مضاد للاختلاج

مضادات الاختلاج (المعروفة أيضًا باسم الأدوية المضادة للصرع ، أو أدوية منع النوبات ، أو أدوية منع النوبات ( ASM )) هي مجموعة متنوعة من العوامل الدوائية المستخدمة في علاج نوبات الصرع . ^{[ 1 ]} تُستخدم مضادات الاختلاج أيضًا في علاج اضطراب ثنائي القطب ^{[ 2 ] [ 3 ]} واضطراب الشخصية الحدية ، ^{[ 4 ]} نظرًا لأن العديد منها يعمل كمثبتات للمزاج ، ولعلاج الألم العصبي . ^{[ 5 ]} تعمل مضادات الاختلاج على كبح إطلاق النبضات العصبية غير المنضبط والمفرط أثناء النوبات، وبالتالي يمكنها أيضًا منع انتشار النوبة داخل الدماغ. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

تتنوع آليات عمل الأدوية التقليدية المضادة للصرع، لكن العديد منها يعمل عن طريق حجب قنوات الصوديوم أو تعزيز وظيفة حمض غاما-أمينوبيوتيريك ( GABA ). وتمتلك بعض هذه الأدوية آليات عمل متعددة أو غير مؤكدة. ^{[ 8 ]} إلى جانب قنوات الصوديوم ذات البوابات الفولتية ومكونات نظام GABA، تشمل أهدافها مستقبلات GABA _A ، وناقل GABA من النوع 1 ، وإنزيم ناقل أمين GABA . ^{[ 5 ]} وتشمل الأهداف الإضافية قنوات الكالسيوم ذات البوابات الفولتية ، و SV2A ، و α2δ . ^{[ 9 ] [ 10 ]} ومن خلال حجب قنوات الصوديوم أو الكالسيوم، تقلل الأدوية المضادة للصرع من إطلاق الناقل العصبي المُثير الغلوتامات ، الذي يُعتقد أن إطلاقه يرتفع في حالات الصرع، وكذلك من إطلاق GABA. ^{[ 11 ]} من المحتمل أن يكون هذا أثرًا جانبيًا أو حتى آلية العمل الفعلية لبعض الأدوية المضادة للصرع، نظرًا لأن حمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA) نفسه قد يعمل، بشكل مباشر أو غير مباشر، على تحفيز التشنجات. ^{[ 11 ]} ومن الأهداف المحتملة الأخرى للأدوية المضادة للصرع مستقبلات ألفا المنشطة لمكاثرات البيروكسيسوم . ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}

أظهرت بعض مضادات الاختلاج تأثيرات مضادة لتكوّن الصرع في نماذج حيوانية للصرع. ^{[ 19 ]} أي أنها إما تمنع تطور الصرع أو توقف أو تعكس مساره. مع ذلك، لم يثبت في التجارب السريرية على البشر قدرة أي دواء على منع تكوّن الصرع (أي تطور الصرع لدى شخص معرض للخطر، كما هو الحال بعد إصابة في الرأس ). ^{[ 20 ]}

من المعروف أن العديد من مضادات الاختلاج تسبب تشوهات خلقية وتزيد من خطر حدوث عيوب خلقية لدى الجنين إذا تم تناولها أثناء الحمل. ^{[ 21 ]}

يُطلق على مضادات الاختلاج اسم الأدوية المضادة للصرع (AEDs) بشكل أدق، لأن ليس كل نوبة صرع تتضمن تشنجًا ، والعكس صحيح، فليس كل تشنج ناتج عن نوبة صرع. ^{[ 22 ]} كما يُشار إليها غالبًا باسم أدوية مضادة للاختلاج لأنها تُقدم علاجًا للأعراض فقط، ولم يثبت أنها تُغير مسار الصرع. ^{[ 23 ]}

الطريقة المعتادة للحصول على موافقة دواء ما هي إثبات فعاليته عند مقارنته بالدواء الوهمي ، أو إثبات تفوقه على دواء موجود. في العلاج الأحادي (حيث يُتناول دواء واحد فقط)، يُعتبر إجراء تجربة سريرية باستخدام دواء وهمي على دواء جديد ذي فعالية غير مؤكدة أمرًا غير أخلاقي في أغلب الأحيان. وذلك لأن الصرع غير المعالج يُعرّض المريض لخطر الموت بشكل كبير. لذلك، تُعتمد جميع أدوية الصرع الجديدة تقريبًا في البداية كعلاجات مساعدة فقط. يُختار المرضى الذين لا يستجيب صرعهم لأدويتهم (أي أنه مقاوم للعلاج) لمعرفة ما إذا كان إضافة الدواء الجديد إلى أدويتهم يُحسّن من السيطرة على النوبات. تُقارن أي انخفاض في وتيرة النوبات بالدواء الوهمي. ^{[ 20 ]} إن عدم تفوق الدواء الجديد على العلاجات الموجودة، بالإضافة إلى قلة التجارب السريرية المُضبوطة بالدواء الوهمي، يعني أن عددًا قليلًا من الأدوية الحديثة قد حصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية كعلاج أحادي أولي. في المقابل، تشترط أوروبا فقط تكافؤ الدواء مع العلاجات الموجودة، وقد وافقت على عدد أكبر بكثير من الأدوية. على الرغم من عدم حصولها على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، لا تزال الأكاديمية الأمريكية لعلم الأعصاب والجمعية الأمريكية للصرع توصيان بعدد من هذه الأدوية الجديدة كعلاج أحادي أولي. ^{[ 20 ]}

في القائمة التالية، تمثل التواريخ بين قوسين أقدم استخدام معتمد للدواء.

الكربوكساميدات

فيما يلي الكربوكساميدات:

• كاربامازيبين (1963) مضاد اختلاج شائع متوفر في تركيبات عامة.
• أوكسكاربازيبين (1990) مشتق من كاربامازيبين له فعالية مماثلة ويتحمله الجسم بشكل أفضل وهو متوفر أيضًا كدواء عام.
• أسيتات إسليكاربازيبين (2009)
• تُعدّ نظائر الكاربامازيبين القابلة للتحويل الضوئي (2024) مركبات بحثية طُوّرت للتحكم في نشاطها الدوائي موضعيًا وعند الحاجة باستخدام الضوء، بهدف تقليل الآثار الجانبية الجهازية. ^{[ 38 ]} وقد أظهر أحد هذه المركبات (كارباديازوسين، المُشتق من أزوبنزين مُرتبط بجسر ) قدرته على تسكين الألم باستخدام إضاءة غير جراحية في نموذج فأر مصاب بألم عصبي .

جابابنتينويدات

نظائر GABA

قناة الكالسيوم ذات البوابة الفولتية

تُستخدم مشتقات الغابابنتينويد في علاج الصرع ، والألم العصبي ، والألم العضلي الليفي ، ومتلازمة تململ الساقين ، وأعراض انسحاب المواد الأفيونية ، واضطراب القلق العام . تعمل هذه المشتقات على تثبيط قنوات الكالسيوم ذات البوابات الفولتية ، وخاصةً قنوات الكالسيوم من النوع N والنوع P/Q . فيما يلي بعض مشتقات الغابابنتينويد:

• بريجابالين (2004)
• ميروغابالين (2019) (اليابان فقط)
• جابابنتين (1993)
• جابابنتين إناكاربيل (هوريزانت) (2011)
• جابابنتين ممتد المفعول (جراليس) (1996)

تُعدّ مركبات الغابابنتينويد نظائر لحمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA)، لكنها لا تؤثر على مستقبلات GABA. ولها تأثيرات مسكنة ومضادة للاختلاج ومضادة للقلق.

يُعدّ النظام الغذائي الكيتوني وتحفيز العصب المبهم علاجين بديلين للصرع دون الحاجة إلى الأدوية. يتكون النظام الغذائي الكيتوني من نظام غذائي غني بالدهون وقليل الكربوهيدرات، وقد أظهر نتائج جيدة لدى المرضى الذين لم يستجب صرعهم للأدوية والذين لا يمكنهم الخضوع للجراحة. أما محفز العصب المبهم فهو جهاز يُزرع في دماغ مرضى الصرع، وخاصةً الصرع الناجم عن منطقة محددة في الدماغ . مع ذلك، قد يُسبب كلا الخيارين العلاجيين آثارًا جانبية خطيرة. إضافةً إلى ذلك، ورغم انخفاض وتيرة النوبات عادةً، إلا أنها غالبًا لا تتوقف تمامًا. ^{[ 39 ] [ 40 ]}

وفقًا لتوجيهات الأكاديمية الأمريكية لعلم الأعصاب والجمعية الأمريكية للصرع ^{[ 41 ]} ، والمستندة أساسًا إلى مراجعة شاملة للمقالات نُشرت عام 2004 ^{[ 42 ]} ، يُمكن البدء بعلاج المرضى الذين شُخِّصت إصابتهم حديثًا بالصرع والذين يحتاجون إلى علاج ، باستخدام مضادات الاختلاج التقليدية مثل كاربامازيبين ، وفينيتوين ، وحمض الفالبرويك / فالبروات الصوديوم ، وفينوباربيتال ، أو باستخدام مضادات الاختلاج الأحدث مثل غابابنتين ، ولاموتريجين ، وأوكسكاربازيبين ، وتوبيراميت . يعتمد اختيار مضادات الاختلاج على خصائص كل مريض على حدة ^{[ 41 ]} . تتساوى فعالية الأدوية الحديثة والقديمة عمومًا في علاج الصرع حديث الظهور ^{[ 41 ]} . تميل الأدوية الأحدث إلى أن تكون لها آثار جانبية أقل ^{[ 41 ]} . بالنسبة للنوبات الجزئية أو المختلطة التي شُخِّصت حديثًا ، توجد أدلة على استخدام غابابنتين، أو لاموتريجين، أو أوكسكاربازيبين، أو توبيرامات كعلاج أحادي . ^{[ 41 ]} يمكن إدراج اللاموتريجين ضمن خيارات العلاج للأطفال الذين تم تشخيص إصابتهم حديثًا بنوبات الغياب . ^{[ 41 ]}

كان البروميد أول دواء مضاد للاختلاج ، وقد اقترحه طبيب النساء البريطاني تشارلز لوكوك عام 1857 ، حيث استخدمه لعلاج النساء المصابات بـ"الصرع الهستيري" (الذي يُحتمل أن يكون صرعًا مرتبطًا بالحيض ). يُعد البروميد فعالًا ضد الصرع، ولكنه يُسبب أيضًا العجز الجنسي ، وهو عرض لا علاقة له بتأثيراته المضادة للصرع. كما عانى البروميد من تأثيره على السلوك، مما أدى إلى ظهور مفهوم "الشخصية الصرعية" التي كانت في الواقع نتيجة لتناول الدواء. استُخدم الفينوباربيتال لأول مرة عام 1912 لخصائصه المُهدئة والمضادة للصرع. وبحلول ثلاثينيات القرن العشرين، أدى تطوير النماذج الحيوانية في أبحاث الصرع إلى تطوير الفينيتوين على يد تريسي بوتنام وهـ . هيوستن ميريت ، والذي تميز بميزة واضحة تتمثل في علاج نوبات الصرع بتخدير أقل. ^{[ 43 ]} بحلول سبعينيات القرن العشرين، كانت مبادرة المعاهد الوطنية للصحة ، برنامج فحص مضادات الاختلاج، برئاسة ج. كيفين بينري، بمثابة آلية لجذب اهتمام وقدرات شركات الأدوية في تطوير أدوية جديدة مضادة للاختلاج.

أُفيد أن العديد من الأدوية المضادة للاختلاج/المضادة للنوبات شائعة الاستخدام، مثل فالبروات، وفينيتوين، وكاربامازيبين، وفينوباربيتال، وغابابنتين، تزيد من خطر الإصابة بالعيوب الخلقية ، بما في ذلك التشوهات الخلقية الكبرى كعيوب الأنبوب العصبي. ^{[ 92 ]} قد يعتمد خطر الإصابة بالعيوب الخلقية المرتبط بتناول هذه الأدوية أثناء الحمل على جرعة الدواء وتوقيت الحمل (مدى اكتمال نمو الجنين). ^{[ 92 ]} عند محاولة الإنجاب وأثناء الحمل، ينبغي اتباع النصائح الطبية لتحسين إدارة الصرع لدى الأم، وذلك لحماية الأم والجنين من نوبات الصرع، وضمان تقليل خطر الإصابة بالعيوب الخلقية الناتجة عن التعرض لمضادات الاختلاج داخل الرحم إلى أدنى حد ممكن. ^{[ 93 ]} يجب مراقبة استخدام مضادات الاختلاج بعناية أثناء الحمل. ^{[ 93 ] [ 94 ]} على سبيل المثال، بما أن الثلث الأول من الحمل هو الفترة الأكثر حساسية لنمو الجنين، فإن التخطيط لجرعة روتينية من الأدوية المضادة للصرع تكون أكثر أمانًا للثلث الأول من الحمل قد يكون مفيدًا لمنع مضاعفات الحمل.

يُسبب حمض الفالبرويك ومشتقاته، مثل فالبروات الصوديوم وديفالبرويكس الصوديوم ، قصورًا إدراكيًا لدى الأطفال، حيث تؤدي الجرعات العالية إلى انخفاض معدل الذكاء ، ويرتبط استخدامه بآثار سلبية على النمو العصبي (الإدراكي والسلوكي) لدى الأطفال. ^{[ 95 ] [ 96 ]} من جهة أخرى، تتضارب الأدلة فيما يتعلق بالكاربامازيبين، إذ لا يوجد ما يشير إلى زيادة خطر الإصابة بتشوهات خلقية جسدية أو اضطرابات في النمو العصبي نتيجة التعرض له داخل الرحم. ^{[ 95 ]} وبالمثل، لا يبدو أن الأطفال الذين تعرضوا للاموتريجين أو الفينيتوين في الرحم يختلفون في مهاراتهم عن أولئك الذين تعرضوا للكاربامازيبين. ^{[ 95 ]}

لا توجد أدلة كافية لتحديد ما إذا كان الأطفال حديثو الولادة لأمهات مصابات بالصرع ويتناولن مضادات الاختلاج معرضين لخطر متزايد بشكل كبير للإصابة بمرض النزف عند حديثي الولادة . ^{[ 93 ]}

لا توجد أدلة كافية تشير إلى أن التعرض لمضادات الاختلاج/الأدوية المضادة للصرع عبر حليب الأم له آثار سريرية على حديثي الولادة. وقد أظهرت دراسة " نتائج الأمهات والآثار العصبية النمائية للأدوية المضادة للصرع" (MONEAD) أن معظم تركيزات هذه الأدوية في دم الرضع الذين يرضعون رضاعة طبيعية من أمهات يتناولن كاربامازيبين، أوكسكاربازيبين، فالبروات، ليفيتيراسيتام، وتوبيراميت كانت منخفضة للغاية، خاصةً بالمقارنة مع مستوى الدواء لدى الأم ومستوى الدواء لدى الجنين أثناء الحمل. (ملاحظة: لا يُنصح باستخدام حمض الفالبرويك كدواء مضاد للصرع للأشخاص المصابين بالصرع والذين يفكرون في الإنجاب). ^{[ 97 ]}

لم يرتبط تعرض الرضع للأدوية المضادة للصرع الحديثة (سينوبامات، بيرامبانيل، بريفاراسيتام، إسليكاربازيبين، روفيناميد، ليفيتيراسيتام، توبيرامات، جابابنتين، أوكسكاربازيبين، لاموتريجين، وفيجاباترين) عبر حليب الأم بتطور عصبي سلبي (مثل انخفاض معدل الذكاء واضطراب طيف التوحد) عند عمر 36 شهرًا. ^{[ 98 ]}

أظهرت العديد من الدراسات التي تابعت الأطفال الذين تعرضوا لأدوية مضادة للصرع أثناء الحمل أن بعض الأدوية الشائعة الاستخدام (بما في ذلك لاموتريجين وليفيتيراسيتام) تحمل خطرًا منخفضًا لحدوث اضطرابات في النمو العصبي (المعرفي والسلوكي) لدى الأطفال، مقارنةً بالأطفال المولودين لأمهات غير مصابات بالصرع، والأطفال المولودين لأمهات يتناولن أدوية أخرى مضادة للصرع. وأظهرت بيانات من سجلات حمل متعددة أن الأطفال الذين تعرضوا لليفيتيراسيتام أو لاموتريجين أثناء الحمل كانوا الأقل عرضةً للإصابة بتشوهات خلقية رئيسية مقارنةً بمن تعرضوا لأدوية أخرى مضادة للصرع. وكان خطر الإصابة بتشوهات خلقية رئيسية لدى الأطفال الذين تعرضوا لهذه الأدوية ضمن النطاق الطبيعي للأطفال الذين لم يتعرضوا لأي أدوية مضادة للصرع أثناء الحمل. ^{[ 99 ]}

يمكن للأشخاص المصابين بالصرع أن ينعموا بحمل صحي وولادة أطفال أصحاء. مع ذلك، يُعد التخطيط السليم والرعاية المناسبة أمرًا بالغ الأهمية لتقليل خطر التشوهات الخلقية أو الآثار السلبية على النمو العصبي للجنين، مع الحفاظ على السيطرة على نوبات الصرع لدى الحامل المصابة بالصرع. يُنصح، عند التخطيط للحمل، بالتحول إلى استخدام مضادات الصرع ذات أقل خطر للتشوهات الخلقية الكبرى، وأقل خطر للآثار السلبية على النمو العصبي (مثل انخفاض معدل الذكاء أو اضطراب طيف التوحد). كما ينبغي عليهم التعاون مع مقدمي الرعاية الصحية لتحديد أقل جرعة فعالة من مضادات الصرع التي تُحافظ على السيطرة على نوبات الصرع، مع المتابعة الدورية لمستويات الدواء طوال فترة الحمل. ^{[ 100 ]}

تُظهر البيانات المستقاة من الدراسات التي أُجريت على النساء اللواتي يتناولن أدوية مضادة للصرع لأسباب غير متعلقة بالصرع، بما في ذلك الاكتئاب والاضطراب ثنائي القطب، أنه في حال تناول جرعات عالية من هذه الأدوية خلال الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل، فهناك احتمال لزيادة خطر الإصابة بتشوهات خلقية. ^{[ 101 ]}

لا تزال آلية تسبب مضادات الاختلاج في تشوهات خلقية غير واضحة تمامًا. خلال فترة الحمل، يتأثر استقلاب العديد من مضادات الاختلاج. قد يحدث ارتفاع في معدل التخلص من هذه الأدوية، مما يؤدي إلى انخفاض تركيز اللاموتريجين والفينيتوين، وبدرجة أقل الكاربامازيبين، في الدم، وربما انخفاض مستوى الليفيتيراسيتام ومستقلب أوكسكاربازيبين النشط، وهو مشتق أحادي الهيدروكسيل. ^{[ 93 ]} في النماذج الحيوانية، ثبت أن العديد من مضادات الاختلاج تحفز موت الخلايا العصبية المبرمج في الدماغ النامي. ^{[ 102 ] [ 103 ] [ 104 ] [ 105 ] [ 106 ]}

• النشاط المضاد للصرع لمشتقات فلوروثيازول جديدة مُستبدلة، بقلم ديفيد تشوتيا، جامعة راجيف غاندي للعلوم الصحية.

• دليل الأدوية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج الصرع