نيترازيبام

الموسوعة الحرة

نيترازيبام ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري موغادون وغيره، [ 2 ] [ 3 ] هو دواء منوم من فئة البنزوديازيبينات يُستخدم للتخفيف قصير الأمد من القلق والأرق الشديدين والمعيقين . [ 4 ] كما أنه يتمتع بخصائص مهدئة ، [ 5 ] بالإضافة إلى تأثيرات مُسببة لفقدان الذاكرة ، ومضادة للاختلاج ، ومرخية للعضلات الهيكلية .

تم تصنيعه لأول مرة في أواخر الخمسينيات من القرن الماضي على يد فريق من الباحثين في شركة هوفمان-لا روش في سويسرا. [ 6 ] وحصل على براءة اختراع في عام 1961 ودخل حيز الاستخدام الطبي في عام 1965. [ 7 ]

الاستخدام الطبي

علبة من أقراص موغادون تحتوي على 5 ملغ من نيترازيبام.

يستخدم نيترازيبام لعلاج مشاكل النوم قصيرة المدى ( الأرق )، [ 8 ] وهي صعوبة النوم، والاستيقاظ المتكرر، والاستيقاظ المبكر، أو مزيج من كليهما.

يُجرَّب النيترازيبام أحيانًا لعلاج الصرع عند فشل الأدوية الأخرى. وقد وُجد أنه أكثر فعالية من الكلونازيبام في علاج متلازمة ويست ، وهي نوع من الصرع المرتبط بالعمر، ويصيب الأطفال الصغار جدًا. في دراسات غير مضبوطة، أظهر النيترازيبام فعالية في علاج التشنجات الطفولية، ويُؤخذ في الاعتبار أحيانًا عند فشل الأدوية الأخرى المضادة للصرع. [ 9 ] مع ذلك، عادةً ما تظهر أعراض النعاس، وانخفاض توتر العضلات ، والأهم من ذلك، تحمل تأثيرات مضادات الصرع مع العلاج طويل الأمد، مما يحد عمومًا من استخدام النيترازيبام في علاج النوبات الحادة. كما يمكن للنيترازيبام أن يخفف من أعراض انسحاب الكحول. [ 10 ]

تم تطوير مشتق من النيترازيبام يتم تنشيطه بالضوء (فولجازيبام) لأغراض البحث. [ 11 ]

تأثيرات جانبية

أكثر شيوعاً

قد تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا ما يلي: تثبيط الجهاز العصبي المركزي ، بما في ذلك النعاس ، والدوخة ، والاكتئاب ، والتعب ، وترنح الحركة ، والصداع ، والدوار ، وضعف الذاكرة، وضعف الوظائف الحركية، والشعور بالخمول في الصباح، وتلعثم الكلام، وانخفاض الأداء البدني، وتبلد المشاعر ، وانخفاض اليقظة، وضعف العضلات، وازدواج الرؤية ، وقلة الانتباه. كما تم الإبلاغ عن أحلام مزعجة وأرق ارتدادي.

نيترازيبام هو بنزوديازيبين طويل المفعول، ويبلغ نصف عمره في الجسم من 15 إلى 38 ساعة (متوسط ​​نصف العمر 26 ساعة). [ 12 ] قد تستمر أعراض ما بعد تناول نيترازيبام ليلاً، مثل النعاس وضعف الوظائف الحركية والنفسية والمعرفية، حتى اليوم التالي، مما قد يؤثر على قدرة المستخدمين على القيادة بأمان ويزيد من خطر السقوط وكسور الورك . [ 13 ]

أقل شيوعاً

قد تشمل الآثار الجانبية الأقل شيوعًا ما يلي: انخفاض ضغط الدم ، [ 14 ] والإغماء، والخفقان ، والطفح الجلدي أو الحكة ، واضطرابات الجهاز الهضمي، وتغيرات في الرغبة الجنسية . وفي حالات نادرة جدًا، قد تحدث ردود فعل متناقضة ، مثل الإثارة، والتحفيز، والهلوسة، وفرط النشاط، والأرق. كما تم الإبلاغ عن انخفاض أو زيادة الأحلام، والتشوش، والتخدير الشديد، وفقدان الذاكرة الرجعي ، والصداع، وانخفاض حرارة الجسم ، والهذيان الارتعاشي . [ 15 ] كما تم الإبلاغ عن سمية كبدية حادة. [ 16 ]

سرطان

يرتبط استخدام البنزوديازيبينات بزيادة خطر الإصابة بالسرطان. [ 17 ] ومع ذلك، تشير الأدلة المتضاربة إلى ضرورة إجراء المزيد من البحوث للتوصل إلى استنتاج قاطع بأن منتجات هذه الفئة تسبب السرطان فعلاً. [ 18 ]

معدل الوفيات

أظهرت دراسة شملت 302 مريضًا أن العلاج بالنيترازيبام، مقارنةً بالعلاجات الدوائية الأخرى، يزيد من خطر الوفاة عند استخدامه لعلاج الصرع المستعصي. وقد يكون خطر الوفاة الناتج عن العلاج بالنيترازيبام أكبر لدى المرضى الأصغر سنًا (الأطفال دون سن 3.4 سنوات في الدراسة) المصابين بالصرع المستعصي. أما لدى الأطفال الأكبر سنًا (فوق سن 3.4 سنوات)، فيبدو أن هذا الاتجاه معكوس في هذه الدراسة. [ 19 ] قد يُسبب النيترازيبام الموت المفاجئ لدى الأطفال. كما يُمكن أن يُسبب عدم تناسق البلع، وحركة دودية مريئية عالية الذروة ، وتشنجًا قصبيًا ، وتأخرًا في ارتخاء العضلة الحلقية البلعومية، وضيقًا تنفسيًا حادًا يستدعي دعمًا تنفسيًا. وقد يُحفز النيترازيبام تطور فرط نشاط الجهاز العصبي اللاودي أو فرط التوتر المبهمي ، مما قد يؤدي إلى ضيق تنفسي قاتل لدى الأطفال. [ 20 ]

الكبد

ارتبط استخدام النيترازيبام باضطرابات كبدية حادة، على غرار النيتروبنزوديازيبينات الأخرى. وتُعدّ النيتروبنزوديازيبينات، مثل النيترازيبام، والنيميتازيبام ، والفلونيترازيبام ، والكلونازيبام، أكثر سمية للكبد من البنزوديازيبينات الأخرى، إذ يتم تنشيطها أيضيًا بواسطة إنزيم CYP3A4، مما قد يؤدي إلى سمية خلوية . ويمكن أن يُفضي هذا التنشيط إلى توليد جذور حرة وأكسدة الثيول، بالإضافة إلى الارتباط التساهمي مع الجزيئات الكبيرة الداخلية؛ مما ينتج عنه أكسدة مكونات الخلية أو تثبيط وظائفها الطبيعية. وقد رُبط استقلاب دواء غير سام إلى مستقلبات تفاعلية ارتباطًا سببيًا بمجموعة متنوعة من التفاعلات الضارة. [ 16 ]

آثار أخرى طويلة المدى

قد ينطوي الاستخدام طويل الأمد للنيترازيبام على مخاطر صحية نفسية وجسدية، مثل تطور قصور إدراكي. وتتحسن هذه الآثار الجانبية بعد فترة من التوقف عن تناول الدواء. [ 21 ] [ 22 ] مع ذلك، تشير بعض المصادر الأخرى إلى عدم وجود علاقة بين استخدام أدوية البنزوديازيبين والخرف. [ 23 ] هناك حاجة إلى مزيد من البحث للتأكد من أن هذه الفئة من الأدوية تُسبب بالفعل تدهورًا إدراكيًا.

إمكانية إساءة الاستخدام

يُعدّ استخدام النيترازيبام لأغراض ترفيهية أمراً شائعاً.

تنصّ دراسةٌ خاصةٌ بالدواء على ما يلي: "لا ينبغي عادةً أن تتجاوز مدة العلاج بالنيترازيبام سبعة إلى عشرة أيام متتالية. ويتطلب استخدامه لأكثر من أسبوعين إلى ثلاثة أسابيع متتالية إعادة تقييم شاملة للمريض. يجب أن تُكتب وصفات النيترازيبام للاستخدام قصير الأمد (من سبعة إلى عشرة أيام)، ولا ينبغي وصفه بكميات تتجاوز ما يكفي لشهر واحد. وقد يحدث الإدمان في غضون أربعة أسابيع فقط." [ 24 ]

تسامح

غالباً ما تظهر مقاومة لتأثيرات النيترازيبام مع الاستخدام المنتظم. وينتج عن هذه المقاومة ارتفاع مستويات حمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA) في أنسجة المخ ، وتغيرات في حالة نشاط الجهاز السيروتونيني. وقد تظهر مقاومة لتأثيرات النيترازيبام المنومة بعد حوالي سبعة أيام، كما تظهر مقاومة لتأثيراته المضادة للاختلاج بشكل متكرر.

ومع ذلك، تشير مصادر أخرى إلى أن الاستخدام المستمر لا يؤدي بالضرورة إلى انخفاض الفعالية، [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] مما يعني أن التحمل ليس تلقائيًا وأن جميع المرضى لا يظهرون التحمل بنفس القدر.

الاعتماد والانسحاب

قد يُسبب النيترازيبام الاعتماد والإدمان ومتلازمة انسحاب البنزوديازيبينات. وقد يؤدي التوقف عن تناوله إلى أعراض انسحاب مشابهة لتلك التي تُلاحظ مع الكحول والباربيتورات . تشمل أعراض الانسحاب الشائعة القلق والأرق وصعوبة التركيز والإرهاق . [ 28 ] وقد أدى التوقف عن تناول النيترازيبام إلى عودة الأرق بعد فترة قصيرة من العلاج بجرعة ليلية واحدة. [ 29 ]

احتياطات خاصة

تتطلب البنزوديازيبينات احتياطات خاصة عند استخدامها لدى الأفراد المدمنين على الكحول أو المخدرات، وكذلك لدى الأفراد الذين يعانون من اضطرابات نفسية مصاحبة . [ 30 ] ينبغي توخي الحذر عند وصف النيترازيبام لأي شخص في سن العمل نظرًا لتأثيره الكبير على المهارات الحركية النفسية؛ ويزداد هذا التأثير سوءًا عند وصف جرعات أعلى. [ 31 ]

 يُسبب النيترازيبام بجرعات 5 ملغ أو أكثر تدهورًا ملحوظًا في مستوى اليقظة مصحوبًا بزيادة الشعور بالنعاس. [ 32 ] كما يُضعف النيترازيبام بجرعات 5  ملغ أو أعلى مهارات القيادة [ 33 ] ، ومثل غيره من الأدوية المنومة ، يرتبط بزيادة خطر حوادث المرور. [ 34 ] لدى كبار السن، يرتبط النيترازيبام بزيادة خطر السقوط وكسور الورك نتيجة لاختلال توازن الجسم. [ 35 ] يبلغ نصف عمر النيترازيبام 40 ساعة لدى كبار السن و29 ساعة لدى البالغين الأصغر سنًا. [ 36 ] [ 37 ] غالبًا ما يتناول مدمنو المخدرات أو الأشخاص الذين يُقدمون على الانتحار جرعات زائدة من النيترازيبام، مما قد يؤدي إلى الوفاة. [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] يُعد النيترازيبام مُشوهًا للأجنة إذا تم تناوله بجرعات زائدة أثناء الحمل ، حيث يُظهر 30% من المواليد تشوهات خلقية. [ 41 ] إنه مخدر شائع الاستخدام في البلدان التي يتوفر فيها. [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]

قد تؤدي جرعات منخفضة تصل إلى 5  ملغ إلى إضعاف مهارات القيادة. [ 33 ] لذلك، ينبغي على الأشخاص الذين يقودون سياراتهم أو يمارسون أنشطة تتطلب اليقظة توخي الحذر عند استخدام النيترازيبام، أو ربما تجنبه تمامًا. [ 45 ]

كبير

يُسبب النيترازيبام، شأنه شأن البنزوديازيبينات الأخرى وغير البنزوديازيبينات ، اضطرابات في توازن الجسم وثبات الوقوف لدى الأفراد الذين يستيقظون ليلاً أو صباح اليوم التالي. وتُسجّل حالات سقوط وكسور في الورك بشكل متكرر. ويزيد تناوله مع الكحول من هذه الاضطرابات. كما تتطور لدى بعض الأشخاص مناعة جزئية غير كاملة ضد هذه الاضطرابات. [ 35 ] وقد وُجد أن النيترازيبام خطير على المرضى المسنين نظرًا لزيادة خطر السقوط لديهم بشكل ملحوظ. [ 46 ] ويُعزى هذا الخطر المتزايد على الأرجح إلى استمرار تأثيرات النيترازيبام الدوائية حتى اليوم التالي. [ 47 ] يُعد النيترازيبام منومًا غير مناسب لكبار السن بشكل خاص ، إذ يُسبب إعاقة تتميز بتدهور عقلي عام، وعدم القدرة على المشي، وسلس البول ، وعسر التلفظ، والتشوش ، والتعثر ، والسقوط ، وفقدان التوجه، والتي قد تحدث حتى مع جرعات منخفضة تصل إلى 5  ملغ. قد تؤدي الأعراض الناجمة عن النيترازيبام إلى تشخيص خاطئ لأمراض الدماغ لدى كبار السن، مثل الخرف ، كما قد تؤدي إلى أعراض انخفاض ضغط الدم الوضعي التي قد تُشخص خطأً أيضاً. وقد أفادت التقارير أن وحدة طب الشيخوخة كانت تستقبل ما يصل إلى سبعة مرضى شهرياً يعانون من إعاقات ومشاكل صحية ناجمة عن النيترازيبام. وقد أوصي بعدم وصف هذا الدواء لكبار السن، إلى جانب الباربيتورات. [ 48 ] وُجد أن النيترازيبام واللورازيبام فقط هما اللذان يزيدان من خطر السقوط والكسور لدى كبار السن. [ 49 ] يحدث تثبيط الجهاز العصبي المركزي بشكل متكرر لدى كبار السن، وهو شائع بشكل خاص عند تناول جرعات  من النيترازيبام تزيد عن 5 ملغ. [ 50 ] أفاد المرضى من كلا الفئتين العمرية (صغاراً وكباراً) بتحسن جودة نومهم بعد ثلاث ليالٍ من استخدام النيترازيبام، لكنهم أفادوا أيضاً بشعورهم بقلة اليقظة وبطء أدائهم في الاختبارات النفسية الحركية لمدة تصل إلى 36 ساعة بعد تناول النيترازيبام. أظهر كبار السن قصورًا إدراكيًا، حيث ارتكبوا أخطاءً أكثر بكثير في اختبارات المهارات الحركية النفسية مقارنةً بالمرضى الأصغر سنًا، على الرغم من تشابه مستويات الدواء في بلازما الدم، مما يشير إلى أن كبار السن أكثر حساسية للنيترازيبام نتيجةً لزيادة حساسية الدماغ له مع التقدم في السن. وقد ينتج عن تناول النيترازيبام بشكل مزمن لدى كبار السن تشوش ذهني وفقدان للوعي. كما أن تأثير جرعة واحدة من النيترازيبام قد يستمر لمدة تصل إلى 60 ساعة بعد تناولها. [ 51 ]

أطفال

لا يُنصح باستخدام النيترازيبام لمن هم دون سن 18 عامًا. وقد يكون استخدامه لدى الأطفال الصغار جدًا خطيرًا للغاية. قد يُصاب الأطفال الذين يُعالجون بالنيترازيبام لعلاج الصرع بتحمّلٍ له خلال أشهر من الاستخدام المتواصل، وغالبًا ما يتم زيادة الجرعة مع الاستخدام المطوّل. كان النعاس وتدهور المهارات الحركية والترنّح من الآثار الجانبية الشائعة لدى الأطفال المصابين بالتصلب الحدبي الذين يُعالجون بالنيترازيبام. قد تُعيق الآثار الجانبية للنيترازيبام نمو المهارات الحركية والمعرفية لدى الأطفال الذين يُعالجون به. نادرًا ما أدّى التوقف عن تناوله إلى عودة النوبات، وبدا أن بعض الأطفال الذين توقفوا عن تناوله قد تحسّنوا. على سبيل المثال، تأثر النمو، كقدرة المشي في سن الخامسة، لدى العديد من الأطفال الذين يتناولون النيترازيبام، ولكن لم يتأثر مع العديد من مضادات الصرع الأخرى غير البنزوديازيبينية . يُوصى بمراجعة الأطفال الذين يُعالجون بالنيترازيبام وإيقافه تدريجيًا كلما كان ذلك مناسبًا. [ 52 ] ارتبطت حالات التخدير المفرط، وفرط إفراز اللعاب ، وصعوبة البلع، وارتفاع معدل الإصابة بالتهاب الرئة الاستنشاقي ، بالإضافة إلى العديد من الوفيات، بعلاج النيترازيبام لدى الأطفال. [ 9 ]

الحمل

لا يُنصح باستخدام النيترازيبام أثناء الحمل لارتباطه بظهور أعراض انسحاب لدى حديثي الولادة [ 53 ] ، كما لا يُنصح به عمومًا للأفراد المدمنين على الكحول أو المخدرات أو المصابين باضطرابات نفسية مصاحبة. [ 30 ] وقد استُخدم نظام التقييم الموضوعي للحكم، وهو نظام هولندي بريطاني فرنسي، لتقييم مدى ملاءمة إدراج الأدوية في قوائم الأدوية المعتمدة بناءً على الفعالية السريرية، والآثار الجانبية ، والخصائص الحركية الدوائية ، والسمية ، والتفاعلات الدوائية ، وذلك لتقييم النيترازيبام. وخلص تحليل هولندي باستخدام هذا النظام إلى أن النيترازيبام غير مناسب للإدراج في قوائم الأدوية المعتمدة. [ 54 ]

قد يؤدي استخدام النيترازيبام أثناء الحمل إلى تسمم المولود الجديد. كما قد تحدث متلازمة انسحاب لدى حديثي الولادة في حال استخدام النيترازيبام أو غيره من البنزوديازيبينات أثناء الحمل، وتظهر أعراض مثل فرط الاستثارة، والرعشة، واضطرابات الجهاز الهضمي (الإسهال أو القيء). لا يُنصح بالرضاعة الطبيعية للأمهات اللاتي يستخدمن النيترازيبام. [ 55 ] النيترازيبام هو بنزوديازيبين طويل المفعول، مع وجود خطر تراكم الدواء، على الرغم من عدم تكوّن أي مستقلبات نشطة أثناء عملية الأيض. قد يحدث التراكم في أعضاء مختلفة من الجسم، بما في ذلك القلب؛ ويكون التراكم أكبر لدى الرضع. يعبر النيترازيبام المشيمة بسرعة، ويتواجد بكميات كبيرة في حليب الثدي. لذلك، ينبغي تجنب استخدام البنزوديازيبينات، بما فيها النيترازيبام، أثناء الحمل. [ 56 ] في بداية الحمل، تكون مستويات النيترازيبام أقل لدى الجنين منها لدى الأم، وفي المراحل المتأخرة من الحمل، تتساوى مستويات النيترازيبام لدى كل من الأم والجنين. [ 57 ] من المعروف عالميًا أن البنزوديازيبينات تسبب أضرارًا عند استخدامها أثناء الحمل، ويُصنف النيترازيبام ضمن فئة الأدوية (د) خلال فترة الحمل.

البنزوديازيبينات مواد محبة للدهون وتخترق الأغشية بسرعة، لذا فهي تخترق المشيمة بسرعة مع امتصاص كبير للدواء. قد يؤدي استخدام البنزوديازيبينات، مثل نيترازيبام، في أواخر الحمل، وخاصة بجرعات عالية، إلى متلازمة الرضيع الرخو . [ 58 ] كما قد يؤدي استخدامها في الثلث الأخير من الحمل إلى ظهور أعراض انسحاب حادة لدى حديثي الولادة . تشمل أعراض الانسحاب لدى حديثي الولادة نقص التوتر العضلي ، والعزوف عن الرضاعة، ونوبات انقطاع النفس ، والزرقة ، وضعف الاستجابة الأيضية للبرد. قد تستمر هذه الأعراض لساعات أو شهور بعد الولادة. [ 53 ]

احتياطات أخرى

الحذر في حالات انخفاض ضغط الدم

يجب توخي الحذر عند استخدام النيترازيبام لدى الأشخاص الذين يعانون من انخفاض ضغط الدم ، فقد يؤدي ذلك إلى تفاقم انخفاض ضغط الدم. [ 14 ]

الحذر في حالات قصور الغدة الدرقية

ينبغي على الأشخاص المصابين بقصور الغدة الدرقية توخي الحذر ، لأن هذه الحالة قد تسبب تأخيراً طويلاً في استقلاب النيترازيبام مما يؤدي إلى تراكم كبير للدواء. [ 59 ]

موانع الاستخدام

ينبغي تجنب استخدام النيترازيبام لدى المرضى المصابين بمرض الانسداد الرئوي المزمن ، وخاصة أثناء التفاقمات الحادة لهذا المرض، لأنه قد يحدث تثبيط تنفسي خطير لدى المرضى الذين يتناولون المنومات. [ 60 ]

كما هو الحال مع الأدوية المنومة الأخرى، يرتبط النيترازيبام بزيادة خطر حوادث المرور. [ 34 ] يُنصح بتجنب النيترازيبام لدى المرضى الذين يقودون السيارات أو يشغلون الآلات. وجدت دراسةٌ قيّمت مهارات القيادة لدى مستخدمي المهدئات المنومة أن مستخدمي النيترازيبام يعانون من ضعفٍ ملحوظٍ في القدرة على القيادة لمدة تصل إلى 17 ساعة بعد تناول الجرعة، بينما لم يُظهر مستخدمو التيمازيبام ضعفًا ملحوظًا في القدرة على القيادة. تعكس هذه النتائج طبيعة النيترازيبام طويلة المفعول. [ 61 ]

التفاعلات

يتفاعل النيترازيبام مع المضاد الحيوي الإريثروميسين ، وهو مثبط قوي لإنزيم CYP3A4، مما يؤثر على وقت بلوغ تركيزه ذروته. لا يُعتقد أن هذا التفاعل بحد ذاته ذو أهمية سريرية. [ 62 ] مع ذلك، سُجِّلت حالات قلق ورعشة واكتئاب في تقرير حالة لمريض كان يتلقى علاجًا لالتهاب رئوي حاد وفشل كلوي. بعد إعطاء النيترازيبام والتريازولام، ثم الإريثروميسين، عانى المريض من هلوسات متكررة وأحاسيس جسدية غير طبيعية. قد يؤدي تناول أدوية البنزوديازيبين بجرعات علاجية بالتزامن مع الإريثروميسين إلى ظهور أعراض ذهانية خطيرة، خاصةً لدى الأشخاص الذين يعانون من مضاعفات جسدية أخرى خطيرة. [ 63 ]

تُقلل حبوب منع الحمل الفموية من تصفية النيترازيبام، مما قد يؤدي إلى زيادة مستوياته في البلازما وتراكمه. [ 64 ] يزيد الريفامبين بشكل ملحوظ من تصفية النيترازيبام، بينما يُقلل البروبينسيد من تصفيته بشكل ملحوظ. [ 65 ] يُبطئ السيميتيدين من معدل إزالة النيترازيبام، مما يؤدي إلى تأثيرات أطول وزيادة خطر تراكمه. [ 66 ] قد يُؤدي تناول الكحول مع النيترازيبام إلى تعزيز تآزري لخصائص خفض ضغط الدم لكل من البنزوديازيبينات والكحول. [ 67 ] قد تُثبط البنزوديازيبينات، بما في ذلك النيترازيبام، عملية اقتران المورفين بحمض الجلوكورونيك ، مما يؤدي إلى زيادة مستوياته وإطالة تأثيراته في التجارب على الفئران. [ 68 ]

علم الأدوية

النيترازيبام هو نيتروبنزوديازيبين. [ 69 ] [ 70 ] وهو 1،4 بنزوديازيبين، واسمه الكيميائي هو 1،3-ثنائي هيدرو-7-نيترو-5-فينيل-2H-1،4-بنزوديازيبين-2-ون .

يتميز النيترازيبام بتأثيره طويل الأمد، وذوبانه في الدهون ، واستقلابه الكبدي عبر مسارات الأكسدة. يعمل على مستقبلات البنزوديازيبين في الدماغ المرتبطة بمستقبلات GABA، مما يؤدي إلى تعزيز ارتباط GABA بمستقبلات GABA A. [ 71 ] يُعد GABA ناقلًا عصبيًا مثبطًا رئيسيًا في الدماغ، ويشارك في تحفيز النعاس، وإرخاء العضلات، والسيطرة على القلق والنوبات، كما يُبطئ الجهاز العصبي المركزي. يُشابه النيترازيبام في آلية عمله دواء زوبيكلون (Z-drug) المُستخدم لعلاج الأرق. [ 72 ] قد تُعزى الخصائص المضادة للاختلاج للنيترازيبام وغيره من البنزوديازيبينات جزئيًا أو كليًا إلى ارتباطه بقنوات الصوديوم المعتمدة على الجهد الكهربائي بدلًا من مستقبلات البنزوديازيبين. يبدو أن إطلاق النبضات المتكررة المستمرة محدود بتأثير البنزوديازيبينات في إبطاء استعادة قنوات الصوديوم من حالة التعطيل في مزارع خلايا الحبل الشوكي للفئران. [ 73 ] تُنتَج خصائص نيترازيبام المُرخية للعضلات عن طريق تثبيط المسارات متعددة المشابك في الحبل الشوكي للقطط المستأصلة الدماغ. [ 74 ] وهو مُحفِّز كامل لمستقبلات البنزوديازيبين. [ 75 ] قد يلعب نظام الأفيونيات الداخلي دورًا في بعض الخصائص الدوائية لنيترازيبام في الجرذان. [ 76 ] يُسبب نيترازيبام انخفاضًا في محتوى الدماغ من الأحماض الأمينية جليسين وألانين في دماغ الفأر . قد يكون هذا الانخفاض ناتجًا عن تنشيط مستقبلات البنزوديازيبين. [ 77 ] عند الجرعات العالية ، يحدث انخفاض في معدل دوران الهيستامين نتيجة لتأثير نيترازيبام على مُركَّب مستقبلات البنزوديازيبين-GABA في دماغ الفأر. [ 78 ] أظهر نيترازيبام خصائص مُثبِّطة للكورتيزول لدى البشر. [ 79 ] وهو ناهض لكل من مستقبلات البنزوديازيبين المركزية ومستقبلات البنزوديازيبين الطرفية الموجودة في خلايا الورم العصبي الأرومي للفئران. [ 80 ]

تخطيط الدماغ الكهربائي والنوم

في دراسات مختبر النوم، قلل النيترازيبام من فترة بدء النوم . أما في المرضى النفسيين المسنين المقيمين في المستشفى، فقد وُجد أنه ليس أكثر فعالية من الأقراص الوهمية في زيادة إجمالي وقت النوم، وأنه يُضعف بشكل ملحوظ قدرة المشاركين في التجربة على الحركة وممارسة الأنشطة اليومية في اليوم التالي، ولذا لا ينبغي استخدامه كمساعد على النوم للمرضى النفسيين المسنين المقيمين في المستشفى. [ 81 ]

يُسبب هذا الدواء تأخيرًا في بدء نوم حركة العين السريعة (REM) وانخفاضًا في مدته . وقد أُبلغ عن ارتداد نوم حركة العين السريعة بعد التوقف عن تناول الدواء في بعض الدراسات. [ 82 ] كما ورد أن النيترازيبام يؤثر بشكل ملحوظ على مراحل النوم - انخفاض في المراحل 1 و3 و4 وزيادة في المرحلة 2. [ 83 ] في المتطوعين الشباب، وُجد أن الخصائص الدوائية للنيترازيبام تُسبب التخدير وضعف الأداء النفسي الحركي وثبات الوقوف. وأظهرت فحوصات تخطيط الدماغ الكهربائي (EEG) انخفاضًا في نشاط موجات ألفا وزيادة في نشاط موجات بيتا، وفقًا لمستويات النيترازيبام في بلازما الدم. [ 84 ] وتأثر الأداء بشكل ملحوظ بعد 13 ساعة من تناول جرعة النيترازيبام، وكذلك مهارات اتخاذ القرار. وتُظهر فحوصات تخطيط الدماغ الكهربائي (EEG) مزيدًا من النعاس والنوم الخفيف بعد 18 ساعة من تناول النيترازيبام، أكثر من الأميلوباربيتال. وسُجل نشاط سريع عبر تخطيط الدماغ الكهربائي (EEG) بعد 18 ساعة من تناول جرعة النيترازيبام. [ 85 ] أظهرت دراسة على الحيوانات أن النيترازيبام يُحفز نمطًا من النعاس في تخطيط الدماغ الكهربائي التلقائي، بما في ذلك زيادة في الموجات البطيئة عالية الجهد ونوبات المغزل في القشرة الدماغية واللوزة الدماغية ، بينما يحدث عدم تزامن في إيقاع ثيتا في الحصين . كما تظهر موجات سريعة منخفضة الجهد، خاصة في تخطيط الدماغ الكهربائي القشري . ويُلاحظ تثبيط ملحوظ لاستجابة اليقظة في تخطيط الدماغ الكهربائي للتحفيز السمعي والتحفيز الكهربائي للتكوين الشبكي المتوسطي، والوطاء الخلفي ، والمهاد المركزي المتوسط . كما يُثبط النيترازيبام استجابة التحفيز الضوئي الناتجة عن وميض ضوئي في القشرة البصرية . ومع ذلك، وُجد أن الإستازولام أكثر فعالية. [ 86 ] يزيد النيترازيبام من نوم الموجة البطيئة الخفيف (SWLS) بطريقة تعتمد على الجرعة، بينما يُثبط مراحل النوم العميق. يقل الوقت الذي يقضيه الجسم في المرحلتين الثالثة والرابعة، وهما مرحلتا النوم العميق، عند استخدام البنزوديازيبينات مثل النيترازيبام. وقد يكون تثبيط مراحل النوم العميق بواسطة البنزوديازيبينات إشكاليًا بشكل خاص لكبار السن، لأنهم بطبيعتهم يقضون وقتًا أقل في مرحلة النوم العميق. [ 87 ]

الحركية الدوائية

يرتبط النيترازيبام بشكل كبير ببروتينات البلازما. [ 88 ] تتميز البنزوديازيبينات، مثل النيترازيبام، بقابليتها للذوبان في الدهون وامتصاصها العالي في الدماغ. [ 89 ] يستغرق النيترازيبام حوالي ساعتين (من 0.5 إلى 5 ساعات) للوصول إلى ذروة تركيزه في البلازما بعد تناوله عن طريق الفم. يتراوح نصف عمر النيترازيبام بين 16.5 و48.3 ساعة. يبلغ نصف عمر النيترازيبام حوالي 29 ساعة لدى الشباب، بينما يكون أطول بكثير، حيث يصل إلى 40 ساعة لدى كبار السن. [ 36 ] [ 37 ] تزيد كل من الجرعة المنخفضة (5  ملغ) والجرعة العالية (10  ملغ) من النيترازيبام بشكل ملحوظ من مستويات هرمون النمو لدى البشر. [ 90 ]

يُشير نصف عمر النيترازيبام في السائل النخاعي ، البالغ 68 ساعة، إلى أن النيترازيبام يُطرح ببطء شديد من السائل النخاعي. [ 91 ] لا يؤثر تناول الطعام بالتزامن مع النيترازيبام على معدل امتصاصه أو على توافره الحيوي. لذلك، يمكن تناول النيترازيبام مع الطعام أو بدونه. [ 92 ]

جرعة زائدة

قد تؤدي جرعة زائدة من النيترازيبام إلى ظهور أعراض نموذجية لجرعة زائدة من البنزوديازيبينات ، بما في ذلك التسمم، واختلال التوازن، وتلعثم الكلام. في حالات الجرعة الزائدة الشديدة، قد يتطور الأمر إلى غيبوبة مع احتمال الوفاة. يزداد خطر جرعة النيترازيبام الزائدة بشكل ملحوظ عند إساءة استخدامه مع المواد الأفيونية، كما ورد في مراجعة لحالات وفاة مستخدمي البوبرينورفين الأفيوني . [ 93 ] يمكن أن تُسبب النيتروبنزوديازيبينات، مثل النيترازيبام، آثارًا عصبية خطيرة. [ 94 ] يرتبط تناول جرعة زائدة من النيترازيبام بارتفاع نسبة التشوهات الخلقية (30% من المواليد). معظم هذه التشوهات كانت طفيفة. [ 41 ]

تؤدي الجرعة الزائدة الشديدة من النيترازيبام، والتي تُسبب الغيبوبة، إلى إطالة زمن التوصيل الحسي الجسدي المركزي (CCT) بعد تحفيز العصب المتوسط، وتشتت موجة N20. تُظهر كمونات الاستجابة السمعية لجذع الدماغ تأخرًا في فترات الكمون بين الذروات (IPLs) من الأول إلى الثالث، ومن الثالث إلى الخامس، والرابع. لذا، تُسبب الجرعات الزائدة السامة من النيترازيبام إطالة زمن التوصيل الحسي الجسدي المركزي وفترات الكمون بين الذروات. قد تكون الغيبوبة ذات نمط ألفا من سمات الجرعة الزائدة من النيترازيبام، حيث يكون نمط ألفا أكثر وضوحًا في المناطق الأمامية والمركزية من الدماغ. [ 95 ] [ 96 ]

كانت البنزوديازيبينات مسؤولة عن 39% من حالات الانتحار بالتسمم الدوائي في السويد ، حيث شكل النيترازيبام والفلونيترازيبام 90% من حالات الانتحار المرتبطة بالبنزوديازيبينات، وذلك بين كبار السن على مدى عقدين من الزمن. وفي ثلاثة أرباع الحالات، كان سبب الوفاة الغرق، عادةً في حوض الاستحمام. وكانت البنزوديازيبينات هي الفئة الدوائية السائدة في حالات الانتحار في هذه المراجعة لشهادات الوفاة السويدية . وفي 72% من الحالات، كانت البنزوديازيبينات هي الدواء الوحيد المُتناول. لذلك، ينبغي وصف البنزوديازيبينات، وخاصة النيترازيبام والفلونيترازيبام، بحذر لكبار السن. [ 40 ] وفي عينة دماغية من حالة تسمم قاتل بالنيترازيبام، وُجدت تركيزات عالية من النيترازيبام ومستقلبه في دماغ المتوفى. [ 97 ]

في دراسة استرجاعية للوفيات في السويد، عندما ثبت تورط البنزوديازيبينات في الوفيات، كان نيترازيبام وفلونيترازيبام أكثر أنواع البنزوديازيبينات شيوعًا. وكانت البنزوديازيبينات عاملًا في جميع الوفيات المرتبطة بإدمان المخدرات في هذه الدراسة لأسباب الوفاة. في السويد، كان نيترازيبام وفلونيترازيبام أكثر شيوعًا بشكل ملحوظ في الوفيات المرتبطة بالانتحار مقارنةً بالوفيات الطبيعية. في أربع حالات، كانت البنزوديازيبينات وحدها السبب الوحيد للوفاة. [ 38 ] في أستراليا، كان نيترازيبام وتيمازيبام أكثر أنواع البنزوديازيبينات شيوعًا في الوفيات المرتبطة بجرعات زائدة من المخدرات. في ثلث الحالات، كانت البنزوديازيبينات السبب الوحيد للوفاة. [ 39 ]

الأفراد المصابون بأمراض مزمنة أكثر عرضة لخطر الجرعة الزائدة المميتة من النيترازيبام، حيث يمكن أن تحدث الجرعات الزائدة المميتة عند تناول جرعات منخفضة نسبياً لدى هؤلاء الأفراد. [ 98 ]

توليف

يتفاعل 2-أمينو-5-نيتروبنزوفينون ( 1 ) مع بروميد بروموأسيتيل لتكوين الأميد 2. ويؤدي إغلاق الحلقة في الأمونيا السائلة إلى تكوين نيترازيبام ( 3 ). وببساطة، يمكن نيترة ديازيبينون ( 4 ) مباشرةً عند الموضع C7 الأكثر تفاعلاً باستخدام نترات البوتاسيوم في حمض الكبريتيك .

تركيب النيترازيبام: [ 99 ] [ 100 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ^ أنفيسا (2023-03-31). "RDC N° 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial" [ قرار المجلس الجماعي رقم 784 - قوائم المخدرات والمؤثرات العقلية والسلائف والمواد الأخرى الخاضعة للمراقبة الخاصة ] (باللغة البرتغالية البرازيلية). Diário Oficial da União (تم النشر بتاريخ 2023-04-04). مؤرشف من الأصل بتاريخ 2023-08-03 . تم الاسترجاع 2023-08-16 .
  2. ↑ "أسماء البنزوديازيبينات" . non-benzodiazepines.org.uk. مؤرشف من الأصل بتاريخ 8 ديسمبر 2008. تم الاطلاع عليه بتاريخ 29 ديسمبر 2008 .
  3. ↑ "إنسومين أقراص 5 ملغ" . laaketietokeskus.fi.
  4. ↑ "المنومات ومضادات القلق" . BNF . تم الاطلاع عليه بتاريخ 14-08-2014 .
  5. ^ ياسوي م، كاتو أ، كانيماسا تي، موراتا إس، نيشيتومي ك، كويكي ك، وآخرون . (يونيو 2005). “[الملامح الدوائية للمنومات البنزوديازيبينية وارتباطاتها مع الأنواع الفرعية للمستقبلات]”. نيهون شينكي سيشين ياكوريجاكو زاشي = المجلة اليابانية لعلم الأدوية النفسية . 25 (3): 143- 151. أو سي إل سي 111086408 . بميد 16045197 .   
  6. ↑ "البنزوديازيبينات" . إصدار . 2013-04-09 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2023-03-22 .
  7. ↑ فيشر ج، غانيلين سي آر (2006). اكتشاف الأدوية القائم على النظائر . جون وايلي وأولاده. ص 537. ISBN  9783527607495.
  8. ↑ تاناكا م، سويمارو ك، واتانابي س، كوي ر، لي ب، أراكي هـ (يوليو 2008). "مقارنة بين ناهضات مستقبلات البنزوديازيبين قصيرة وطويلة المفعول ذات انتقائية مستقبلية مختلفة على التناسق الحركي واسترخاء العضلات بعد التخدير المُستحث بالثيوبنتال في الفئران" . مجلة العلوم الدوائية . 107 (3): 277-284 . doi : 10.1254/jphs.FP0071991 . PMID 18603831 . 
  9. 1 2 تساو سي واي (20 مايو 2009). " الاتجاهات الحالية في علاج التشنجات الطفولية" . الأمراض العصبية والنفسية والعلاج . 5 : 289-299 . doi : 10.2147/ndt.s4488 . PMC 2695218. PMID 19557123 .  
  10. ↑ إيسوجارفي جي آي، توكولا آر إيه (ديسمبر 1998). "البنزوديازيبينات في علاج الصرع لدى الأشخاص ذوي الإعاقة الذهنية". مجلة أبحاث الإعاقة الذهنية . 42 ملحق 1 (1): 80-92 . PMID 10030438 . 
  11. 1 2 راستلر ك، ماليفا ج، غوميلا أ.م، غوروستيزا ب، بريغستوفسكي ب، كونيغ ب (أكتوبر 2020). "التحكم البصري بمستقبلات GABA<sub>A</sub> باستخدام مُحسِّن قائم على الفولجيميد" . الكيمياء : مجلة أوروبية . 26 (56): 12722-12727 . doi : 10.1002/chem.202000710 . PMC 7589408. PMID 32307732 .  
  12. ↑ "جدول مكافئات البنزوديازيبينات - قائمة بالجرعات المكافئة من البنزوديازيبينات" . www.non-benzodiazepines.org.uk . مؤرشف من الأصل بتاريخ 17 يوليو 2007. تم الاطلاع عليه بتاريخ 11 يناير 2022 .
  13. ↑ فيرميرين أ (2004). " الآثار المتبقية للمنومات: علم الأوبئة والآثار السريرية". أدوية الجهاز العصبي المركزي . 18 (5): 297-328 . doi : 10.2165/00023210-200418050-00003 . PMID 15089115. S2CID 25592318 .  
  14. ١-٢ هوسمان ، ف.، مالينغ، ت. ج.، هاميلتون، س. أ.، ريد، ج. ل . ، دوليري، س. ت. (أغسطس ١٩٨٠). "التأثيرات المهدئة والقلبية الوعائية للكلونيدين والنيترازيبام". علم الأدوية السريري والعلاجات . ٢٨ (٢): ١٦٧-١٧٦ . doi : 10.1038/clpt.1980.146 . PMID 7398184. S2CID 71760513 .  
  15. ↑ إمبالوميني م، عزت ر (يناير 1976). " رسالة: انخفاض حرارة الجسم المصاحب لإعطاء النيترازيبام" . المجلة الطبية البريطانية . 1 (6003): 223-224 . doi : 10.1136/bmj.1.2665.223 . PMC 1638481. PMID 1247796 .  
  16. 1 2 ميزونو ك، كاتوه إم، أوكومورا إتش، ناكاجاوا إن، نيجيشي تي، هاشيزومي تي، وآخرون . (فبراير 2009). "التنشيط الأيضي للبنزوديازيبينات بواسطة CYP3A4". استقلاب الدواء والتخلص منه . 37 (2): 345-351 . دوى : 10.1124/dmd.108.024521 . بميد 19005028 . S2CID 5688931 .   
  17. ↑ كيم إتش بي، ميونغ إس كيه، بارك واي سي، بارك بي (فبراير 2017). "استخدام البنزوديازيبين وخطر الإصابة بالسرطان: تحليل تلوي للدراسات الرصدية" . المجلة الدولية للسرطان . 140 (3): 513-525 . doi : 10.1002/ijc.30443 . PMID 27667780 . 
  18. ↑ براندت ج، ليونغ سي (ديسمبر 2017). "البنزوديازيبينات وأدوية Z: مراجعة محدثة للنتائج السلبية الرئيسية المبلغ عنها في البحوث الوبائية" . الأدوية في البحث والتطوير . 17 (4): 493-507 . doi : 10.1007/s40268-017-0207-7 . PMC 5694420. PMID 28865038 .  
  19. ↑ رينتاهاكا بي جيه، ناكاغاوا جيه إيه، شيومون دي إيه، كيرونين بي، شيلدز دبليو دي (أبريل 1999). "معدل الوفيات لدى مرضى الصرع المستعصي أثناء العلاج بالنيترازيبام" . إبيلبسيا . 40 ( 4): 492-496 . doi : 10.1111/j.1528-1157.1999.tb00746.x . PMID 10219277. S2CID 10133690 .  
  20. ↑ ليم إتش سي، نيغرو إم إيه، بايروالتس بي، توليا في، ويشنو آر (سبتمبر 1992). "عسر البلع الحلقي البلعومي الناجم عن النيترازيبام، واضطراب التمعج المريئي، والتشنج القصبي المصاحب: سبب محتمل للوفاة المفاجئة المرتبطة بالنيترازيبام". الدماغ والتطور . 14 (5): 309-314 . doi : 10.1016/s0387-7604(12)80149-5 . PMID 1456385. S2CID 23523653 .  
  21. ↑ أشتون ، هـ. (مايو 2005). "تشخيص وعلاج إدمان البنزوديازيبينات". الرأي الحالي في الطب النفسي . 18 (3): 249-255 . doi : 10.1097/01.yco.0000165594.60434.84 . PMID 16639148. S2CID 1709063 .  
  22. ↑ أشتون، هـ. (2004). "الاعتماد على البنزوديازيبينات". في: حداد، ب.، دورسون، س.، ديكين، ب. (محررون). المتلازمات الضارة والأدوية النفسية: دليل سريري . مطبعة جامعة أكسفورد. ص 239-260 . ISBN  978-0-19-852748-0.
  23. ↑ جروسي سي إم، ريتشاردسون كيه، فوكس سي، ميدمنت آي، ستيل إن، لوك واي كيه، وآخرون . (أكتوبر 2019). "استخدام الأدوية المضادة للكولين والبنزوديازيبين وخطر الإصابة بالخرف: دراسة جماعية في المملكة المتحدة" . بي إم سي طب الشيخوخة . 19 (1): 276. doi : 10.1186/s12877-019-1280-2 . PMC 6802337. PMID 31638906 .   
  24. ↑ هوفمان-لا روش . "موغادون" . RxMed . تم الاطلاع عليه بتاريخ 26 مايو 2009 .
  25. ↑ آدم ك، آدمسون ل، بريزينوفا ف، هنتر دبليو إم (يونيو 1976). "نيترازيبام: فعال على المدى الطويل ولكن يسبب مشاكل عند الانسحاب" . المجلة الطبية البريطانية . 1 (6025): 1558-1560 . doi : 10.1136/bmj.1.6025.1558 . PMC 1640482. PMID 179657 .  
  26. ↑ أوزوالد آي، فرينش سي، آدم ك، جيلهام جيه (مارس 1982). " تبقى المنومات البنزوديازيبينية فعالة لمدة 24 أسبوعًا" . المجلة الطبية البريطانية . 284 (6319): 860-863 . doi : 10.1136/bmj.284.6319.860 . PMC 1496323. PMID 6121605 .  
  27. ↑ كانغاس إل، كانتو جيه، ليتينين في، سالمينين جيه (مايو 1979). "العلاج طويل الأمد بالنيترازيبام للمرضى النفسيين الخارجيين المصابين بالأرق". علم الأدوية النفسية . 63 (1): 63-66 . doi : 10.1007/BF00426923 . PMID 112623. S2CID 27388443 .  
  28. ^ Străulea AO، Chiriţă V (يوليو – سبتمبر 2009). " [ متلازمة الانسحاب في الاعتماد على البنزوديازيبين وإدارتها ] " [ متلازمة الانسحاب في الاعتماد على البنزوديازيبين وإدارتها ] . Revista Medico-Chirurgicala a Societatii de Medici Si Naturalisti Din Iasi (باللغة الرومانية). 113 (3): 879-884 . بميد 20191849 . 
  29. ↑ كاليس أ، شارف إم بي، كاليس جيه دي، سولداتوس سي آر (أبريل 1979). "الأرق الارتدادي: خطر محتمل بعد التوقف عن تناول بعض البنزوديازيبينات". مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 241 (16): 1692-1695 . doi : 10.1001/jama.241.16.1692 . PMID 430730 . 
  30. 1 2 Authier N، Balayssac D، Sautereau M، Zangarelli A، Courty P، Somogyi AA، وآخرون . (نوفمبر 2009). “الاعتماد على البنزوديازيبين: التركيز على متلازمة الانسحاب”. أناليس للصناعات الدوائية الفرنسية . 67 (6): 408-413 . دوى : 10.1016/j.pharma.2009.07.001 . بميد 19900604 .  
  31. ↑ لاهتينين يو، لاهتينين أ، بيكولا ب (فبراير 1978). "تأثير النيترازيبام على المهارات اليدوية، وقوة القبضة، وزمن رد الفعل مع إشارة خاصة إلى التقييم الذاتي لتأثيراته على النوم". مجلة Acta Pharmacologica et Toxicologica . 42 (2): 130-134 . doi : 10.1111/j.1600-0773.1978.tb02180.x . PMID 343500 . 
  32. ↑ كوزينا إل، فرانتيك إي، هورفاث إم (مايو 1995). " ضعف اليقظة بعد جرعة واحدة من البنزوديازيبينات". علم الأدوية النفسية . 119 (1): 39-45 . doi : 10.1007/BF02246052 . PMID 7675948. S2CID 2618084 .  
  33. 1 2 تورنروس ج، لوريل هـ (يوليو 1990). "التأثيرات الحادة والمستمرة للبروتيزولام مقارنةً بالنيترازيبام والدواء الوهمي في محاكاة القيادة الرتيبة" . علم الأدوية والسموم . 67 (1): 77-80 . doi : 10.1111/j.1600-0773.1990.tb00786.x . PMID 2395820 . 
  34. 1 2 غوستافسن، آي.، برامنس، جي. جي.، سكورتفيت، إس.، إنجلاند، إيه.، نيوتل، آي.، مورلاند، جيه. (ديسمبر 2008). "مخاطر حوادث المرور المرتبطة بوصفات الأدوية المنومة زوبيكلون، زولبيديم، فلونيرازيبام، ونيترازيبام". طب النوم . 9 (8): 818-822 . doi : 10.1016/j.sleep.2007.11.011 . hdl : 10852/34650 . PMID 18226959 . 
  35. 1 2 ميتس إم إيه، فولكرتس إي آر، أوليفييه بي، فيرستر جيه سي (أغسطس 2010). "تأثير الأدوية المنومة على توازن الجسم وثبات الوقوف". مراجعات طب النوم . 14 (4): 259-267 . doi : 10.1016/j.smrv.2009.10.008 . PMID 20171127 . 
  36. 1 2 كانجاس إل، إيسالو إي، كانتو جي، ليهتينن في، بينونين إس، رويكا آي، وآخرون . (أبريل 1979). "الحركية الدوائية البشرية للنيترازيبام: تأثير العمر والأمراض". المجلة الأوروبية لعلم الصيدلة السريرية . 15 (3): 163-170 . دوى : 10.1007 / bf00563100 . بميد 456400 . S2CID 19791755 .   
  37. 1 2 فوزه إس (نوفمبر 1981). "[الحركية الدوائية للبنزوديازيبينات في الشيخوخة]". Schweizerische Medizinische Wochenschrift . 111 (47): 1789–1793 . بميد 6118950 . 
  38. 1 2 إريكسون إتش آر، هولمغرين بي، جاكوبسون إس دبليو، لافولي بي، دي ريس بي (نوفمبر 1993). "[نتائج البنزوديازيبين في عينات التشريح. دراسة تُظهر عوامل متفاعلة في الحالات المميتة]". مجلة الأطباء . 90 (45): 3954-3957 . PMID 8231567 . 
  39. 1 2 درامر، أو. إتش.، ورانسون، دي. إل. (ديسمبر 1996). "الموت المفاجئ والبنزوديازيبينات". المجلة الأمريكية للطب الشرعي وعلم الأمراض . 17 (4): 336-342 . doi : 10.1097/00000433-199612000-00012 . PMID 8947361 . 
  40. كارلستن أ ، ويرن م، هولمغرين ب، أليبك ب (2003). "دور البنزوديازيبينات في حالات انتحار كبار السن". المجلة الإسكندنافية للصحة العامة . 31 (3): 224-228 . doi : 10.1080/14034940210167966 . PMID 12850977. S2CID 24102880 .  
  41. 1 2 جيداي ج، آكس ن، بانهيدي ف، تشيزيل أ.إ (فبراير 2010). "تشوهات خلقية لدى أطفال 43 امرأة حامل حاولن الانتحار بجرعات كبيرة من النيترازيبام". علم الأوبئة الدوائية وسلامة الأدوية . 19 (2): 175-182 . doi : 10.1002/pds.1885 . PMID 19998314. S2CID 25856700 .  
  42. ↑ أشتون، سي إتش (2002). "إساءة استخدام البنزوديازيبين" . المخدرات والإدمان . دار هاروود الأكاديمية للنشر . تم الاطلاع عليه في 25 سبتمبر 2007 .
  43. ↑ غاريتي دي جيه، وولف كيه، هاي إيه دبليو، رايستريك دي (يناير 1997). "إساءة استخدام البنزوديازيبينات من قبل مدمني المخدرات" . حوليات الكيمياء الحيوية السريرية . 34 (الجزء 1): 68-73 . doi : 10.1177/000456329703400110 . PMID 9022890. S2CID 42665843 .  
  44. ↑ تشاتيرجي أ، أوبيرتي ل، تشاباجين م، كافلي ك (1996). "تعاطي المخدرات في نيبال: دراسة تقييمية سريعة". نشرة المخدرات . 48 ( 1-2 ): 11-33 . PMID 9839033 . 
  45. ↑ هيندمارش، آي.، وباروت، أ. س. (1980). "تأثيرات المستحضرات المُهدئة والمُضادة للقلق المُجتمعة على الجوانب الذاتية للنوم والمقاييس الموضوعية لليقظة والأداء في صباح اليوم التالي لتناول الدواء ليلاً. الجزء الأول: الجرعات الحادة". أرزنيميتل-فورشونغ . 30 (6): 1025-1028 . PMID 6106498 . 
  46. ↑ شاتس ف، كوزاكوف س (يونيو 1995). "[السقوط في قسم طب الشيخوخة: مسؤولية مقدم الرعاية والمستشفى]". هاريفواه . 128 (11): 690-3 ، 743. PMID 7557666 . 
  47. ↑ بورلاند آر جي، ونيكلسون إيه إن (فبراير 1975). "مقارنة التأثيرات المتبقية لاثنين من البنزوديازيبينات (نيترازيبام وهيدروكلوريد فلورازيبام) وبنتوباربيتال الصوديوم على الأداء البشري" . المجلة البريطانية لعلم الصيدلة السريرية . 2 (1): 9-17 . doi : 10.1111/j.1365-2125.1975.tb00465.x . PMC 1402497. PMID 10941 .  
  48. ↑ إيفانز، جي جي، وجارفيس ، إي إتش (نوفمبر 1972). "نيترازيبام وكبار السن" . المجلة الطبية البريطانية . 4 (5838): 487. doi : 10.1136/bmj.4.5838.487-a . PMC 1786736. PMID 4653884 .  
  49. ↑ تروين، في. إف.، لورانس، سي. جيه.، فيتش، جي. بي. (أبريل 1992). "دراسة العلاقة بين البنزوديازيبينات والمنومات الأخرى وحدوث السقوط لدى كبار السن" . مجلة الصيدلة السريرية والعلاجية . 17 (2): 129-133 . doi : 10.1111/j.1365-2710.1992.tb00750.x . PMID 1349894 . 
  50. ↑ غرينبلات دي جيه، ألين إم دي (مايو 1978). "سمية النيترازيبام لدى كبار السن: تقرير من برنامج بوسطن التعاوني لمراقبة الأدوية" . المجلة البريطانية لعلم الصيدلة السريرية . 5 (5): 407-413 . doi : 10.1111/j.1365-2125.1978.tb01646.x . PMC 1429343. PMID 656280 .  
  51. ↑ كاسلدن سي إم، جورج سي إف، مارسر دي ، هاليت سي (يناير 1977). "زيادة الحساسية للنيترازيبام في الشيخوخة" . المجلة الطبية البريطانية . 1 (6052): 10-12 . doi : 10.1136/bmj.1.157.10 . PMC 1603636. PMID 318894 .  
  52. ↑ دينيس ج، هانت أ (سبتمبر 1985). "الاستخدام المطوّل للنيترازيبام لعلاج الصرع لدى الأطفال المصابين بالتصلب الحدبي" . المجلة الطبية البريطانية . 291 (6497): 692-693 . doi : 10.1136/bmj.291.6497.692 . PMC 1416679. PMID 3929902 .  
  53. 1 2 ماكيلهاتون، بي آر (نوفمبر-ديسمبر 1994). "آثار استخدام البنزوديازيبينات أثناء الحمل والرضاعة". علم السموم الإنجابية . 8 (6): 461-475 . Bibcode : 1994RepTx...8..461M . doi : 10.1016/0890-6238(94)90029-9 . PMID 7881198 . 
  54. ↑ جانكنيخت ر، فان دير كوي أ، ديكليرك ج، إيدزيكوفسكي س (أغسطس 1996). "المنومات. اختيار الأدوية باستخدام نظام تحليل الأحكام الموضوعية (SOJA)". علم اقتصاديات الأدوية . 10 (2): 152-163 . doi : 10.2165/00019053-199610020-00007 . PMID 10163418 . 
  55. ^ سيريو آر (أبريل 2010). "[الأدوية أثناء تسمم الحمل. مخاطر الجنين وعلم الصيدلة]". الحوليات الفرنسية للتخدير والإنعاش . 29 (4): ه37 – ه46. دوى : 10.1016/j.annfar.2010.02.016 . بميد 20347563 . 
  56. ^ أوليف جي، درو سي (يناير 1977). “[القواعد الدوائية لاستخدام البنزوديازيبينات في طب الفترة المحيطة بالولادة]”. المحفوظات الفرنسية لطب الأطفال . 34 (1): 74- 89. بميد 851373 . 
  57. ^ كانجاس إل، كانتو جي، إركولا آر (ديسمبر 1977). “نقل النترازيبام عبر المشيمة البشرية”. المجلة الأوروبية لعلم الصيدلة السريرية . 12 (5): 355-357 . دوى : 10.1007 / BF00562451 . بميد 598407 . S2CID 21227168 .  
  58. ↑ كانتو جيه إتش (مايو 1982). "استخدام البنزوديازيبينات أثناء الحمل والولادة والرضاعة، مع الإشارة بشكل خاص إلى الاعتبارات الحركية الدوائية". الأدوية . 23 (5): 354-380 . doi : 10.2165/00003495-198223050-00002 . PMID 6124415. S2CID 27014006 .  
  59. ↑ كيني آر إيه، كافيتز كيه، كوكس إم، تيمرز جيه، إمبالوميني إم (أبريل 1984). "اضطراب استقلاب النيترازيبام في قصور الغدة الدرقية" . مجلة الدراسات الطبية العليا . 60 (702): 296-297 . doi : 10.1136/pgmj.60.702.296 . PMC 2417841. PMID 6728755 .  
  60. ↑ ميدغرين ب، هانسون ل، أهلمان س، إلمكفيست د (1990). "تأثيرات جرعات مفردة من البروبيومازين، وهو منوم من فئة الفينوثيازين، على النوم والأكسجة لدى مرضى داء الانسداد الرئوي المزمن المستقر". التنفس؛ المجلة الدولية لأمراض الصدر . 57 (4): 239-242 . doi : 10.1159/000195848 . PMID 1982774 . 
  61. ^ أوهانلون جي إف، فولكيرتس إي آر (1986). “المنومات وأداء القيادة الفعلي”. اكتا للطب النفسي الاسكندنافية. ملحق . 332 : 95– 104. دوى : 10.1111/j.1600-0447.1986.tb08985.x . بميد 3554901 . S2CID 44982782 .  
  62. ↑ لورلا هـ، أولكولا ك ت، نيوفونين ب ج (أبريل 1995). "التفاعل بين الإريثروميسين والنيترازيبام لدى متطوعين أصحاء". علم الأدوية والسموم . 76 (4): 255-258 . doi : 10.1111/j.1600-0773.1995.tb00139.x . PMID 7617555 . 
  63. ↑ توكيناغا ن، كوندو ت، كانيكو س، أوتاني ك، ميهارا ك، موريتا س (ديسمبر 1996). "الهلوسة بعد جرعة علاجية من منومات البنزوديازيبين مع الإعطاء المتزامن للإريثروميسين". الطب النفسي وعلم الأعصاب السريري . 50 (6): 337-339 . doi : 10.1111 / j.1440-1819.1996.tb00577.x . PMID 9014234. S2CID 22742117 .  
  64. ↑ باك دي جيه، أورم إم إل (يونيو 1990). "التفاعلات الدوائية الحركية مع موانع الحمل الفموية". علم حركية الدواء السريري . 18 (6): 472-484 . doi : 10.2165/00003088-199018060-00004 . PMID 2191822. S2CID 32523973 .  
  65. ↑ بروكماير، ن. هـ.، ميرتينز، ل.، كليمك، ك.، غوس، م.، أونهاوس، إ. إ. (سبتمبر 1990). "التأثيرات المقارنة للريفامبين و/أو البروبينسيد على الحركية الدوائية للتمازيبام والنيترازيبام". المجلة الدولية لعلم الصيدلة السريرية والعلاج وعلم السموم . 28 (9): 387-393 . PMID 2228325 . 
  66. ↑ أوكس إتش آر، غرينبلات دي جيه، غوغلر آر، مونتيفيرينغ جي، لوكنيسكار إيه، أبرنيثي دي آر (أغسطس 1983). "السيميتيدين يُضعف تصفية النيترازيبام". علم الأدوية السريرية والعلاجات . 34 (2): 227-230 . doi : 10.1038/clpt.1983.157 . PMID 6872417. S2CID 97229669 .  
  67. ↑ زاكوفا ب، كفيتينا ج، نيميتش ج، نيمكوفا ج (ديسمبر 1982). "التأثيرات القلبية الوعائية للديازيبام والنيترازيبام عند استخدامهما مع الإيثانول". مجلة الصيدلة . 37 (12): 853-856 . PMID 7163374 . 
  68. ↑ باسيفيكي جي إم، غوستافسون إل إل، ساوي جيه، ران إيه (أبريل 1986). "التفاعل الأيضي بين المورفين ومختلف البنزوديازيبينات". مجلة علم الأدوية والسموم . 58 (4): 249-252 . doi : 10.1111/j.1600-0773.1986.tb00103.x . PMID 2872767 . 
  69. ↑ روبرتسون، دكتور في الطب، ودرامر، أوهايو (مايو 1995). "استقلاب الأدوية بعد الوفاة بواسطة البكتيريا". مجلة العلوم الجنائية . 40 (3): 382-386 . doi : 10.1520/JFS13791J . PMID 7782744 . 
  70. ↑ دانبيرغ ، ب.، ويبر، ك. هـ. (1983). "التركيب الكيميائي والنشاط البيولوجي للديازيبينات" . المجلة البريطانية لعلم الصيدلة السريرية . 16 (ملحق 2): 231S– 244S. doi : 10.1111/j.1365-2125.1983.tb02295.x . PMC 1428206. PMID 6140944 .  
  71. ↑ سكيريت جيه إتش، جونستون جي إيه (مايو 1983). "تعزيز ارتباط حمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA) بواسطة البنزوديازيبينات ومضادات القلق ذات الصلة". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 89 ( 3-4 ): 193-198 . doi : 10.1016/0014-2999(83)90494-6 . PMID 6135616 . 
  72. ↑ ساتو ك، هونغ واي إل، يانغ إم إس، شيبويا تي، كاواموتو إتش، كيتاغاوا إتش (أبريل 1985). "دراسات دوائية حول التأثيرات المركزية للزوبيكلون: تأثيره على أحاديات الأمين في دماغ الفئران في ظل ظروف الإجهاد". المجلة الدولية لعلم الأدوية السريرية والعلاج وعلم السموم . 23 (4): 204-210 . PMID 2860074 . 
  73. ↑ ماكلين إم جيه، ماكدونالد آر إل (فبراير 1988). "البنزوديازيبينات، وليس بيتا كاربولينات، تحد من إطلاق النبضات المتكررة عالية التردد لجهود الفعل في خلايا النخاع الشوكي في مزارع الخلايا". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 244 (2): 789-795 . PMID 2450203 . 
  74. ↑ ديت إس كيه، هيمافاتي كيه جي، جولاتي أو دي (نوفمبر 1984). "دراسة تأثير نيترازيبام كمرخي للعضلات". مجلة الأرشيف الدولي لعلم الأدوية والعلاج . 272 ​​(1): 129-139 . PMID 6517646 . 
  75. ↑ بودورنا ج، كرسياك م (أبريل 2000). "التأثيرات السلوكية لمُحفِّز جزئي لمستقبلات البنزوديازيبين، Ro 19-8022، في اختبار الصراع الاجتماعي على الفئران". علم الأدوية السلوكي . 11 (2): 143-151 . doi : 10.1097/00008877-200004000-00006 . PMID 10877119. S2CID 27601469 .  
  76. ↑ نوفاكوفسكا إي، تشوديرا أ (فبراير 1991). "دراسات حول دور آلية الأفيون في التأثيرات الحركية للبنزوديازيبينات في الفئران". علم الأدوية، والكيمياء الحيوية، والسلوك . 38 (2): 265-266 . doi : 10.1016/0091-3057(91)90276-8 . PMID 1676167. S2CID 35953710 .  
  77. ↑ تومونو س، كورياما ك (ديسمبر 1985). "تأثير 450191-S، وهو مشتق من 1H-1,2,4-تريازوليل بنزوفينون، على محتوى الدماغ من الأحماض الأمينية العصبية النشطة" . المجلة اليابانية لعلم الأدوية . 39 (4): 558-561 . doi : 10.1254/jjp.39.558 . PMID 2869172 . 
  78. ↑ أويشي ر، نيشيبوري م، إيتوه ي، سايكي ك (مايو 1986). "انخفاض معدل دوران الهيستامين في دماغ الفأر الناتج عن الديازيبام". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 124 (3): 337-342 . doi : 10.1016/0014-2999(86)90236-0 . PMID 3089825 . 
  79. ↑ كريستنسن، ب.، لولك، أ.، غرام، ل. ف.، كراغ-سورنسن، ب. (1992) . "التخدير الناجم عن البنزوديازيبينات وكبح الكورتيزول: مقارنة مضبوطة بالغفل بين أوكسازيبام ونيترازيبام لدى متطوعين ذكور أصحاء". علم الأدوية النفسية . 106 (4): 511-516 . doi : 10.1007/BF02244823 . PMID 1349754. S2CID 29331503 .  
  80. ↑ واتابي إس، يوشي إم، أوغاتا إن، تسونو إيه، نارهاشي تي (مارس 1993). "التثبيط التفاضلي لتيارات قنوات الكالسيوم العابرة وطويلة الأمد بواسطة البنزوديازيبينات في خلايا الورم العصبي الأرومي". أبحاث الدماغ . 606 (2): 244-250 . doi : 10.1016/0006-8993(93)90991-U . PMID 8387860. S2CID 40892187 .  
  81. ↑ لينويلا م، فيوكاري م (يونيو 1976). "فعالية وآثار النيترازيبام والثيوريدازين الجانبية كمُعينات على النوم لدى المرضى النفسيين المسنين المقيمين في المستشفى". المجلة البريطانية للطب النفسي . 128 (6): 566-569 . doi : 10.1192/bjp.128.6.566 . PMID 776314. S2CID 45948499 .  
  82. ↑ آدم ك، أوزوالد آي (يوليو 1982). " مقارنة تأثيرات الكلورميزانون والنيترازيبام على النوم" . المجلة البريطانية لعلم الصيدلة السريرية . 14 (1): 57-65 . doi : 10.1111/j.1365-2125.1982.tb04934.x . PMC 1427586. PMID 7104168 .  
  83. ↑ ميزوكي واي، سويتسوجي إم، هوتا إتش، أوشيجيما آي، يامادا إم (مايو 1995). "التأثير المحفز لساكسينات هيدروجين بوتوكتاميد على نوم حركة العين السريعة لدى البشر الطبيعيين". التقدم في علم الأدوية النفسية العصبية والطب النفسي البيولوجي . 19 (3): 385-401 . doi : 10.1016/0278-5846(95)00020-V . PMID 7624490. S2CID 25074381 .  
  84. ↑ تازاكي تي، تادا ك، نوغامي واي، تاكيمورا إن، إيشيكاوا ك (1989). "تأثيرات سكسينات هيدروجين بوتوكتاميد ونيترازيبام على الوظائف النفسية الحركية وتخطيط الدماغ الكهربائي لدى متطوعين أصحاء". علم الأدوية النفسية . 97 (3): 370-375 . doi : 10.1007/BF00439453 . PMID 2497487. S2CID 24330487 .  
  85. ↑ مالباس أ، روان أ ج، بويس س ر، سكوت د ف (يونيو 1970). "تغيرات سلوكية وكهربائية دماغية مستمرة بعد جرعات مفردة من نيترازيبام وأميلوباربيتون الصوديوم" . المجلة الطبية البريطانية . 2 (5712): 762-764 . doi : 10.1136/bmj.2.3382.762 . PMC 1700857. PMID 4913785 .  
  86. ^ واتانابي إس، أوتا إتش، ساكوراي واي، تاكاو كيه، أويكي إس (يوليو 1986). " [ تأثيرات تخطيط كهربية الدماغ لـ 450191-S ومستقلباته في الأرانب ذات الغرسات الكهربائية المزمنة ] " . نيهون ياكوريجاكو زاشي. فوليا فارماكولوجيكا جابونيكا . 88 (1): 19– 32. دوى : 10.1254/fpj.88.19 . بميد 3758874 . 
  87. ↑ نوغوتشي هـ، كيتازومي ك، موري م، شيبا ت (مارس 2004). "الخصائص الكهروفيزيولوجية للزاليبون، وهو مهدئ/منوم غير بنزوديازيبيني، في الجرذان" . مجلة العلوم الدوائية . 94 (3): 246-251 . doi : 10.1254/jphs.94.246 . PMID 15037809 . 
  88. ↑ توكولا ، ر. أ.، ونيوفونين، ب. ج. (1983). "حركية الأدوية المضادة للصرع" . مجلة أكتا نيورولوجيكا سكاندينافيكا. ملحق . 97 : 17-27 . doi : 10.1111/j.1600-0404.1983.tb01532.x . PMID 6143468. S2CID 25137468 .  
  89. ↑ هيرتز إم إم، بولسون أو بي (مايو 1980). "عدم تجانس تدفق الدم في الشعيرات الدموية الدماغية لدى الإنسان وعواقبه على تقدير نفاذية الحاجز الدموي الدماغي" . مجلة التحقيقات السريرية . 65 (5): 1145-1151 . doi : 10.1172/JCI109769 . PMC 371448. PMID 6988458 .  
  90. ↑ كانغاس إل، كانتو جيه، سيفالاهتي إي (يوليو 1977). "تركيزات النيترازيبام في البلازما بعد تناول جرعة حادة وعلاقتها بالتخدير ومستويات هرمون النمو في الدم". مجلة Acta Pharmacologica et Toxicologica . 41 (1): 65-73 . doi : 10.1111/j.1600-0773.1977.tb02124.x . PMID 331868 . 
  91. ^ كانجاس إل، كانتو جي، سيرتولا تي، بيكارينين أ (يوليو 1977). “تركيزات السائل النخاعي من النترازيبام في الرجل”. اكتا فارماكولوجيكا وتوكسيكولوجيكا . 41 (1): 74-79 . دوى : 10.1111/j.1600-0773.1977.tb02125.x . بميد 578380 . 
  92. ↑ هولم ف، ميلاندر أ، واهلين-بول إي (1982). "تأثير الغذاء والعمر على حركية النيترازيبام". تفاعلات الأدوية والمغذيات . 1 (4): 307-311 . PMID 6926838 . 
  93. ↑ لاي إس إتش، ياو واي جيه، لو دي إس (أكتوبر 2006). "دراسة استقصائية عن الوفيات المرتبطة بالبوبرينورفين في سنغافورة". مجلة الطب الشرعي الدولية . 162 ( 1-3 ): 80-86 . doi : 10.1016/j.forsciint.2006.03.037 . PMID 16879940 . 
  94. ↑ لينوو إس دبليو، سيو سي جيه، تشين واي إل، وانغ إيه إتش، بينغ إف سي (يوليو 2009). "توصيف إنزيم نيتروريدوكتاز NfsB في بكتيريا الإشريكية القولونية في استقلاب نيتروبنزوديازيبينات" . علم الأدوية الكيميائية الحيوية . 78 (1): 96-103 . doi : 10.1016/j.bcp.2009.03.019 . PMID 19447228 . 
  95. ↑ كارول دبليو إم ، ماستيليا إف إل (ديسمبر 1977). "غيبوبة ألفا وبيتا في التسمم الدوائي" . المجلة الطبية البريطانية . 2 (6101): 1518-1519 . doi : 10.1136/bmj.2.6101.1518-a . PMC 1632784. PMID 589310 .  
  96. ↑ رومبل إي، بروجر إم، باتيستا إتش جيه، بادري إف، جيرستنبراند إف، دينستل إف (ديسمبر 1988). "جهود الاستجابة الحسية الجسدية قصيرة الكمون وجهود الاستجابة السمعية في جذع الدماغ في الغيبوبة الناتجة عن التسمم بأدوية مثبطة للجهاز العصبي المركزي. ملاحظات أولية". تخطيط كهربية الدماغ وعلم وظائف الأعصاب السريري . 70 (6): 482-489 . doi : 10.1016/0013-4694(88)90146-0 . PMID 2461282 . 
  97. ↑ موريا ف، هاشيموتو ي (يناير 2003). "توزيع النيترازيبام و7-أمينونيترازيبام في الأنسجة في حالة تسمم بالنيترازيبام". مجلة الطب الشرعي الدولية . 131 ( 2-3 ): 108-112 . doi : 10.1016/S0379-0738(02)00421-8 . PMID 12590048 . 
  98. ↑ برودسجارد، آي.، هانسن، أ.س.، فيستربي، أ. (يونيو 1995). "حالتان من التسمم القاتل بالنيترازيبام". المجلة الأمريكية للطب الشرعي وعلم الأمراض . 16 (2): 151-153 . doi : 10.1097/00000433-199506000-00015 . PMID 7572872. S2CID 11306468 .  
  99. ↑ ستيرنباخ إل إتش، فراير آر آي، كيلر أو، ميتليسيكس دبليو، ساش جي، شتايغر إن (مايو 1963). "الكينازولينات و1،4-بنزوديازيبينات. العاشر. مشتقات 5-فينيل-1،4-بنزوديازيبين المُستبدلة بالنيترو". مجلة الكيمياء الطبية . 6 (3): 261-265 . doi : 10.1021/jm00339a010 . PMID 14185980 . 
  100. ↑ براءة الاختراع الأمريكية رقم 3121076 ، كيلر أو، "بنزوديازيبينونات وعملياتها"، نُشرت في 11 فبراير 1964، مُسجلة باسم هوفمان-لا روش