Clorazepate

Clorazepate, sold under the brand name Tranxene among others, is a benzodiazepine medication. It possesses anxiolytic, anticonvulsant, sedative, hypnotic, and skeletal muscle relaxant properties. Clorazepate is an unusually long-lasting benzodiazepine and serves as a prodrug for the equally long-lasting desmethyldiazepam, which is rapidly produced as an active metabolite. Desmethyldiazepam is responsible for most of the therapeutic effects of clorazepate.^[2]

It was patented in 1965 and approved for medical use in 1967.^[3]

Clorazepate is used in the treatment of anxiety disorders and insomnia. It may also be prescribed as an anticonvulsant or muscle relaxant.^[4] It is also used as a premedication.^[5]

Clorazepate is prescribed principally in the treatment of alcohol withdrawal and epilepsy, although it is also a useful anxiolytic because of its long half-life. The normal starting dosage range of clorazepate is 15 to 60 mg per day. The drug is to be taken two to four times per day. Dosages as high as 90 to 120 mg per day may be used in the treatment of acute alcohol withdrawal. In the United States and Canada, clorazepate is available in 3.75, 7.5, and 15 mg capsules or tablets. In Europe, tablet formations are 5 mg, 10 mg, 20 mg and 50 mg.^[6] Clorazepate SD (controlled release) is available and may have a reduced incidence of adverse effects. The sustained-release formulation of clorazepate has some advantages in that, if a dose is missed, less profound fluctuations in blood plasma levels occur, which may be helpful to some people with epilepsy at risk of break-through seizures.^[7]

تشمل الآثار الجانبية للكلورازيبات التحمل ، والاعتماد ، وأعراض الانسحاب ، والضعف الإدراكي، والتشوش ، وفقدان الذاكرة التقدمي ، والسقوط لدى كبار السن، والترنح ، وأعراض ما بعد تناول الكحول، والنعاس. من غير الواضح ما إذا كانت العيوب الإدراكية الناتجة عن الاستخدام طويل الأمد للبنزوديازيبينات تعود إلى طبيعتها أم تستمر إلى أجل غير مسمى بعد التوقف عن تناولها. من المعروف أيضًا أن البنزوديازيبينات تسبب الاكتئاب أو تزيده سوءًا . قد ينتج عن استخدام البنزوديازيبينات أحيانًا آثار متناقضة، بما في ذلك الإثارة وتفاقم النوبات بشكل متناقض. الأطفال وكبار السن والأفراد الذين لديهم تاريخ من اضطراب تعاطي الكحول أو تاريخ من السلوك العدواني والغضب هم أكثر عرضة للإصابة بردود فعل متناقضة تجاه البنزوديازيبينات. ^{[ 7 ]}

في سبتمبر 2020، اشترطت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) تحديث التحذير الموجود في مربع التحذير لجميع أدوية البنزوديازيبين لوصف مخاطر الاستخدام غير الطبي والإدمان والاعتماد الجسدي وردود الفعل الانسحابية بشكل متسق عبر جميع الأدوية في هذه الفئة. ^{[ 8 ]}

من المرجح أن تُضاعف جميع المهدئات أو المنومات ، مثل البنزوديازيبينات الأخرى ، والباربيتورات ، ومضادات الصرع ، والكحول ، ومضادات الهيستامين ، والمواد الأفيونية ، ومضادات الذهان ، ومساعدات النوم ، تأثيرات الكلورازيبات (وتأثيراتها المتبادلة) على الجهاز العصبي المركزي . تشمل الأدوية التي قد تتفاعل مع الكلورازيبات: الديجوكسين ، والديسلفيرام ، والفلوكسيتين ، والإيزونيازيد ، والكيتوكونازول ، والليفودوبا ، والميتوبرولول ، وموانع الحمل الهرمونية ، والبروبينسيد ، والبروبرانولول ، والريفامبين ، والثيوفيلين ، وحمض الفالبرويك . ^{[ 4 ]} تعمل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية ، والسيميتيدين ، والمضادات الحيوية من فئة الماكروليدات ، ومضادات الفطريات على تثبيط استقلاب البنزوديازيبينات، مما قد يؤدي إلى زيادة مستوياتها في البلازما، وبالتالي زيادة الآثار الجانبية . للفينيتوين والفينوباربيتال والكاربامازيبين تأثير معاكس، حيث يؤدي تناولها معًا إلى زيادة التمثيل الغذائي وانخفاض التأثيرات العلاجية للكلورازيبات . ^{[ 7 ]}

تتطلب البنزوديازيبينات احتياطات خاصة عند استخدامها لدى كبار السن والأطفال والأفراد المدمنين على الكحول أو المخدرات والأفراد الذين يعانون من اضطرابات نفسية مصاحبة . ^{[ 11 ]}

يُسبب استخدام الكلورازيبات في الثلث الأخير من الحمل خطرًا مؤكدًا لمتلازمة انسحاب البنزوديازيبين الحادة لدى حديثي الولادة، والتي تشمل أعراضها نقص التوتر العضلي ، والعزوف عن الرضاعة، ونوبات انقطاع النفس ، والزرقة ، وضعف الاستجابة الأيضية للبرد. وقد تحدث أيضًا متلازمة الرضيع الرخو والنعاس لدى حديثي الولادة. وقد أُبلغ عن استمرار أعراض متلازمة الرضيع الرخو ومتلازمة انسحاب البنزوديازيبين لدى حديثي الولادة من ساعات إلى شهور بعد الولادة. ^{[ 12 ]}

يجب توخي الحذر عند استخدام كلورازيبات لدى كبار السن، لأن استقلابهم له أبطأ، مما قد يؤدي إلى تراكمه بشكل مفرط. إضافةً إلى ذلك، يكون كبار السن أكثر حساسية للآثار الجانبية للبنزوديازيبينات مقارنةً بالشباب، حتى وإن كانت مستويات الدواء في بلازما الدم متساوية. يُنصح باستخدام البنزوديازيبينات لدى كبار السن لمدة أسبوعين فقط، ويُوصى أيضاً بوصف نصف الجرعة اليومية المعتادة. ^{[ 7 ]}

الكلورازيبات هو بنزوديازيبين "كلاسيكي". تشمل البنزوديازيبينات الكلاسيكية الأخرى: الكلورديازيبوكسيد ، والديازيبام ، والكلونازيبام ، والأوكسازيبام ، واللورازيبام ، والنيترازيبام ، والبرومازيبام ، والفلورازيبام . [ ^{13 ] الكلورازيبات} دواء بنزوديازيبيني طويل المفعول. ^{[ 10 ]} ينتج الكلورازيبات المستقلب النشط ديسميثيل ديازيبام ، وهو ناهض جزئي لمستقبلات GABA _A ويبلغ عمر النصف له 20-179  ساعة؛ ويتم استقلاب كمية صغيرة من ديسميثيل ديازيبام إلى أوكسازيبام . يمارس الكلورازيبات خصائصه الدوائية عن طريق زيادة معدل فتح قناة أيون الكلوريد لمستقبلات GABA _A. يتطلب هذا التأثير للبنزوديازيبينات وجود الناقل العصبي GABA، ويؤدي إلى تعزيز التأثيرات المثبطة للناقل العصبي GABA على مستقبلات GABA _A. ^{[ 7 ]} يتوزع الكلورازيبات، كغيره من البنزوديازيبينات، على نطاق واسع ويرتبط بشدة ببروتينات البلازما؛ كما يعبر بسهولة المشيمة إلى حليب الثدي. تبلغ مستويات البلازما ذروتها للمستقلب النشط ، ديسميثيل ديازيبام، بين 30 دقيقة وساعتين بعد تناول الكلورازيبات عن طريق الفم. يُستقلب الكلورازيبات بالكامل إلى ديسميثيل ديازيبام في الجهاز الهضمي، وبالتالي فإن الخصائص الدوائية للكلورازيبات تعود في معظمها إلى ديسميثيل ديازيبام. ^{[ 7 ]}

يُستخدم الكلورازيبات على شكل ملح ثنائي البوتاسيوم . وهو غير معتاد بين البنزوديازيبينات لكونه قابلاً للذوبان بسهولة في الماء.

يمكن تصنيع الكلورازيبات انطلاقًا من 2-أمينو-5-كلوروبنزونيتريل، الذي يتفاعل مع بروميد فينيل المغنيسيوم ليتحول إلى 2-أمينو-5-كلوربنزوفينون إيمين . ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} ويؤدي تفاعل هذا المركب مع إستر أمينومالونيك إلى تكوين ناتج حلقة غير متجانسة، وهو 7-كلورو-1،3-ثنائي هيدرو-3-كربوكسي إيثيل-5-فينيل-2 H- بنزوديازيبين-2-ون. وعند تحلله مائيًا باستخدام محلول كحولي من هيدروكسيد البوتاسيوم ، يتكون ملح ثنائي البوتاسيوم، وهو الكلورازيبات.

في الولايات المتحدة، تم إدراج كلورازيبات ضمن الجدول الرابع من قانون المواد الخاضعة للرقابة . ^{[ 17 ]}

• Rx-List.com - كلورازيبات
• Inchem.org - كلورازيبات