أريكولين

📅 آخر تحديث: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

الأريكولين هو عامل كوليني ، ومنشط ، وقلويد طبيعي يوجد في جوز الأريكا (الفوفل) لنبات نخيل الأريكا ( Areca catechu ) الموجود في جنوب وجنوب شرق آسيا . [ 1 ] [ 3 ] تشمل تأثيراته، بحسب الجرعة ، التنشيط ، واليقظة ، وزيادة التركيز ، وتحسين القدرات الإدراكية ، والابتهاج ، والنشوة ، وتأثيرات محفزة للرغبة الجنسية ، والاسترخاء ، وتقليل القلق ، والتهدئة ، بالإضافة إلى الإدمان وأعراض الانسحاب عند التوقف عن تناوله . [ 1 ] توصف تأثيراته بأنها خفيفة، وقد شُبّهت بفنجان قهوة قوي . [ 3 ] توجد أيضًا مكونات فعالة أخرى في جوز الأريكا، لكن الأريكولين هو المكون الفعال الرئيسي، بنسبة تتراوح بين 0.3 و0.6%. [ 1 ] يُتناول جوز الأريكا عن طريق المضغ لمدة تتراوح بين 5 و20 دقيقة دون بلع . [ 1 ] 

تشمل الآثار الجانبية للأريكولين فرط إفراز اللعاب ، وانخفاض ضغط الدم ، والدوار ، وتضيق حدقة العين ، والرعاش ، وبطء القلب ، وغيرها. [ 1 ] قد تشمل الآثار الجانبية الأخرى متلازمة خارج الهرمية ونوبات صرع . [ 1 ] قد يحدث الإدمان والاعتماد ، مع أعراض انسحابية تشمل تقلبات المزاج ، والقلق ، والتهيج ، والأرق . [ 1 ] في حالات نادرة، قد يحدث الذهان أثناء الانسحاب لدى المستخدمين بكثرة. [ 1 ] يرتبط استخدام جوز الأريكا، وهو الطريقة الأساسية لاستهلاك الأريكولين، ارتباطًا وثيقًا بأمراض الفم وسرطان الفم . [ 3 ] يمكن علاج جرعة زائدة من الأريكولين بأدوية مضادة للمسكارين مثل الأتروبين أو السكوبولامين . [ 1 ]

يعمل هذا الدواء كمحفز جزئي غير انتقائي لمستقبلات الأستيل كولين المسكارينية والنيكوتينية . [ 1 ] يُعدّ الأريكيدين ، وهو المستقلب الرئيسي للأريكولين ، مثبطًا لإعادة امتصاص حمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA) . [ 1 ] تشير الدراسات على الحيوانات إلى أن التأثيرات الذاتية للأريكولين تتوسطها مستقبلات الأستيل كولين المسكارينية وليس مستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية . [ 1 ] [ 4 ] ومع ذلك، لا تزال آلية عمله غير مفهومة تمامًا ، وقد وُصفت له أنشطة أخرى أيضًا. [ 3 ] [ 5 ] يُعتقد أن التأثيرات المنشطة والإدمانية للأريكولين ناتجة عن زيادة النقل العصبي الدوباميني في المسار الميزوليمبي للدماغ . [ 6 ] [ 3 ] [ 1 ] من حيث التركيب الكيميائي ، يرتبط الأريكولين ارتباطًا وثيقًا بحمض النيكوتينيك . [ 1 ]

يعود استخدام الأريكولين، الموجود في جوز الأريكا، إلى آلاف السنين، بما في ذلك في تايلاند والصين وبولينيزيا . [ 1 ] عُزل الأريكولين لأول مرة عام 1888 على يد إرنست يانز، واقتُرح تركيبه لأول مرة عام 1891، وتأكدت بنيته الكيميائية عام 1907. [ 1 ] أُبلغ عن أول تركيب كامل للأريكولين على يد فريتز كيمنيتيوس في جامعة يينا (ألمانيا) عام 1926. يستخدم الأريكولين ، الموجود في جوز الأريكا، أكثر من 600 مليون شخص حول العالم (حوالي 10-20% من سكان العالم)، وهو رابع أكثر العقاقير المؤثرة على العقل استخدامًا في العالم بعد الكحول والنيكوتين والكافيين . [ 1 ] [ 3 ] على الرغم من العولمة ، يُعد الأريكولين حالةً فريدةً بين العقاقير الترفيهية ، إذ لا يزال استخدامه محصورًا في الغالب في آسيا ، مع أن استخدامه آخذ في الازدياد والانتشار، ويعود ذلك جزئيًا إلى الإنترنت . [ 1 ] [ 3 ] يُقال إن مضغ جوز الأريكا شائع لدى العديد من الشعوب الآسيوية كما هو الحال مع العلكة لدى الأمريكيين. [ 1 ] تشمل الدول التي تُنتج أعلى كميات من جوز الأريكا: الهند ، والصين ، وميانمار ، وماليزيا ، وإندونيسيا ، وبنغلاديش . [ 1 ] لا تخضع مبيعات واستهلاك الأريكولين وجوز الأريكا عمومًا للرقابة في جميع أنحاء العالم، باستثناءات قليلة. [ 1 ] 

الاستخدامات

ترفيهي

في العديد من الثقافات الآسيوية، يتم مضغ جوز الأريكا مع أوراق التنبول للحصول على تأثير منشط . [ 7 ]

طبي

استُخدم الأريكولين طبيًا كمضاد للديدان (دواء ضد الديدان الطفيلية). [ 8 ] وهو يُشلّ الديدان الشريطية. [ 9 ]

الطب التقليدي

استُخدم الأريكولين في الطب التقليدي في آسيا لآلاف السنين. [ 1 ]

الآثار الجانبية

جرعة زائدة

تبلغ الجرعة المميتة الوسطية ( LD50 ) للأريكولين 100  ملغم/كغم عند إعطائه تحت الجلد للفئران. [ 10 ] أما قيم الجرعة المميتة الدنيا (MLD) للأريكولين في الفئران والكلاب والخيول فهي 100  ملغم/كغم و5  ملغم/كغم و1.4  ملغم/كغم على التوالي. [ 9 ]

سمية

يؤكد العلم الحديث أن مضغ جوز الأريكا مُسرطن . وتشير الأبحاث إلى أن ذلك يُعزى جزئيًا على الأقل إلى مادة الأريكولين نفسها، مع احتمال أن يكون السبب أيضًا من مكونات أخرى في الجوزة، بعضها يُعدّ من سلائف النيتروزامينات التي تتشكل في الفم أثناء المضغ. وينص القسم 5.5 التقييم في الصفحة 238 من دراسة الوكالة الدولية لأبحاث السرطان رقم 85-6 على ما يلي: [ 11 ]

  • [...]
  • توجد أدلة كافية لدى البشر على أن مضغ التنبول الخالي من التبغ يسبب السرطان. مضغ التنبول الخالي من التبغ يسبب سرطان الفم.
  • توجد أدلة كافية في الحيوانات التجريبية على أن مضغ التنبول بدون تبغ يسبب السرطان.
  • توجد أدلة كافية في الحيوانات التجريبية على أن مضغ التنبول مع التبغ يسبب السرطان.
  • توجد أدلة كافية في الحيوانات التجريبية على قدرة جوز الأريكا على التسبب بالسرطان.
  • توجد أدلة كافية في الحيوانات التجريبية على أن جوز الأريكا مع التبغ يسبب السرطان.
  • توجد أدلة محدودة في الحيوانات التجريبية على قدرة الأريكولين على التسبب بالسرطان.
  • لا توجد أدلة كافية في الحيوانات التجريبية على قدرة مادة الأريكيدين على التسبب بالسرطان.
  • [...]

يمكن التخفيف جزئياً من سمية الأريكولين بواسطة فيتامينات C و E في الفئران. [ 12 ]

آليات السمية

يُعد الأريكولين "سامًا للخلايا بشكل واضح" بالنسبة لمزارع خلايا الكبد، وخلايا نخاع العظم، والخلايا الليمفاوية، والخلايا العصبية، والخلايا العضلية الأولية، والخلايا البطانية. [ 9 ]

يُنتج الأريكولين كميات زائدة من أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) في عدد من أنواع الخلايا، بما في ذلك الخلايا الظهارية الفموية والخلايا العصبية. وفي الفئران البالغة، يُعد الأريكولين سامًا للخصيتين والكبد من خلال توليد أنواع الأكسجين التفاعلية. [ 9 ]

يُعدّ الأريكولين مادة سامة للجينات، إذ يُمكنه إحداث تلف في الحمض النووي وطفرات في العديد من مزارع الخلايا. [ 9 ] وتُظهر الفئران التي تتعرض للأريكولين بشكل مزمن ارتخاءً في بنية الكروماتين لديها . [ 13 ]

علم الأدوية

الديناميكا الدوائية

الأريكولين هو المكون النشط الرئيسي المسؤول عن تأثيرات جوز الأريكا على الجهاز العصبي المركزي. وقد تمت مقارنة الأريكولين بالنيكوتين ؛ إلا أن النيكوتين يحفز مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية ، بينما الأريكولين هو في الأساس محفز جزئي لمستقبلات أستيل كولين المسكارينية ، [ 14 ] [ 15 ] مما يؤدي إلى تأثيراته اللاودية . في الضفادع ، يعمل الأريكولين أيضًا كمضاد ( أو محفز جزئي ضعيف جدًا) لمستقبلات أستيل كولين النيكوتينية التي تحتوي على α4 و α6 ، وكمضاد صامت لمستقبلات α7 النيكوتينية ، وهو ما قد يفسر نشاطه المضاد للالتهابات. [ 16 ] كما يثبط الأريكولين إنزيم AMPK من خلال توليد أنواع الأكسجين التفاعلية في أنواع عديدة من الخلايا. [ 17 ]

يُعدّ جوز الأريكا موسعًا للأوعية الدموية، ويعود ذلك أساسًا إلى وجود الأريكولين. كما أنه يتمتع بخصائص مضادة للتخثر ومضادة لتصلب الشرايين، وذلك من خلال زيادة أكسيد النيتريك في البلازما، وإنزيم أكسيد النيتريك البطاني (eNOS)، والتعبير الجيني لـ mRNA، وخفض مستوى إنترلوكين-8 (IL-8)، بالإضافة إلى تثبيط عوامل أخرى. [ 9 ] كما أنه يزيد من مستوى هرمون التستوستيرون عن طريق تحفيز خلايا ليديج، بالإضافة إلى زيادة مستويات الهرمون المنبه للجريب (FSH) والهرمون الملوتن (LH). [ 18 ] [ 19 ] ويُنشّط أيضًا محور الغدة النخامية-الغدة الكظرية-الوطاء (HPA) ويُحفّز إفراز الهرمون المطلق للكورتيكوتروبين (CRH). ويمنع خلل وظائف خلايا بيتا في البنكرياس الناتج عن تناول كميات كبيرة من الفركتوز. [ 9 ] يتمتع الأريكولين بالقدرة على تحفيز الجهاز الهضمي من خلال تنشيط مستقبلات المسكارين . وقد يزيد مستخلص جوز الأريكا المائي من انقباضات العضلات الملساء في المعدة وشرائح العضلات في الاثني عشر واللفائفي والقولون بشكل ملحوظ. وقد يكون هذا التأثير ناتجًا عن الأريكولين. [ 9 ]

الحركية الدوائية

يتم استقلاب الأريكولين في كل من الكلى والكبد. [ 20 ] حاليًا، تم توثيق 11 مستقلبًا للأريكولين، من بينها حمض N- ميثيل نيبكوتيك الذي وُجد أنه مستقلب رئيسي لكل من الأريكولين والأريكيدين . [ 21 ] يُقال إن الجير، الذي يُخلط تقليديًا مع جوز الأريكا المطحون قبل تناوله، يُحلل معظم الأريكولين إلى أريكيدين ، وهو مثبط لإعادة امتصاص حمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA). [ 22 ] يتكون الأريكيدين أيضًا أثناء استقلاب الأريكولين في كبد الفئران. [ 21 ]

يتم امتصاص الأريكولين بكفاءة عالية عبر الغشاء المخاطي للفم، حيث تصل التوافر الحيوي إلى 85%. ويبلغ تركيزه الأقصى في البلازما خلال 3 دقائق. [ 23 ]

يتم استقلاب الأريكولين الذي يتم تناوله عن طريق الفم على نطاق واسع في الفئران، حيث يتم تحويل الغالبية العظمى من الجرعة إلى أريكيدين وأكسيد الأريكولين N. [ 24 ]

كيمياء

الأريكولين سائل زيتي عديم اللون والرائحة. [ 1 ] وهو قاعدة ، وحمضه المرافق له قيمة pKa تقارب 6.8. [ 10 ] الأريكولين متطاير في البخار، ويمتزج بمعظم المذيبات العضوية والماء، ولكن يمكن استخلاصه من الماء بالإيثر في وجود أملاح مذابة. ولأنه قاعدي، يشكل الأريكولين أملاحًا مع الأحماض. هذه الأملاح بلورية، ولكنها عادةً ما تكون متميعة : يشكل هيدروكلوريد الأريكولين، أريكولين•HCl، بلورات إبرية، درجة انصهاره  158  درجة مئوية؛ [ 10 ] ويشكل هيدروبروميد الأريكولين، أريكولين•HBr، بلورات موشورية رفيعة، درجة انصهارها 177-179  درجة مئوية من الميثانول الساخن ؛ أما كلوريد الذهب ، أريكولين•HAuCl4 ، فهو زيت، بينما كلوريد البلاتين ، أريكولين 2 • H2PtCl6 ، درجة انصهاره 158 درجة مئوية. عند درجة حرارة 176  درجة مئوية، يتبلور من الماء على شكل معينات برتقالية حمراء. يشكل الميثيوديد موشورات متلألئة، درجة انصهاره 173-174  درجة مئوية.

توليف

طريقة 2024: [ 25 ] انظر أيضًا: [ 26 ] [ 27 ]

أدى تفاعل مايكل المزدوج بين أكريلات الميثيل [96-33-3] ( 1 ) وميثيل أمين مائي ( 2 ) إلى تكوين N,N-ثنائي(ميثوكسي كربونيل إيثيل)ميثيل أمين [105-71-5] ( 3 ). أدى تفاعل ديكمان الحلقي إلى تكوين 1-ميثيل-3-كربوميثوكسي-4-بيبيريدون [13221-89-1] ( 4 ). أدى اختزال مجموعة الكيتون باستخدام بوروهيدريد الصوديوم إلى تكوين N-ميثيل-3-كربوميثوكسي-4-هيدروكسي بيبيريدين، PC3029557 ( 5 ). أكمل التفاعل مع كلوريد ميثان سلفونيل، متبوعًا بإضافة حمض الهيدروبروميك، عملية تخليق هيدروبروميد الأريكولين ( 6 ). المركب رقم 4 مشابه لمركب مستخدم في تخليق GSK1360707F .

التركيب: [ 28 ] [ 1 ] الصينية: [ 29 ]

يؤدي تفاعل أسترة فيشر لحمض النيكوتينيك (النياسين) ( 1 ) إلى إنتاج ميثيل نيكوتينات ( 2 ). ثم يُجرى تفاعل ألكلة باستخدام يوديد الميثيل لإنتاج يوديد 3-ميثوكسي كربونيل-1-ميثيل بيريدينيوم ( 3 ). بعد ذلك، يُختزل الهيدريد باستخدام عامل مثل بوروهيدريد البوتاسيوم لإنتاج رباعي هيدروبيريدين ( 4 ). ويكتمل التخليق بتكوين الملح باستخدام بروميد الهيدروجين ( 5 ).

الطريقة الثانوية: [ 30 ]

يُفترض أن تفاعل مانخ المزدوج بين ميثيل أمين ( 1 ) وأسيتالدهيد ( 2 ) وفورمالدهيد ( 3 ) بوجود هيدروكلوريد هيدروكسيل أمين يُنتج هيدروكلوريد أوكسيم 1-ميثيل-1،2،5،6-رباعي هيدروبيريدين-3-كربالدهيد ( 4 ). يحدث نزع الماء من الألدوكسيم إلى النتريل عند معالجته بأنهيدريد الخل، مما يُعطي 3-سيانو-1-ميثيل-1،2،5،6-رباعي هيدروبيريدين ( 5 ). ثم يحدث تحويل وظيفي للنتريل إلى إستر ميثيل كاربوكسيلات عند معالجته بالميثانول بوجود حفاز حمضي، ثم يكتمل التخليق بتحويله إلى ملح بروميد الهيدروجين. ملاحظة: على الرغم من أن الخطوة الأولى ليست ذات مردود عالٍ، إلا أنه في حال استبدال هيدروكسيل أمين بالميثوكسي أمين، يُمكن استخدام هذه الطريقة لتخليق الميلاميلين في وعاء واحد .

المادة الكيميائية الأولية

يستخدم الأريكولين في تركيب مجموعة متنوعة من الأدوية الأخرى ، بما في ذلك باروكسيتين ، [ 31 ] [ 32 ] فيموكسيتين ، نوكايين ، DMNPC ، بيكويندون ، [ 33 ] PC10058081 ( نوع إيبوكسيدين )، FT-0731096 [114724-56-0]، بايبر- براسوفينسين [ 34 ] بايبر- تيسوفينسين [ 35 ] و BRN 0023391 [102206-67-7].

النظائر

تشمل نظائر ومركبات ذات صلة بالأريكولين: الأريكيدين ، والجوافاكولين ، والجوافاسين ، وحمض النيبكوتيك ، وحمض النيكوتينيك ، والمسكارين ، و SKF-89976A ، والتياجابين ، و CI-966 . كما أن الزانوميلين ، وهو المكون المضاد للفصام في دواء زانوميلين/كلوريد تروسبيوم المعتمد ، له أيضًا أوجه تشابه هيكلية مع الأريكولين. [ 36 ]

بحث

بفضل خصائصه المحفزة لمستقبلات المسكارين والنيكوتين، أظهر الأريكولين تحسنًا في القدرة على التعلم لدى المتطوعين الأصحاء. ولأن أحد أبرز سمات مرض الزهايمر هو التدهور المعرفي، فقد اقتُرح الأريكولين كعلاج لإبطاء هذه العملية. وقد أظهر الأريكولين المُعطى عن طريق الوريد تحسنًا طفيفًا في الذاكرة اللفظية والمكانية لدى مرضى الزهايمر، [ 37 ] إلا أنه نظرًا لخصائصه المسرطنة المحتملة (انظر قسم  السمية )، فإنه ليس الدواء المفضل لعلاج هذا المرض التنكسي. [ 37 ]

تشير التقارير غير الموثقة إلى أن له تأثيرًا قصير الأمد على الفصام. فبين مرضى الفصام الذكور، يرتبط ارتفاع استهلاك جوز الأريكا بانخفاض حدة الأعراض. ​​وقد ألهم ذلك تطوير دواء زانوميلين . [ 36 ] كما أنه يحسن التعلم والذاكرة لدى القوارض. [ 9 ]

الاستخدام البيطري

في عام 2012، أدرجت وزارة الزراعة الصينية هيدروبروميد الأريكولين ضمن قائمة الأدوية البيطرية المحظورة، وأوقفت إنتاجه واستخدامه. [ 38 ]

مراجع

  1. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ ١٥ ١٦ ١٧ ١٨ ١٩ ٢٠ ٢١ ٢٢ ٢٣ ٢٤ ٢٥ ٢٦ ٢٧ ٢٨ فولجين إيه دي، بشيرزاده إيه، أمستيسلافسكايا تي جي، ياكوفليف أو إيه، ديمين كيه إيه، هو واي جيه، وآخرون  . (مايو ٢٠١٩). "كلاسيكيات داكنة في علم الأعصاب الكيميائي: الأريكولين" . مجلة ACS لعلم الأعصاب الكيميائي . ١٠ (٥): ٢١٧٦-٢١٨٥ . doi : 10.1021/acschemneuro.8b00711 . PMID 30664352. S2CID 58554172 .  
  2. ↑ "معيار السموم، أكتوبر 2020" . السجل الاتحادي للتشريعات . الحكومة الأسترالية. 30 سبتمبر 2020.
  3. 1 2 3 4 5 6 7 ستوكس سي، بينو جا، هاجان دو، توريس جي إي، فيلبس إي، هورينستين إن إيه، وآخرون . (سبتمبر 2022). "مقابل التنبول: رؤى جديدة حول الإدمان القديم" . مدمن بيول . 27 (5)هـ13223. دوى : 10.1111/adb.13223 . بمك 9552247 . بميد 36001424 .   
  4. ↑ ميلتزر إل تي، روزكرانس جيه إيه (1981). "خصائص التمييز التحفيزي للأريكولين: منهج جديد لدراسة مستقبلات المسكارين المركزية". علم الأدوية النفسية (برلين) . 75 (4): 383-387 . doi : 10.1007/BF00435858 . PMID 6803285 . 
  5. ↑ هورنشتاين، ن. أ.، كوادري، م.، ستوكس، س.، شعيب، م.، بابكي، ر. ل. (مايو 2019). "فك شفرة جوزة التنبول: النشاط الكوليني لقلويدات الأريكا والمركبات ذات الصلة" . مجلة أبحاث النيكوتين والتبغ . 21 (6): 805-812 . doi : 10.1093/ntr/ntx187 . PMC 6528145. PMID 29059390 .  
  6. ↑ أوزبورن، بي جي، كو، واي سي، وو، إم تي، لي، سي إتش (أكتوبر 2017). "التسمم واضطراب تعاطي المواد الناتج عن مضغ التنبول المحتوي على جوز الأريكا كاتيشو: مراجعة للأدلة الوبائية، والأساس الدوائي، والعوامل الاجتماعية المؤثرة على استراتيجيات الإقلاع". إدمان المخدرات والكحول . 179 : 187-197 . doi : 10.1016/j.drugalcdep.2017.06.039 . PMID 28787696 . 
  7. ↑ غوبتا، بي سي، وراي، سي إس (يوليو 2004). "وبائيات استخدام مضغ التنبول" (ملف PDF) . حوليات أكاديمية الطب، سنغافورة . 33 (4 ملحق): 31-36 . doi : 10.47102/annals-acadmedsg.V33N4p31S . PMID 15389304. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 12 يونيو 2009. 
  8. ↑ يوسف ح، يونغ س ل (يوليو 2002). "التليف تحت المخاطي الفموي لدى صبي بنغلاديشي يبلغ من العمر 12 عامًا: تقرير حالة ومراجعة للأدبيات". المجلة الدولية لطب أسنان الأطفال . 12 (4): 271-276 . doi : 10.1046/j.1365-263X.2002.00373.x . PMID 12121538 . 
  9. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ليو واي جيه، بينغ دبليو، هو إم بي، شو إم، وو سي جيه (نوفمبر 2016). " علم الأدوية، وعلم السموم، والتطبيقات المحتملة للأريكولين: مراجعة" . علم الأحياء الصيدلاني . 54 (11): 2753-2760 . doi : 10.3109/13880209.2016.1160251 . PMID 27046150. S2CID 43564006 .  
  10. 1 2 3 ويندهولز م (1983). فهرس ميرك: موسوعة المواد الكيميائية والأدوية والمستحضرات البيولوجية ( الطبعة العاشرة). راهواي، نيوجيرسي، الولايات المتحدة الأمريكية: شركة ميرك وشركاه. ص 113. ISBN   978-0-911910-27-8.
  11. ↑ الوكالة الدولية لأبحاث السرطان (2005). مضغ التنبول وجوز الأريكا. دراسة الوكالة الدولية لأبحاث السرطان 85-6 (ملف PDF) . الوكالة الدولية لأبحاث السرطان. ISBN 978-92-832-1285-0.
  12. ↑ تشو جيه، صن كيو، يانغ زد، تشانغ جيه (أبريل 2014). "السمية الكبدية والسمية الخصوية الناجمة عن الأريكولين في الفئران والآثار الوقائية لفيتاميني سي وإي" . المجلة الكورية لعلم وظائف الأعضاء وعلم الأدوية . 18 (2): 143-148 . doi : 10.4196/kjpp.2014.18.2.143 . PMC 3994301. PMID 24757376 .  
  13. ↑ سايكيا جيه آر، شنايويس إف إتش، شاران آر إن (مايو 1999). "التغيرات التي يُحدثها الأريكولين في إضافة عديد الأدينوزين ثنائي الفوسفات الريبوزي إلى البروتينات الخلوية وتأثيرها على تنظيم الكروماتين". رسائل السرطان . 139 (1): 59-65 . doi : 10.1016/S0304-3835(99)00008-7 . PMID 10408909 . 
  14. ↑ فيشر إس كيه، سنايدر آر إم (يوليو 1987). "متطلبات شغل المستقبلات التفاضلية لتحفيز الكولينرجية المسكارينية لتحلل دهون الإينوزيتول في الدماغ وفي أورام الخلايا العصبية". علم الأدوية الجزيئية . 32 (1): 81-90 . doi : 10.1016/S0026-895X(25)13765-6 . PMID 3600615 . 
  15. ↑ مي إل، لاي جيه، يامامورا إتش آي، روسكي دبليو آر (فبراير 1991). "مقارنة دوائية لبعض ناهضات مستقبلات المسكارين M1 في خلايا الأرومة الليفية الفأرية المحولة (B82)". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 256 (2): 689-694 . doi : 10.1016/S0022-3565(25)22996-2 . PMID 1704434 . 
  16. ↑ بابكي آر إل، هورنشتاين إن إيه، ستوكس سي (2015). "النشاط النيكوتيني للأريكولين، العنصر المؤثر نفسيًا في جوز التنبول، يشير إلى أساس للاستخدام المعتاد والنشاط المضاد للالتهابات" . PLOS ONE . 10 (10) e0140907. Bibcode : 2015PLoSO..1040907P . doi : 10.1371/ journal.pone.0140907 . PMC 4619380. PMID 26488401. S2CID 7207479 .   
  17. ↑ ين سي واي، لين إم إتش، ليو إس واي، تشيانغ دبليو إف، هسيه دبليو إف، تشينغ واي سي، وآخرون (مايو 2011). "تثبيط بروتين كيناز المنشط بواسطة AMP بواسطة الأريكولين عبر أنواع الأكسجين التفاعلية ضروري لتحفيز موت الخلايا المبرمج". علم الأورام الفموي . 47 (5): 345-351 . doi : 10.1016/j.oraloncology.2011.02.014 . PMID 21440488 .  
  18. ↑ وانغ إس دبليو، هوانغ جي إس، تشين تي جيه، وانغ بي إس (أغسطس 2008). "تأثيرات الأريكولين على إفراز التستوستيرون في الفئران". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء والغدد الصماء والتمثيل الغذائي. 295 ( 2): E497– E504. doi : 10.1152/ajpendo.00045.2008 . PMID 18559981 . 
  19. ↑ ساها، آي.، داس، ج.، مايتي، ب.، تشاتيرجي، يو. (2015). "دور وقائي لهيدروبروميد الأريكولين في ذكور الفئران المصابة بداء السكري المُستحث تجريبياً" . مجلة البحوث الطبية الحيوية الدولية . 2015 136738. doi : 10.1155/2015/136738 . PMC 4324734. PMID 25695047 .  
  20. ↑ كوكس إس، الله إم، زولنر إتش (يناير 2016). "الآثار الصحية الفموية والجهازية للاستخدام القهري لجوز الأريكا". في بريدي في آر (محرر). علم الأمراض العصبية لإدمان المخدرات وإساءة استخدام المواد؛ المجلد 3: العمليات والآليات العامة، الأدوية الموصوفة، الكافيين وجوز الأريكا، إساءة استخدام المخدرات المتعددة، الإدمانات الناشئة والإدمانات غير الدوائية . دار النشر الأكاديمية. الصفحات 785-793 . doi : 10.1016/B978-0-12-800634-4.00078-0 . ISBN  978-0-12-800634-4. تُظهر النماذج الحيوانية أن المواقع الرئيسية لعملية التمثيل الغذائي للأريكولين هي الكبد (Giri et al., 2006; Nery, 1971) والكلى (IARC, 2004).
  21. جيري إس، إيدل جيه آر، تشين سي، زابريسكي تي إم، كراوز كيه دبليو، غونزاليس إف جيه (يونيو 2006). " نهج أيضي لدراسة استقلاب قلويدات جوز الأريكا، الأريكولين والأريكيدين، في الفئران" . البحوث الكيميائية في علم السموم . 19 ( 6): 818-827 . doi : 10.1021/tx0600402 . PMC 1482804. PMID 16780361 .  
  22. ↑ جونستون، جي. أ.، كروجسجارد-لارسن، ب.، ستيفانسون، أ. (ديسمبر 1975). "مكونات جوزة التنبول كمثبطات لامتصاص حمض جاما-أمينوبيوتيريك". مجلة نيتشر . 258 (5536): 627-628 . Bibcode : 1975Natur.258..627J . doi : 10.1038/258627a0 . PMID 1207742. S2CID 4147760 .  
  23. ↑ كوكس إس، الله إم، زولنر إتش (2016). "الآثار الصحية الفموية والجهازية للاستخدام القهري لجوز الأريكا". في بريدي في آر (محرر). علم الأمراض العصبية لإدمان المخدرات وإساءة استخدام المواد . ص 785-793 . doi : 10.1016/B978-0-12-800634-4.00078-0 . ISBN  978-0-12-800634-4.
  24. ↑ بان هـ، لي ي، هوانغ ل، تشو ش، لو ي، شي ف (مايو 2018). "تطوير وتوثيق طريقة سريعة باستخدام كروماتوغرافيا السائل - مطياف الكتلة الترادفي (LC-MS/MS) للقياس الكمي المتزامن للأريكولين ومستقلبيه النشطين في بلازما الفئران وتطبيقها في دراسة حركية دوائية". مجلة التحليل الصيدلاني والحيوي . 154 : 397-403 . doi : 10.1016/j.jpba.2018.03.033 . PMID 29573735 . 
  25. ↑钱莉苹, 吴世刚, & 黄勇, CN118812418 (2024 لشركة Yifan Pharmaceutical Shanghai Co ltd، Hefei Yifan Biological Pharmaceutical Co ltd).
  26. ↑ US 2506458 ، Howland KL، صدر في 2 مايو 1950، مخصص لشركة Nopco Chemical Co. 
  27. ↑ ليفي جوزيف، US2569182 (1951 إلى شركة نوبكو الكيميائية).
  28. ↑ كوزيلو، إي. أ.، غاشيفا، أ. ي.، خميلفسكي، ف. إ. (نوفمبر 1976). "تحسين تخليق الأريكولين من حمض النيكوتينيك". مجلة الكيمياء الصيدلانية . 10 (11): 1515-1516 . doi : 10.1007/BF00760390 .
  29. ↑ CN 105439941 ، Liu N، Li J، Liu C، نُشر في 30 مارس 2016، مُخصص لشركة QINGDAO KANGYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd. 
  30. ↑ كوزيلو، إي. أ.، خميلفسكي، في. آي.، غاشيفا، أ. ي.، بيربايفا، ج. ن. (نوفمبر 1979). "طريقة محسّنة لتحضير الأريكولين، انطلاقًا من الأسيتالدهيد (تبادل الخبرات)". مجلة الكيمياء الصيدلانية . 13 (11): 1158-1159 . doi : 10.1007/BF00778093 .
  31. ↑ وارد؛ نيل، عملية صنع باروكسيتين، براءة اختراع أمريكية رقم 6,172,233 ، 2001.
  32. ↑ وارد نيل، عملية تحضير مركبات 3-بديل-4-أريل بيبيريدين، WO 0232870، 2002.
  33. ↑ كوفن، ديفيد ل.؛ هينغارتنر، أورس؛ كاتوناك، ديفيد أ.؛ موليغان، ماري إي.؛ بورديك، ديفيد س.؛ أولسون، غاري ل.؛ تودارو، لويس ج. (1984). "تخليق مضاد للذهان من نوع بيرولو[2,3-g]أيزوكينولين من قلويدات الأريكا". مجلة الكيمياء العضوية 49 (26): 5109-5113. doi:10.1021/jo00200a019.
  34. ^ بيتر مولدت، فرانك واتجين، ويورغن شيل كروجر، WO1998051668 (إلى NTG Nordic Transport Group AS).
  35. ↑ فرانك واتجن، وآخرون WO2004039778 (إلى NTG Nordic Transport Group AS).
  36. ١ ٢ بول إس إم، يوهن إس إي، بوبيوليك إم، ميلر إيه سي، فيلدر سي سي (سبتمبر ٢٠٢٢). "ناهضات مستقبلات الأستيل كولين المسكارينية كعلاجات جديدة للفصام". المجلة الأمريكية للطب النفسي . ١٧٩ (٩): ٦١١-٦٢٧ . doi : 10.1176/appi.ajp.21101083 . PMID 35758639. S2CID 250070840 .  
  37. 1 2 كريستي جي إي، شيرينج أ، فيرجسون جيه، جلين آي (يناير 1981). “فيسوستيغمين والأريكولين: آثار الحقن الوريدي في خرف الشيخوخة الزهايمر”. المجلة البريطانية للطب النفسي . 138 (1): 46-50 . دوى : 10.1192/bjp.138.1.46 . بميد 7023592 . S2CID 24009415 .  
  38. ↑ "中华人民共和国农业部公告 第1845号" . moa.gov.cn . 2012-11-20 . تم الاسترجاع 2025-03-14 .