بيتا لاكتاماز

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

البنية الأساسية للبنسلينات (أعلى) والسيفالوسبورينات (أسفل). حلقة بيتا لاكتام باللون الأحمر.
بكتيريا الإشريكية القولونية على اليمين حساسة لنوعين من المضادات الحيوية من فئة بيتا لاكتام، ولا تنمو في المناطق شبه الدائرية المحيطة بالمضادات الحيوية. أما بكتيريا الإشريكية القولونية على اليسار فهي مقاومة لمضادات بيتا لاكتام الحيوية، وتنمو بجوار أحد المضادات الحيوية (أسفل) وتكون أقل تأثراً بمضاد حيوي آخر (أعلى).

إنزيمات بيتا لاكتاماز ( β-lactamases ) هي إنزيمات ( EC 3.5.2.6 ) تنتجها البكتيريا ، وتُكسبها مقاومة متعددة للمضادات الحيوية من نوع بيتا لاكتام ، مثل البنسلينات والسيفالوسبورينات والسيفاميسينات والمونوباكتامات والكاربابينيمات ( إرتابينيم )، على الرغم من أن الكاربابينيمات تُظهر مقاومة نسبية لإنزيمات بيتا لاكتاماز. تُكسب إنزيمات بيتا لاكتاماز هذه المضادات الحيوية مقاومتها عن طريق تكسير بنيتها. تشترك جميع هذه المضادات الحيوية في عنصر واحد في تركيبها الجزيئي : حلقة رباعية الذرات تُعرف بحلقة بيتا لاكتام (β-lactam). من خلال التحلل المائي ، يقوم إنزيم لاكتاماز بكسر حلقة بيتا لاكتام، مما يُعطل الخصائص المضادة للبكتيريا للجزيء.

تُفرز إنزيمات بيتا لاكتاماز التي تنتجها البكتيريا سالبة الجرام عادةً، وخاصةً عند وجود المضادات الحيوية في البيئة. [ 1 ]

بناء

يُوضح الشكل 1BSG في قاعدة بيانات البروتينات ( PDB ) بنية إنزيم بيتا لاكتاماز السيرين (SBLs) من جنس الستربتوميسيس . يشبه طي ألفا-بيتا ( InterPro : IPR012338 ) طي إنزيم ترانسببتيداز DD ، الذي يُعتقد أن هذا الإنزيم قد تطور منه. ترتبط المضادات الحيوية من نوع بيتا لاكتام بإنزيمات ترانسببتيداز DD لتثبيط عملية تصنيع جدار الخلية البكتيرية. تُصنف إنزيمات بيتا لاكتاماز السيرين، بناءً على تشابه تسلسلها، إلى الأنواع A وC وD. 

النوع الآخر من إنزيمات بيتا لاكتاماز هو النوع المعدني ("النوع B"). تحتاج إنزيمات بيتا لاكتاماز المعدنية (MBLs) إلى أيون معدني واحد أو اثنين ( أيون Zn²⁺ واحد أو اثنين [ 2 ] ) في موقعها النشط لنشاطها التحفيزي. [ 3 ] يُعطى تركيب إنزيم بيتا لاكتاماز المعدني 1 في نيودلهي بواسطة PDB : 6C89 . وهو يشبه إنزيم RNase Z ، الذي يُعتقد أنه تطور منه.

آلية العمل

يعمل نوعا بيتا لاكتاماز على أساس آليتين أساسيتين لفتح حلقة بيتا لاكتام. [ 2 ]

تتشابه إنزيمات بيتا لاكتاماز (SBLs) في بنيتها وآليتها مع بروتينات ربط البنسلين (PBPs) المستهدفة لمضادات بيتا لاكتام، والتي تُعد ضرورية لبناء جدار الخلية وتعديله. تُغير كل من إنزيمات بيتا لاكتاماز وبروتينات ربط البنسلين بقايا السيرين في الموقع النشط بشكل تساهمي. ويكمن الفرق بينهما في أن الأخيرة تُنتج إنزيمًا حرًا ومضادًا حيويًا غير فعال من خلال التحلل المائي السريع جدًا لمركب الإنزيم الأسيل الوسيط. [ 4 ]

تستخدم إنزيمات بيتا لاكتاماز المعدنية أيونات الزنك (Zn²⁺ ) لتنشيط جزيء ماء في موقع الارتباط لتحليل حلقة بيتا لاكتام. وقد دُرست مؤخرًا عوامل استخلاب الزنك كمثبطات لإنزيمات بيتا لاكتاماز المعدنية، نظرًا لقدرتها في كثير من الأحيان على استعادة حساسية الكاربابينيم. [ 5 ]

البنسليناز

إنزيم البنسليناز هو نوع محدد من إنزيمات بيتا لاكتاماز، يتميز بتخصصه في البنسلينات ، وذلك عن طريق تحلل حلقة بيتا لاكتام . وتتراوح الأوزان الجزيئية لمختلف أنواع البنسليناز عادةً حول 50 كيلودالتون.

كان إنزيم البنسليناز أول إنزيم بيتا لاكتاماز يتم اكتشافه. وقد عُزل لأول مرة على يد أبراهام وتشين عام 1940 من بكتيريا الإشريكية القولونية (وهي بكتيريا سالبة الغرام) حتى قبل دخول البنسلين حيز الاستخدام السريري، [ 6 ] ولكن سرعان ما انتشر إنتاج البنسليناز إلى بكتيريا لم تكن تنتجه سابقًا أو كانت تنتجه نادرًا. وقد طُوّرت مضادات بيتا لاكتام مقاومة للبنسليناز مثل الميثيسيلين ، ولكن توجد الآن مقاومة واسعة النطاق حتى لهذه المضادات.

المقاومة في البكتيريا سالبة الجرام

يُعدّ ظهور مقاومة المضادات الحيوية من فئة السيفالوسبورينات واسعة الطيف مصدر قلق بالغ بين البكتيريا سالبة الغرام. وقد ظهرت هذه المقاومة في البداية لدى عدد محدود من أنواع البكتيريا (مثل: E. cloacae ، و C. freundii ، و S. marcescens ، و P. aeruginosa ) التي طرأت عليها طفرات جينية أدت إلى زيادة إنتاج إنزيمات بيتا لاكتاماز من الفئة C الموجودة في كروموسوماتها. وبعد بضع سنوات، ظهرت المقاومة لدى أنواع بكتيرية لا تُنتج إنزيمات AmpC بشكل طبيعي (مثل: K. pneumoniae ، و Salmonella spp.، و P. mirabilis ) نتيجةً لإنتاج إنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف من نوع TEM أو SHV. ومن السمات المميزة لهذه المقاومة أنها شملت الأوكسيمينو (على سبيل المثال سيفتيزوكسيم ، سيفوتاكسيم ، سيفترياكسون ، وسيفتزيديم ، بالإضافة إلى الأوكسيمينو-مونوباكتام أزتريونام ) ، ولكن ليس 7-ألفا-ميثوكسي-سيفالوسبورينات ( سيفاميسينات ؛ بمعنى آخر، سيفوكسيتين وسيفوتيتان )؛ وقد تم حظرها بواسطة مثبطات مثل كلافولانات ، سولباكتام أو تازوباكتام ولم تشمل الكاربابينيمات والتيموسيلين . تمثل إنزيمات بيتا لاكتاماز AmpC التي تنتقل عبر الكروموسومات تهديدًا جديدًا، حيث أنها تمنح مقاومة للسيفالوسبورينات 7-ألفا-ميثوكسي ( السيفاميسينات ) مثل سيفوكسيتين أو سيفوتيتان، ولكنها لا تتأثر بمثبطات بيتا لاكتاماز المتوفرة تجاريًا، ويمكنها، في السلالات التي فقدت بروتينات الغشاء الخارجي، أن توفر مقاومة للكاربابينيمات. [ 7 ]

بيتا لاكتاماز واسع الطيف (ESBL)

تُنتج أفراد هذه العائلة عادةً إنزيمات بيتا لاكتاماز (مثل TEM-3 وTEM-4 [ 8 ] وSHV-2 [ 9 ] )، والتي تُكسبها مقاومةً للسيفالوسبورينات واسعة الطيف. في منتصف ثمانينيات القرن الماضي، تم اكتشاف هذه المجموعة الجديدة من الإنزيمات، وهي إنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف (ESBLs) (تم اكتشافها لأول مرة عام 1979). [ 10 ] وقد ازداد انتشار البكتيريا المنتجة لإنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف تدريجيًا في مستشفيات الرعاية الحادة. [ 11 ] ويختلف معدل انتشارها في عموم السكان بين الدول، فعلى سبيل المثال، يبلغ حوالي 6% في ألمانيا [ 12 ] وفرنسا، [ 13 ] و13% في المملكة العربية السعودية، [ 14 ] و63% في مصر. [ 15 ]

إنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف (ESBLs) هي إنزيمات بيتا لاكتاماز تُحلل السيفالوسبورينات واسعة الطيف ذات السلسلة الجانبية أوكسيمينو. تشمل هذه السيفالوسبورينات سيفوتاكسيم ، وسيفترياكسون ، وسيفتزيديم ، بالإضافة إلى أزتريونام، وهو أحادي باكتام أوكسيمينو . وبالتالي، تُكسب إنزيمات ESBLs مقاومة متعددة لهذه المضادات الحيوية ومشتقات بيتا لاكتام أوكسيمينو ذات الصلة. في الظروف النموذجية، تنشأ هذه الإنزيمات من جينات TEM-1 أو TEM-2 أو SHV-1 عن طريق طفرات تُغير بنية الأحماض الأمينية حول الموقع النشط لهذه الإنزيمات. مجموعة أوسع من مضادات بيتا لاكتام الحيوية قابلة للتحلل بواسطة هذه الإنزيمات. وقد وُصفت مؤخرًا أعداد متزايدة من إنزيمات ESBLs التي لا تنتمي إلى سلالة TEM أو SHV. [ 16 ] غالبًا ما تكون إنزيمات ESBLs مُشفرة على البلازميدات. غالبًا ما تحمل البلازميدات المسؤولة عن إنتاج إنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف (ESBL) جينات تُشفّر مقاومة لأنواع أخرى من الأدوية (مثل الأمينوغليكوزيدات). ولذلك، فإن خيارات المضادات الحيوية لعلاج الكائنات المنتجة لإنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف محدودة للغاية. تُعد الكاربابينيمات العلاج الأمثل للعدوى الخطيرة الناجمة عن هذه الكائنات، إلا أنه تم الإبلاغ مؤخرًا عن عزلات مقاومة للكاربابينيمات (وخاصةً المقاومة للإرتابينيم ). [ 17 ] قد تبدو الكائنات المنتجة لإنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف حساسة لبعض السيفالوسبورينات واسعة الطيف ، إلا أن العلاج بهذه المضادات الحيوية يرتبط بارتفاع معدلات فشل العلاج.

الأنواع

إنزيمات بيتا لاكتاماز TEM (الفئة أ)

يُعدّ TEM-1 أكثر أنواع بيتا لاكتاماز شيوعًا في البكتيريا سالبة الغرام . ويعود ما يصل إلى 90% من مقاومة الأمبيسيلين في الإشريكية القولونية إلى إنتاج TEM-1. [ 18 ] كما أنه مسؤول عن مقاومة الأمبيسيلين والبنسلين التي تُلاحظ بأعداد متزايدة في المستدمية النزلية والنيسرية البنية . على الرغم من أن بيتا لاكتاماز من نوع TEM توجد غالبًا في الإشريكية القولونية والكلبسيلة الرئوية ، إلا أنها تُوجد أيضًا في أنواع أخرى من البكتيريا سالبة الغرام بتواتر متزايد. تتجمع استبدالات الأحماض الأمينية المسؤولة عن نمط بيتا لاكتاماز واسع الطيف (ESBL) حول الموقع النشط للإنزيم وتُغير بنيته، مما يسمح بالوصول إلى ركائز أوكسيمينو-بيتا لاكتام. يؤدي فتح الموقع النشط لركائز بيتا لاكتام عادةً إلى زيادة حساسية الإنزيم لمثبطات بيتا لاكتاماز، مثل حمض الكلافولانيك. ينتج عن استبدال حمض أميني واحد في المواضع 104 و164 و238 و240 النمط الظاهري لإنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف (ESBL)، ولكن إنزيمات ESBL ذات الطيف الأوسع عادةً ما تحتوي على أكثر من استبدال حمض أميني واحد. بناءً على تركيبات مختلفة من التغييرات، تم وصف 140 إنزيمًا من نوع TEM حتى الآن. تُعد إنزيمات TEM-10 وTEM-12 وTEM-26 من بين أكثرها شيوعًا في الولايات المتحدة. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] يُشتق مصطلح TEM من اسم المريضة الأثينية (تيمونيرا) التي عُزلت منها السلالة عام 1963. [ 22 ]

إنزيمات بيتا لاكتاماز SHV (الفئة أ)

يتشارك إنزيم SHV-1 مع إنزيم TEM-1 في 68% من أحماضه الأمينية، وله بنية عامة مشابهة. يُعدّ إنزيم بيتا لاكتاماز SHV-1 أكثر أنواع البكتيريا شيوعًا في بكتيريا Klebsiella pneumoniae ، وهو مسؤول عن ما يصل إلى 20% من مقاومة الأمبيسيلين المنقولة بالبلازميد في هذا النوع. كما تُظهر إنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف (ESBLs) في هذه العائلة تغيرات في الأحماض الأمينية حول الموقع النشط، وخاصةً في الموضعين 238 أو 238 و240. يُعرف أكثر من 60 نوعًا من إنزيم SHV، ويُعدّ SHV-5 وSHV-12 من أكثرها شيوعًا. [ 19 ] تشير الأحرف الأولى إلى "متغير كاشف السلفهيدريل". [ 23 ]

إنزيمات بيتا لاكتاماز CTX-M (الفئة أ)

سُميت هذه الإنزيمات بهذا الاسم نظرًا لنشاطها الأكبر ضد السيفوتاكسيم مقارنةً بركائز بيتا لاكتام الأخرى من نوع أوكسيمينو (مثل السيفتزيديم ، والسيفتركسون ، والسيفيبيم ). وبدلًا من أن تنشأ هذه الإنزيمات عن طريق الطفرات، فإنها تُمثل أمثلة على اكتساب البلازميدات لجينات بيتا لاكتاماز الموجودة عادةً على كروموسوم أنواع كلوفيرا ، وهي مجموعة من الكائنات المتعايشة النادرة الإمراض. ولا ترتبط هذه الإنزيمات ارتباطًا وثيقًا بإنزيمات بيتا لاكتاماز TEM أو SHV، إذ تُظهر تطابقًا بنسبة 40% فقط مع هذين النوعين من إنزيمات بيتا لاكتاماز الشائعة. ويُعرف حاليًا أكثر من 172 إنزيمًا من نوع CTX-M [ 24 ] . وعلى الرغم من اسمها، فإن بعضها أكثر نشاطًا على السيفتزيديم من السيفوتاكسيم . وقد وُصفت هذه الإنزيمات على نطاق واسع بين أنواع البكتيريا المعوية ، وخاصةً الإشريكية القولونية والكلبسيلة الرئوية . تم اكتشافها في ثمانينيات القرن الماضي، ومنذ أوائل الألفية الثانية انتشرت على نطاق واسع، وأصبحت الآن النوع السائد من إنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف (ESBL) في العالم. تُصنف عمومًا إلى خمس مجموعات بناءً على تشابه التسلسل: CTX-M-1، وCTX-M-2، وCTX-M-8، وCTX-M-9، وCTX-M-25. يُعد CTX-M-15 (الذي ينتمي إلى مجموعة CTX-M-1) أكثر جينات CTX-M شيوعًا. [ 25 ] وقد وُجد مثال على إنزيم بيتا لاكتاماز CTX-M-15، إلى جانب IS Ecp1 ، قد انتقل إلى كروموسوم بكتيريا كليبسيلا الرئوية ATCC BAA-2146. [ 26 ] تشير الأحرف الأولى إلى "سيفوتاكسيم-ميونخ". [ 27 ]

إنزيمات بيتا لاكتاماز من نوع OXA (الفئة D)

لطالما عُرفت إنزيمات بيتا لاكتاماز من نوع OXA بأنها نوع أقل شيوعًا، ولكنه أيضًا من أنواع بيتا لاكتاماز التي تنتقل عبر البلازميدات، والتي يمكنها تحليل الأوكساسيلين والبنسلينات المضادة للمكورات العنقودية. تختلف هذه الإنزيمات عن إنزيمات TEM وSHV في انتمائها إلى الفئة الجزيئية D والمجموعة الوظيفية 2d. تُكسب إنزيمات بيتا لاكتاماز من نوع OXA مقاومة للأمبيسيلين والسيفالوثين ، وتتميز بنشاطها التحليلي العالي ضد الأوكساسيلين والكلوكساسيلين ، بالإضافة إلى ضعف تثبيطها بواسطة حمض الكلافولانيك . كما يمكن أن تُؤدي استبدالات الأحماض الأمينية في إنزيمات OXA إلى ظهور النمط الظاهري ESBL. في حين وُجدت معظم إنزيمات ESBL في الإشريكية القولونية ، والكلبسيلة الرئوية ، وغيرها من البكتيريا المعوية ، فقد وُجدت إنزيمات ESBL من نوع OXA بشكل رئيسي في الزائفة الزنجارية . وُجدت إنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف من نوع OXA بشكل رئيسي في عزلات بكتيريا الزائفة الزنجارية من تركيا وفرنسا. صُممت عائلة إنزيمات بيتا لاكتاماز OXA في الأصل كمجموعة ظاهرية وليست جينية لعدد قليل من إنزيمات بيتا لاكتاماز التي تمتلك نمط تحلل مائي محدد. ولذلك، لا تتجاوز نسبة التشابه في تسلسل الأحماض الأمينية بين بعض أفراد هذه العائلة 20%. مع ذلك، تُظهر الإضافات الحديثة لهذه العائلة درجة من التشابه مع واحد أو أكثر من أفراد عائلة إنزيمات بيتا لاكتاماز OXA الموجودة. يمنح بعضها مقاومةً بشكل أساسي للسيفتازيديم، لكن إنزيم OXA-17 يمنح مقاومة أكبر للسيفوتاكسيم والسيفيبيم مقارنةً بمقاومته للسيفتازيديم.

آحرون

وُصفت أنواع أخرى من إنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف (ESBLs) التي تنتقل عبر البلازميدات، مثل PER وVEB وGES وIBC، إلا أنها غير شائعة، وقد وُجدت بشكل رئيسي في بكتيريا الزائفة الزنجارية ( P. aeruginosa) وفي عدد محدود من المواقع الجغرافية. يُوجد PER-1 في عزلات من تركيا وفرنسا وإيطاليا؛ وVEB-1 وVEB-2 في سلالات من جنوب شرق آسيا؛ وGES-1 وGES-2 وIBC-2 في عزلات من جنوب إفريقيا وفرنسا واليونان. كما يُعد PER-1 شائعًا في أنواع الأسينيتوباكتر المقاومة للأدوية المتعددة في كوريا وتركيا. توجد بعض هذه الإنزيمات أيضًا في البكتيريا المعوية (Enterobacteriaceae)، بينما وُجدت أنواع أخرى غير شائعة من إنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف (مثل BES-1 وIBC-1 وSFO-1 وTLA-1) فقط في البكتيريا المعوية.

علاج

While ESBL-producing organisms were previously associated with hospitals and institutional care, these organisms are now increasingly found in the community. CTX-M-15-positive E. coli are a cause of community-acquired urinary infections in the UK,[28] and tend to be resistant to all oral β-lactam antibiotics, as well as quinolones and sulfonamides. Treatment options may include nitrofurantoin, fosfomycin, mecillinam and chloramphenicol. In desperation, once-daily ertapenem or gentamicin injections may also be used.

Inhibitor-resistant β-lactamases

Although the inhibitor-resistant β-lactamases are not ESBLs, they are often discussed with ESBLs because they are also derivatives of the classical TEM- or SHV-type enzymes. These enzymes were at first given the designation IRT for inhibitor-resistant TEM β-lactamase; however, all have subsequently been renamed with numerical TEM designations. There are at least 19 distinct inhibitor-resistant TEM β-lactamases. Inhibitor-resistant TEM β-lactamases have been found mainly in clinical isolates of E. coli, but also some strains of K. pneumoniae, Klebsiella oxytoca, P. mirabilis, and Citrobacter freundii. Although the inhibitor-resistant TEM variants are resistant to inhibition by clavulanic acid and sulbactam, thereby showing clinical resistance to the beta-lactam—lactamase inhibitor combinations of amoxicillin-clavulanate (co-amoxiclav), ticarcillin-clavulanate (co-ticarclav), and ampicillin/sulbactam, they normally remain susceptible to inhibition by tazobactam and subsequently the combination of piperacillin/tazobactam, although resistance has been described. This is no longer a primarily European epidemiology, it is found in northern parts of America often and should be tested for with complex UTI's.[20]

AmpC-type β-lactamases (class C)

تُعزل إنزيمات بيتا لاكتاماز من نوع AmpC عادةً من البكتيريا سالبة الغرام المقاومة للسيفالوسبورينات واسعة الطيف. وتُشفّر هذه الإنزيمات (المعروفة أيضًا باسم الفئة C أو المجموعة 1) عادةً على كروموسوم العديد من البكتيريا سالبة الغرام، بما في ذلك أنواع Citrobacter و Serratia و Enterobacter ، حيث يكون التعبير عنها قابلاً للتحفيز في الغالب . وقد توجد أيضًا في بكتيريا Escherichia coli ، ولكنها لا تكون قابلة للتحفيز عادةً، على الرغم من إمكانية فرط التعبير عنها. كما يمكن أن تُحمل إنزيمات بيتا لاكتاماز من نوع AmpC على البلازميدات. [ 7 ] على عكس إنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف (ESBLs)، تقوم إنزيمات بيتا لاكتاماز من نوع AmpC بتحليل السيفالوسبورينات واسعة الطيف وممتدة الطيف (السيفاميسينات بالإضافة إلى أوكسيمينو-بيتا لاكتام)، ولكنها لا تُثبط عادةً بواسطة مثبطات بيتا لاكتاماز مثل حمض الكلافولانيك وتازوباكتام ، بينما يستطيع أفيباكتام الحفاظ على فعاليته التثبيطية ضد هذه الفئة من إنزيمات بيتا لاكتاماز. [ 29 ] غالبًا ما تُصنف الكائنات الحية التي تُنتج إنزيمات بيتا لاكتاماز من نوع AmpC سريريًا من خلال الاختصار "SPACE": Serratia ، Pseudomonas أو Proteus ، Acinetobacter ، Citrobacter ، و Enterobacter .

الكاربابينيميز

تُعرف الكاربابينيمات بثباتها العالي تجاه إنزيمات بيتا لاكتاماز AmpC وإنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف. تُشكل الكاربابينيمات مجموعة متنوعة من إنزيمات بيتا لاكتاماز، وهي فعالة ليس فقط ضد السيفالوسبورينات والسيفاميسينات من نوع أوكسيمينو، بل أيضًا ضد الكاربابينيمات. يُعد الأزتريونام ثابتًا تجاه إنزيمات بيتا لاكتاماز المعدنية، لكن العديد من البكتيريا المنتجة لإنزيمات IMP وVIM تُظهر مقاومة له، وذلك لآليات أخرى. كان يُعتقد سابقًا أن الكاربابينيمات تنتمي فقط إلى الفئات A وB وD، ولكن تم وصف كاربابينيميز من الفئة C.

كاربابينيميز من نوع IMP (ميتالو-بيتا-لاكتاماز) (الفئة ب)

انتشرت إنزيمات الكاربابينيميز من نوع IMP (التي تنتقل عبر البلازميدات، وتعني IMP " النشطة على الإيميبينيم")، والتي يُعرف منها حاليًا 19 نوعًا، في اليابان خلال تسعينيات القرن الماضي، في كل من البكتيريا المعوية سالبة الغرام وأنواع الزائفة والأسينيتوباكتر . وانتشرت إنزيمات IMP ببطء إلى دول أخرى في الشرق الأقصى، وتم الإبلاغ عنها في أوروبا عام 1997، كما وُجدت في كندا والبرازيل.

VIM (إنزيم بيتا لاكتاماز المعدني المشفر بواسطة إنتغرون فيرونا) (الفئة ب)

تم الإبلاغ عن عائلة ثانية متنامية من إنزيمات الكاربابينيميز، وهي عائلة VIM، في إيطاليا عام 1999، وتضم الآن 10 أعضاء، تنتشر جغرافياً على نطاق واسع في أوروبا وأمريكا الجنوبية والشرق الأقصى، كما تم العثور عليها في الولايات المتحدة. اكتُشف إنزيم VIM-1 في بكتيريا الزائفة الزنجارية في إيطاليا عام 1996؛ ومنذ ذلك الحين، وُجد إنزيم VIM-2 - وهو الآن النوع السائد - بشكل متكرر في أوروبا والشرق الأقصى؛ أما إنزيما VIM-3 وVIM-4 فهما نوعان فرعيان من إنزيمي VIM-2 وVIM-1 على التوالي.

يصل تنوع تسلسل الأحماض الأمينية إلى 10% في عائلة VIM، و15% في عائلة IMP، و70% بين VIM وIMP. ومع ذلك، تتشابه إنزيمات كلتا العائلتين. يرتبط كلاهما بالإنترونات، وأحيانًا داخل البلازميدات. ويقوم كلاهما بتحليل جميع مضادات بيتا لاكتام باستثناء المونوباكتام، ويتجنبان جميع مثبطات بيتا لاكتام. تُعد إنزيمات VIM من بين أكثر إنزيمات بيتا لاكتاماز المعدنية انتشارًا، حيث تم الإبلاغ عن أكثر من 40 متغيرًا من VIM. كشفت الدراسات البيوكيميائية والبيوفيزيائية أن متغيرات VIM لا تُظهر سوى اختلافات طفيفة في معاييرها الحركية، ولكنها تُظهر اختلافات كبيرة في ثباتها الحراري وخصائص تثبيطها. [ 30 ]

مجموعة OXA (أوكساسيليناز) من بيتا لاكتاماز (الفئة D)

توجد مجموعة OXA من إنزيمات بيتا لاكتاماز بشكل رئيسي في أنواع بكتيريا أسينيتوباكتر، وتنقسم إلى مجموعتين. تقوم إنزيمات كاربابينيميز OXA بتحليل الكاربابينيمات ببطء شديد في المختبر ، وقد تعكس قيم التركيز المثبط الأدنى المرتفعة التي لوحظت في بعض أنواع أسينيتوباكتر (>64  ملغم/لتر) آليات ثانوية. وتزداد هذه الإنزيمات أحيانًا في العزلات السريرية بفعل آليات مقاومة إضافية، مثل عدم النفاذية أو التدفق الخارجي. كما تميل إنزيمات كاربابينيميز OXA إلى امتلاك كفاءة تحليلية منخفضة تجاه البنسلينات والسيفالوسبورينات. [ 31 ]

KPC ( كاربابينيميز K. pneumoniae ) (الفئة أ)

تُعدّ بعض إنزيمات الفئة أ، وأبرزها إنزيمات KPC المحمولة على البلازميدات، من الكاربابينيميزات الفعّالة أيضًا. يُعرف منها عشرة متغيرات، من KPC-2 إلى KPC-11، وتتميز باستبدال حمض أميني واحد أو اثنين (أُعيد تسلسل KPC-1 في عام 2008، ووُجد أنه متطابق بنسبة 100% مع التسلسلات المنشورة لـ KPC-2). وُجد KPC-1 في ولاية كارولاينا الشمالية، وKPC-2 في بالتيمور، وKPC-3 في نيويورك. لا تتجاوز نسبة التشابه بينها وبين إنزيمات SME وNMC/IMI 45%، وعلى عكسها، يمكن ترميزها بواسطة بلازميدات ذاتية الانتقال.

اعتبارًا من فبراير 2009تُعدّ بكتيريا كليبسيلا الرئوية من الفئة أ ( KPC ) أكثر أنواع الكاربابينيميز شيوعًا على مستوى العالم، وقد تم اكتشافها لأول مرة عام 1996 في ولاية كارولاينا الشمالية بالولايات المتحدة الأمريكية. [ 32 ] وأشارت دراسة نُشرت عام 2010 إلى أن البكتيريا المعوية المنتجة لـ KPC أصبحت شائعة في الولايات المتحدة. [ 33 ]

CMY (الفئة C)

وُصِفَ أول إنزيم كاربابينيميز من الفئة C في عام 2006، وعُزِلَ من سلالة ضارية من بكتيريا Enterobacter aerogenes . [ 34 ] وهو محمول على بلازميد يُدعى pYMG-1، وبالتالي فهو قابل للانتقال إلى سلالات بكتيرية أخرى. [ 35 ]

SME (إنزيمات Serratia marcescens)، وIMI (IMIpenem-hydrolysing β-lactamase)، وNMC، وCcrA

بشكل عام، تُعدّ هذه الإنزيمات ذات أهمية سريرية محدودة. [ 36 ] يُشفّر إنزيم CcrA (المعروف أيضًا باسم CfiA) بواسطة جين موجود في حوالي 1-3% من عزلات بكتيريا Bacteroides fragilis؛ ومع ذلك، فإن مجموعة فرعية فقط تُعبّر عن هذا الإنزيم، إذ يتطلب التعبير عنه عادةً تنشيطًا بواسطة تسلسل إدخال في المنطقة المجاورة للجين. [ 37 ] تم تحديد السلالات المنتجة لإنزيم CcrA قبل بدء استخدام الإيميبينيم سريريًا، ولم يُظهر انتشارها زيادة تُذكر بعد ذلك. [ 38 ]

إن دي إم-1 (ميتالو-بيتا-لاكتاماز نيودلهي) (الفئة ب)

وُصِف هذا الجين لأول مرة في نيودلهي عام ٢٠٠٩، وهو الآن منتشر على نطاق واسع في بكتيريا الإشريكية القولونية والكلبسيلة الرئوية في الهند وباكستان. وبحلول منتصف عام ٢٠١٠، انتقلت بكتيريا حاملة لجين NDM-1 إلى دول أخرى (بما في ذلك الولايات المتحدة والمملكة المتحدة)، على الأرجح بسبب كثرة السياح الذين يسافرون حول العالم، والذين ربما التقطوا السلالة من البيئة، حيث عُثر على سلالات تحتوي على جين NDM-1 في عينات بيئية في الهند. [ ٣٩ ] يوجد لجين NDM عدة متغيرات تشترك في خصائص مختلفة. [ ٣٠ ]

علاج مسببات الأمراض التي تنتج إنزيمات ESBL/AmpC/الكاربابينيميز

نظرة عامة

بشكل عام، يُشتبه في أن العزلة منتجة لإنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف (ESBL) عندما تُظهر حساسية مخبرية للسيفاميسينات ( سيفوكسيتين ، سيفوتيتان ) ولكنها مقاومة للسيفالوسبورينات من الجيل الثالث والأزتريونام . علاوة على ذلك، ينبغي الاشتباه في هذه السلالات عندما يفشل العلاج بهذه العوامل للعدوى سالبة الغرام على الرغم من الإبلاغ عن الحساسية المخبرية . بمجرد اكتشاف سلالة منتجة لإنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف، يجب على المختبر الإبلاغ عنها على أنها "مقاومة" لجميع البنسلينات والسيفالوسبورينات والأزتريونام، حتى لو تم اختبارها (مخبريًا) على أنها حساسة. تُشكل المقاومة المصاحبة للأمينوغليكوزيدات والتريميثوبريم - سلفاميثوكسازول ، بالإضافة إلى ارتفاع معدل التعايش مع مقاومة الفلوروكينولونات ، مشكلة. تُثبّط مثبطات بيتا لاكتاماز ، مثل الكلافولانات والسولباكتام والتزوباكتام ، معظم أنواع بيتا لاكتاماز واسعة الطيف (ESBLs) في المختبر ، ولكن لا يُمكن الاعتماد بشكلٍ دائم على فعالية توليفات بيتا لاكتام/مثبط بيتا لاكتاماز في العلاج. لا تتحلل السيفاميسينات ( سيفوكسيتين وسيفوتيتان ) بواسطة غالبية أنواع بيتا لاكتاماز واسعة الطيف، ولكنها تتحلل بواسطة بيتا لاكتاماز من نوع AmpC المرتبط بها. كذلك، قد لا تكون توليفات بيتا لاكتام/مثبط بيتا لاكتاماز فعّالة ضد الكائنات الحية التي تُنتج بيتا لاكتاماز من نوع AmpC. في بعض الأحيان، تُقلل هذه السلالات من التعبير عن بروتينات الغشاء الخارجي، مما يجعلها مقاومة للسيفاميسينات. وقد أسفرت الدراسات التي أُجريت على الحيوانات الحية عن نتائج مُتباينة ضد بكتيريا كليبسيلا الرئوية المُنتجة لبيتا لاكتاماز واسعة الطيف . ( أظهر السيفيبيم ، وهو سيفالوسبورين من الجيل الرابع، ثباتًا في المختبر بوجود العديد من سلالات ESBL/AmpC). حاليًا، تُعتبر الكاربابينيمات ، بشكل عام، الخيار الأمثل لعلاج العدوى الناجمة عن الكائنات الحية المنتجة لإنزيمات ESBL. تتميز الكاربابينيمات بمقاومتها للتحلل المائي بوساطة إنزيمات ESBL، وتُظهر فعالية ممتازة في المختبر ضد سلالات البكتيريا المعوية التي تُنتج هذه الإنزيمات.

وفقًا للجينات

إنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف

السلالات التي تنتج فقط ESBLs تكون عرضة للسيفاميسينات والكاربابينيمات في المختبر وتظهر تأثيرًا ضئيلًا أو معدومًا للتلقيح مع هذه العوامل.

For organisms producing TEM and SHV type ESBLs, apparent in vitro sensitivity to cefepime and to piperacillin/tazobactam is common, but both drugs show an inoculum effect, with diminished susceptibility as the size of the inoculum is increased from 105 to 107 organisms.

Strains with some CTX-M–type and OXA-type ESBLs are resistant to cefepime on testing, despite the use of a standard inoculum.

Inhibitor-resistant β-lactamases

Although the inhibitor-resistant TEM variants are resistant to inhibition by clavulanic acid and sulbactam, thereby showing clinical resistance to the beta-lactam—beta lactamase inhibitor combinations of amoxicillin-clavulanate (Co-amoxiclav), ticarcillin-clavulanate, and ampicillin/sulbactam, they remain susceptible to inhibition by tazobactam and subsequently the combination of piperacillin/tazobactam.

AmpC

AmpC-producing strains are typically resistant to oxyimino-beta lactams and to cephamycins and are susceptible to carbapenems; however, diminished porin expression can make such a strain carbapenem-resistant as well.

Carbapenemases

Strains with IMP-, VIM-, and OXA-type carbapenemases usually remain susceptible. Resistance to non-beta-lactam antibiotics is common in strains making any of these enzymes, such that alternative options for non-beta-lactam therapy need to be determined by direct susceptibility testing. Resistance to fluoroquinolones and aminoglycosides is especially high.

According to species

Escherichia coli or Klebsiella

في حالات العدوى التي تسببها بكتيريا الإشريكية القولونية أو الكلبسيلة المنتجة لإنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف (ESBL)، ارتبط العلاج بالإيميبينيم أو الميروبينيم بأفضل النتائج من حيث البقاء على قيد الحياة والتخلص من البكتيريا. أما السيفيبيم والبيبيراسيلين /تازوباكتام فكانت نتائجهما أقل نجاحًا. وقد فشلت السيفترياكسون والسيفوتاكسيم والسيفتازيديم في كثير من الأحيان، على الرغم من حساسية الكائن الحي للمضاد الحيوي في المختبر . وقد وثقت عدة تقارير فشل العلاج بالسيفاميسين نتيجة للمقاومة الناجمة عن فقدان البورين. استجاب بعض المرضى للعلاج بالأمينوغليكوزيدات أو الكينولونات ، ولكن في مقارنة حديثة بين السيبروفلوكساسين والإيميبينيم لعلاج تجرثم الدم الناتج عن الكلبسيلة الرئوية المنتجة لإنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف ، حقق الإيميبينيم نتائج أفضل .

الزائفة الزنجارية

لم تُجرَ سوى دراسات سريرية قليلة لتحديد العلاج الأمثل للعدوى التي تسببها سلالات الزائفة الزنجارية المنتجة لإنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف .

الاستخدام كدواء

في عام ١٩٥٧، وسط مخاوف بشأن ردود الفعل التحسسية تجاه المضادات الحيوية المحتوية على البنسلين، تم تسويق إنزيم بيتا لاكتاماز كترياق تحت الاسم التجاري نيوترابين. [ ٤٠ ] وقد افترض الباحثون أن تحلل البنسلين بواسطة هذا الإنزيم من شأنه أن يعالج رد الفعل التحسسي. [ ٤١ ] ورغم عدم فعاليته في حالات الصدمة التأقية الحادة، فقد أظهر نتائج إيجابية في حالات الشرى وآلام المفاصل المشتبه في كونها ناجمة عن حساسية البنسلين. [ ٤٢ ] [ ٤٣ ] واقتُرح استخدامه في حالات الأطفال الذين تم اكتشاف حساسية البنسلين لديهم عند إعطائهم لقاح شلل الأطفال، الذي كان البنسلين يُستخدم فيه كمادة حافظة. [ ٤٤ ] إلا أن بعض المرضى أصيبوا بحساسية تجاه نيوترابين. [ ٤٥ ] [ ٤٦ ] وقد أزال مستشفى ألباني الدواء من قائمة أدويته في عام ١٩٦٠، بعد عامين فقط من إضافته، مُعللاً ذلك بقلة استخدامه. [ 47 ] استمر بعض الباحثين في استخدامه في تجارب مقاومة البنسلين حتى عام 1972. [ 48 ] تم سحبه طواعية من السوق الأمريكية من قبل شركة 3M للأدوية في عام 1997. [ 49 ]

كشف

يمكن الكشف عن النشاط الإنزيمي لإنزيم بيتا لاكتاماز باستخدام نيتروسيفين ، وهو ركيزة سيفالوسبورين ملونة يتغير لونها من الأصفر إلى الأحمر عند تحللها بواسطة إنزيم بيتا لاكتاماز. [ 50 ]

يمكن إجراء فحص بيتا لاكتاماز واسع الطيف (ESBL) باستخدام طريقة الانتشار القرصي. وتُستخدم أقراص سيفبودوكسيم، وسيفتزيديم، وأزتريونام، وسيفوتاكسيم، و/أو سيفترياكسون. [ 51 ]

تطور

إنزيمات بيتا لاكتاماز هي إنزيمات بكتيرية قديمة. تتشابه جميع إنزيمات بيتا لاكتاماز المعدنية (الفئة B) بنيويًا مع إنزيم RNase Z ، ويُحتمل أنها تطورت منه. من بين الفئات الفرعية الثلاث B1 وB2 وB3، يُفترض أن B1 وB2 قد تطورتا منذ حوالي مليار سنة ، بينما يبدو أن B3 قد نشأت بشكل مستقل، ربما قبل تباين البكتيريا الحقيقية موجبة وسالبة الغرام منذ حوالي ملياري سنة. [ 52 ] يمتلك إنزيم PNGM-1 (بيتا لاكتاماز المعدني-1 من بابوا غينيا الجديدة) نشاط كلٍ من بيتا لاكتاماز المعدني (MBL) وإنزيم tRNase Z، مما يشير إلى أن PNGM-1 يُعتقد أنه تطور من tRNase Z، وأن نشاط بيتا لاكتاماز المعدني من الفئة B3 في PNGM-1 هو نشاط متعدد الأهداف، ويُعتقد أن إنزيمات بيتا لاكتاماز المعدنية من الفئة B3 قد تطورت من خلال نشاط PNGM-1. [ 53 ] تم تقسيم الفئتين الفرعيتين B1 وB3 إلى فئات فرعية أخرى. [ 54 ]

يبدو أن إنزيمات بيتا لاكتاماز السيرين (الفئات A وC وD) قد تطورت من إنزيمات ترانسببتيداز DD ، وهي بروتينات ترتبط بالبنسلين وتشارك في تخليق جدار الخلية، وبالتالي فهي من الأهداف الرئيسية لمضادات بيتا لاكتام. [ 55 ] لا تُظهر هذه الفئات الثلاث تشابهًا ملحوظًا في التسلسل فيما بينها، ولكن يمكن مقارنتها باستخدام التماثل البنيوي. تُعتبر المجموعتان A وD مجموعتين شقيقتين، بينما تباعدت المجموعة C قبل المجموعتين A وD. [ 56 ] هذه الإنزيمات القائمة على السيرين، مثل إنزيمات بيتا لاكتاماز المجموعة B، ذات أصل قديم، ويُعتقد أنها تطورت منذ حوالي ملياري سنة. [ 57 ]

يُعتقد أن مجموعة OXA (في الفئة D) على وجه الخصوص قد تطورت على الكروموسومات وانتقلت إلى البلازميدات في مناسبتين منفصلتين على الأقل. [ 58 ]

أصل الكلمة

يشير الحرف "β" ( بيتا ) إلى موقع النيتروجين على ذرة الكربون الثانية في الحلقة. اللاكتام هو مزيج من اللاكتون (من الكلمة اللاتينية lactis ، أي الحليب ، حيث تم عزل حمض اللاكتيك من الحليب المتخثر) والأميد . أما اللاحقة -ase ، التي تشير إلى إنزيم، فهي مشتقة من الدياستاز (من الكلمة اليونانية diastasis ، أي "الفصل")، وهو أول إنزيم اكتشفه باين وبيرسوز عام 1833. [ 59 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ بوش ك (2018). "وجهات نظر الماضي والحاضر حول إنزيمات بيتا لاكتاماز" . العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 62 (10) e01076-18. doi : 10.1128/aac.01076-18 . PMC 6153792. PMID 30061284 .  
  2. 1 2 روتوندو سي إم، رايت جي دي (أكتوبر 2017). "مثبطات إنزيمات بيتا لاكتاماز المعدنية". الرأي الحالي في علم الأحياء الدقيقة . 39 : 96-105 . doi : 10.1016/j.mib.2017.10.026 . PMID 29154026 . 
  3. ↑ شي سي، تشين جيه، كانغ إكس، شين إكس، لاو إكس، تشنغ إتش (أغسطس 2019) . "مناهج اكتشاف مثبطات بيتا لاكتاماز المعدنية: مراجعة". علم الأحياء الكيميائي وتصميم الأدوية . 94 (2): 1427-1440 . doi : 10.1111/cbdd.13526 . PMID 30925023. S2CID 85566136 .  
  4. ↑ "إنزيمات بيتا لاكتاماز السيرين وبروتينات ربط البنسلين" (ملف PDF) . المراجعة السنوية لعلم الأحياء الدقيقة . تم الاطلاع عليه بتاريخ 16 يونيو 2026 .
  5. ↑ برينسيبي إل، فيكيو جي، شيهان جي، كافانا ك، موروني جي، فياجي الخامس، وآخرون . (1 أكتوبر 2020). "مخلبات الزنك كمواد مساعدة للكاربابينيم للبكتيريا المنتجة لـ Metallo-β-Lactamase: تقييم في المختبر وفي الجسم الحي" . مقاومة الأدوية الميكروبية . 26 (10): 1133–1143 . دوى : 10.1089/mdr.2020.0037 . ردمك 1076-6294 . بميد 32364820 . S2CID 218504647 .    
  6. ↑ أبراهام إي بي، تشين إي (1940). "إنزيم من البكتيريا قادر على تدمير البنسلين" . مجلة نيتشر . 46 (3713): 837. Bibcode : 1940Natur.146..837A . doi : 10.1038/146837a0 . S2CID 4070796 . 
  7. 1 2 فيليبون أ، أرليت ج، جاكوبي ج.أ. (يناير 2002). "إنزيمات بيتا لاكتاماز من نوع AmpC المحددة بالبلازميد" . العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 46 (1): 1-11 . doi : 10.1128/AAC.46.1.1-11.2002 . PMC 126993. PMID 11751104 .  
  8. ↑ "إنزيمات بيتا لاكتاماز من الفئة أ من نوع أمبلر: TEM" . قاعدة بيانات بيتا لاكتاماز (BLDB) . مؤرشفة من الأصل في 11 فبراير 2022. تم الاطلاع عليها في 11 فبراير 2022 .
  9. ↑ "إنزيمات بيتا لاكتاماز من فئة أمبلر أ: SHV" . قاعدة بيانات بيتا لاكتاماز (BLDB) . مؤرشف من الأصل في 11 فبراير 2022. تم الاطلاع عليه في 11 فبراير 2022 .
  10. ↑ ساندرز سي سي، ساندرز دبليو إي (يونيو 1979). "ظهور مقاومة للسيفاماندول: الدور المحتمل لإنزيمات بيتا لاكتاماز المحفزة بالسيفوكسيتين" . العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 15 (6): 792-797 . doi : 10.1128/AAC.15.6.792 . PMC 352760. PMID 314270 .  
  11. ↑ سبادافينو جيه تي، كوهين بي، ليو جيه، لارسون إي (2014). "الاتجاهات الزمنية وعوامل الخطر لبكتيريا الإشريكية القولونية المنتجة لبيتا لاكتاماز واسع الطيف لدى البالغين المصابين بعدوى المسالك البولية المرتبطة بالقسطرة" . مقاومة المضادات الحيوية ومكافحة العدوى . 3 (1) 39. doi : 10.1186/s13756-014-0039-y . PMC 4306238. PMID 25625011 .  
  12. ^ سيمانزيك سي، هيلنبراند جي، ستاسيلويتش إل، غري جي سي، فريدريش إيه دبليو، بولز إم، وآخرون . (ديسمبر 2021). "رؤى جديدة حول عوامل الخطر المحورية للنقل المستقيمي للبكتيريا المعوية المنتجة لاكتاماز ممتدة الطيف داخل عامة السكان في ساكسونيا السفلى بألمانيا" . مجلة علم الأحياء الدقيقة التطبيقية . 132 (4): 3256–3264 . دوى : 10.1111/jam.15399 . بميد 34856042 . S2CID 244854840 .   
  13. ↑ نيكولاس-شانوان إم إتش، غروسون سي، بياليك-دافينيه إس، بيرتراند إكس، توماس-جان إف، بيرت إف، وآخرون (مارس 2013). "زيادة عشرة أضعاف (2006-2011) في معدل الأفراد الأصحاء المصابين ببكتيريا الإشريكية القولونية المنتجة لإنزيم بيتا لاكتاماز واسع الطيف في برازهم في مركز فحص طبي في باريس". مجلة العلاج الكيميائي المضاد للميكروبات . 68 (3): 562-568 . doi : 10.1093/jac/dks429 . PMID 23143897 .  
  14. ↑ كادر، أ. أ.، وكامث، ك. أ. (2009). "حمل البكتيريا المنتجة لبيتا لاكتاماز واسع الطيف في براز أفراد المجتمع". مجلة شرق المتوسط ​​الصحية . 15 (6): 1365-1370 . PMID 20218126 . 
  15. ↑ فالفيردي أ، غريل ف، كوك ت م، بينتادو ف، باكيرو ف، كانتون ر، وآخرون . (أغسطس 2008). "ارتفاع معدل استعمار الأمعاء بالكائنات الحية المنتجة لبيتا لاكتاماز واسع الطيف لدى المخالطين المنزليين لمرضى المجتمع المصابين" . مجلة علم الأحياء الدقيقة السريرية . 46 (8): 2796-2799 . doi : 10.1128/JCM.01008-08 . PMC 2519510. PMID 18562591 .   
  16. ↑ إيمري سي إل، وويماوث إل إيه (أغسطس 1997). "الكشف عن بيتا لاكتامازات واسعة الطيف وأهميتها السريرية في مركز طبي متخصص" . مجلة علم الأحياء الدقيقة السريرية . 35 (8): 2061-2067 . doi : 10.1128/JCM.35.8.2061-2067.1997 . PMC 229903. PMID 9230382 .  
  17. ↑ غروندمان هـ، ليفرمور د.م، جيسك س.ج، كانتون ر، روسوليني ج.م، كامبوس ج، وآخرون . (نوفمبر 2010). "البكتيريا المعوية المقاومة للكاربابينيم في أوروبا: استنتاجات من اجتماع خبراء وطنيين" . يورو سورفيلانس . 15 (46). doi : 10.2807/ ese.15.46.19711-en . hdl : 10400.18/206 . PMID 21144429 .  
  18. ↑ كوكزي ر، سوينسون ج، كلارك ن، جاي إي، ثورنسبري س (مايو 1990). "أنماط وآليات مقاومة البيتا لاكتام بين عزلات الإشريكية القولونية من مستشفيات في الولايات المتحدة" . العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 34 (5): 739-45 . doi : 10.1128/AAC.34.5.739 . PMC 171683. PMID 2193616 .  
  19. 1 2 باترسون دي إل، هوجر كيه إم، هوجر إيه إم، يايزر بي، بونومو إم دي، رايس إل بي، وآخرون . (نوفمبر 2003). "إنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف في عزلات كليبسيلا الرئوية من مجرى الدم من سبع دول: هيمنة وانتشار واسع النطاق لإنزيمات بيتا لاكتاماز من نوع SHV وCTX-M" . العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 47 (11): 3554-60 . doi : 10.1128/AAC.47.11.3554-3560.2003 . PMC 253771. PMID 14576117 .   
  20. 1 2 برادفورد، بنسلفانيا (أكتوبر 2001). "إنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف في القرن الحادي والعشرين: توصيفها، ووبائيتها، والكشف عن هذا التهديد المهم للمقاومة" . مراجعات علم الأحياء الدقيقة السريرية . 14 (4): 933-951 ، جدول المحتويات. doi : 10.1128/CMR.14.4.933-951.2001 . PMC 89009. PMID 11585791 .  
  21. ↑ جاكوبي، جي. أ.، ومونوز-برايس، إل. إس. (يناير 2005). "إنزيمات بيتا لاكتاماز الجديدة". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 352 (4): 380-391 . doi : 10.1056/NEJMra041359 . PMID 15673804 . 
  22. ↑ رويز ج (2018). "Etymologia: TEM" . الأمراض المعدية الناشئة . 24 (4): 709. doi : 10.3201/eid2404.et2404 . PMC 5875283 . 
  23. ↑ لياكوبولوس أ، ميفيوس د، سيكاريلي د (5 سبتمبر 2016). "مراجعة لإنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف من نوع SHV: مهملة رغم انتشارها الواسع" . مجلة فرونتيرز في علم الأحياء الدقيقة . 7 : 1374. doi : 10.3389/fmicb.2016.01374 . PMC 5011133. PMID 27656166 .  
  24. ↑ رمضان أأ، عبد العزيز ن.أ، أمين م.أ، عزيز ر.ك (مارس 2019). "متغيرات blaCTX-M الجديدة وارتباطات النمط الوراثي بين العزلات السريرية للإشريكية القولونية المنتجة لبيتا لاكتاماز ذات الطيف الممتد" . التقارير العلمية . 9 (1) 4224. بيب كود : 2019NatSR...9.4224R . دوى : 10.1038/s41598-019-39730-0 . بمك 6414621 . بميد 30862858 . S2CID 75136447 .   
  25. ↑ كاستانهيرا م (3 سبتمبر 2021). "إنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف: تحديث حول خصائصها، وانتشارها، وطرق الكشف عنها" . مجلة العلاج الكيميائي المضاد للميكروبات . 3 (3) dlab092. doi : 10.1093/jacamr/dlab092 . PMC 8284625. PMID 34286272 .  
  26. ↑ هادسون سي إم، بنت زد دبليو، ميغر آر جيه، ويليامز كيه بي (7 يونيو 2014). "محددات المقاومة والعناصر الوراثية المتنقلة لسلالة من كليبسيلا الرئوية المشفرة لـ NDM-1" . PLOS ONE . 9 (6) e99209. Bibcode : 2014PLoSO...999209H . doi : 10.1371/journal.pone.0099209 . PMC 4048246. PMID 24905728 .  
  27. ↑ كانتون ر، غونزاليس-ألبا ج م، غالان ج س (2012). " إنزيمات CTX-M: الأصل والانتشار" . مجلة فرونتيرز في علم الأحياء الدقيقة . 3 : 110. doi : 10.3389/fmicb.2012.00110 . ISSN 1664-302X . PMC 3316993. PMID 22485109 .   
  28. ↑ وودفورد ن، وارد إي، كوفمان إم إي، وآخرون . "التوصيف الجزيئي لعزلات الإشريكية القولونية المنتجة لإنزيم بيتا لاكتاماز واسع الطيف CTX-M-15 في المملكة المتحدة" (ملف PDF) . وكالة حماية الصحة. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 15 يونيو 2007. تم الاطلاع عليه بتاريخ 19 نوفمبر 2006 . 
  29. ↑ "المراجعة السريرية، NDA 206494، سيفتزيديم-أفيباكتام" (ملف PDF) . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA). 18 فبراير 2015. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 28 فبراير 2017. تم الاطلاع عليه في 14 نوفمبر 2023 .
  30. 1 2 ماكينا أ، دوزغون أ.أ، بريم ج، ماكدونو م.أ، ريدزيك أ.م، عبود م.إ، وآخرون . (ديسمبر 2015). "مقارنة متغيرات ميتالو-بيتا-لاكتاماز (VIM) المحمولة على إنتغرون فيرونا تكشف عن اختلافات في خصائص الاستقرار والتثبيط" . العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 60 (3): 1377-84 . doi : 10.1128/AAC.01768-15 . PMC 4775916. PMID 26666919 .   
  31. ↑ سانتيلانا إي، بيسيرو أ، بو جي، روميرو أ (مارس 2007). "البنية البلورية لإنزيم الكاربابينيميز OXA-24 تكشف عن رؤى جديدة حول آلية تحلل الكاربابينيم" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 104 (13): 5354-5359 . Bibcode : 2007PNAS..104.5354S . doi : 10.1073/pnas.0607557104 . PMC 1838445. PMID 17374723 .  
  32. ↑ نوردمان ب، كوزون ج، ناس ت (أبريل 2009). "الخطر الحقيقي لبكتيريا كليبسيلا الرئوية المنتجة للكاربابينيميز". مجلة لانسيت للأمراض المعدية . 9 (4): 228-36 . doi : 10.1016/S1473-3099(09)70054-4 . PMID 19324295 . 
  33. ↑ كوزون جي، ناس تي، نوردمان بي (فبراير 2010). "[كاربابينيميز KPC: ما هو على المحك في علم الأحياء الدقيقة السريري؟]". علم الأمراض - علم الأحياء (بالفرنسية). 58 (1): 39-45 . doi : 10.1016/j.patbio.2009.07.026 . PMID 19854586 . 
  34. ↑ كيم جيه واي، جونغ إتش آي، آن واي جيه، لي جيه إتش، كيم إس جيه، جيونغ إس إتش، وآخرون (مايو 2006). "الأساس البنيوي لنطاق الركائز الموسع لـ CMY-10، وهو بيتا لاكتاماز من الفئة C مشفر بواسطة بلازميد" . علم الأحياء الدقيقة الجزيئي . 60 (4): 907-16 . doi : 10.1111/j.1365-2958.2006.05146.x . PMID 16677302. S2CID 44982704 .   
  35. ↑ لي جيه إتش، جونغ إتش آي، جونغ جيه إتش، بارك جيه إس، آهن جيه بي، جيونغ إس إتش، وآخرون (2004). "انتشار بيتا لاكتاماز من نوع AmpC القابل للانتقال (CMY-10) في مستشفى كوري". مقاومة الأدوية الميكروبية . 10 (3): 224-230 . doi : 10.1089/mdr.2004.10.224 . PMID 15383166 .  
  36. ↑ بوش ك، جاكوبي جي إيه (2010). "التصنيف الوظيفي المُحدَّث لإنزيمات بيتا لاكتاماز". العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 54 (3): 969-976 . doi : 10.1128/AAC.01009-09 .
  37. ↑ بودغلاين، آي.، برويل، ج.، وكولاتز، إي. (1994). "إدخال تسلسل حمض نووي جديد في اتجاه 5' من جين cfiA يعزز ظهور مقاومة الكاربابينيم في بكتيريا Bacteroides fragilis". العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 38 (5): 1094-1098 . doi : 10.1128/AAC.38.5.1094 .
  38. ↑ ليفرمور دي إم (1995). "إنزيمات بيتا لاكتاماز في المقاومة المختبرية والسريرية". مراجعات علم الأحياء الدقيقة السريرية . 8 (4): 557-584 . doi : 10.1128/CMR.8.4.557 .
  39. ↑ والش، تي آر، ويكس، جيه، ليفرمور، دي إم، تولمان، إم إيه (مايو 2011). "انتشار البكتيريا الحاملة لجين NDM-1 في بيئة نيودلهي وآثاره على صحة الإنسان: دراسة انتشار بيئي موضعي". مجلة لانسيت للأمراض المعدية . 11 (5): 355-362 . doi : 10.1016/S1473-3099(11)70059-7 . PMID 21478057 . 
  40. ↑ «دواء جديد يُعالج آثار البنسلين الجانبية؛ خبير في المضادات الحيوية يجد أن نيوترابين فعال في علاج الآثار الجانبية للحقن. دراسة حول ارتفاع الحساسية. مساعد أمريكي يُبلغ عن زيادة في ردود الفعل تجاه البنسلين والمواد المشابهة. ردود فعل شديدة. (نُشر عام 1957)» . صحيفة نيويورك تايمز . 4 أكتوبر 1957. ISSN 0362-4331 . مؤرشف من الأصل في 31 يناير 2022. تم الاطلاع عليه في 24 ديسمبر 2020 . 
  41. ↑ هايمان، أ. ل. (فبراير 1959). "الصدمة التأقية بعد العلاج بالبنسليناز". مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 169 (6): 593-594 . doi : 10.1001/jama.1959.73000230003011a . PMID 13620512 . 
  42. ↑ فريدلاندر س (أبريل 1959). "البنسليناز في علاج ردود الفعل التحسسية للبنسلين". مجلة الحساسية . 30 (2): 181-187 . doi : 10.1016/0021-8707(59)90087-5 . PMID 13630649 . 
  43. ↑ الأكاديمية الأمريكية لطب الأطفال (1 أكتوبر 1958). " مفهوم جديد في علاج تفاعلات البنسلين: استخدام البنسليناز" . طب الأطفال . 22 (4): 658. doi : 10.1542/peds.22.4.658 . ISSN 0031-4005 . S2CID 245066458. مؤرشف من الأصل في 28 سبتمبر 2018. تم الاطلاع عليه في 24 ديسمبر 2020 .  
  44. ↑ زيمرمان، م. س. (أغسطس 1958). "حساسية مثبتة للبنسلين في لقاح شلل الأطفال باستخدام البنسليناز". مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 167 (15): 1807-1809 . doi : 10.1001/jama.1958.02990320001001 . PMID 13563181 . 
  45. ↑ وايس، آر سي، وكريبا، إس بي (يوليو 1959). "تطور الحساسية للبنسليناز بعد استخدامه في تفاعل البنسلين". مجلة الحساسية . 30 (4): 337-341 . doi : 10.1016/0021-8707(59)90041-3 . PMID 13664435 . 
  46. ↑ لجنة القضاء بمجلس الشيوخ الأمريكي (1961). قانون مكافحة الاحتكار في صناعة الأدوية: جلسات استماع أمام اللجنة الفرعية لمكافحة الاحتكار والاحتكار التابعة للجنة القضاء بمجلس الشيوخ الأمريكي، الدورة السابعة والثمانون، الجلسة الأولى [ الثانية ] ، عملاً بالقرار رقم 52 الصادر عن مجلس الشيوخ بشأن مشروع القانون رقم 1552، وهو مشروع قانون لتعديل واستكمال قوانين مكافحة الاحتكار فيما يتعلق بتصنيع وتوزيع الأدوية، ولأغراض أخرى . مكتب الطباعة الحكومي الأمريكي.
  47. ↑ لجنة مجلس الشيوخ الأمريكي المعنية بالقضاء، اللجنة الفرعية لمكافحة الاحتكار (1957). الأسعار المُدارة: تابع ] الجزء 25. الأسعار المُدارة في صناعة الأدوية، (المضادات الحيوية - الملحق أ). 1961. الصفحات 14201-15329 . مكتب الطباعة الحكومي الأمريكي.
  48. ↑ ليندستروم إي بي، نوردستروم ك (فبراير 1972). " طريقة آلية لتحديد البنسلينات والسيفالوسبورينات والبنسليناز" . العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 1 (2): 100-106 . doi : 10.1128/aac.1.2.100 . PMC 444176. PMID 4618452 .  
  49. ↑ "السجل الفيدرالي، المجلد 62، العدد 229 (الجمعة، 28 نوفمبر 1997)" . www.govinfo.gov . مؤرشف من الأصل في 23 أكتوبر 2023. تم الاطلاع عليه في 24 ديسمبر 2020 .
  50. ↑ أوكالاهان، سي إتش، موريس، إيه، كيربي، إس إم، شينغلر، إيه إتش (أبريل 1972). "طريقة جديدة للكشف عن إنزيمات بيتا لاكتاماز باستخدام ركيزة سيفالوسبورين كروموجينية" . مضادات الميكروبات والعلاج الكيميائي . 1 (4): 283-288 . doi : 10.1128/AAC.1.4.283 . PMC 444209. PMID 4208895 .  
  51. ↑ راوات د، ناير د (2010). "إنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف في البكتيريا سالبة الغرام" . مجلة الأمراض المعدية العالمية . 2 ( 3): 263-274 . doi : 10.4103/0974-777X.68531 . ISSN 0974-777X . PMC 2946684. PMID 20927289 .   
  52. ↑ هول، بي جي، ساليبانتي، إس جيه، بارلو، إم (يوليو 2004). "أصول مستقلة لمجموعتي بيتا لاكتاماز المعدنية B1+B2 وB3". مجلة التطور الجزيئي . 59 (1): 133-141 . Bibcode : 2004JMolE..59..133H . doi : 10.1007/s00239-003-2572-9 . PMID : 15383916. S2CID : 30833168 .  
  53. ↑ لي جيه إتش، تاكاهاشي إم، جيون جيه إتش، كانغ إل دبليو، سيكي إم، بارك كيه إس، وآخرون (2019). " النشاط المزدوج لـ PNGM-1 يُحدد الأصل التطوري لفئة بيتا لاكتاماز المعدنية الفرعية B3 : دراسة جزيئية وتطورية" . الميكروبات والأمراض الناشئة . 8 (1): 1688-1700 . doi : 10.1080/22221751.2019.1692638 . PMC 6882493. PMID 31749408 .   
  54. ↑ بيرغلوند ف، جونينغ أ، لارسون د.ج، كريستيانسن إ (يناير 2021). "تصنيف محدّث لسلالات إنزيمات بيتا لاكتاماز المعدنية". مجلة العلاج الكيميائي المضاد للميكروبات . 76 (1): 117-123 . doi : 10.1093/jac/dkaa392 . PMID 33005957 . 
  55. ↑ InterPro : IPR012338 
  56. ↑ هول، بي جي، وبارلو ، إم (سبتمبر 2003). "التصنيفات التطورية القائمة على البنية لإنزيمات بيتا لاكتاماز السيرين". مجلة التطور الجزيئي . 57 (3): 255-260 . doi : 10.1007/s00239-003-2473-y . PMID 14629035. S2CID 187389 .  
  57. ↑ هول، بي جي، وبارلو، إم (أبريل 2004). "تطور إنزيمات بيتا لاكتاماز السيرين: الماضي والحاضر والمستقبل". تحديثات مقاومة الأدوية . 7 (2): 111-123 . doi : 10.1016/j.drup.2004.02.003 . PMID 15158767 . 
  58. ↑ بارلو م، هول ب ج (سبتمبر 2002). "يُظهر التحليل التطوري أن جينات بيتا لاكتاماز OXA موجودة على البلازميدات منذ ملايين السنين". مجلة التطور الجزيئي . 55 (3): 314-321 . Bibcode : 2002JMolE..55..314B . doi : 10.1007/s00239-002-2328-y . PMID 12187384. S2CID 8679468 .  
  59. ↑ "Etymologia: β-Lactamase" . الأمراض المعدية الناشئة . 22 (9): 1689–1631 . 2016. doi : 10.3201/eid2209.ET2209 . PMC 4994330 . 

للمزيد من القراءة