الغزو (السرطان)

الغزو هو العملية التي تنتشر من خلالها الخلايا السرطانية مباشرةً وتخترق الأنسجة المجاورة في الورم . ^{[ 1 ]} ويُفرّق عمومًا عن النقائل ، وهي انتشار الخلايا السرطانية عبر الجهاز الدوري أو الجهاز اللمفاوي إلى مواقع أبعد. ومع ذلك، فهما عمليتان مترابطتان ارتباطًا وثيقًا، ويُعدّ الغزو اللمفاوي الوعائي عادةً الخطوة الأولى في النقائل.

يتمثل النمطان الرئيسيان لغزو الخلايا السرطانية عن طريق الهجرة الخلوية في الهجرة الجماعية والهجرة الفردية، حيث تتغلب الخلايا السرطانية من خلالهما على حواجز المصفوفة خارج الخلوية وتنتشر في الأنسجة المحيطة. ويُظهر كل نمط من أنماط الهجرة الخلوية سمات مورفولوجية مميزة، ويخضع لآليات كيميائية حيوية وجينية جزيئية محددة.

يمكن ملاحظة نوعين من الخلايا السرطانية المهاجرة، وهما الخلايا اللحمية المتوسطة (الشبيهة بالخلايا الليفية) والخلايا الأميبية ، في أنماط غزو الخلايا السرطانية المختلفة. تتناول هذه المقالة الاختلافات الرئيسية بين أنماط هجرة الخلايا السرطانية، ودور التحولات الظهارية-اللحمية المتوسطة وما يرتبط بها، بالإضافة إلى أهمية عوامل الورم المختلفة وجزيئات النسيج الضام في غزو الورم. وتتميز المظاهر المورفولوجية لأنماط الغزو بتنوع بنى الأنسجة (الورم). ^{[ 2 ]}

النمو الغازي والانتشار

أشارت نتائج العديد من الدراسات التجريبية والسريرية للأورام الخبيثة إلى أن النمو الغازي والانتشار هما المظاهر الرئيسية لتطور الورم ، وهما عمليتان مترابطتان بشكل وثيق. ^{[ 2 ]}

يُعرَّف الورم الخبيث بقدرته على بدء ظاهرة بيولوجية تُعرف باسم سلسلة الانتشار النقيلي، وهي عملية معقدة متعددة المراحل، حيث يسبق غزو الخلايا تطور السرطان وتكوين النقائل في الأعضاء والأنسجة البعيدة. وتؤدي الآفات النقيلية الضخمة إلى فشل الأعضاء . وتشمل المرحلة بين نقطتي النهاية لعملية الانتشار النقيلي الغازية المعقدة - غزو الورم الأولي للأنسجة المحيطة وتكوين بؤر نقيلية - عدة مراحل، يُعدّ اجتيازها ضروريًا لنجاح نمو الورم وانتشاره اللاحق: التغلغل داخل الأوعية الدموية ، والبقاء على قيد الحياة والتواجد في الدورة الدموية الجهازية، والتسرب من الأوعية الدموية مع استعمار الأعضاء لاحقًا بواسطة الخلايا السرطانية، وتكوين نقائل قابلة للكشف سريريًا. ويترافق نمو الورم مع زيادة الضغط على هياكل المصفوفة خارج الخلوية المحيطة ، بينما تعمل البيئة النسيجية الدقيقة على الحفاظ على سلامتها الوظيفية التشريحية من خلال زيادة الضغط على الخلايا السرطانية. تشمل العوامل التي تحد من نمو الأورام الخبيثة الغشاء القاعدي ومكونات مختلفة من النسيج الضام المحيط، وزيادة الضغط الخلالي، ومحدودية إمداد الأكسجين لخلايا الورم وإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية ، والاتصال المستمر بخلايا الجهاز المناعي. ونظرًا لعدم تجانس الخلايا داخل الورم، قد تخضع بعض خلايا الورم للتراجع والموت ، بينما تكتسب خلايا أخرى، المقاومة لعوامل البيئة الدقيقة المعاكسة، نمطًا ظاهريًا عدوانيًا وقدرة على الانتشار. ^{[ 2 ]}

يُعزى نمو الورم الغازي إلى انفصال الخلايا الخبيثة عن كتلة الورم نتيجة انخفاض أو فقدان جزيئات الالتصاق بين الخلايا . وهذا يسمح للخلايا باكتساب قدرة عالية غير طبيعية على الحركة، مما يُمكّنها من اختراق العناصر الهيكلية الصلبة للنسيج الضام المحيط.

تُعرف العملية التي تفقد فيها الخلايا الظهارية قطبيتها الخلوية والتصاقها ببعضها، وتكتسب خصائص الهجرة والغزو لتصبح خلايا جذعية لحمية متوسطة ، باسم التحول الظهاري اللحمي المتوسط (EMT). يُعد التحول الظهاري اللحمي المتوسط سمة طبيعية للعديد من العمليات البيولوجية مثل تكوين الجنين والتئام الجروح . ومع ذلك، في سياق النقائل السرطانية، فإنه يُسهّل غزو الخلايا السرطانية لمناطق أخرى من الجسم. ^{[ 2 ]}

النماذج الفسيولوجية للنمو الغازي

تتمتع الخلايا السرطانية بالقدرة على محاكاة الآليات وأنماط الهجرة التي تُلاحظ عادةً في الخلايا الطبيعية غير السرطانية خلال مختلف العمليات الفيزيولوجية. ومثل الخلايا الطبيعية، تستطيع الخلايا السرطانية تفعيل هذه الآليات لتغيير شكلها، وتهيئة الظروف الملائمة لحركتها، وإعادة تشكيل الأنسجة المجاورة لتكوين مسارات للهجرة. مع ذلك، وعلى عكس الخلايا الطبيعية، تفتقر الخلايا السرطانية إلى "إشارات توقف" فيزيولوجية لإنهاء هذه العمليات. وهذا ما يؤدي إلى ترسيخ آليات الهجرة، ويعزز تطور الورم وانتشاره. ^{[ 2 ]}

وُجد أن الخلايا الخبيثة تستخدم برامج جينية مُدمجة لتنفيذ العمليات التي تُحدد النمو الغازي والانتشار. على سبيل المثال، تُشبه حركة الخلايا الفردية التي تُلاحظ أثناء التطور الجنيني والالتهاب (مثل هجرة الكريات البيضاء ) انتشار الخلايا السرطانية أثناء تطور الورم وانتشاره. ^{[ 2 ]}

إلى جانب هجرة الخلايا المفردة، يمكن أن تحدث هجرة جماعية للخلايا عندما تهاجر مجموعات من خلايا الورم المترابطة بقوة معًا. يشير هذا النوع من الهجرة إلى إعادة تنظيم الأنسجة، ويكمن وراء عمليات التكوين الجنيني ، كما أنه عنصر أساسي في التئام الجروح. ^{[ 2 ]}

وبهذه الطريقة، تستخدم خلايا الورم الخبيث آليات الهجرة الجماعية والفردية للخلايا كنماذج فسيولوجية في عملية النمو الغازي والانتشار. ^{[ 2 ]}

أنماط النمو الغازي

يُمكن تمييز نمطين متميزين من النمو الغازي بناءً على معايير مورفولوجية وجزيئية وراثية محددة: هجرة الخلايا المفردة وهجرة الخلايا الجماعية . ويتأثر نوع الهجرة بشكل أساسي بخصائص البيئة الدقيقة للأنسجة، ويعتمد على التغيرات الجزيئية داخل خلايا الورم.

يُعدّ تحديد آلية الغزو التي تستخدمها الخلايا المهاجرة المفردة أثناء الهجرة مهمة معقدة. قبل عام 2015، كانت الدراسات التي تتناول هذا الموضوع على المستويين الجزيئي والمورفولوجي قليلة العدد، وكانت تُجرى في الغالب في المختبر باستخدام سلالات خلوية محددة. ^{[ 2 ]}

ومع ذلك، فقد شهدت الدراسات اللاحقة زيادة في عدد الدراسات التي تُظهر اهتمامًا بالخصائص الجينية الجزيئية للخلايا السرطانية التي تحدد الاختلافات الرئيسية بين أنواع حركة الخلايا اللحمية المتوسطة والأميبية أثناء الهجرة الفردية، وكذلك الهجرة الجماعية. ^{[ 2 ]}

الهجرة الجماعية

تتميز الهجرة الجماعية بهجرة مجموعات كاملة من الخلايا المتصلة ببعضها البعض بواسطة جزيئات الالتصاق وغيرها من نقاط الاتصال . هذه هي السمة الرئيسية لهذا النوع من الغزو، حيث أن الآليات الخلوية الأساسية هي نفس العمليات التي تحدد إلى حد كبير هجرة الخلية المفردة. ^{[ 2 ]}

وقد لوحظت هجرة الخلايا الجماعية في تطور وتقدم سرطان الثدي وسرطان بطانة الرحم وسرطان البروستاتا وسرطان القولون والمستقيم وسرطان الرئة ذو الخلايا الكبيرة وسرطان العضلات المخططة وسرطان الجلد الميلانيني ، بالإضافة إلى معظم سرطانات الخلايا الحرشفية . ^[²^]

في حالة الهجرة الجماعية، تخترق الخلايا السرطانية، سواء كانت جزءًا من كتلة الورم أو منفصلة عنها على شكل مجموعات متعددة الخلايا، الأنسجة المحيطة وتشكل حبالًا رفيعة وقصيرة، وتجمعات، وشرائط، وحقولًا واسعة، بالإضافة إلى هياكل ذات تجويف، مما يشير إلى مجموعة واسعة من العناصر الهيكلية المشاركة في غزو الورم. ^{[ 2 ]}

تتميز الهجرة الجماعية بهجرة مجموعات كاملة من الخلايا المتصلة ببعضها البعض بواسطة الكادهيرين والوصلات الفجوية بين الخلايا. تمتلك المجموعة الخلوية المتحركة "حافة أمامية" أو "جبهة أمامية" تستخدم الإنتغرينات والبروتيازات. توجد اختلافات ملحوظة في التعبير الجيني والشكل بين الخلايا "الرائدة" التي تُشكل الحافة الأمامية والخلايا "التابعة" التي تقع خلفها، عند "الحافة الخلفية". ^{[ 2 ]} غالبًا ما يشبه شكل الخلايا "الرائدة" الخلايا اللحمية المتوسطة، ويتسم بترتيب وتنظيم هيكلي أقل وضوحًا، بينما تميل الخلايا "التابعة" إلى تكوين تراكيب أنبوبية أكثر كثافة تشبه الوردة مع اتصالات بين الخلايا محكمة. ^{[ 2 ]}

في حالة الهجرة الجماعية، تشكل الخلايا السرطانية نتوءات ( أقدام كاذبة ) عند الحافة الأمامية، وتستخدم الإنتغرينات لتكوين اتصالات بؤرية مع الهيكل الخلوي للأكتين ، وتقوم بتحليل بروتيني للمادة خارج الخلوية ، مما يخلق مساحة لغزو نسيج الورم ويشرك جهاز الأكتين-ميوسين الانقباضي بشكل مكثف في هذه العملية لضمان نجاح الهجرة. ^{[ 2 ]}

يعود اختلاف استقطاب مجموعات الخلايا المهاجرة إلى وجود مستقبلات سطحية، مثل مستقبلات الكيموكين CXCR4 و CXCR7 ، في الخلايا "القائدة". تُشكل عوامل النمو والكيموكينات التي تُنتجها الخلايا السدوية تدرجًا انتشاريًا ، مما يُحفز استقطاب الخلايا. وقد نُوقشت في الأدبيات العلمية مشاركة الكيموكينات ، مثل SDF1 (CXCL12) وعامل نمو الخلايا الليفية (FGF) وعامل النمو المحول بيتا (TGF-β)، في هذه العمليات. ^[²^]

يُشارك عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) في التسرطن من جانبين. فهو يعمل في الخلايا الظهارية للغدة الثديية كمثبط قوي للأورام في المراحل المبكرة من السرطان، ويمكنه التأثير على نمو الورم من خلال التفاعل مع السيتوكينات المسرطنة . وقد ارتبط ارتفاع مستوى التعبير عن TGF-β بتطور الأورام، وهو ما يُلاحظ غالبًا، على سبيل المثال، في المراحل المتأخرة من سرطان الثدي. كما يُعد TGF-β منظمًا للتفاعلات بين الورم والنسيج الضام المحيط به، مما يُعزز هجرة الخلايا الجماعية في سرطان الثدي. ^{[ 2 ]}

لقد ثبت أن الخلايا الرائدة تُعبّر عن بروتين بودوبلانين ، وهو بروتين سكري غشائي يُعبّر عنه في الظروف الطبيعية في خلايا الكلى القدمية ، والخلايا السنخية من النوع الأول ، وخلايا العضلات الهيكلية، والمشيمة، وغيرها. ويحفز التعبير عن بروتين بودوبلانين في خلايا سرطان الثدي هجرة الخلايا وغزوها مع تكوين أقدام خيطية واحتفاظها في الوقت نفسه بالتعبير عن بروتين إي-كاديرين. ^{[ 2 ]}

قد تستغل الخلايا السرطانية المهاجرة جماعيًا قدرة الخلايا اللحمية المجاورة على تعديل بنية النسيج خارج الخلوي وإعادة بنائه، ثم تتبعها في هجرتها. في التجارب المخبرية، يحفز إدخال الخلايا الليفية في المزرعة هجرة جماعية للخلايا السرطانية إلى النسيج خارج الخلوي الأساسي على شكل سلاسل. وبهذه الطريقة، توجه الخلايا الليفية الخلايا السرطانية الغازية، وتعيد تشكيل النسيج خارج الخلوي المحيط إلى مسارات ذات حزم كولاجين سميكة على الجانبين، وتفتقر إلى النسيج خارج الخلوي في المركز. ^{[ 2 ]}

يلعب إنزيم LIM-kinase ، الذي يعمل ركيزته على تثبيت الأكتين، دورًا في الهجرة الجماعية للخلايا السرطانية. ومن المعروف أن هذا البروتين يشارك في تنظيم نمو الأرجل الكاذبة الغازية ، وهي تراكيب مميزة للخلايا السرطانية الخبيثة ومسؤولة عن تدمير المادة الخلوية المحيطة بها. ويُلاحظ فرط تنشيط إنزيم LIM-kinase في سرطان الثدي. وتفقد خلايا سرطان الثدي التي تعاني من تثبيط التعبير عن جين LIM-kinase قدرتها على غزو الأنسجة المجاورة نتيجة فقدانها القدرة على تعطيل المادة الخلوية المحيطة. ^{[ 2 ]}

غزو الخلايا المفردة

يتميز غزو الخلايا المفردة بغزو خلايا الورم للأنسجة المحيطة بشكل مستقل عن بعضها البعض. في هذا النوع من غزو الورم، يمكن أن تحدث هجرة الخلايا المفردة عبر نمطين مختلفين من الحركة: النمط اللحمي المتوسط والنمط الأميبي. يتميز هذان النمطان بمرونة عالية، حيث يمكنهما التحول من نمط هجرة إلى آخر (من النمط اللحمي المتوسط إلى النمط الأميبي والعكس). تحدث هذه التحولات عادةً عند حدوث تغيرات في نشاط جزيئات خلوية معينة، عندما يتعين على خلايا الورم التكيف مع خصائص البيئة الدقيقة المحيطة بها. ^{[ 2 ]}

هجرة الخلايا اللحمية المتوسطة (الخلايا الشبيهة بالخلايا الليفية)

تتميز الآليات اللحمية المتوسطة لنمو الخلايا الغازية، على عكس النوع الأميبي من الهجرة، بحدوث عمليات أكثر تعقيدًا ومشاركة عدد أكبر من الجزيئات الخلوية. ^{[ 2 ]}

يُعدّ هذا النوع من الهجرة سمةً مميزةً للخلايا الكيراتينية أثناء التجدد الترميمي ، والخلايا البطانية ، وخلايا العضلات الملساء ، والخلايا الليفية . ونظرًا لأن الخلايا الخبيثة التي تستخدم حركةً شبيهةً بالخلايا اللحمية المتوسطة تفقد قطبيتها الظهارية وتتخذ شكلًا مغزليًا ممدودًا يُشبه شكل الخلايا الليفية، يُشار إلى هذا النوع من الغزو أيضًا باسم الهجرة "الشبيهة بالخلايا الليفية". وقد تم رصد الغزو اللحمي المتوسط أثناء تطور الورم الميلانيني ، والورم الليفي العضلي ، والورم الأرومي الدبقي ، وغيرها من الأورام الخبيثة. ^{[ 2 ]}

من المعروف أن معظم الخلايا السرطانية التي تنفصل عن كتلة الورم وتغزو الأنسجة المحيطة تخضع لتغيرات معينة، فتكتسب خصائص مورفولوجية ونمطًا ظاهريًا مميزًا للخلايا اللحمية المتوسطة. يُطلق على هذا التحول في الخلية الظهارية الخبيثة، والذي يرتبط بظهور سمات جزيئية ومورفولوجية جديدة في الخلية، اسم التحول الظهاري اللحمي المتوسط (EMT). يُعتقد أن آلية الغزو اللحمية المتوسطة هي نتيجة للتحول الظهاري اللحمي المتوسط، حيث يحدث تراجع تمايز نشط في الورم الظهاري الخبيث، وتبدأ مجموعات الخلايا المتعددة بالانقسام إلى خلايا ورمية مفردة، مكتسبةً نمطًا ظاهريًا لحميًا متوسطًا. ^{[ 2 ]}

تمر الخلايا السرطانية، أثناء هجرتها من النوع المتوسطي، بعدد من الخطوات المتسلسلة المحددة التي تشكل نموذجًا من خمس مراحل للهجرة. تتضمن هذه الدورة التغيرات التالية: 1) تكوين نتوء على أحد قطبي الخلية - صفيحة خلوية أو خيطية - ناتجة عن انقباضات الهيكل الخلوي للأكتين تحت سيطرة البروتينات الصغيرة الرابطة لـ GTP، Rac1 و Cdc42 ، مع مشاركة سريعة من الإنتغرينات من عائلة β1؛ 2) حدوث التصاق بؤري بمشاركة الإنتغرينات β1 و β3 في موقع الاتصال بين المادة خارج الخلوية والخلية؛ 3) تجميع نقاط الاتصال البؤرية، والذي يعتمد على التفاعلات التي تتوسطها الإنتغرينات، وتنشيط الإنزيمات المحللة للبروتين (ميتالوبروتيازات المصفوفة، وبروتيازات السيرين والثريونين ، والكاتيبسينات ) عند واجهة "الخلية-المادة خارج الخلوية"، مما يؤدي إلى تدمير وإعادة تشكيل المادة خارج الخلوية المحيطة. 4) تغير في استقطاب الهيكل الخلوي للأكتين تحت سيطرة الميوسين II ، وحدوث انقباضات في جسم الخلية؛ و5) "سحب" الحافة الخلفية نحو الحركة عبر العيوب المتكونة حديثًا في بنية المصفوفة. نظرًا لأن الخلايا التي تستخدم آلية غزو شبيهة بالخلايا الليفية تتبع خطوات الهجرة الموصوفة، فإن سرعة حركتها منخفضة: حوالي 0.1 ميكرومتر/دقيقة. ^[²^]

إن إمكانية التحلل البروتيني وإعادة تشكيل هياكل الأنسجة تفسر حقيقة أن الحركة المتوسطة للخلايا السرطانية تخضع لتغييرات طفيفة، مقارنة بالهجرة الأميبية، في شكل الخلية ومن خلال تشوه طفيف للنواة.

في الهجرة الميزانشيمية، تُظهر الخلايا السرطانية تغيرات طفيفة في شكلها وتشوهًا أقل في نواتها مقارنةً بالهجرة الأميبية. ويعود ذلك إلى أن الهجرة الميزانشيمية غالبًا ما تتضمن تحلل البروتينات وإعادة تشكيل المادة الخلوية خارج الخلية، مما يسمح للخلايا بالتحرك عبر الأنسجة بكفاءة أكبر مع الحفاظ على سلامتها العامة. أما الهجرة الأميبية، فتتميز بشكل خلوي أكثر استدارة ومرونة، مع درجة أعلى من تشوه كل من الخلية والنواة. وغالبًا ما تحدث عندما تحتاج الخلايا إلى المرور عبر مساحات ضيقة في الأنسجة.

يعتمد سلوك الخلايا السرطانية أثناء هجرتها الفردية على صلابة النسيج المحيط بها. فعلى سبيل المثال، يسود نموذج الهجرة اللحمي المتوسط أو البروتيني في ظل ظروف نسيج محيط "صلب" ("كثيف"). وتُفسَّر كفاءة الهجرة العالية للخلية الواحدة باستخدام الآلية اللحمية المتوسطة في الأنسجة الكثيفة بالتحلل البروتيني الناتج عن إفراز أنواع مختلفة من البروتيازات، وبقدرتها على تكوين نقاط اتصال موضعية مع عناصر النسيج الضام. ^{[ 2 ]}

تتمثل النقاط الرئيسية لآلية النمو الغازي الشبيهة بالخلايا الليفية في قوى الالتصاق القوية على قطبي الخلية، وكذلك بين الخلايا ومكونات المصفوفة خارج الخلوية، والتعبير الواضح عن الإنتغرينات (عائلتي β1 وβ3)، والتحلل البروتيني المصحوب بتدمير الأنسجة وإعادة تشكيلها لاحقًا مع تكوين عيوب في بنية المصفوفة، وحركة خلية واحدة أو سلاسل من الخلايا عبر هذه العيوب. يكون تشوه النواة ضئيلاً، ويُلاحظ معدل هجرة بطيء للخلايا. ^{[ 2 ]}

استنادًا إلى تثبيط التعبير عن الجينات ذات الصلة باستخدام الحمض النووي الريبوزي المتداخل الصغير ، تبيّن أن النشاط النوعي لبروتينات GTPase Rac1 وCdc42 هو السمة المميزة للغزو من النوع اللحمي المتوسط. ويؤدي تثبيط بروتين GTPase Rac1 من خلال تنشيط إشارات بروتين GTPase RhoA ومُؤثِّره، كيناز ROCK ، إلى منع هجرة الخلايا السرطانية إلى النسيج اللحمي المتوسط. ^{[ 2 ]}

هجرة الخلايا الأميبية

تُعدّ آلية النمو الغازي الأميبية أبسط وأكثر طرق هجرة الخلايا السرطانية المفردة كفاءةً في الوقت نفسه. وهي في جميع خصائصها تُشابه سلوك وحركة الكائنات وحيدة الخلية، مثل الأميبا Dictyostelium discoideum . ^{[ 2 ]}

يؤدي استخدام الأجسام المضادة التي تحجب الإنتغرينات أو مثبطات البروتياز في التجارب السريرية إلى ظهور خلايا سرطانية ذات نمط هجرة أميبي. وقد تم الحصول على نتائج مماثلة في دراسات الأورام الخبيثة في الجسم الحي. وتم إثبات وجود علاقة بين استخدام الأدوية القائمة على مثبطات الميتالوبروتياز المصفوفي في علاج السرطان وتطور الورم. ولم يتسنَّ تفسير هذه العلاقة إلا بعد تحديد الخلايا السرطانية القادرة على الهجرة الأميبية. وتشير هذه البيانات على الأرجح إلى أنه في ظل انخفاض أو فقدان قدرة الخلايا السرطانية على الانتشار إلى الأنسجة المحيطة باستخدام الجزيئات الرئيسية المسؤولة عن الالتصاق وتدمير المصفوفة خارج الخلوية، فإنها تلجأ إلى آلية الغزو الأميبية، التي تصبح النمط الوحيد والأكثر فعالية للهجرة. ^{[ 2 ]}

وُصِف هذا النوع من الهجرة في الخلايا الجذعية المنتشرة، وكريات الدم البيضاء، وأنواع معينة من الخلايا السرطانية. ووفقًا لزيل وآخرون، لوحظ النمط الأميبي للنمو الغازي في سرطان الثدي، والليمفوما، وسرطان الرئة ذي الخلايا الصغيرة، وسرطان البروستاتا، والورم الميلانيني. ^{[ 2 ]}

في حالة الهجرة الأميبية، ثبت أن خلايا الورم الخبيث تتخذ شكلاً دائرياً أو بيضاوياً. تتميز الخلايا الأميبية بقدرتها العالية على التشوه، وتكييف أشكالها مع البنى الموجودة في المادة الخلوية المحيطة، واختراقها عبر مساحات ضيقة وهي مضغوطة. تتم الحركة وإعادة التموضع من خلال دورات متتالية عالية السرعة من تمدد وانقباض جسم الخلية، مع ظهور نتوءات تشبه الحويصلات على غشاء الخلية. تسمح هذه الحويصلات للخلية باستكشاف البيئة المحيطة بها للعثور على أنسب مسار للحركة لتجاوز مختلف العوائق، مما يمكّن خلايا الورم من التحرك عبر فجوات ضيقة في المادة الخلوية. تتولد التغيرات في شكل الخلية بفعل الهيكل الخلوي للأكتين القشري، والذي بدوره يُتحكم فيه بواسطة بروتين GTPase الصغير RhoA ومُفعِّله، كيناز ROCK. ينتمي هذا البروتين GTPase إلى عائلة فائقة من البروتينات GTP الصغيرة المحللة، والتي تلعب أدوارًا رئيسية في الغزو الأميبي، حيث تشارك في نقل الإشارات، وبالتالي في تنظيم مجموعة واسعة من العمليات التي تحدث في الخلية، بما في ذلك إعادة تنظيم الهيكل الخلوي للأكتين أثناء الهجرة. ^{[ 2 ]}

تترافق الهجرة عبر آلية الغزو الأميبية بتغيرات لا تقتصر على شكل الخلية فحسب، بل تشمل أيضًا شكل النواة وتوجيهها وموقعها بالنسبة للعضيات الداخلية الأخرى. تُعد النواة أكبر العضيات وأكثر صلابة من الهيكل الخلوي المحيط بها، وهي مُثبتة ميكانيكيًا بقوة بواسطة شبكة واسعة من البروتينات الهيكلية. لهذا السبب، لا يخضع شكلها عادةً لتغيرات كبيرة. مع ذلك، يتميز نمط الهجرة الأميبي بتشوه ملحوظ في النواة للتغلب على نقص التحلل البروتيني للمادة المحيطة. ونظرًا لأن الخلايا السرطانية تتحرك عبر مساحات ومسام ضيقة، فإن النواة في هذه الحالة تكون أيضًا في حالة انضغاط قصوى. وكما هو الحال في الحركة الأميبية لكريات الدم البيضاء، تتحرك النوى داخل الخلايا السرطانية المهاجرة المفردة للأمام نحو الحافة الأمامية. ^{[ 2 ]}

على النقيض من حركة الخلايا اللحمية المتوسطة، يسود نموذج الهجرة الأميبي أو غير البروتيني عندما تتميز المادة المحيطة بصلابة منخفضة نسبيًا ("مادة لينة"). على سبيل المثال، تُعتبر الهجرة الأميبية للخلايا السرطانية في الجهازين اللمفاوي والدوري هجرة في مادة لينة. ^{[ 2 ]}

أوضح كونديليس وسيغال بعض خصائص هجرة الخلايا باستخدام مثالين من سلالات الأورام المختلفة، وهما MTC و MTLn3 ، في ظروف المختبر وفي الجسم الحي. تتميز خلايا MTLn3، ذات القدرة العالية على الانتشار والتي تهاجر على الأرجح عبر آلية النمو الغازي الأميبية، بمستوى أعلى من التعبير عن مستقبلات عامل نمو البشرة (EGFRs) مقارنةً بخلايا MTC ذات القدرة المنخفضة على الانتشار. وترتبط هجرتها بوجود الأوعية الدموية والألياف المحتوية على الكولاجين في النسيج المحيط. ويُعتقد أن انجذاب خلايا الورم نحو الأوعية الدموية يتم بوساطة مسارات إشارات EGFR. ^{[ 2 ]}

تتميز آلية الغزو الأميبية بعدد من الخصائص المميزة. فهي تتسم بتفاعل ضعيف بين الخلايا والمادة المحيطة بها، بالإضافة إلى غياب أو ضعف نقاط الاتصال البؤرية . وتوجد إمكانية للحفاظ على التجميع السريع وغير البؤري للمستقبلات في مواقع اتصال الخلايا بالركيزة خارج الخلوية. ولا تُعدّ الإنتغرينات ذات أهمية في هذا النوع من النمو الغازي. ومن الجوانب المهمة غياب التحلل البروتيني في مواقع تفاعلات الخلية مع المادة خارج الخلوية، وعدم وجود تعبير عن الإنزيمات المحللة للبروتين التي تُدمر المادة خارج الخلوية. وقد أظهرت الدراسات المختبرية أنه في حالة النمو الغازي الأميبي، يُرجّح أن تكون هذه الخصائص هي السبب في قدرة الخلايا السرطانية على التحرك بأقصى سرعة في المزارع الخلوية (20 ميكرومتر/دقيقة). ^{[ 2 ]}

التحولات الأميبية-اللحمية والتحولات اللحمية-الأميبية

توجد درجة من المرونة وإمكانية "التحول" من نمط هجرة إلى آخر (من النمط اللحمي المتوسط إلى النمط الأميبي والعكس) عند غزو الخلية الفردية. وتعود هذه الأحداث إلى ظهور تغيرات في نشاط جزيئات خلوية معينة والحاجة إلى التكيف مع ظروف البيئة الدقيقة للأنسجة. ^{[ 2 ]}

تُعرف هذه التغيرات بالتحولات الأميبية-الميزانشيمية والميزانشيمية-الأميبية. يمكن للخلايا السرطانية التي تستخدم نمط الهجرة الميزانشيمية أن تتغير بطريقة معينة وتتحول إلى نمط الحركة الأميبي في ظل ظروف ضعف الإشارات والمسارات الميكانيكية التي تشارك بشكل مباشر في تثبيت التفاعلات بين هياكل المصفوفة خارج الخلوية والخلايا الخبيثة. وقد وُصفت الآليات التالية التي تؤدي إلى تحول الخلايا من النمط الميزانشيمي إلى النمط الأميبي من النمو الغازي (التحول الميزانشيمي-الأميبي): 1) انخفاض أو انعدام التحلل البروتيني المحيط بالخلايا نتيجة استخدام مثبطات البروتياز؛ 2) انخفاض نشاط مستقبلات الإنتغرين وتفاعلاتها مع العناصر السدوية المحيطة بواسطة مضاداتها؛ 3) زيادة وتثبيت نشاط بروتين GTPase الصغير RhoA ومؤثره ROCK. أشارت دراسة أجرتها مجموعة إس. بيرتون إلى أن بروتين p27 يلعب دورًا هامًا في تنظيم حركة الخلايا. وعلى وجه الخصوص، يؤدي نقص هذا البروتين في ظروف المختبر إلى تحفيز التحول من النمط الميزانشيمي إلى النمط الأميبي في الخلايا الموجودة في مصفوفة ثلاثية الأبعاد. ^{[ 2 ]}

توجد إمكانية لحدوث تحول من النمط الأميبي إلى النمط اللحمي المتوسط، وهو عملية عكسية للتحول من النمط اللحمي المتوسط إلى النمط الأميبي. وتفترض فرضية أن آلية التحول من النمط الأميبي إلى النمط اللحمي المتوسط تعتمد على الأرجح على نفس الأساس الجزيئي، وأن العملية الوحيدة الموثوقة التي تحدد إمكانية حدوث هذا التحول هي اختلال التوازن في نشاط أفراد عائلة GTPase الصغيرة، وغلبة نشاط Rac على نشاط RhoA. ^{[ 2 ]}

التحولات الجماعية والفردية

تستطيع الخلايا السرطانية داخل الورم الواحد التحرك بشكل جماعي وفردي في آنٍ واحد. في هذه الحالة، يُعدّ الانتقال من الهجرة الفردية إلى الهجرة الجماعية خطوةً مهمةً نحو زيادة قدرة الأورام الخبيثة على الغزو والانتشار. على سبيل المثال، تكتسب خلايا سرطان الثدي المنفصلة عن الكتلة الصلبة القدرة على غزو الأوعية اللمفاوية. حاليًا، يُفرّق بين آليتين: التحول الظهاري-اللحمي والتحول الجماعي-الأميبي ، واللتان تُنتجان خلايا سرطانية مهاجرة بشكل فردي. بدورها، تستطيع هذه الأخيرة، ولا سيما الخلايا التي خضعت للتحول الظهاري-اللحمي، في ظل ظروف معينة، اكتساب نمط ظاهري ظهاري وتكوين معقدات ورمية متعددة الخلايا. يُطلق على هذا الانقلاب في النمط الظاهري اسم "التحول الظهاري-اللحمي". ^{[ 2 ]}

التحول الظهاري-اللحمي

يُعدّ التحوّل الظهاري-اللحمي آليةً تنفصل خلالها الخلية السرطانية عن الطبقة الظهارية وتكتسب القدرة على الحركة، أو ما يُعرف بـ"النمط الظاهري الحركي"، مما يُعزز نموها الغازي وانتشارها. وقد أُثبت تطور هذه العملية كعامل رئيسي في تطور السرطان في المختبر باستخدام سلالات ورمية محددة ونماذج تجريبية؛ إلا أن تحديد تطور التحوّل الظهاري-اللحمي وتحديد الخلايا السرطانية وخصائصها الرئيسية في الجسم الحي يُعدّ مهمةً معقدة. ^{[ 2 ]}

تُعدّ عمليات التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMTs) أساسًا للعديد من عمليات التكوين المورفولوجي. يُعتقد أنه في الظروف الطبيعية (أثناء التكوين الجنيني)، يمكن تحفيز هذه العمليات بواسطة عامل نمو الخلايا الكبدية (HGF) الذي تفرزه الخلايا الليفية . يرتبط HGF بمستقبلات c-Met محددة موجودة على غشاء الخلايا الظهارية. يُنشّط هذا الارتباط مسارًا إشاريًا يتضمن بعض بروتينات نظام GTPase الصغير ( Cdc42 ، Rac ، RhoA ، RhoC ) الذي ينظم شدة بلمرة خيوط الأكتين الدقيقة وانقباض خيوط الأكتين-ميوسين، مما يحدد شدة تكوين الصفائح الخلوية وتوتر الخلية الملتصقة بالمصفوفة. في هذه الحالة، يحدث إعادة ترتيب كبيرة للهيكل الخلوي للأكتين-ميوسين وفقدان الاتصالات بين الخلايا بواسطة E-cadherin. أثناء عملية التسرطن، تخضع الخلايا الظهارية لتحول شكلي يشبه في مظهره التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT)، ولكنه يحدث في غياب عامل نمو الخلايا الكبدية (HGF). يمكن تحفيز هذا التحول في الأورام الخبيثة عن طريق نقل جينات ورمية مختلفة . خلال هذا التحول، تستطيع الخلايا السرطانية مغادرة الطبقة الظهارية والتحرك كخلايا ليفية ، مما يكسبها القدرة على غزو الأنسجة والانتشار. ^{[ 2 ]}

أثناء عملية التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT)، تحدث الأحداث التالية: تفقد الخلايا الظهارية الخبيثة قطبيتها القمية القاعدية نتيجة لاضطراب الروابط الخلوية المحكمة وفقدان جزيئات الالتصاق الخلوي (مثل الإي-كاديرين والإنترغرينات)؛ يتغير الهيكل الخلوي للأكتين ويخضع لإعادة تشكيل مع تكوين ألياف إجهاد تتجمع في أجزاء معينة من الخلية بالقرب من غشاء الخلية، حيث تبدأ نتوءات خلوية محددة بالتشكل لاحقًا؛ يحدث تحلل للغشاء القاعدي الأساسي للظهارة، مما يؤدي إلى أن تصبح الخلايا السرطانية التي تفتقر إلى الاتصالات بين الخلايا قادرة على النمو الغازي والاختراق في المصفوفة السدوية المحيطة وبدء الهجرة النشطة. ^{[ 2 ]}

وُجد أن التحول الظهاري-الميزانشيمي نادرًا ما يكون متساويًا في جميع أنحاء نسيج الورم. على الأرجح، تتميز هذه العملية بتفاوت شدة انتقال الخلايا من النمط الظهاري إلى النمط الميزانشيمي. في هذا السياق، يمكن وصف "التحول الظهاري-الميزانشيمي الجزئي"، الذي تشارك فيه معظم الخلايا في الجبهة الغازية . التحول الظهاري-الميزانشيمي الجزئي هو حالة اكتسبت فيها الخلايا بالفعل الخصائص اللازمة للهجرة الناجحة، لكنها تستمر في الاحتفاظ بالاتصالات بين الخلايا. يُطلق على هذا النمط الظاهري اسم النمط الظاهري الهجين "الظهاري-الميزانشيمي"، ويرتبط بالخصائص المميزة للخلايا السرطانية المهاجرة بشكل جماعي. ^{[ 2 ]}

أشار تادي وآخرون إلى أن التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) يتطور نتيجةً لتحفيز برامج مرتبطة بتنشيط عوامل نسخ رئيسية، مثل TWIST1 و Snail و Slug و ZEB1 / 2 . وينتج عن ذلك تفكك روابط الكادهيرين القوية، وتنشيط هجرة الخلايا القطبية، وتحلل مكونات المصفوفة خارج الخلوية بواسطة بروتيازات مُفرزة متنوعة، مع الحفاظ على وظائف مستقبلات الإنتغرين. وقد تم إثبات دور عامل النسخ Prrx1 ، الذي يحدد قدرة خلايا سرطان الثدي على النمو الغازي، تجريبياً. ^{[ 2 ]}

لقد ثبت أن بروتينات ZEB1 وZEB2 التي تحتوي على نطاق إصبع الزنك قادرة على الارتباط مباشرة بالمحفزات، مما يؤدي إلى تحفيز التعبير عن جينات العلامات الميزانشيمية وتثبيط التعبير عن الإي-كاديرين وعلامات ظهارية أخرى. ^{[ 2 ]}

وبالمثل، يستطيع كل من Snail وSlug تثبيط التعبير عن جين E-cadherin عبر الارتباط المباشر بمحفزه ، بالإضافة إلى تثبيط إنتاج البروتينات الظهارية مثل ديسموبلاكين وكلاودين ، وتنشيط التعبير عن فيمنتين وميتالوبروتينيزات المصفوفة ، مما يزيد من هجرة الخلايا. وقد وجد فريق من الباحثين بقيادة سانشيز تيلو أن عامل النسخ Snail لا يوجد في الخلايا الظهارية الطبيعية، وأن اكتشافه في خلايا الجبهة الغازية للورم يُعد مؤشرًا على ضعف فرص بقاء مرضى السرطان. ويُعتقد أن ZEB1/2 وSnail وSlug يتم تحفيزها بواسطة TGF-β والسيتوكينات الالتهابية ونقص الأكسجين. ^[²^]

التحول الجماعي-الأميبي

تشير البيانات التجريبية إلى إمكانية حدوث تحول من النمط الجماعي إلى النمط الأميبي، حيث تتفكك الكتل الورمية التي تغزو الأنسجة المحيطة على شكل تجمعات خلوية متعددة إلى خلايا مهاجرة منفردة تستخدم الحركة الأميبية. وقد ثبت أن هذا التحول يصبح ممكناً باستخدام مثبطات مستقبلات الإنتغرين من عائلة β1، نظراً للدور المحوري الذي تلعبه هذه الجزيئات في تكوين الروابط بين الخلايا وفي التفاعلات بين الخلايا الورمية ومكونات الأنسجة المحيطة. ^{[ 2 ]}

التحول من الخلايا اللحمية المتوسطة إلى الخلايا الظهارية

حتى عام ٢٠١٥، لم تُجرَ أي دراسات تُعنى بدراسة الآليات الكامنة وراء التحول الميزانشيمي-الظهاري (MET). ومع ذلك، فإن إمكانية حدوث هذه الظاهرة مُسلَّم بها. في هذه الحالة، يُقال إنه غالبًا، كما هو الحال في سرطان الثدي والبروستاتا، يكون تركيب الأنسجة في البؤر النقيلية البعيدة مشابهًا لتركيب الورم الأولي . ووفقًا لفريدل وجيلمور، يمكن وضع عدة افتراضات بناءً على هذه البيانات. أولًا، يمكن أن يحدث الغزو والانتشار دون حدوث تحول ميزانشيمي-ظهاري (EMT). ثانيًا، يبدو أن الكشف عن الخلايا المنتشرة المفردة أثناء الفحص المرضي الروتيني لعينات أنسجة الورم مهمة معقدة نوعًا ما، ولا يمكن تحديد هذه الخلايا أثناء التحول الميزانشيمي-الظهاري. ثالثًا، تستخدم الخلايا السرطانية مؤقتًا آليات التحول الميزانشيمي-الظهاري للتسلل إلى الأوعية الدموية والانتشار إلى الأعضاء والأنسجة البعيدة، حيث تعود إلى النمط الظاهري الظهاري. يُوصف هذا التحول بالتحول الميزانشيمي-الظهاري. وقد تم تحفيز التحول الميزانشيمي-الظهاري تجريبيًا، وشكلت الخلايا المتحركة بشكل فردي مُركبات متعددة الخلايا، لكن الآليات الجزيئية للتحول الميزانشيمي-الظهاري في ظل الظروف الفيزيولوجية لا تزال غير معروفة. أظهرت دراسة نغوين وآخرون أن المثبط الانتقائي PD173074 لمستقبل عامل نمو الخلايا الليفية 1 (FGFR1) يثبط مسار إشارات MAPK الذي ينظم نشاط بروتين AP-1 ، والذي بدوره يحفز تطور سرطان الخلايا الظهارية المتوسطة (MET). وكشفت دراسة إمكانية استخدام مثبط PD173074 كدواء، والتي أُجريت على خطوط خلايا ورمية محددة، عن كبح واضح لنمو الورم وقدرته على الهجرة والغزو. في هذه الحالة، لوحظ انخفاض في التعبير عن جينات Snail والميتالوبروتينيز المصفوفي 3 و 10 و 12 و 13 ، وزيادة في التعبير عن جين E-cadherin. ^{[ 2 ]}

تصنيف أنواع النمو الغازي على سبيل المثال سرطان الثدي

درس كراخمال وزملاؤه خصائص تطور سرطان الثدي تبعًا لعدم تجانس الخلايا داخل الورم. وقد تم التركيز على التنوع الظاهري للورم الأولي في سرطان الثدي الغازي غير المحدد النوع، والذي يمثل الجزء الأكبر (80%) من جميع الأنواع النسيجية لسرطان الثدي. ^{[ 2 ]}

على الرغم من التنوع البنيوي لورم الثدي الأولي، يمكن تمييز خمسة أنواع رئيسية من البنى المورفولوجية: الحويصلية، والتربيقية، والأنبوبية، والصلبة، بالإضافة إلى مجموعات منفصلة من خلايا الورم. تتكون البنى الحويصلية من تجمعات لخلايا الورم ذات شكل دائري أو غير منتظم قليلاً. ويتفاوت شكل الخلايا المكونة لهذا النوع من البنى، من خلايا صغيرة ذات سيتوبلازم متوسط ونوى دائرية إلى خلايا كبيرة ذات نوى مفرطة التصبغ ذات شكل غير منتظم وسيتوبلازم متوسط. أما البنى التربيقية، فهي إما تجمعات خطية قصيرة تتكون من صف واحد من خلايا صغيرة متجانسة الشكل، أو تجمعات خلوية واسعة تتكون من صفين من خلايا متوسطة الحجم ذات سيتوبلازم متوسط ونوى دائرية طبيعية التصبغ أو مفرطة التصبغ. وتتكون البنى الأنبوبية من صف واحد أو صفين من خلايا متجانسة الشكل ذات نوى دائرية طبيعية التصبغ. أما البنى الصلبة، فهي عبارة عن حقول بأحجام وأشكال متنوعة، تتكون إما من خلايا صغيرة ذات سيتوبلازم متوسط ونوى متجانسة الشكل، أو من خلايا كبيرة ذات سيتوبلازم وفير ونوى متعددة الأشكال. توجد مجموعات منفصلة من الخلايا على شكل عناقيد من خلية واحدة إلى أربع خلايا ذات أشكال مورفولوجية متنوعة. ^{[ 2 ]}

تتوافق البنى المورفولوجية المختلفة لأورام الثدي مع أنواع معينة من الغزو. لذا، يمكن اعتبار البنى السنخية والتربيقية والصلبة، التي تتميز بوجود اتصالات بين الخلايا، مظاهر مورفولوجية للهجرة الجماعية، بينما يمكن اعتبار المجموعات المنفصلة من خلايا الورم مظاهر للهجرة الفردية. تؤكد الدفعة الأولى من البيانات التي تم الحصول عليها في دراسة لتعبير جينات التصاق الخلايا هذه الفرضية. على سبيل المثال، لوحظ انخفاض في نشاط جينات الكادهيرين، المسؤولة عن الاتصالات بين الخلايا، بالترتيب التالي: البنى الصلبة - البنى السنخية والتربيقية - المجموعات المنفصلة من خلايا الورم. في هذه الحالة، انخفض عدد الجينات المُعبر عنها للإنترغرينات المشاركة في التصاق خلايا الورم بالمادة خارج الخلوية بالترتيب التالي: البنى الصلبة والسنخية - البنى التربيقية - المجموعات المنفصلة من خلايا الورم. ^{[ 2 ]}

أنواع النمو الغازي في تطور الورم وفعالية العلاج

يُعدّ النمو الغازي وتطور مقاومة الأدوية عمليتين مترابطتين تلعبان دورًا هامًا في تطور الورم، ولا سيما في انتشاره. ومن المرجح أن مسارات الإشارات نفسها تشارك في هجرة الخلايا وتطور مقاومة الورم للعلاج. ^{[ 2 ]}

تُعدّ الخلايا السرطانية المهاجرة (بغض النظر عن نوع حركتها) أكثر مقاومةً للعلاج الكيميائي والإشعاعي من الخلايا غير المتحركة. ويعود ذلك في الغالب إلى فقدان الخلايا المهاجرة مؤقتًا قدرتها على الانقسام. كما يعود أيضًا إلى زيادة نشاط الجينات المضادة للاستماتة في الخلايا السرطانية المتحركة ، مما يُسبب مقاومتها للأدوية الكيميائية المُصممة لتحفيز الموت الخلوي المبرمج . إضافةً إلى ذلك، من المعروف أن الخلايا في حالة التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) تُظهر أيضًا مقاومةً للعلاج الكيميائي . وتعود هذه المقاومة الدوائية إلى تحفيز تخليق بروتينات عائلة ABC المسؤولة عن إخراج الأدوية الكيميائية من الخلية، وذلك أثناء عملية التحول الظهاري-الميزانشيمي. ومن أهم عوامل النسخ التي تُحفز عملية التحول الظهاري-الميزانشيمي، وتُنظم في الوقت نفسه نشاط ناقلات ABC، TWIST1 وSnail، وغيرها. ^{[ 2 ]}

قد توجد علاقة قوية بين الهجرة الجماعية ومقاومة العلاج الإشعاعي والكيميائي. ووفقًا لبحث أجراه كراخمال وآخرون، فإن أورام الثدي التي تحتوي على كلٍ من البنية السنخية والبنية الشعاعية، والتي تُظهر تنوعًا شكليًا كبيرًا، تتميز بزيادة مقاومتها للأدوية. يُعزى دور البنية الشعاعية في مقاومة العلاج الكيميائي على الأرجح إلى النشاط العالي لناقلات ABC في خلايا الورم ذات الشكل المورفولوجي المحدد. في المقابل، تُعزى مقاومة أورام الثدي التي تحتوي على البنية السنخية إلى أسباب أخرى لم تُحدد بعد. ^{[ 2 ]}

يرتبط النمو الغازي وتنوعه الظاهري، بشكل مباشر وعبر تطور مقاومة الأدوية، بالانتشار السرطاني. وتنتج الخلايا السرطانية المنتشرة ، المسؤولة عن تطور النقائل السرطانية، عن غزو الخلايا السرطانية للأوعية اللمفاوية أو الدموية واختراقها لها. ولا تقتصر قدرة الخلايا السرطانية على الهجرة الفردية، بل تشمل أيضًا مجموعات من الخلايا. ويُفترض أن الهجرة الجماعية تؤدي إلى الانتشار السرطاني في أغلب الأحيان مقارنةً بالهجرة الفردية. وقد أظهرت الدراسات على نماذج حيوانية أن النقائل السرطانية تتشكل غالبًا بعد الحقن الوريدي لمجموعات من الخلايا السرطانية أكثر من الخلايا السرطانية المفردة. علاوة على ذلك، وُجدت مجموعات من الخلايا السرطانية المنتشرة في دم مرضى مصابين بأنواع مختلفة من السرطان. ويُفترض أن الاختراق الجماعي للأوعية الدموية مرتبط بتكوين الأوعية الدموية المتوسعة، والذي يعتمد على عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) ، وتراكم مجموعات الخلايا السرطانية المخترقة للأوعية. علاوة على ذلك، يمكن لمجموعات من الخلايا السرطانية أن تدخل الدورة الدموية عبر الأوعية الدموية المتضررة أو بالتعاون مع الخلايا في حالة التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) والخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان التي تُخلّ بتوازن المادة الخلوية خارج الخلية عن طريق إطلاق البروتيازات. وتعتمد النقائل السرطانية على الهجرة الجماعية. فعلى سبيل المثال، يرتبط وجود تراكيب سنخية في أورام سرطان الثدي لدى النساء بعد انقطاع الطمث بارتفاع معدل النقائل اللمفاوية، بينما يزداد خطر هذا النوع من التطور لدى النساء قبل انقطاع الطمث مع ازدياد عدد أنواع التراكيب المورفولوجية المختلفة. وهذا الارتباط الأخير كمي أيضًا: فقد تم الكشف عن النقائل اللمفاوية بشكل متكرر في حالة وجود عدد أكبر من التراكيب السنخية في أورام الثدي. علاوة على ذلك، كان لدى المرضى الذين لديهم تراكيب سنخية في الأورام معدل بقاء منخفض خالٍ من النقائل (بياناتنا غير المنشورة). ^{[ 2 ]}

تدعم العلاقة بين البنى السنخية، باعتبارها أحد مظاهر الهجرة الجماعية، ومعدل النقائل اللمفاوية والدموية، الافتراضات التالية. تختلف العناصر الخلوية للبنى السنخية عن خلايا الورم في البنى الأخرى بمجموعة من الخصائص البيولوجية التي تحدد النمط الظاهري للنقائل. تشير العلاقة بين البنى السنخية والنقائل اللمفاوية في فترة انقطاع الطمث إلى دور معين للإستروجينات، بما في ذلك إنتاجها في الموقع ، حيث تكتسب خلايا الورم في البنى السنخية النمط الظاهري للنقائل عبر المسار اللمفاوي. ^{[ 2 ]}

في الموقع مقابل التدخل الجراحي

بحسب درجة التوغل، يُصنف السرطان على أنه سرطان موضعي عندما تتواجد الخلايا الخبيثة على شكل ورم ولكنها لم تنتشر إلى ما وراء الطبقة أو نوع النسيج الذي نشأ فيه. على سبيل المثال، يُطلق على السرطان ذي الأصل الظهاري الذي يتميز بهذه الخصائص اسم السرطان الموضعي ، ويُعرف بأنه لم يتوغل إلى ما وراء الغشاء القاعدي . في المقابل، يكون السرطان الغازي قد توغل إلى ما وراء الغشاء القاعدي. بمجرد حدوث ذلك، تُظهر الجبهة الغازية للسرطان عدة تغيرات جزيئية، مما يدل على زيادة ميلها إلى التوغل والانتشار. ^{[ 3 ]}

خاتمة

يمكن أن تحدث هجرة الخلايا السرطانية أثناء نموها الغازي عبر خلايا منفردة أو عبر مجموعات من الخلايا. من المرجح أن يؤدي هذا التنوع في أنواع هجرة الخلايا إلى نشوء عدم تجانس داخل الورم، والذي يتجلى، على سبيل المثال في سرطان الثدي، في بنى مورفولوجية مختلفة: بنى سنخية، وبنى ترابيقية، وبنى صلبة، بالإضافة إلى مجموعات منفصلة من الخلايا السرطانية. هناك عدد من الآليات البيوكيميائية والوراثية الجزيئية المعروفة التي تمكّن الخلايا الخبيثة من غزو الأنسجة المحيطة واكتساب القدرة على الانتشار خارج موقع الورم الأولي، مما يؤدي إلى ظهور بؤر نقيلية ثانوية في أعضاء وأنسجة بعيدة. مع ذلك، لا تزال هناك تساؤلات لم تُستكشف بعد بشأن العلاقة المحتملة بين أنواع مختلفة من نمو الخلايا الغازية ومعايير النقائل اللمفاوية والدموية، وخصائص تطور المرض، فضلاً عن فعالية العلاج المُختار. قد تُسهم حلول هذه المشكلات في تحديد تشخيص المرض ، وربما في تطوير مناهج جديدة لإدارة مرضى السرطان. ^{[ 2 ]}

انظر أيضاً

مراجع

↑ "الغزو والانتشار" . مؤسسة السرطان الأسترالية . 17 ديسمبر 2014. تم الاطلاع عليه بتاريخ 26 أكتوبر 2018 .
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 Krakhmal NV , Zavyalova MV , Denisov EV, Vtorushin SV, Perelmuter VM (2015) . "غزو السرطان: الأنماط والآليات" . اكتا ناتوراي . 7 (2): 17– 28. doi : 10.32607/20758251-2015-7-2-17-28 . PMC 4463409 . PMID 26085941 . ( رخصة نسب المصنف كرييتف كومنز )
↑ شارما، موهيت؛ ساه، بارول؛ شارما، سونال سوي؛ رادهاكريشنان، راغو (مايو 2013). "التغيرات الجزيئية في الجبهة الغازية لسرطان الفم" . مجلة علم أمراض الفم والوجه والفكين . 17 (2): 240-247 . doi : 10.4103/0973-029X.119740 . PMC 3830234. PMID 24250086 .

[1] "الغزو والانتشار" . مؤسسة السرطان الأسترالية . 17 ديسمبر 2014. تم الاطلاع عليه بتاريخ 26 أكتوبر 2018 .

[pmid26085941-2] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 Krakhmal NV , Zavyalova MV , Denisov EV, Vtorushin SV, Perelmuter VM (2015) . "غزو السرطان: الأنماط والآليات" . اكتا ناتوراي . 7 (2): 17– 28. doi : 10.32607/20758251-2015-7-2-17-28 . PMC 4463409 . PMID 26085941 . ( رخصة نسب المصنف كرييتف كومنز )

[3] شارما، موهيت؛ ساه، بارول؛ شارما، سونال سوي؛ رادهاكريشنان، راغو (مايو 2013). "التغيرات الجزيئية في الجبهة الغازية لسرطان الفم" . مجلة علم أمراض الفم والوجه والفكين . 17 (2): 240-247 . doi : 10.4103/0973-029X.119740 . PMC 3830234. PMID 24250086 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

اللغة	العربية (RTL)
روابط موسوعية	30 رابطاً
المصدر الأصلي	ويكيبيديا ↗