متلازمة الالتهاب المناعي بعد إعادة بناء الجهاز المناعي

متلازمة الالتهاب المناعي الاسترجاعي ( IRIS ) هي حالة تُلاحظ في بعض حالات الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية/الإيدز أو كبت المناعة ، حيث يبدأ الجهاز المناعي بالتعافي، ولكنه يستجيب بعد ذلك لعدوى انتهازية مكتسبة سابقًا باستجابة التهابية مفرطة تؤدي بشكل متناقض إلى تفاقم أعراض العدوى. ^{[ 1 ]}

قد يُشار إلى متلازمة إعادة بناء المناعة (IRIS) أيضاً باسم متلازمة إعادة بناء المناعة، أو مرض إعادة بناء المناعة، أو مرض استعادة المناعة، أو مرض استعادة المناعة. ^{[ 2 ]}

قد تحدث استجابات التهابية جهازية أو موضعية مع تحسن وظائف الجهاز المناعي. ورغم أن هذا التفاعل الالتهابي عادةً ما يكون محدودًا ذاتيًا، إلا أن هناك خطرًا من ظهور أعراض طويلة الأمد والوفاة، لا سيما عند إصابة الجهاز العصبي المركزي . ^{[ 3 ] [ 4 ]}

تشمل إدارة الحالة عادةً السيطرة على الأعراض وعلاج العدوى الأساسية. في الحالات الشديدة من متلازمة الاستجابة الالتهابية المناعية (IRIS)، تُستخدم الكورتيكوستيرويدات بشكل شائع. ومن الاستثناءات المهمة لاستخدام الكورتيكوستيرويدات التهاب السحايا بالمكورات الخفية وساركوما كابوزي ، حيث ارتبط استخدامهما بنتائج أسوأ. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

هناك سيناريوهان شائعان لمتلازمة الاستجابة المناعية الالتهابية (IRIS). الأول هو "كشف" عدوى انتهازية خفية . والثاني هو الانتكاس العرضي "المتناقض" لعدوى سابقة رغم نجاح العلاج الميكروبيولوجي. غالبًا ما تكون المزارع الميكروبيولوجية معقمة في متلازمة الاستجابة المناعية الالتهابية المتناقضة. في كلا السيناريوهين، يُفترض إعادة بناء المناعة الخلوية التائية النوعية للمستضد مع تنشيط الجهاز المناعي ضد المستضد المستمر، سواء كان موجودًا ككائنات حية سليمة، أو كائنات ميتة، أو بقايا. ^{[ 5 ]}

يؤدي تثبيط خلايا CD4 التائية بواسطة فيروس نقص المناعة البشرية (أو بواسطة الأدوية المثبطة للمناعة) إلى انخفاض استجابة الجسم الطبيعية لبعض أنواع العدوى. ولا يقتصر الأمر على صعوبة مكافحة العدوى فحسب، بل قد يعني أيضًا أن مستوى العدوى الذي يُفترض أن يُسبب أعراضًا يبقى غير مكتشف (عدوى تحت الإكلينيكية). إذا ارتفع عدد خلايا CD4 بسرعة (نتيجةً لعلاج فعال لفيروس نقص المناعة البشرية، أو إزالة أسباب أخرى لتثبيط المناعة)، فإن الزيادة المفاجئة في الاستجابة الالتهابية تُسبب أعراضًا غير محددة مثل الحمى، وفي بعض الحالات تفاقم الضرر الذي لحق بالأنسجة المصابة. ^{[ 5 ]}

على الرغم من أن هذه الأعراض قد تكون خطيرة، إلا أنها تشير أيضًا إلى أن الجسم قد يكون لديه الآن فرصة أفضل للتغلب على العدوى. ولا يزال العلاج الأمثل لهذه الحالة غير معروف. في تفاعلات متلازمة الاستجابة الالتهابية المناعية المتناقضة، تتحسن الأعراض عادةً تلقائيًا مع مرور الوقت دون أي علاج إضافي. أما في تفاعلات متلازمة الاستجابة الالتهابية المناعية الكاشفة، فإن العلاج الأكثر شيوعًا هو إعطاء المضادات الحيوية أو الأدوية المضادة للفيروسات لمكافحة الكائن المُعدي. في بعض الحالات الشديدة، يلزم استخدام أدوية مضادة للالتهابات، مثل الكورتيكوستيرويدات ، لكبح الالتهاب حتى يتم القضاء على العدوى. ^{[ 5 ]}

تشمل العدوى الأكثر شيوعًا المرتبطة بمتلازمة إعادة التكوين المناعي (IRIS) عدوى المتفطرة السلية والتهاب السحايا بالمكورات الخفية . يكون الأشخاص المصابون بالإيدز أكثر عرضة للإصابة بمتلازمة إعادة التكوين المناعي (IRIS) إذا كانوا يبدأون العلاج المضاد للفيروسات القهقرية عالي الفعالية ( HAART ) لأول مرة، أو إذا كانوا قد تلقوا علاجًا مؤخرًا لعدوى انتهازية . يُنصح عمومًا بأنه عندما يكون لدى المرضى عدد منخفض من خلايا CD4 التائية وعدوى انتهازية عند تشخيص إصابتهم بفيروس نقص المناعة البشرية، فإنهم يتلقون علاجًا للسيطرة على العدوى الانتهازية قبل بدء العلاج المضاد للفيروسات القهقرية عالي الفعالية (HAART) بعد حوالي أسبوعين. ينطبق هذا على معظم أنواع العدوى الانتهازية، باستثناء تلك التي تصيب الجهاز العصبي المركزي . ^{[ 5 ]}

منذ تفشي وباء فيروس نقص المناعة البشرية/الإيدز في ثمانينيات القرن الماضي، باتت متلازمة إعادة التكوين المناعي (IRIS) مرتبطة في الغالب ببدء علاج فيروس نقص المناعة البشرية باستخدام العلاج المضاد للفيروسات القهقرية عالي الفعالية (HAART)، والذي يُشار إليه أيضًا بالعلاج المضاد للفيروسات القهقرية (ART). ومع ذلك، لا تزال متلازمة إعادة التكوين المناعي (IRIS) قد تحدث في الحالات التالية التي لا تشمل فيروس نقص المناعة البشرية: ^{[ 3 ] [ 6 ]}

• متلقي زراعة الأعضاء الصلبة
  • بعد الخضوع لعملية زرع عضو صلب (كبد، كلية، بنكرياس، إلخ)، يُوصف للمرضى أدوية مثبطة للمناعة ، مثل تاكروليموس أو سيكلوسبورين . تستهدف هذه الأدوية خلايا CD4 المناعية ، مما يُثبط وظيفتها. يُعتقد أن متلازمة إعادة التكوين المناعي (IRIS) لدى هؤلاء المرضى ناتجة عن الاستجابة الالتهابية التي تحدث بعد التوقف عن تناول مثبطات المناعة. تشمل العدوى الشائعة المرتبطة بمتلازمة إعادة التكوين المناعي لدى هؤلاء المرضى داء المُستخفيات ، والفيروس المضخم للخلايا (CMV)، والسل . ^{[ 3 ] [ 6 ]}
• المرضى الذين يعانون من نقص العدلات
  • عندما يقلّ عدد العدلات المطلق (ANC) عن 500 خلية لكل ميكرولتر، يزداد خطر الإصابة بالعدوى الانتهازية الفطرية والفيروسية ، مثل داء الرشاشيات أو الفيروس المضخم للخلايا ( CMV ) . وخلال فترة تثبيط المناعة، قد تبقى هذه العدوى كامنة وبدون أعراض. ​​ولكن، عند تحسّن عدد العدلات المطلق، قد تظهر أعراض العدوى وتُعرف بمتلازمة إعادة التكوين المناعي (IRIS). ومن العدوى الشائعة المرتبطة بمتلازمة إعادة التكوين المناعي لدى هؤلاء المرضى داء الرشاشيات الرئوي الغازي وداء المبيضات المنتشر المزمن . ^{[ 3 ] [ 6 ]}
• المرضى بعد الولادة
  • أثناء الحمل، يكون الجهاز المناعي في حالة تثبيط نسبي لمنع رفض الجنين أو الإجهاض . في فترة ما بعد الولادة مباشرة (من 3 إلى 6 أسابيع)، ينعكس هذا التثبيط، مما يؤدي إلى حالة التهابية نسبية. يزداد خطر الإصابة بمتلازمة إعادة التكوين المناعي (IRIS) خلال هذه الفترة. تشمل العدوى الشائعة المرتبطة بمتلازمة إعادة التكوين المناعي لدى هؤلاء المرضى داء المُستخفيات ، وتنشيط فيروس الورم الحليمي البشري ، وفيروس الهربس ، والسل ، والجذام ، والتهاب الكبد الفيروسي . قد تحدث أيضًا نوبات من أمراض المناعة الذاتية مثل الذئبة الحمامية الجهازية والتهاب المفاصل الروماتويدي خلال هذه الفترة. ^{[ 3 ] [ 6 ]}
• المرضى الذين يتناولون مضادات عامل نخر الورم
  • يُعالج المرضى المصابون بأمراض التهابية مزمنة ( مثل داء كرون ، والتهاب القولون التقرحي ، والساركويد ، وغيرها) عادةً بمضادات عامل نخر الورم ، مثل إنفليكسيماب ، وأداليموماب ، وإيتانيرسيبت . يلعب عامل نخر الورم دورًا حاسمًا في تنشيط البلاعم وتكوين الأورام الحبيبية لاحقًا . لذا، تُضعف مضادات عامل نخر الورم استجابة الجهاز المناعي للمضيف ضد العدوى، مثل السل . أثناء تناول المريض لمضادات عامل نخر الورم، قد تبقى هذه العدوى كامنة وبدون أعراض. ​​لكن عند التوقف عن تناول هذه الأدوية، قد تحدث استجابة التهابية مصاحبة تؤدي إلى ظهور العدوى. ^{[ 3 ] [ 6 ]}

يُعدّ متلازمة إعادة التكوين المناعي (IRIS) مشكلة خاصة في التهاب السحايا بالمكورات الخفية، حيث أن هذه المتلازمة شائعة إلى حد ما ويمكن أن تكون قاتلة. ^{[ 7 ]}

تم وصف متلازمة إعادة التكوين المناعي (IRIS) لدى الأفراد ذوي المناعة السليمة المصابين بالتهاب السحايا الناجم عن فطريات بيئية تُسمى Cryptococcus gattii و Cryptococcus neoformans var. grubii ، والتي غالباً ما تصيب الأفراد ذوي المناعة السليمة. بعد عدة أسابيع أو حتى أشهر من بدء العلاج المناسب، يحدث تدهور مفاجئ في الحالة مع تفاقم أعراض التهاب السحايا وظهور أعراض عصبية جديدة.

يُظهر التصوير بالرنين المغناطيسي زيادة في حجم آفات الدماغ، وزيادة في تشوهات السائل النخاعي (عدد خلايا الدم البيضاء، البروتين، الجلوكوز). عادةً ما تكون زراعة السائل النخاعي معقمة، ولا يوجد ارتفاع في عيار مستضد الكريبتوكوكس في السائل النخاعي. ^{[ 8 ]}

قد يؤدي الالتهاب المتزايد إلى إصابة الدماغ أو إلى الوفاة. ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]}

تتمثل الآلية العامة وراء متلازمة الاستجابة الالتهابية المناعية (IRIS) في زيادة الالتهاب عندما يتعرف الجهاز المناعي المتعافي على مستضدات الفطريات مع زوال تثبيط المناعة. وتتكون متلازمة الاستجابة الالتهابية المناعية الناتجة عن داء المُستخفيات من ثلاث مراحل:

1. قبل العلاج المضاد للفيروسات القهقرية عالي الفعالية ، مع ندرة التهاب السائل النخاعي الشوكي وعيوب في إزالة المستضد؛
2. خلال مرحلة التعافي المناعي الأولي للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية عالي الفعالية، مع إشارات التهابية من الخلايا العارضة للمستضدات دون استجابة فعالة؛ و
3. في متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية (IRIS)، تحدث عاصفة سيتوكينية مصحوبة باستجابة إنترفيرون غاما من النوع الأول للخلايا التائية المساعدة . ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 12 ]}

تتضمن ثلاثة مؤشرات سريرية للتنبؤ بخطر الإصابة بمتلازمة الاستجابة الالتهابية المناعية المتناقضة المرتبطة بداء المُستخفيات ما يلي:

1. عدم وجود زيادة أولية في عدد خلايا الدم البيضاء في السائل النخاعي (أي انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء في السائل النخاعي)؛
2. ارتفاع مستوى البروتين التفاعلي C ؛
3. عدم تعقيم السائل النخاعي قبل استعادة المناعة.

قد يكون متلازمة إعادة التكوين المناعي (IRIS) سببًا في نتائج أسوأ بشكل متناقض لالتهاب السحايا بالمكورات الخفية لدى الأفراد ذوي المناعة السليمة مقارنةً بالأفراد ذوي المناعة الضعيفة، حيث تُعدّ المكورة الخفية المورمة (Cryptococcus neoformans) هي العامل الممرض المعتاد. قد يكون العلاج بالكورتيكوستيرويدات الجهازية أثناء متلازمة إعادة التكوين المناعي مفيدًا في منع الوفاة أو التدهور العصبي التدريجي. ويمكن أن يكون إعطاء الستيرويدات للأشخاص الذين يعانون من فشل العلاج المضاد للفطريات/انتكاس عدوى المكورات الخفية (حيث لا تكون مزارع السائل النخاعي لديهم معقمة) خطأً طبيًا مميتًا . ^{[ 13 ]}

تتفاوت الأعراض السريرية لمتلازمة الاستجابة الالتهابية المناعية (IRIS) وتعتمد عادةً على العدوى الانتهازية الكامنة . تشمل الأعراض الشائعة التي قد تظهر تدهور الحالة السريرية بعد بدء العلاج المضاد للفيروسات القهقرية (ART) والتهاب الأنسجة الموضعي . قد يكون هناك استجابة التهابية جهازية أو لا. ^{[ 14 ]} تحدث غالبية حالات متلازمة الاستجابة الالتهابية المناعية خلال 4 إلى 8 أسابيع من بدء العلاج المضاد للفيروسات القهقرية أو تغييره. ^{[ 15 ]} ومع ذلك، فقد تم الإبلاغ عن حالات بعد 3 أيام إلى عدة أشهر أو حتى سنوات من بدء العلاج المضاد للفيروسات القهقرية. ^{[ 16 ]}

يصف الجدول التالي الأعراض الرئيسية والثانوية في حالات العدوى العظمية الأساسية المبلغ عنها. ^{[ 4 ]}

يعتمد تشخيص متلازمة الاستجابة الالتهابية المناعية (IRIS) على الفحص السريري. ^{[ 17 ]} لا يوجد تعريف موحد لمتلازمة الاستجابة الالتهابية المناعية، ولكن هناك إجماع عام على ضرورة استيفاء معظم المعايير التالية لتشخيصها: ^{[ 17 ]}

• وجود الإيدز مع انخفاض عدد خلايا CD4 قبل العلاج ، عادةً أقل من 100 خلية/ميكرولتر. ويُستثنى من ذلك حالة الإصابة ببكتيريا السل ، التي يمكن إعادة تنشيطها مع وجود خلايا CD4 أكثر من 200 خلية/ميكرولتر. ^{[ 17 ]}
• انخفاض في مستويات الحمض النووي الريبي لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1 عن المستوى الأساسي أو زيادة في عدد الخلايا اللمفاوية CD4 بعد بدء العلاج المضاد للفيروسات القهقرية ^{[ 17 ]}
• لا توجد أدلة على وجود عدوى مقاومة للأدوية، أو عدوى بكتيرية ثانوية ، أو رد فعل دوائي ضار ، أو عدم التزام المريض بالعلاج، أو انخفاض مستويات الدواء في الدم (نتيجة للتفاعلات الدوائية أو سوء الامتصاص). ^{[ 17 ]}
• الأعراض السريرية المتوافقة مع حالة التهابية ^{[ 17 ]}
• الارتباط الزمني بين بدء العلاج المضاد للفيروسات القهقرية وبداية ظهور الأعراض ^{[ 17 ]}

يُعد التشخيص التفريقي لمتلازمة الاستجابة الالتهابية المناعية (IRIS) واسعًا نظرًا لتنوع أعراضها. ^{[ 18 ]} تشمل الحالات التي قد تتشابه أعراضها مع أعراض متلازمة الاستجابة الالتهابية المناعية ما يلي: الآثار الجانبية للأدوية، وتفاقم العدوى الانتهازية الأولية نتيجة مقاومة الأدوية أو عدم التزام المريض بالعلاج، وظهور عدوى انتهازية جديدة. ^{[ 18 ]}

قزحية خفيفة

• في حالات الأعراض الخفيفة، يركز العلاج على معالجة العدوى الأساسية والسيطرة على الأعراض. ​​يمكن استخدام مضادات الالتهاب غير الستيرويدية لتخفيف أعراض الالتهاب، مثل الحمى أو الألم. كما يمكن اللجوء إلى تصريف الخراج، واستئصال العقد اللمفاوية الملتهبة والمؤلمة، واستخدام الكورتيكوستيرويدات المستنشقة لعلاج التشنج القصبي الناتج عن التهاب رئوي خفيف، عند الحاجة. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

التهاب القزحية الحاد

• في حالات متلازمة الاستجابة الالتهابية المناعية الشديدة، قد تُسبب الأعراض إعاقة دائمة أو الوفاة. ويشمل العلاج مجددًا استخدام المضادات الحيوية لمكافحة العدوى الأساسية. تُعد الكورتيكوستيرويدات التدخل الأكثر شيوعًا في هذه الحالات، إذ تعمل على كبح الاستجابة الالتهابية المصاحبة لمتلازمة الاستجابة الالتهابية المناعية، على الرغم من محدودية الأبحاث حول فعاليتها. وتوصي الإرشادات بإجراء تحليل للمخاطر والفوائد قبل البدء باستخدام الكورتيكوستيرويدات، مع مراعاة الأمراض المصاحبة للمريض بشكل خاص. تشمل الآثار الجانبية الشائعة للكورتيكوستيرويدات ارتفاع سكر الدم ، وارتفاع ضغط الدم ، وتغيرات في الحالة العقلية ، وتفاقم العدوى الموجودة، وزيادة خطر الإصابة بعدوى جديدة. ومن الاستثناءات المهمة حالات متلازمة الاستجابة الالتهابية المناعية المصاحبة لداء المُستخفيات مع تفاقم أعراض التهاب السحايا (عيوب في الأعصاب القحفية، أو تغيرات في السمع أو البصر)، وحالات ساركوما كابوزي . في هذه الحالات، لا ينبغي استخدام الكورتيكوستيرويدات، إذ ثبت أنها تُفاقم النتائج. ^{[ 3 ] [ 4 ]}
• يُنصح بمواصلة العلاج المضاد للفيروسات القهقرية باستثناء الحالات الشديدة من متلازمة إعادة التكوين المناعي (IRIS). قد يُنظر في إيقاف العلاج المضاد للفيروسات القهقرية في حالات متلازمة إعادة التكوين المناعي المهددة للحياة والتي لم تتحسن بالكورتيكوستيرويدات، وعادةً ما يكون ذلك في حالات متلازمة إعادة التكوين المناعي المرتبطة بالجهاز العصبي المركزي. يزيد إيقاف العلاج المضاد للفيروسات القهقرية من خطر الإصابة بعدوى انتهازية جديدة وظهور متلازمة إعادة التكوين المناعي مرة أخرى عند استئناف العلاج المضاد للفيروسات القهقرية. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

يُبلغ عن معدل وفيات يبلغ 4.5% في متلازمة إعادة التكوين المناعي الالتهابي (IRIS). ^{[ 19 ]} وتختلف معدلات الوفيات تبعًا للعدوى الانتهازية المصاحبة، ودرجة كبت المناعة ، والموقع الجغرافي، وإمكانية الحصول على العلاج. وقد ارتبطت متلازمة إعادة التكوين المناعي الالتهابي التي تصيب الجهاز العصبي المركزي عمومًا بأعلى معدلات الوفيات (13-75%). ^{[ 19 ] [ 20 ]}

اكتُشفت متلازمة إعادة تكوين المناعة الالتهابية (IRIS) في ثمانينيات القرن الماضي عندما لاحظ الأطباء تفاقمًا متناقضًا في أعراض المرضى الذين يتلقون علاجًا لمرض السل الرئوي والجذام . [ 3 ^{] فقد لوحظت} زيادة في الحمى، وفقدان الوزن، وضيق التنفس، والإرهاق لدى مرضى السل الرئوي، وتفاقم الآفات الجلدية لدى مرضى الجذام. ^{[ 3 ]} ورغم أن الآلية لم تكن واضحة في ذلك الوقت، فقد نُسبت هذه الملاحظات إلى حالة التهابية ناتجة عن بدء العلاج. ^{[ 3 ]}

• قائمة الأمراض الجلدية
• تفاعل ياريش-هيركسهايمر ، وهو متلازمة التهابية جهازية أخرى تنشأ بعد العلاج بالمضادات الحيوية