متلازمة لارون

متلازمة لارون ( LS )، والمعروفة أيضًا باسم عدم حساسية هرمون النمو أو نقص مستقبلات هرمون النمو ( GHRD )، هي اضطراب وراثي متنحي يتميز بنقص إنتاج عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGF-1؛ سوماتوميدين-C) استجابةً لهرمون النمو (GH؛ hGH؛ سوماتوتروبين). ^{[ 6 ]} عادةً ما تنتج عن طفرات وراثية في مستقبلات هرمون النمو (GHR). ^{[ 2 ] [ 6 ]} سُميت المتلازمة نسبةً إلى العالم تسفي لارون الذي اكتشفها لأول مرة عام 1966. ^{[ 7 ]}

يُعاني الأفراد المصابون عادةً من قصر القامة الذي يتراوح بين -4 و-10 انحرافات معيارية عن متوسط ​​الطول، والسمنة، وتشوهات الجمجمة والوجه ، وصغر القضيب ، وانخفاض نسبة السكر في الدم ، وانخفاض مستوى عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 في الدم على الرغم من ارتفاع مستوى هرمون النمو القاعدي في الدم. ^{[ 8 ] [ 5 ] [ 9 ]}

متلازمة لينش حالة نادرة للغاية، حيث لم يُسجّل سوى 250 حالة معروفة في جميع أنحاء العالم. ^{[ 4 ] [ 5 ]} وقد تم تتبع الأصول الجينية لهؤلاء الأفراد إلى أسلاف من منطقة البحر الأبيض المتوسط ​​وجنوب آسيا والشعوب السامية، حيث تُشكّل المجموعة الأخيرة غالبية الحالات. ^{[ 5 ]} يؤكد الفحص الجيني الجزيئي لطفرات جين مستقبل هرمون النمو تشخيص متلازمة لينش، ولكن قد يشمل التقييم السريري تحليلًا مخبريًا لمستويات هرمون النمو القاعدية، وعامل النمو الشبيه بالأنسولين-1، وبروتين ربط عامل النمو الشبيه بالأنسولين، واختبار تحفيز هرمون النمو، و/أو العلاج التجريبي بهرمون النمو.

لا يستجيب الأشخاص المصابون بمتلازمة لينش للعلاج بهرمون النمو ؛ وبدلاً من ذلك، يتم علاج المرض بشكل رئيسي باستخدام عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 المؤتلف، ميكاسيرمين . ^{[ 3 ]}

تشير الأدلة إلى أن الأشخاص المصابين بمتلازمة لارون لديهم خطر أقل للإصابة بالسرطان وداء السكري من النوع الثاني ، مع انخفاض ملحوظ في معدل الإصابة وتأخر في سن ظهور هذه الأمراض مقارنةً بأقاربهم غير المصابين. ^{[ 10 ] [ 11 ]} وتُعد الآليات الجزيئية لزيادة طول العمر والحماية من الأمراض المرتبطة بالتقدم في السن لدى المصابين بمتلازمة لارون مجالًا خصبًا للبحث العلمي. ^{[ 12 ]}

في الظروف الطبيعية لدى الإنسان، يُفرز هرمون النمو (GH) بشكل نبضي من خلايا تُعرف باسم الخلايا السوماتوتروفية في الغدة النخامية الأمامية . ^{[ 17 ]} تُنظَّم هذه النبضات من هرمون النمو بواسطة خلايا في منطقة ما تحت المهاد ، عبر إفراز هرمون إطلاق هرمون النمو (GHRH) في الجهاز الوطائي النخامي عند تحفيزه بواسطة الأنسولين، والجريلين ، والجلوكاجون ، والأرجينين ، والنوم العميق ، والتمارين الرياضية، والصيام، وإفراز الهرمونات الجنسية خلال فترة البلوغ، ومجموعة من العوامل الأخرى . ^{[ 17 ]} يُثبَّط إفراز هرمون النمو بواسطة السوماتوستاتين (GHIH)، وعامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (IGF-1 )، وارتفاع سكر الدم، والجلوكوكورتيكويدات . ^{[ 17 ]} بمجرد إفرازه، تنتقل جزيئات هرمون النمو عبر مجرى الدم وترتبط في النهاية بمستقبلات هرمون النمو على سطح الخلايا المكونة لأعضاء وأنسجة الجسم. ^{[ 17 ]} يُعد الكبد أحد المواقع الرئيسية لعمل هرمون النمو، حيث يحفز استحداث الجلوكوز وإطلاق عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (IGF-1) عبر مسار إشارات JAK-STAT . ^{[ 17 ]} يعزز IGF-1 النمو في أنسجة متنوعة في جميع أنحاء الجسم، وخاصة تمعدن العظام ، ويوفر آلية تثبيط لإفراز هرمون النمو. ^{[ 17 ]} يؤدي هرمون النمو إلى زيادة كتلة العضلات، وتحلل الدهون ، وتخليق البروتين . ^{[ 17 ]} تؤدي السمنة وزيادة الأنسجة الدهنية ، وخاصة الدهون الحشوية، إلى انخفاض إفراز هرمون النمو. ^{[ 17 ]} هناك انخفاض طبيعي مرتبط بالعمر في إفراز هرمون النمو المحفز بواسطة هرمون إطلاق هرمون النمو (GHRH). ^{[ 17 ]}

ينبغي الاشتباه بمتلازمة لينش لدى الأطفال أو البالغين الذين تظهر عليهم السمات الجسدية المميزة المذكورة أعلاه، وارتفاع تركيز هرمون النمو البشري (hGH) في الدم بشكل ملحوظ رغم انخفاض مستويات عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (IGF-1) في الدم. ^{[ 15 ]} يُعدّ عدم ارتفاع مستوى IGF-1 استجابةً لهرمون النمو البشري الخارجي (اختبار تحفيز IGF-1) مؤشرًا تشخيصيًا لمتلازمة لينش. ^{[ 15 ]} يُعتبر التحليل الجيني بتقنية تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) المعيار الذهبي لتأكيد تشخيص متلازمة لينش، وذلك لتحديد الخلل الجزيئي الدقيق في جين مستقبل هرمون النمو. ^{[ 15 ]} تشمل التشوهات المختبرية الأخرى انخفاض مستويات بروتين ربط هرمون النمو (GHBP) في حالات الطفرات في النطاق خارج الخلوي لمستقبل هرمون النمو، ومستويات طبيعية في حالات الطفرات في النطاق داخل الخلوي. لا يُعدّ انخفاض مستوى IGFBP في الدم مؤشرًا تشخيصيًا لمتلازمة لينش. ^{[ 15 ]}

لا يؤثر إعطاء هرمون النمو المُعاد تركيبه على إنتاج عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (IGF-1)، لذا فهو غير فعال في علاج متلازمة لارون. ^{[ 21 ]} وبدلاً من ذلك، يُعالج المرض بشكل أساسي باستخدام عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 المُعاد تركيبه. ^{[ 22 ]} ويجب تناول عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 قبل البلوغ ليكون فعالاً. ^{[ 23 ]}

تمت الموافقة على المنتج الدوائي Increlex (mecasermin)، الذي طورته شركة Tercica ، والتي اشترتها شركة Ipsen ، من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في أغسطس 2005 لاستبدال IGF-1 لدى المرضى الذين يعانون من نقص فيه. ^{[ 24 ]}

يتكون دواء IPLEX (ميكاسيرمين رينفابات) من عامل النمو الشبيه بالأنسولين البشري المؤتلف-1 (rhIGF-1) وبروتين ربطه IGFBP-3 . وقد حصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) عام 2005 لعلاج نقص عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 الأولي أو حذف جين هرمون النمو. ^{[ 25 ] [ 26 ]} من الآثار الجانبية لدواء IPLEX انخفاض سكر الدم. وبحسب بيان صدر في يوليو 2009، فإن شركة Insmed، الشركة المصنعة لدواء IPLEX، لم تعد قادرة على تطوير البروتينات، وبالتالي لم تعد قادرة على تصنيع دواء IPLEX. ^{[ 27 ]}

يُشخَّص العديد من مرضى متلازمة لارون في إسرائيل ضمن تنوّع سكانها اليهود ، والذين ينحدرون من يهود من مختلف أنحاء العالم، بالإضافة إلى مرضى من خارج إسرائيل ينحدرون من مجتمعات الشتات اليهودي ، مثل مصر والعراق . ضمت المجموعة الإسرائيلية الأصلية من المرضى الذين أحيلوا إلى تسفي لارون وزملائه بدءًا من عام 1958، 64 مريضًا حتى عام 2009، من بينهم 4 مرضى متوفين. ^{[ 1 ]} وتشمل بلدان منشأ هؤلاء المرضى إسرائيل، وفلسطين ، والأردن ، ولبنان ، وإيران ، ومالطا ، وإيطاليا ، والأرجنتين ، والإكوادور ، وبيرو . ^{[ 1 ]}

يُلاحظ وجود عدد غير متناسب من المصابين بهذا المرض في قرى نائية في مقاطعة لوخا بالإكوادور . ينحدر هؤلاء الأفراد من يهود سفارديم مُهتدين إلى الكاثوليكية في إسبانيا، أو من أصول يهودية ، والذين هاجروا سرًا إلى الإكوادور خلال الغزو الإسباني ، على الرغم من حظر التاج الإسباني هجرتهم إلى مستعمراته وأراضيه نتيجة لمحاكم التفتيش . ^{[ 28 ] [ 23 ] [ 5 ] [ 2 ] [ 34 ]}

ومن بين المرضى الآخرين أشخاص من أصول سامية غير يهودية، بما في ذلك من المملكة العربية السعودية واليابان والصين. ^{[ 1 ]}

نشر طبيب الغدد الصماء للأطفال الإسرائيلي تسفي لارون ، بالتعاون مع أثاليا بيرتزيلان، وأفينوام غالاتزر، وليورا كورنريتش، وداليا بيليد، وريفكا كاولي، وبياتريس كلينجر، أولى الدراسات السريرية على الأفراد المصابين بمتلازمة لينش بدءًا من عام 1966. ^{[ 39 ] [ 40 ] [ 1 ]} لاحظ لارون وزملاؤه، من بين أول 22 مريضًا، وجود قرابة بين أفراد من أصول إسرائيلية وفلسطينية، مع سمات جسدية مميزة تشبه قصور الغدة النخامية . ^{[ 1 ] [ 6 ]} ومع ذلك، لاحظ الباحثون ارتفاع مستويات هرمون النمو في مصل هؤلاء الأشخاص، وهي مستويات من المتوقع أن تكون منخفضة لدى مرضى قصور الغدة النخامية. ^{[ 1 ]} وكشفت دراسات لاحقة أجراها لارون وزملاؤه على مدى العشرين عامًا التالية عن غياب إفراز عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (IGF-1) استجابةً لهرمون النمو البشري الخارجي، وغياب ارتباط هرمون النمو بأغشية خلايا الكبد لدى هذه المجموعة من المرضى. ^{[ 1 ]} قدمت نتائج هذه الدراسات دليلاً واضحاً على أن مسببات المرض كانت نتيجة لفشل مستقبلات هرمون النمو في الكبد. ^{[ 1 ]}

• المحور الوطائي النخامي الجسدي

• متلازمة لارون+ في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب