ميريسيتين

مضادات الأكسدة هي جزيئات موجودة في الفواكه والخضراوات، وقد ثبت أنها تحمي من بعض أنواع السرطان وأمراض القلب والأوعية الدموية. قد تتعرض الجزيئات الحيوية وبنية الخلايا للإجهاد التأكسدي نتيجة وجود ونشاط أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). تُنتَج أنواع الأكسجين التفاعلية، مثل •OH و•O₂⁻ وH₂O₂ _{، أثناء} عمليات _الأيض ^{الخلوي (} التنفس الهوائي ). يمكن أن تُلحق أنواع الأكسجين التفاعلية الضرر بالدهون والحمض النووي والبروتينات.

يمكن أن يؤدي التراكم التدريجي والمستمر لهذا الضرر إلى الإصابة بالعديد من الأمراض والحالات، بما في ذلك الجلطات الدموية، والسكري، والالتهاب المزمن، والسرطان، وتصلب الشرايين. تستطيع مركبات الفلافونويد، بما فيها الميريسيتين، التخلص من أنواع الأكسجين التفاعلية، كما يمكنها الارتباط بأيونات المعادن الانتقالية داخل الخلايا التي تُنتج في نهاية المطاف أنواع الأكسجين التفاعلية. ^{[ 3 ]}

يعزز الميريسيتين أيضًا تأثيرات مضادات الأكسدة الأخرى. كما يحفز إنزيم غلوتاثيون إس-ترانسفيراز (GST). وقد أشارت الدراسات إلى أن GST يحمي الخلايا من الإجهاد التأكسدي عن طريق حمايتها من الجذور الحرة. وأظهرت الدراسات المخبرية أن الميريسيتين يزيد بشكل ملحوظ من نشاط GST. ^{[ 3 ]}

أظهرت دراسات عديدة أن الميريسيتين يمتلك أيضًا القدرة على العمل كمؤكسد نظرًا لميله إلى التأكسد الذاتي تبعًا لبيئته . وقد لوحظ أنه في وجود السيانيد، يُفضَّل التأكسد الذاتي، مما ينتج عنه فوق الأكسيد، وهو ناتج ثانوي يتميز بتسببه في تلف الخلايا . ومع ذلك، فقد لوحظ أن أزيد الصوديوم، وإنزيم ديسموتاز فوق الأكسيد ، وإنزيم الكاتالاز تثبط التأكسد الذاتي للميريسيتين. ^{[ 1 ]}

قد يعمل الميريسيتين أيضًا كعامل مؤكسد لقدرته على زيادة إنتاج جذور الهيدروكسيل من خلال تفاعلاته مع أيونات الحديد ^{الثنائي} (Fe²⁺) أو ^{الثلاثي} ( Fe³⁺) مع الإيثيلين ديامين رباعي حمض الأسيتيك (EDTA) وبيروكسيد الهيدروجين . غالبًا ما ترتبط جذور الهيدروكسيل الناتجة بتلف الحمض النووي، ومع ذلك، ثمة شكوك حول ما إذا كان هذا الضرر سيكون ذا أهمية عند تحليله في الجسم الحي، نظرًا لأن الدراسات المختبرية التي أُجريت على ألبومين مصل البقر والإنسان أظهرت حماية واسعة النطاق ضده. ^{[ 1 ]}

ويمكن ملاحظة قدرات الميريسيتين المؤكسدة أيضًا في قدرته على العمل كعامل مثبط ضد مختزلة الجلوتاثيون ، المسؤولة عن تجديد الجلوتاثيون ، وهو عامل كاسح للجذور الحرة والبيروكسيدات. ^{[ 1 ]}

يُعد الميريسيتين فعالاً أيضاً في حماية الخلايا من الطفرات المسرطنة . فهو يقلل من خطر الإصابة بأورام الجلد الناتجة عن الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات ، مثل البنزوبيرين ، وهو مركب شديد التسرطن. وقد وفر الميريسيتين حماية ضد تكوّن أورام الجلد في نماذج الفئران بعد تطبيق عوامل بدء الورم وعوامل تعزيز نموه على الجلد. وعلى مستوى أكثر دقة من الناحية البيوكيميائية، فقد ثبت أن التطبيق الموضعي للميريسيتين على الفئران يثبط ارتباط البنزوبيرين بالحمض النووي والبروتين الموجودين في خلايا البشرة. ^{[ 1 ]}

ثبت أيضًا أن الميريسيتين يثبط عملية الطفرات الجينية، كما يتضح من اختبار أميس . أظهر هذا الاختبار أن الميريسيتين أكثر فعالية في منع الطفرات التي تُسببها بعض الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات المسرطنة (بنزو(أ)بيرين، وديبنزو(أ،ح)بيرين، وديبنزو(أ،ي)بيرين) مقارنةً بغيرها التي كان أقل فعالية في منع الطفرات فيها (أكسيد بنزو(أ)بيرين 4، 5، وثنائي إيبوكسيدات منطقة الخليج لبنزو(أ)أنثراسين، وكريسين، وبنزو(ج)فيناثرين). ^{[ 1 ]} تُشير هذه البيانات إلى أن الميريسيتين ليس قادرًا بشكل منفرد على الحد من النشاط المسرطن لجميع الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات، أو حتى للفئة الفرعية الأكثر تحديدًا من بنزو(أ)بيرين. لا يزال النشاط الكيميائي الحيوي الدقيق للميريسيتين غير مفهوم تمامًا. من الواضح أن هناك نظامًا معقدًا ومتعدد الأوجه يشارك في النشاط المضاد للسرطان الذي يظهره الميريسيتين والذي لا ينطبق بالتساوي على جميع المواد المسرطنة من نفس الفئة الفرعية.

وقد ثبت أيضاً أن الميريسيتين نفسه يمكن أن يعمل كعامل مُطفر. إذ يُمكن أن يُحدث طفرات إزاحة الإطار في جينومات سلالات مُعينة من بكتيريا السالمونيلا التيفية . ^{[ 1 ]} وبشكل عام، أظهرت الدراسات التركيبية الكيميائية الحيوية أن هياكل الفلافونويد يُمكن أن تتحول إلى متصاوغات في الأنظمة البيولوجية لتُصبح مُطفرات نشطة. ^{[ 1 ]}

يمكن أن يعمل الميريسيتين كمركب مؤكسد عند تفاعله مع الحمض النووي. وقد أظهرت الدراسات التي أجريت على نماذج مخبرية أن الميريسيتين يُسبب تحلل الحمض النووي. بالإضافة إلى ذلك، يُؤدي وجود أيونات الحديد ^{الثلاثي (} Fe³⁺) والنحاس الثنائي (Cu²⁺ ⁾ إلى زيادة تحلل الحمض النووي. كما أن مضادات الأكسدة، مثل الكاتالاز، وديسموتاز الفائق، والمانيتول، وأزيد الصوديوم، عند استخدامها مع أيونات النحاس الثنائي (Cu²⁺ ⁾ ، تزيد من فعالية الميريسيتين في تحلل الحمض النووي. وقد تبين أن الميريسيتين يُنتج أنواعًا من الأكسجين التفاعلي تُسبب تلف الحمض النووي. ^{[ 1 ]}

لقد ثبت أن الميريسيتين، تبعًا لتركيزه، يُظهر تأثيرات مؤكسدة مختلفة على الحمض النووي. تستطيع مركبات البوليفينول، مثل الميريسيتين، اختزال أيون الحديد ^{الثلاثي} (Fe³⁺) (منحه إلكترونات) . وبالتالي، ينتج عن هذا التفاعل شكل أقل تأكسدًا (أكثر اختزالًا) من كاتيون الحديد: Fe²⁺ ^، وشكل أقل اختزالًا (أكثر تأكسدًا) من الميريسيتين. ^{[ 1 ]} يسمح هذا للميريسيتين بتكوين مُركب مع الأكسجين واستهداف جزيء الحمض النووي بيوكيميائيًا. وقد تبين أن معدل تلف الحمض النووي يتناقص مع ازدياد تركيز الميريسيتين. ^{[ 1 ]} تُعزى إحدى الفرضيات الحالية لتفسير ذلك إلى قدرة الميريسيتين على الارتباط بالحديد (Fe) (حيث يُشكل الميريسيتين رابطتين أو أكثر مع الحديد). لا يمكن ربط هذه الدراسات المخبرية مباشرةً بالنماذج البشرية، ولا ينبغي تعميم نتائجها.

يؤثر الميريسيتين أيضًا على الفعالية البيوكيميائية وقدرة الارتباط للجزيئات الحيوية الكبيرة داخل الخلايا. وقد ثبت أن الميريسيتين يثبط إنزيم النسخ العكسي الفيروسي ، وبوليميراز الحمض النووي الخلوي، وبوليميراز الحمض النووي الريبي الخلوي . ^{[ 1 ]} قد يكون لتثبيط بوليميراز الحمض النووي الخلوي آثار خطيرة على قدرة الخلية على نسخ جينومها وتقدمها خلال دورة الخلية . كما قد يكون لتثبيط بوليميراز الحمض النووي الريبي الخلوي آثار ضارة على قدرة الخلية على نسخ وترجمة الحمض النووي والحمض النووي الريبي لإنتاج البروتينات الحيوية للخلية. وقد وجد الباحثون أن الميريسيتين لديه القدرة على التدخل في مسار بوليميراز الحمض النووي الريبي بطريقتين مختلفتين. ففي بكتيريا الإشريكية القولونية ، يثبط الميريسيتين ارتباط ركيزة GTP ببوليميراز الحمض النووي الريبي تنافسيًا. وفي عاثيات T7، يثبط الميريسيتين ارتباط قالب الحمض النووي ببوليميراز الحمض النووي الريبي تنافسيًا. ^{[ 1 ]}

أظهرت الدراسات أن الميريسيتين يمتلك نشاطًا مضادًا للفيروسات ضد عدد من الفيروسات، بما في ذلك فيروس لوكيميا الفئران مولوني ، وفيروس لوكيميا الفئران راوشر ، وفيروس نقص المناعة البشرية . ويُعتقد أن تأثيره في تثبيط تكاثر الفيروسات ناتج عن قدرة الميريسيتين على تثبيط عمل إنزيم النسخ العكسي . وقد تم تحديد الميريسيتين كمثبط تنافسي لإنزيم النسخ العكسي لفيروس لوكيميا الفئران راوشر، ومثبط جزئي لفيروس نقص المناعة البشرية. ^{[ 1 ]} تشير الدراسات التي أجريت على نشاط سلالة فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1) عند تعرضها للميريسيتين إلى أن التأثيرات المضادة للفيروسات ناتجة عن تثبيط إنزيم الإنتغراز الخاص بفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول ، ومع ذلك، هناك شكوك في أن هذا التثبيط غير نوعي. ^{[ 8 ]} يشير التحليل البنيوي للميريسيتين والفلافونويدات الأخرى ذات التأثيرات المضادة للفيروسات إلى أن مجموعات الهيدروكسيل الحرة 3،4' هي المسؤولة على الأرجح عن التثبيط. ^{[ 1 ]}

قد تمنع مركبات البوليفينول، مثل الميريسيتين، تنشيط/تجمع الصفائح الدموية الناتج عن الإجهاد التأكسدي . وبالتالي، قد يُسهم تناول مضادات الأكسدة في الوقاية من التجلط. إضافةً إلى توفير الحماية عن طريق معادلة جذور البيروكسيد وتأثيرها على إنتاج الثرومبوكسان عبر مسار PTGS1 ، قد تستهدف مركبات البوليفينول، مثل الميريسيتين، مسارات تنشيط أخرى للصفائح الدموية، مما يحد من قدرة الفيبرينوجين على الارتباط بمستقبلات سطح الصفائح الدموية. ^{[ 9 ]}

أشارت العديد من الدراسات المخبرية والحيوانية إلى خصائص الميريسيتين المضادة لداء السكري؛ إلا أن الأدلة في التجارب السريرية أقل إقناعًا. وقد ثبت أن لهذا الفلافونويد تأثيرًا خافضًا لسكر الدم عن طريق زيادة قدرة الخلايا الدهنية، وكذلك خلايا عضلة النعل والكبد لدى الفئران، على امتصاص الجلوكوز. ^{[ 1 ] [ 10 ]} يُفترض أن هذا التأثير المحاكي للأنسولين ناتج عن تفاعل الميريسيتين المباشر أو غير المباشر مع ناقل الجلوكوز GLUT4 ، إلا أنه لم تُسفر أي دراسة عن استنتاجات قاطعة تُحدد بدقة مصدر هذا التأثير. في خلايا الكبد لدى الفئران المصابة بداء السكري، لوحظ أن الميريسيتين يزيد من نشاط إنزيم جليكوجين سينثاز 1. وفي التجارب التي أُجريت على بويضات الضفدع الأفريقي (Xenopus laevis) ، يُعتقد أن الميريسيتين يُنظم نقل الجلوكوز والفركتوز من خلال وظيفة ناقل الجلوكوز 2 ( GLUT2 ) في امتصاص السكر. بالإضافة إلى ذلك، لوحظ أن الحقن اليومي للفئران بالميريسيتين يرتبط بزيادة حساسية الأنسولين، مما يشير إلى إمكانية استخدام الميريسيتين كعلاج أو وقاية من مقاومة الأنسولين، وهي سبب شائع لداء السكري. في سلالة خلايا الأرومة العضلية للفئران المعروفة باسم C2C12 ، لم يؤدِ العلاج بالميريسيتين إلى زيادة امتصاص الجلوكوز فحسب، بل عزز أيضًا تكوين الدهون ، وهي نتيجة لم تُلاحظ مع أي من مركبات الفلافونويد الحيوية الأخرى التي تم اختبارها. ^{[ 10 ]}

على الرغم من عدم ثبوت أن للميريسيتين تأثيرًا يتجاوز التأثير المحايد على البشر، فقد استُخدم كشكل من أشكال الطب التقليدي لعلاج داء السكري في شمال البرازيل، ويفترض المسح الفنلندي لفحص الصحة باستخدام العيادات المتنقلة وجود علاقة محتملة بينه وبين انخفاض خطر الإصابة بداء السكري من النوع الثاني لدى الأفراد الذين احتوت أنظمتهم الغذائية على كميات أعلى من المتوسط ​​من الميريسيتين. مع ذلك، ونظرًا لأن الدراسات في الولايات المتحدة، مثل دراسة صحة المرأة، لم تؤكد هذه النتائج، يبقى الشك قائمًا حول ما إذا كان هذا الاختلاف في المخاطر يُعزى بالفعل إلى الميريسيتين، أم أنه ناتج عن عدم القدرة على التحكم الكامل في متغيرات أخرى كالعرق أو الاختلافات في النظام الغذائي بين المشاركين. ^{[ 10 ]}

وهناك أيضاً أدلة تشير إلى أن خصائص أخرى للميريسيتين، مثل تأثيره المضاد للالتهابات والإجهاد التأكسدي وفرط شحميات الدم ، قد تكون مفيدة في تقليل أو حتى منع المشكلات السريرية الأخرى التي تنشأ عن داء السكري . ^{[ 10 ]}

كثيراً ما يُروج لمضادات الأكسدة، بما فيها الفلافونويدات مثل الميريسيتين، لتقليل خطر الإصابة بتصلب الشرايين ، وهو تصلب الشرايين المرتبط بارتفاع الكوليسترول. مع ذلك، تفتقر الدراسات التي أُجريت على الحيوانات الحية إلى الأدلة الكافية، كما أن الدراسات التي أُجريت في المختبر متضاربة ولا تدعم هذا الادعاء. يستند هذا الادعاء إلى قدرة الميريسيتين المفترضة على زيادة امتصاص البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) بواسطة البلاعم، وهو ما يُفترض نظرياً أن يحمي من تصلب الشرايين. إلا أن هذا التأثير النظري للميريسيتين لا تدعمه البيانات التجريبية. ^{[ 11 ]} يُقترح أيضاً أن الميريسيتين قد يمتلك القدرة، كمضاد أكسدة فلافونويدي قوي، على منع أكسدة البروتين الدهني منخفض الكثافة، وبالتالي إبطاء الاستجابة الالتهابية الموضعية للجسم وتأخير ظهور أولى الندبات الدهنية وبداية تصلب الشرايين. ^{[ 12 ]}

على الرغم من عدم إثبات الآليات المتعلقة بالميريسيتين تحديداً، إلا أن النظام الغذائي الغني بالفواكه والخضراوات، وبالتالي الغني بمضادات الأكسدة، يرتبط بانخفاض خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية، بما في ذلك تصلب الشرايين. ^{[ 13 ] [ 14 ]}

كما ثبتت فعالية الميريسيتين في حماية الخلايا العصبية من الإجهاد التأكسدي. فقد أظهرت الأبحاث أن خلايا PC12 المعالجة ببيروكسيد الهيدروجين (H₂O₂ ₎ كعامل إجهاد تأكسدي تتعرض للموت الخلوي المبرمج (الاستماتة ) . وعند معالجتها بالميريسيتين، أظهرت هذه الخلايا المعرضة للإجهاد التأكسدي زيادةً ذات دلالة إحصائية في معدل بقائها. _[ ^{15 ] وقد} أشير إلى أن الميريسيتين لا يمتلك فقط قدرة على التخلص من جذور الأكسجين الحرة، بل يمتلك أيضًا قدرات كامنة ومحددة على بقاء الخلايا. ولم تنجح جزيئات أخرى معروفة بقدرتها على التخلص من جذور الأكسجين الحرة (مثل فيتامين E والبولدين ) في حماية نماذج الخلايا من الإجهاد التأكسدي والموت الخلوي اللاحق بنفس فعالية الميريسيتين والجزيئات الأخرى ذات الصلة الكيميائية الحيوية. ^{[ 15 ]}

يُعرف عن الميريسيتين، إلى جانب مركبات الفلافونويد الأخرى المُثبِّطة لإنزيمات الليبوكسيجيناز والسيكلوأكسيجيناز، امتلاكه خصائص مضادة للالتهاب فعّالة، ويتجلى ذلك في قدرته على تقليل الوذمات الناتجة عن الكاراجينان وزيت الكروتون. ^{[ 1 ]} تكمن طبيعة الميريسيتين المضادة للالتهاب في قدرته على تثبيط الإنتاج المُفرط للسيتوكينات الذي يحدث أثناء الالتهاب. وقد أظهرت الاختبارات التي أُجريت على أنواع مختلفة من خلايا البالعات ، بما في ذلك خلايا RAW264.7، بالإضافة إلى خلايا ساركوما الزليل البشري ، تثبيط أنواع عديدة من السيتوكينات، مثل إنترلوكين-12 وإنترلوكين -1β ، من خلال خفض تنظيم عوامل النسخ والوسائط المشاركة في إنتاجها. ^{[ 10 ]} وتشير دراسات أخرى إلى أن طبيعة الميريسيتين المضادة للالتهاب قد تعتمد أيضًا على التدخل في مسارات الإشارات الالتهابية عن طريق تثبيط أنواع مختلفة من الكينازات، وبالتالي تثبيط وظيفة عامل نخر الورم ألفا . ^{[ 10 ] [ 16 ]}

أدى التعرض للميريسيتين إلى تثبيط تكتل الصفائح الدموية في الأرانب ، والذي يحفزه ثنائي فوسفات الأدينوزين ، وحمض الأراكيدونيك ، والكولاجين ، وعامل تنشيط الصفائح الدموية (PAF). كما ثبط ارتباط PAF بمستقبلات محددة في صفائح الأرانب الدموية. ووجد أن المركب فعال ضد الثرومبين وإيلاستاز العدلات . بالإضافة إلى ذلك، حفز الميريسيتين ارتفاع مستويات أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي 3'،5' (cAMP) في الصفائح الدموية، والذي يحفزه البروستاسيكلين. ^{[ 17 ]}

أصبحت الخصائص المناعية المعدلة للميريسيتين معروفة على نطاق واسع في الدراسات قبل السريرية . ^{[ 18 ]} وقد اكتُشف أن الميريسيتين قد يمنع تحفيز الخلايا اللمفاوية التائية في نموذج فأري عن طريق الارتباط بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة لـ CD3 وCD28 المثبتة على حبيبات. وقد فُسِّر التأثير المثبط للميريسيتين على الخلايا التائية، والذي وُصف في هذه الدراسة، بأنه ناتج عن إنتاج بيروكسيد _{الهيدروجين} خارج الخلية . ومن خلال تثبيط نشاط ارتباط NF-κB، أُفيد أن هذه المركبات الطبيعية تُقلل بشكل ملحوظ من _إنتاج الإنترلوكين -12 المُحفز بواسطة الليبوبوليسكاريد (LPS) في البلاعم الرئيسية للفئران ، وكذلك في سلالة الخلايا الوحيدة RAW264.7. ^{[ 19 ]} أحدث الميريسيتين ردود فعل انقباضية في الطبقة الظهارية في حلقات منفصلة من الشريان الأورطي للفئران بتركيز 50 ميكرومولار. ^{[ 20 ]} تحفز هذه المادة تخليق الكالسيوم الحر في السيتوبلازم في خلايا بطانة الأوعية الدموية البقرية المستزرعة . وقد كبح الميريسيتين إطلاق بروتين IL-2 من خلايا EL-4 T الفأرية التي تم تحفيزها باستخدام فوربول 12-ميريستات 13-أسيتات (PMA) وأيونوميسين بجرعة يومية. ^{[ 21 ]}