الشيخوخة المبكرة

📅 آخر تحديث: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 5 صور
الموسوعة الحرة

الشيخوخة المبكرة (وتُعرف أيضًا بمتلازمة هاتشينسون-جيلفورد أو متلازمة هاتشينسون-جيلفورد الشبيهة بالشيخوخة ؛ HGPS ) هي نوع من متلازمات الشيخوخة المبكرة . [ 8 ] تُعزى الإصابة بالشيخوخة المبكرة إلى طفرة جينية واحدة. يُنتج الجين المتأثر ، المعروف باسم لامين أ ( LMNA )، بروتينًا ضروريًا لتماسك نواة الخلية . عند حدوث طفرة في هذا الجين، يُنتج شكل غير طبيعي من بروتين لامين أ يُسمى بروجيرين . متلازمات الشيخوخة المبكرة هي مجموعة من الأمراض التي تُسبب شيخوخة أسرع من المعتاد. يعيش الأشخاص الذين يُولدون مصابين بالشيخوخة المبكرة عادةً حتى منتصف أو أواخر سنوات المراهقة أو أوائل العشرينات من العمر. [ 9 ] [ 10 ] عادةً ما تتطور مضاعفات قلبية وعائية خطيرة عند البلوغ ، مما يؤدي لاحقًا إلى الوفاة.

العلامات والأعراض

الشيخوخة المبكرة لدى ذكر يبلغ من العمر 19 عامًا (يسارًا)، مقارنة بذكر من نفس العمر بدون شيخوخة مبكرة (يمينًا)

يبدو معظم الأطفال المصابين بمتلازمة الشيخوخة المبكرة طبيعيين عند الولادة وخلال مرحلة الرضاعة المبكرة. [ 11 ] عادةً ما تظهر الأعراض الأولى لدى الأطفال المصابين بهذه المتلازمة خلال الأشهر القليلة الأولى من حياتهم. قد تشمل الأعراض المبكرة عدم القدرة على النمو وحالة جلدية موضعية تشبه تصلب الجلد . مع تقدم الطفل في العمر بعد مرحلة الرضاعة، تظهر أعراض إضافية، عادةً في عمر 18-24 شهرًا. يُعدّ محدودية النمو، وتساقط الشعر في جميع أنحاء الجسم، ومظهر مميز (وجه صغير مع فك ضحل متراجع وأنف مدبب) من سمات متلازمة الشيخوخة المبكرة. [ 5 ]

تزداد علامات وأعراض هذا المرض التدريجي وضوحًا مع تقدم الطفل في العمر. لاحقًا، يُسبب المرض تجعد الجلد، والفشل الكلوي، وفقدان البصر، وتصلب الشرايين ، ومشاكل قلبية وعائية أخرى . [ 12 ] يُعد تصلب الجلد، وهو تصلب وتيبس الجلد في الجذع والأطراف، شائعًا. عادةً ما يكون لدى الأشخاص الذين تم تشخيصهم بهذا الاضطراب أجسام صغيرة وهشة، مثل كبار السن. عادةً ما يكون الرأس كبيرًا نسبيًا للجسم، مع وجه ضيق ومتجعد وأنف معقوف. تبرز أوردة فروة الرأس بشكل واضح (يزداد وضوحها مع تساقط الشعر)، بالإضافة إلى بروز العينين. يُسبب التنكس العضلي الهيكلي فقدان دهون الجسم والعضلات، وتيبس المفاصل، وخلع الورك، وأعراض أخرى لا تظهر عادةً لدى غير كبار السن. عادةً ما يحتفظ الأفراد بوظائفهم العقلية والحركية الطبيعية.

الفيزيولوجيا المرضية

متلازمة هاتشينسون-جيلفورد الشبيهة بالشيخوخة (HGPS) اضطراب وراثي نادر للغاية ، ينتقل بصفة سائدة ، وتظهر فيه أعراض تشبه علامات الشيخوخة في سن مبكرة. [ 8 ] عادةً ما يكون حدوثها نتيجة طفرة جينية عشوائية في الخلايا الجنسية ؛ ورغم أن HGPS مرض وراثي سائد، إلا أن المصابين به نادرًا ما يعيشون طويلًا بما يكفي لإنجاب أطفال، مما يمنعهم من نقل المرض وراثيًا . [ 13 ]

تحليل البنية الدقيقة للغلاف النووي في الخلايا الليفية من مريض مصاب بمتلازمة الشيخوخة المبكرة. أظهرت صورة مجهرية إلكترونية نافذة بتكبير منخفض لنواة خلية من الجيل العاشر (PT001) عدة فتق نووي (أ). وأظهرت صورتان بتكبير أعلى لنفس النواة عند مواقع الفقاعات (ب وج) تقاربًا وثيقًا للكروماتين مع الغلاف النووي. في الصور أ، ب، وج، تقع النواة إلى اليسار. مقياس الرسم: 2  ميكرومتر في اللوحة أ، و500  نانومتر في اللوحتين ب وج.

ينتج متلازمة الشيخوخة المبكرة (HGPS) عن طفرات تُضعف بنية نواة الخلية، مما يُصعّب انقسامها الطبيعي. وتُعدّ علامة الهيستون H4K20me3 من العوامل المؤثرة، إذ تحدث نتيجة طفرات جديدة في جين يُشفّر بروتين اللامين A. يُنتَج اللامين A، لكنه لا يُعالَج بشكل صحيح. يُؤدي هذا الخلل في المعالجة إلى تشوّه شكل النواة واضطراب الكروماتين المغاير . كما يُعاني المرضى من ضعف في إصلاح الحمض النووي، بالإضافة إلى زيادة في عدم استقرار الجينوم. [ 14 ]

في الظروف الطبيعية، يُشفّر جين LMNA بروتينًا بنيويًا يُسمى بريلامين A، والذي يخضع لسلسلة من خطوات المعالجة قبل أن يصل إلى شكله النهائي، وهو لامين A. [ 15 ] يحتوي بريلامين A على تسلسل "CAAX" حيث C هو السيستين، وA هو حمض أميني أليفاتي، وX هو أي حمض أميني. يُحفّز هذا التسلسل الموجود في الطرف الكربوكسيلي للبروتينات ثلاثة تعديلات إنزيمية متتابعة. أولًا، يُحفّز إنزيم فارنيسيل ترانسفيراز إضافة مجموعة فارنيسيل إلى السيستين. ثانيًا، يُحفّز إنزيم داخلي يتعرف على البروتين المُفارنيسيل كسر الرابطة الببتيدية بين السيستين و-aaX. في الخطوة الثالثة، يُحفّز إنزيم إيزوبرينيل سيستين كاربوكسيل ميثيل ترانسفيراز مثيلة السيستين المُفارنيسيل الموجود في الطرف الكربوكسيلي. يُنقل البروتين المُفَرْنِز والمُثَيل عبر ثقب نووي إلى داخل النواة . وبمجرد دخوله النواة، يُشَطَر البروتين بواسطة بروتياز يُسمى ميتالوببتيداز الزنك STE24 ( ZMPSTE24 )، والذي يُزيل آخر 15 حمضًا أمينيًا، بما في ذلك السيستين المُفَرْنِز. بعد الشطر بواسطة البروتياز، يُشار إلى بروتين ما قبل اللامين A باسم اللامين A. في معظم خلايا الثدييات، يُكَوِّن اللامين A، إلى جانب اللامين B1 واللامين B2 واللامين C، الصفيحة النووية ، التي تُعطي الشكل والاستقرار للغلاف النووي الداخلي. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]

قبل أواخر القرن العشرين، لم تُسفر الأبحاث حول متلازمة الشيخوخة المبكرة عن معلومات كافية. في عام ٢٠٠٣، اكتُشف أن سببها طفرة نقطية في الموضع ١٨٢٤ من جين LMNA ، تستبدل السيتوزين بالثايمين. [ ١٩ ] تُنشئ هذه الطفرة موقع ربط خفي ٥' ضمن الإكسون ١١، مما ينتج عنه نسخة mRNA أقصر من المعتاد. عند ترجمة هذه النسخة الأقصر إلى بروتين، ينتج عنها شكل غير طبيعي من بروتين ما قبل اللامين A، يُعرف باسم بروجيرين . لا يمكن إزالة مجموعة الفارنيسيل من البروجيرين لعدم وجود موقع انقسام ZMPSTE24 فيه، لذا يرتبط البروتين غير الطبيعي بشكل دائم بالحافة النووية. إحدى النتائج المترتبة على ذلك هي أن الصفيحة النووية لا توفر للغلاف النووي الدعم الهيكلي الكافي، مما يؤدي إلى اتخاذه شكلاً غير طبيعي. [ 20 ] بما أن الدعم الذي توفره الصفيحة النووية ضروري لتنظيم الكروماتين أثناء الانقسام المتساوي ، فإن ضعف الصفيحة النووية يحد من قدرة الخلية على الانقسام. [ 21 ] مع ذلك، من غير المرجح أن يكون خلل انقسام الخلايا هو العيب الرئيسي المؤدي إلى الشيخوخة المبكرة، خاصةً وأن الأطفال ينمون بشكل طبيعي دون أي علامات للمرض حتى عمر سنة تقريبًا. كما تؤدي متغيرات بروتين بريلامين أ المُفرنزيلية إلى خلل في إصلاح الحمض النووي، والذي قد يلعب دورًا في تطور الشيخوخة المبكرة. [ 22 ] يؤدي التعبير عن بروتين بروجيرين أيضًا إلى عيوب في تحديد قطبية خلايا الأرومة الليفية، وهو ما يُلاحظ أيضًا في الشيخوخة الطبيعية. [ 23 ]

حتى الآن، تم التعرف على أكثر من 1400 طفرة نيوكليوتيدية مفردة (SNPs) في جين LMNA . [ 24 ] يمكن أن تظهر هذه الطفرات على شكل تغيرات في الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA)، أو في عملية التضفير، أو في تسلسل الأحماض الأمينية للبروتين (مثل Arg471Cys، [ 25 ] Arg482Gln، [ 26 ] Arg527Leu، [ 27 ] Arg527Cys، [ 28 ] وAla529Val). [ 29 ] قد يلعب البروجيرين أيضًا دورًا في الشيخوخة الطبيعية لدى الإنسان، حيث يتم تنشيط إنتاجه في الخلايا الهرمة النموذجية. [ 21 ] على عكس أمراض الشيخوخة المتسارعة الأخرى ، مثل متلازمة ويرنر ، ومتلازمة كوكيين ، وجفاف الجلد المصطبغ ، قد لا يكون سبب البروجيريا بشكل مباشر هو خلل في إصلاح الحمض النووي . تُسبب هذه الأمراض تغيرات في بعض جوانب الشيخوخة المحددة، ولكن ليس في جميع الجوانب في آن واحد، ولذلك تُسمى غالبًا "البروجيريا القطاعية". [ 30 ]

أشار تقرير نُشر عام ٢٠٠٣ في مجلة Nature [ ٣١ ] إلى أن الشيخوخة المبكرة قد تكون سمة وراثية سائدة جديدة . تتطور هذه الحالة أثناء انقسام الخلايا في البويضة المخصبة حديثًا أو في أمشاج أحد الوالدين. وتنتج عن طفرات في جين LMNA ( بروتين لامين أ ) على الكروموسوم ١ ؛ ويُعرف الشكل المتحور من لامين أ باسم بروجيرين. إحدى مؤلفات التقرير، ليزلي جوردون، كانت طبيبة لم تكن على دراية بالشيخوخة المبكرة حتى شُخِّص ابنها سام بها في عمر ٢٢ شهرًا. أسست جوردون وزوجها، طبيب الأطفال سكوت بيرنز، مؤسسة أبحاث الشيخوخة المبكرة. [ ٣٢ ]

مريض ذكر يبلغ من العمر 22 عامًا
مريضة تبلغ من العمر 40 عامًا
مريض ذكر يبلغ من العمر 22 عامًا (أعلى) ومريضة أنثى تبلغ من العمر 40 عامًا (أسفل) كلاهما مصابان بالشيخوخة المبكرة غير النمطية

أظهرت مجموعة فرعية من مرضى الشيخوخة المبكرة الذين يحملون طفرات غير متجانسة في جين LMNA شكلاً غير نمطي من المرض، حيث لم تظهر الأعراض الأولية إلا في أواخر الطفولة أو أوائل المراهقة. وقد عاش هؤلاء المرضى أعماراً أطول من أولئك الذين يعانون من الشيخوخة المبكرة النمطية. [ 11 ] يُعد هذا الشكل غير النمطي نادراً للغاية، وتختلف أعراض المرض بين المرضى حتى مع وجود الطفرة نفسها. [ 33 ] يتشابه النمط الظاهري العام للحالات غير النمطية مع الشيخوخة المبكرة النمطية، ولكن عوامل أخرى (الشدة، وبداية المرض، والعمر المتوقع) تختلف في ظهور الأعراض. ​​[ 34 ]

لامين أ

اللامين أ هو مكون رئيسي لهيكل بروتيني على الحافة الداخلية للنواة يسمى الصفيحة النووية، والذي يساعد في تنظيم العمليات النووية مثل تخليق الحمض النووي الريبي والحمض النووي .

يحتوي بروتين بريلامين أ على صندوق CAAX في الطرف الكربوكسيلي (حيث C هو السيستين وA هو أي حمض أميني أليفاتي ). يضمن هذا الصندوق أن يكون السيستين مُفَرْنِسِلًا ، مما يسمح لبروتين بريلامين أ بالارتباط بالأغشية ، وتحديدًا الغشاء النووي. بعد أن يتمركز بروتين بريلامين أ في الغشاء النووي للخلية، تُفصل الأحماض الأمينية الطرفية الكربوكسيلية، بما في ذلك السيستين المُفَرْنِسِل، بواسطة بروتياز مُحدد. البروتين الناتج، وهو الآن لامين أ، لم يعد مرتبطًا بالغشاء ويؤدي وظائفه داخل النواة. [ 35 ] [ 36 ]

في متلازمة الشيخوخة المبكرة، يحدث طفرة في موقع التعرف الذي يحتاجه الإنزيم لفصل بروتين بريلامين أ إلى لامين أ. لا يمكن إنتاج لامين أ، ويتراكم بروتين بريلامين أ على الغشاء النووي، مما يُسبب بروزًا نوويًا مميزًا . [ 37 ] ينتج عن ذلك أعراض الشيخوخة المبكرة، على الرغم من أن العلاقة بين تشوه النواة والأعراض غير معروفة.

أظهرت دراسة قارنت خلايا مرضى متلازمة الشيخوخة المبكرة (HGPS) بخلايا الجلد من متطوعين أصحاء من الشباب وكبار السن، وجود عيوب متشابهة في خلايا مرضى HGPS وكبار السن، بما في ذلك انخفاض مستوى بعض البروتينات النووية، وزيادة تلف الحمض النووي، وإزالة مثيلة الهيستون ، مما يؤدي إلى انخفاض الكروماتين المغاير . [ 38 ] تُظهر الديدان الأسطوانية ، على مدار دورة حياتها، تغيرات تدريجية في اللامين تُشابه تلك الموجودة في HGPS في جميع الخلايا باستثناء الخلايا العصبية والأمشاج . [ 39 ] تشير هذه الدراسات إلى أن عيوب اللامين A مرتبطة بالشيخوخة الطبيعية . [ 38 ] [ 40 ]

الميتوكوندريا

يؤدي وجود البروجيرين أيضًا إلى تراكم الميتوكوندريا المختلة وظيفيًا داخل الخلية. وتتميز هذه الميتوكوندريا بتضخمها، نتيجة تكثف الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) وعامل النسخ TFAM داخلها، وهو ما ينتج عن خلل وظيفي حاد في الميتوكوندريا (انخفاض جهد غشاء الميتوكوندريا، وانخفاض إنتاج الأدينوسين ثلاثي الفوسفات ، وانخفاض قدرة التنفس، وارتفاع إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية ). [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] وبالتالي، تُسهم هذه الميتوكوندريا بشكل كبير في ظهور علامات الشيخوخة. على الرغم من أن تفسير تراكم الميتوكوندريا المعيبة في الشيخوخة المبكرة لم يتم توضيحه بعد، فقد تم اقتراح أن انخفاض التعبير عن PGC1-α [ 41 ] [ 42 ] [ 44 ] (المهم لتكوين الميتوكوندريا وصيانتها ووظيفتها) إلى جانب انخفاض مستوى بروتين LAMP2 وعدد الليزوزومات (كلاهما مهم لعملية الالتهام الذاتي للميتوكوندريا : مسار تحلل الميتوكوندريا المعيبة)، [ 41 ] قد يكون له دور في ذلك.

تشخبص

تظهر تغيرات جلدية، ونمو غير طبيعي، وتساقط للشعر. تبدأ هذه الأعراض عادةً بالظهور في عمر السنة. يمكن للفحص الجيني لطفرات جين LMNA تأكيد تشخيص الشيخوخة المبكرة. [ 45 ] [ 46 ] قبل ظهور الفحص الجيني، كان التشخيص الخاطئ شائعًا. [ 46 ]

التشخيص التفريقي

وتشمل المتلازمات الأخرى ذات الأعراض المماثلة ( متلازمات الشيخوخة المبكرة غير المرتبطة باعتلال الصفيحة الأمينية): [ 47 ]

علاج

في نوفمبر 2020، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء لونا فارنيب ، الذي يساعد على منع تراكم بروتين البروجيرين المعيب والبروتينات المشابهة. [ 48 ] تشير تجربة سريرية أُجريت عام 2018 إلى انخفاض ملحوظ في معدلات الوفيات - عند استخدام لونا فارنيب وحده مقارنةً بعدم استخدامه (3.7% مقابل 33.3%) - وذلك خلال فترة متابعة متوسطة بعد انتهاء التجربة بلغت 2.2 سنة. [ 49 ] يُؤخذ هذا الدواء، الحاصل على تصنيف دواء اليتيم وقسيمة مراجعة أولوية أمراض الأطفال، مرتين يوميًا على شكل كبسولات، وقد تصل تكلفته إلى 650,000 دولار أمريكي سنويًا، مما يجعله باهظ الثمن بالنسبة لغالبية العائلات. ولا يزال من غير الواضح كيف ستغطيه شركات التأمين الصحي في الولايات المتحدة. تشمل الآثار الجانبية الشائعة للدواء الغثيان والقيء والإسهال والالتهابات وفقدان الشهية والتعب. [ 13 ]

ركزت خيارات العلاج الأخرى على تقليل المضاعفات (مثل أمراض القلب والأوعية الدموية ) باستخدام جراحة تحويل مسار الشريان التاجي وحمض الأسيتيل ساليسيليك بجرعات منخفضة . [ 50 ] كما جُرِّب العلاج بهرمون النمو . [ 51 ] وجُرِّب أيضًا استخدام المورفولينات في الفئران ومزارع الخلايا لتقليل إنتاج البروجيرين. استُخدمت قليل النوكليوتيدات المورفولينية المضادة للاتجاه والموجهة تحديدًا ضد وصلة الإكسون 11-الإكسون 12 المتحولة في الحمض النووي الريبوزي الرسول الأولي المتحول. [ 52 ]

تم اقتراح نوع من الأدوية المضادة للسرطان، وهي مثبطات إنزيم فارنيسيل ترانسفيراز (FTIs)، ولكن استخدامها اقتصر في الغالب على النماذج الحيوانية . [ 53 ] بدأت تجربة سريرية من المرحلة الثانية باستخدام مثبط إنزيم فارنيسيل ترانسفيراز لونا فارنيب في مايو 2007. [ 54 ] في دراسات أجريت على الخلايا، تسبب دواء آخر مضاد للسرطان، وهو راباميسين ، في إزالة البروجيرين من الغشاء النووي من خلال الالتهام الذاتي . [ 20 ] [ 55 ] وقد ثبت أن برافاستاتين وزوليدرونات أدوية فعالة في تثبيط إنتاج مجموعة الفارنيسيل.

مثبطات إنزيم فارنيسيل ترانسفيراز (FTIs) هي أدوية تثبط نشاط إنزيم ضروري لتكوين رابطة بين بروتينات البروجيرين ومجموعات الفارنيسيل. تُؤدي هذه الرابطة إلى ارتباط البروجيرين بشكل دائم بحافة النواة. في حالة الشيخوخة المبكرة، قد يحدث تلف خلوي نتيجةً لهذا الارتباط، مما يُخلّ بتوازن النواة. يُعدّ لونا فارنيب أحد مثبطات إنزيم فارنيسيل ترانسفيراز، مما يعني قدرته على منع هذه الرابطة، وبالتالي منع البروجيرين من البقاء مرتبطًا بحافة النواة، مما يُعيدها إلى وضعها الطبيعي.

أظهرت الدراسات التي أُجريت على سيروليموس ، وهو مثبط لـ mTOR ، قدرته على تقليل التأثيرات الظاهرية لخلايا الأرومة الليفية في متلازمة الشيخوخة المبكرة. ومن النتائج الأخرى الملحوظة لاستخدامه: القضاء على التبرعم النووي ، وتحلل البروجيرين في الخلايا المصابة، والحد من تكوين تجمعات البروجيرين غير القابلة للذوبان. وقد لوحظت هذه النتائج في المختبر فقط ، وليست نتائج أي تجربة سريرية، على الرغم من الاعتقاد بأن هذا العلاج قد يفيد مرضى متلازمة الشيخوخة المبكرة. [ 20 ]

أظهرت دراسات حديثة أن بروتين CRM1 (وهو عنصر أساسي في آلية التصدير النووي لدى الثدييات) يزداد تعبيره في خلايا متلازمة الشيخوخة المبكرة (HGPS)، مما يؤدي إلى انتقال غير طبيعي للبروتينات الحاملة لإشارة التصدير النووي (NES) من النواة إلى السيتوبلازم. [ 56 ] علاوة على ذلك، فإن تثبيط CRM1 في متلازمة الشيخوخة المبكرة يخفف من أعراض الشيخوخة المرتبطة بها [ 56 ] ، بالإضافة إلى تحسين وظيفة الميتوكوندريا (وهي عامل مهم في الشيخوخة ) ومحتوى الليزوزومات . [ 41 ] وتخضع هذه النتائج حاليًا للتحقق في الجسم الحي باستخدام سيلينكسور (وهو مثبط CRM1 أكثر ملاءمة للاستخدام البشري [ 57 ] ).

التكهن

نظراً لعدم وجود علاج معروف، يبلغ متوسط ​​العمر المتوقع للأشخاص المصابين بمرض الشيخوخة المبكرة 13 عاماً، وذلك اعتباراً من عام 2003. [ 58 ] ويتوفى ما لا يقل عن 90% من المرضى نتيجة مضاعفات تصلب الشرايين، مثل النوبة القلبية أو السكتة الدماغية. [ 59 ]

لا يتأثر النمو العقلي سلبًا؛ بل يميل مستوى الذكاء إلى أن يكون متوسطًا أو أعلى من المتوسط. [ 60 ] أما فيما يتعلق بخصائص الشيخوخة التي قد تظهر في حالة الشيخوخة المبكرة، فإن تطور الأعراض يُشابه الشيخوخة الطبيعية بمعدل أسرع بثماني إلى عشر مرات. وفيما يخص الخصائص التي لا تظهر في حالة الشيخوخة المبكرة، لا يُظهر المرضى أي تنكس عصبي أو استعداد للإصابة بالسرطان . كما أنهم لا يُصابون بأمراض ترتبط عادةً بتراكم الضرر، مثل إعتام عدسة العين (الناجم عن التعرض للأشعة فوق البنفسجية) والتهاب المفاصل . [ 45 ]

على الرغم من عدم وجود علاجات ناجحة لمرض الشيخوخة المبكرة نفسه، إلا أن هناك علاجات للمشاكل التي يسببها، مثل مشاكل التهاب المفاصل والجهاز التنفسي والقلب والأوعية الدموية، وقد مكّنت الاكتشافات الطبية الحديثة مريضًا واحدًا من العيش حتى سن 28 عامًا. [ 61 ] يتمتع المصابون بمرض الشيخوخة المبكرة بنمو تناسلي طبيعي، وهناك حالات معروفة لنساء مصابات بهذا المرض أنجبن أطفالًا أصحاء. [ 62 ]

علم الأوبئة

أظهرت دراسة هولندية أن نسبة الإصابة بمرض الشيخوخة المبكرة تبلغ حالة واحدة لكل 20 مليون ولادة. [ 63 ] ووفقًا لمؤسسة أبحاث الشيخوخة المبكرة، حتى سبتمبر 2020، سُجّلت 179 حالة معروفة في العالم، موزعة على 53 دولة؛ منها 18 حالة في الولايات المتحدة. [ 64 ] [ 13 ] وقد سُجّلت مئات الحالات في التاريخ الطبي منذ عام 1886. [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] ومع ذلك، تعتقد مؤسسة أبحاث الشيخوخة المبكرة أن هناك ما يصل إلى 150 حالة غير مشخصة في جميع أنحاء العالم. [ 68 ]

لم تُسجّل سوى حالتين معروفتين لشخص سليم يحمل طفرة جينية في جين LMNA تُسبب الشيخوخة المبكرة. [ 69 ] كما أن إحدى العائلات في الهند أنجبت أربعة من أصل ستة أطفال مصابين بالشيخوخة المبكرة. [ 70 ]

بحث

نموذج الفأر

يوجد نموذج فأري لمرض الشيخوخة المبكرة، إلا أن بروتين LMNA prelamin A لا يتعرض للطفرة في هذا النموذج . بدلاً من ذلك، يغيب إنزيم ZMPSTE24 ، وهو البروتياز المحدد اللازم لإزالة الطرف الكربوكسيلي لبروتين prelamin A. في كلتا الحالتين، يتراكم بروتين prelamin A المُفَرْنِسِل على الغشاء النووي، وتظهر نتوءات LMNA النووية المميزة.

في عام 2020، استُخدمت تقنية تعديل القواعد في نموذج فأر لاستهداف طفرة جين LMNA التي تُسبب بروتين البروجيرين بدلاً من بروتين لامين أ السليم [ 71 ] [ 72 ]، بينما في عام 2023، صممت دراسة ببتيدًا يمنع البروجيرين من الارتباط بـ BubR1 [ 73 ] ، المعروف بدوره في تنظيم الشيخوخة في الفئران. [ 74 ]

إصلاح الحمض النووي

يمكن إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة من خلال عمليتين: الربط غير المتجانس للنهايات (NHEJ) أو إعادة التركيب المتماثل (HR). تعمل اللامينات من النوع A على تعزيز الاستقرار الجيني من خلال الحفاظ على مستويات البروتينات التي تؤدي أدوارًا رئيسية في كل من NHEJ وHR. [ 75 ] تُظهر خلايا الفئران التي تعاني من نقص في نضج بروتين ما قبل اللامين A زيادة في تلف الحمض النووي وانحرافات الكروموسومات ، بالإضافة إلى زيادة حساسيتها لعوامل تلف الحمض النووي. [ 22 ] في حالة الشيخوخة المبكرة، قد يؤدي عدم القدرة على إصلاح تلف الحمض النووي بشكل كافٍ نتيجة خلل في اللامين من النوع A إلى ظهور بعض مظاهر الشيخوخة المبكرة [ 76 ] (انظر أيضًا نظرية تلف الحمض النووي للشيخوخة ).

تحليل الساعة اللاجينية لمتلازمة الشيخوخة المبكرة لدى الإنسان

تُظهر عينات الخلايا الليفية المأخوذة من الأطفال المصابين بمتلازمة الشيخوخة المبكرة تأثيرات الشيخوخة اللاجينية المتسارعة وفقًا للساعة اللاجينية لعينات الجلد والدم. [ 77 ]

تاريخ

وُصفت متلازمة الشيخوخة المبكرة لأول مرة عام 1886 على يد جوناثان هاتشينسون . [ 78 ] كما وُصفت بشكل مستقل عام 1897 على يد هاستينغز جيلفورد . [ 79 ] سُميت هذه الحالة لاحقًا بمتلازمة هاتشينسون-جيلفورد للشيخوخة المبكرة. يهتم العلماء بمتلازمة الشيخوخة المبكرة جزئيًا لأنها قد تكشف أدلة حول عملية الشيخوخة الطبيعية. [ 80 ] [ 69 ] [ 81 ]

أصل الكلمة

كلمة بروجيريا مشتقة من الكلمتين اليونانيتين pro ( πρό ) بمعنى "قبل، مبكر" و gēras ( γῆρας ) بمعنى " الشيخوخة ". [ 82 ]

المجتمع والثقافة

حالات بارزة

في عام ١٩٨٧، ظهر ميكي هايز ، البالغ من العمر خمسة عشر عامًا والمصاب بمرض الشيخوخة المبكرة، إلى جانب جاك إيلام في الفيلم الوثائقي " أنا لست غريب الأطوار" . [ ٨٣ ] التقى إيلام وهايز لأول مرة خلال تصوير فيلم " لقاء الشفق القطبي" عام ١٩٨٦ ، [ ٨٤ ] حيث لعب هايز دور كائن فضائي. استمرت صداقتهما حتى وفاة هايز عام ١٩٩٢، في عيد ميلاده العشرين. قال إيلام: "كما تعلم، لقد قابلت الكثير من الناس، لكنني لم أقابل قط شخصًا اقترب مني مثل ميكي".

كان لدى هارولد كوشنر ، الذي كتب من بين أمور أخرى كتاب " عندما تحدث أشياء سيئة لأناس طيبين" ، ابن يدعى آرون، توفي عن عمر يناهز 14 عامًا في عام 1977 بسبب مرض الشيخوخة المبكرة. [ 85 ]

توفيت مارغريت كيسي، وهي امرأة تبلغ من العمر 29 عامًا مصابة بمرض الشيخوخة المبكرة، والتي كان يُعتقد حينها أنها أكبر ناجية من هذا المرض، يوم الأحد 26 مايو 1985. وكانت كيسي، وهي فنانة مستقلة، قد دخلت مستشفى ييل نيو هيفن ليلة 25 مايو بسبب مشاكل في الجهاز التنفسي، والتي أدت إلى وفاتها. [ 86 ]

كان سام بيرنز ناشطًا أمريكيًا مصابًا بهذا المرض. وقد كان موضوع الفيلم الوثائقي الذي أنتجته قناة HBO بعنوان " الحياة من وجهة نظر سام ". كما ألقى بيرنز محاضرة في مؤتمر TEDx بعنوان "فلسفتي لحياة سعيدة" في 13 ديسمبر 2013. [ 87 ]

كانت هايلي أوكينز مريضة إنجليزية مصابة بمرض الشيخوخة المبكرة، وقد ساهمت في نشر الوعي بهذا المرض. [ 88 ]

عاش ليون بوثا ، الرسام ومنسق الأغاني الجنوب أفريقي المعروف، من بين أمور أخرى، بعمله مع ثنائي الهيب هوب " داي أنتورد" ، مع مرض الشيخوخة المبكرة. [ 89 ] توفي عام 2011 عن عمر يناهز 26 عامًا.

يُعتقد أن تيفاني ويديكيند من كولومبوس، أوهايو، هي أكبر ناجية من مرض الشيخوخة المبكرة، حيث تبلغ من العمر 48 عامًا اعتبارًا من يونيو 2026. [ 90 ]

ألكسندرا بيرو فتاة كتالونية مصابة بمرض الشيخوخة المبكرة؛ وقد ألهمت قصتها كتاب "فتاة من بين 20 مليونًا"، وهو كتاب للأطفال يشرح مرض الشيخوخة المبكرة للصغار. [ 91 ] [ 92 ]

أداليا روز ويليامز، المولودة في 10 ديسمبر 2006، كانت فتاة أمريكية مصابة بمرض الشيخوخة المبكرة، اشتهرت كصانعة محتوى على يوتيوب ومدونة فيديو، حيث شاركت يومياتها على مواقع التواصل الاجتماعي. توفيت في 12 يناير 2022، عن عمر يناهز 15 عامًا. [ 93 ]

وُلدت إيمي فوس في 12 سبتمبر 1969، وهي فتاة أمريكية مصابة بمرض الشيخوخة المبكرة، وتوفيت عن عمر يناهز 16 عامًا في 19 ديسمبر 1985. [ 94 ] كانت شقيقة مصمم السيارات والفنان ونجم التلفزيون الأمريكي تشيب فوس ، الذي أسس مؤسسة خيرية باسمها تُدعى "مستودع إيمي". [ 95 ] وتمنح مؤسسة أبحاث الشيخوخة المبكرة جائزة إيمي كل بضع سنوات، تكريمًا لها. [ 96 ]

سامي باسو ، المولود في الأول من ديسمبر عام 1995، كان عالم أحياء وناشطًا وكاتبًا إيطاليًا، درس مرض الشيخوخة المبكرة (بروجيريا) وقاد حملات للتوعية به؛ توفي عن عمر يناهز 28 عامًا في الخامس من أكتوبر عام 2024. وكان عند وفاته أطول الناجين من هذا المرض. [ 97 ] [ 98 ]

خيالي

يعاني أورلاندو غاردينر، أحد الشخصيات الرئيسية في رباعية الخيال العلمي " أذرلاند " للكاتب تاد ويليامز ، من مرض الشيخوخة المبكرة. وبسبب مرضه، يقضي الكثير من وقته في ممارسة ألعاب الفيديو على الإنترنت بشخصية ثارغور، البربري. وفي نهاية المطاف، يتوفى عن عمر يناهز الرابعة عشرة.

تتضمن حلقة " المنهج العلمي " من المسلسل التلفزيوني ستار تريك: فوياجر شخصية بالغة تعاني من الشيخوخة المبكرة بعد تغيير جيناتها، مما دفع طبيب السفينة إلى إجراء مقارنة مع مرض الشيخوخة المبكرة.

يروي كلٌّ من العرض الموسيقي "كيمبرلي أكيمبو" الذي عُرض على مسارح برودواي عام 2021 ( الحائز على جائزة توني لأفضل عرض موسيقي ) والمسرحية التي عُرضت عام 2001، قصة فتاة تبلغ من العمر 16 عامًا مصابة بمرض يشبه الشيخوخة المبكرة. كتب ديفيد ليندسي-أباير نص المسرحية والمسرحية الموسيقية،بينما لحّنت جانين تيسوري الموسيقى.

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ جيمس دبليو ، بيرغر تي، إلستون دي (2005). أمراض أندروز الجلدية: الأمراض الجلدية السريرية (  الطبعة العاشرة). سوندرز. ص 574. ISBN  978-0-7216-2921-6.
  2. 1 2 رابيني آر بي، بولونيا جي إل، جوريزو جي إل (2007). الأمراض الجلدية: مجموعة مكونة من 2 حجم . سانت لويس: موسبي. رقم ISBN 978-1-4160-2999-1.
  3. ↑ مرجع القاموس : بروجيريا، مؤرشف بتاريخ 10 أبريل 2013 في أرشيف الإنترنت
  4. ↑ القاموس الحر : الشيخوخة المبكرة ( مؤرشف بتاريخ 15 مايو 2013 في أرشيف الإنترنت)
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 "متلازمة هاتشينسون-جيلفورد - المنظمة الوطنية للأمراض النادرة (NORD)" . المنظمة الوطنية للأمراض النادرة (NORD) . 2014. مؤرشف من الأصل في 13 أبريل 2020. تم الاطلاع عليه في 21 أبريل 2017 .
  6. ↑ « إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على أول علاج لمتلازمة هاتشينسون-جيلفورد للشيخوخة المبكرة وبعض اعتلالات الصفيحة العصبية الشبيهة بالشيخوخة المبكرة» . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ( بيان صحفي). 20 نوفمبر 2020. مؤرشف من الأصل في 20 نوفمبر 2020. تم الاطلاع عليه في 20 نوفمبر 2020 .المجال العامتتضمن هذه المقالة نصًا من هذا المصدر، وهو متاح للعموم .
  7. ↑ "لمحات عن التجارب الدوائية: زوكينفي" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . 20 نوفمبر 2020. تم الاطلاع عليه بتاريخ 11 ديسمبر 2020 .المجال العامتتضمن هذه المقالة نصًا من هذا المصدر، وهو متاح للعموم .
  8. سينها جيه كيه، غوش إس، راغوناث إم (مايو 2014). "الشيخوخة المبكرة: اضطراب وراثي نادر للشيخوخة المبكرة" . المجلة الهندية للبحوث الطبية . 139 (5): 667-674 . PMC 4140030. PMID 25027075 .  
  9. ↑ روتش إي إس ، ميلر في إس (2004). الاضطرابات الجلدية العصبية . مطبعة جامعة كامبريدج. ص 150. ISBN  978-0-521-78153-4.
  10. ↑ هسياو كيه جيه (1998). التطورات في الكيمياء السريرية ( الطبعة 33). دار النشر الأكاديمية. ص 10. ISBN   978-0-12-010333-1.
  11. 1 2 "متلازمة هاتشينسون-جيلفورد (معرف المفهوم: C0033300)" . www.ncbi.nlm.nih.gov . تم الاطلاع عليه بتاريخ 12 نوفمبر 2023 .
  12. ↑ أوليف م، هارتن إ، ميتشل ر، بيرز جيه كيه، جابالي ك، كاو ك، وآخرون . (نوفمبر 2010). " أمراض القلب والأوعية الدموية في متلازمة هاتشينسون-جيلفورد للشيخوخة المبكرة: علاقتها بأمراض الأوعية الدموية المرتبطة بالشيخوخة" . تصلب الشرايين، والتخثر، وبيولوجيا الأوعية الدموية . 30 (11): 2301-2309 . doi : 10.1161/ATVBAHA.110.209460 . PMC 2965471. PMID 20798379 .   
  13. 1 2 3 هول إتش (8 ديسمبر 2020). "الشيخوخة المبكرة" . الطب القائم على الأدلة العلمية . مؤرشف من الأصل في 23 أبريل 2021. تم الاطلاع عليه في 23 أبريل 2021 .
  14. ↑ أرانشيو و، بيتزولانتي ج، جينوفيز إس آي، بيتروني م، جيوردانو سي (2014). "الدور اللاجيني في متلازمة هاتشينسون-جيلفورد للشيخوخة المبكرة: مراجعة موجزة". علم الشيخوخة . 60 (3): 197-203 . doi : 10.1159/000357206 . hdl : 10447/93705 . PMID 24603298. S2CID 2459118 .  
  15. ↑ جين LMNA في موقع Genes (مؤرشف بتاريخ 22 ديسمبر 2015 في Wayback Machine) وفي موقع Genetics Home Reference (مؤرشف بتاريخ 4 فبراير 2019 في Wayback Machine)
  16. ↑ كيليتش ف، دالتون م، ماير ج، بوريل س، باترسون س، سينينسكي م. فحص وتوصيف إنزيم البروتياز الداخلي المعتمد على الفارنيسيل لبروتين بريلامين أ في المختبر. مجلة الكيمياء البيولوجية 1997.272: 5298-5304
  17. ↑ كيليتش ف، سالاس-ماركو ج، جارلاند ج، سينينسكي م. تنظيم نشاط البروتياز الداخلي لبروتين بريلامين أ بواسطة بروتين بريلامين أ. رسائل FEBS 1997 414: 65-68
  18. ↑ كيليتش ف، جونسون د.أ، سينينسكي م. التموضع الخلوي والتنقية الجزئية لإنزيم البروتياز الداخلي بريلامين أ: إنزيم يحفز تحويل بريلامين أ المفارنيسيل إلى لامين أ ناضج. رسائل FEBS 1999. 450: 61-65
  19. ^ دي ساندري-جيوفانولي أ، برنارد آر، كاو بي، نافارو سي، اميل جيه، بوكاتشيو الأول، وآخرون . (يونيو 2003). “لامين اقتطاع في هاتشينسون – جيلفورد بروجيريا”. علوم . 300 (5628): 2055. دوى : 10.1126/science.1084125 . بميد 12702809 . S2CID 33927803 .   
  20. ١ ٢ ٣ كاو ك، غرازيوتو جيه جيه، بلير سي دي، مازولي جيه آر، إردوس إم آر، كراينك دي، كولينز إف إس (يونيو ٢٠١١). "يعكس الراباميسين الأنماط الظاهرية الخلوية ويعزز إزالة البروتين الطافر في خلايا متلازمة هاتشينسون-جيلفورد للشيخوخة المبكرة". مجلة ساينس ترانسليشنال ميديسين . ٣ (٨٩): ٨٩ra٥٨. doi : ١٠.١١٢٦/scitranslmed.٣٠٠٢٣٤٦ . PMID ٢١٧١٥٦٧٩. S٢CID ٢٠٦٦٧٨٠٣١ .  
  21. ١ ٢ نوريس ج (٢١ أكتوبر ٢٠١١). "أمراض الشيخوخة لدى الأطفال تُلقي الضوء على الشيخوخة الطبيعية" . موقع جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو . جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو . مؤرشف من الأصل في ٢٥ أكتوبر ٢٠١١. تم الاطلاع عليه في ٢٥ أكتوبر ٢٠١١ .
  22. 1 2 ليو ب، وانغ ج، تشان ك م، تيا و م، دينغ و، غوان إكس، وآخرون . (يوليو 2005). "عدم استقرار الجينوم في الشيخوخة المبكرة المرتبطة باعتلالات اللامين". مجلة نيتشر الطبية . 11 (7): 780-785 . doi : 10.1038/nm1266 . PMID 15980864. S2CID 11798376 .   
  23. ↑ تشانغ و، وانغ ي، لوكستون جي دبليو، أوستلوند سي، وورمان إتش جيه، غونديرسن جي جي (فبراير 2019). "اختلال توازن الروابط بين النواة والهيكل الخلوي يُسبب عيوبًا شائعة في قطبية الخلايا في الشيخوخة المبكرة والشيخوخة الفسيولوجية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 116 (9): 3578-3583 . Bibcode : 2019PNAS..116.3578C . doi : 10.1073 / pnas.1809683116 . PMC 6397528. PMID 30808750 .  
  24. ↑ "جين LMNA" مؤرشف بتاريخ 12 أكتوبر 2017 في أرشيف الإنترنت . GeneCards . تم الاطلاع عليه بتاريخ 6 يونيو 2015.
  25. ↑ زيرن ب، كريس و، غريم ت، بيرتهولد ل د، نويباور ب، كوشلمايستر ك، وآخرون . (أبريل 2008). "ارتباط طفرة LMNA المتماثلة R471C بنمط ظاهري جديد: خلل التنسج الفكي الطرفي، والشيخوخة المبكرة، وضمور العضلات في العمود الفقري المتصلب". المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية. الجزء أ . 146أ (8): 1049-1054 . doi : 10.1002/ajmg.a.32259 . PMID 18348272. S2CID 205309256 .   
  26. ↑ كاو هـ، هيجيل ر.أ. (يناير 2000). "طفرة اللامين النووي A/C R482Q في عائلات كندية مصابة بضمور جزئي دهني عائلي من نوع دونيجان" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 9 (1): 109-112 . doi : 10.1093/hmg/9.1.109 . PMID 10587585 . 
  27. ↑ الحجار م، ماديج-بيلارتشيك أ، كوزلوفسكي إل، بوجنيكي جي إم، يحيى إس، عبد الهادي د، وآخرون . (نوفمبر 2012). "طفرة متجانسة جديدة p.Arg527Leu LMNA في عائلتين مصريتين غير مرتبطتين تسبب خلل التنسج الفكي السفلي العجزي ومتلازمة بروجيريا" . المجلة الأوروبية لعلم الوراثة البشرية . 20 (11): 1134–1140 . دوى : 10.1038/ejhg.2012.77 . بمك 3476705 . بميد 22549407 .   
  28. ↑ أغاروال إيه كيه، كازاشكوفا آي، تين إس، غارغ إيه (ديسمبر 2008). "ضمور دهني مصحوب بخلل تنسج فكي طرفي حاد وشيخوخة مبكرة لدى فتاة صغيرة مصابة بطفرة متماثلة الزيجوت جديدة Arg527Cys في جين LMNA" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 93 (12): 4617-4623 . doi : 10.1210/jc.2008-0123 . PMC 2626450. PMID 18796515 .  
  29. ↑ غارغ أ، كوغولو أ، أوزكيناي ف، أوناي هـ، أغاروال أ.ك. (سبتمبر 2005). "طفرة متماثلة الزيجوت جديدة من نوع Ala529Val في جين LMNA لدى مرضى أتراك مصابين بخلل التنسج الفكي الطرفي". مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 90 (9): 5259-5264 . doi : 10.1210/jc.2004-2560 . PMID 15998779 . 
  30. ↑ بيست بي بي (يونيو 2009). "تلف الحمض النووي النووي كسبب مباشر للشيخوخة". أبحاث التجديد . 12 (3): 199-208 . CiteSeerX 10.1.1.318.738 . doi : 10.1089/rej.2009.0847 . PMID 19594328 .  
  31. ↑ إريكسون م، براون و.ت، جوردون ل.ب، جلين م.و، سينجر ج، سكوت ل، وآخرون . (مايو 2003). " طفرات نقطية جديدة متكررة في اللامين أ تسبب متلازمة هاتشينسون-جيلفورد للشيخوخة المبكرة" . نيتشر . 423 (6937): 293-298 . Bibcode : 2003Natur.423..293E . doi : 10.1038 /nature01629 . hdl : 2027.42/62684 . PMC 10540076. PMID 12714972. S2CID 4420150 .    
  32. ↑ "أزمة عائلية تتحول إلى مسعى علمي". مجلة ساينس . 300 (5621): 899. 9 مايو 2003. doi : 10.1126/science.300.5621.899a . S2CID 220095842 . 
  33. ↑ يوكينا، مارينا؛ نورالييفا، نورانا؛ سوركينا، إيكاترينا؛ تروشينا، إيكاترينا؛ تيولباكوف، أناتولي؛ بيلايا، زانا؛ ملنيشينكو ، جالينا (2021-03-15). "متلازمة البروجيرويد غير النمطية (طفرة p.E262K LMNA): سبب نادر لقصر القامة وهشاشة العظام" . تقارير حالة الغدد الصماء والسكري والتمثيل الغذائي . 2021 : 20–0188 . دوى : 10.1530/EDM-20-0188 . ISSN 2052-0573 . بمك 8052577 . بميد 33859056 .   
  34. ↑ "UpToDate" . www.uptodate.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 12 نوفمبر 2023 .
  35. ^ كيليك ف، وآخرون. جي بيول. الكيمياء. 1997.272: 5298-5304
  36. ↑ كيليتش ف، رسائل الاتحاد الأوروبي لجمعيات الكيمياء الحيوية 1999. 450: 61–65
  37. ↑ لانس هـ، هويجمايكرز جيه إتش (مارس 2006). "علم الأحياء الخلوي: نواة الخلية مع التقدم في العمر تفقد شكلها". مجلة نيتشر . 440 (7080): 32-34 . Bibcode : 2006Natur.440...32L . doi : 10.1038/440032a . PMID 16511477. S2CID 4387289 .  
  38. 1 2 سكافيدي ب، ميستيلي ت (مايو 2006). "عيوب نووية تعتمد على اللامين أ في الشيخوخة البشرية" . مجلة ساينس . 312 (5776): 1059-1063 . Bibcode : 2006Sci...312.1059S . doi : 10.1126 /science.1127168 . PMC 1855250. PMID 16645051 .  
  39. ↑ هايثكوك إي، داياني واي، نيوفيلد إي، زاهاند إيه جيه، فاينشتاين إن، ماتوت إيه، وآخرون . (نوفمبر 2005). "التغيرات المرتبطة بالعمر في بنية النواة في دودة Caenorhabditis elegans" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 102 (46): 16690-16695 . Bibcode : 2005PNAS..10216690H . doi : 10.1073 / pnas.0506955102 . PMC 1283819. PMID 16269543 .   
  40. ↑ زاجورسكي ن (نوفمبر 2006). "عودةٌ تاريخية: صلة لامين بالشيخوخة تُعيد تنشيط البحث" . جامعة جونز هوبكنز . مؤرشف من الأصل في 28 مارس 2017. تم الاطلاع عليه في 22 مايو 2020 .
  41. 1 2 3 4 مونتيروبيو-ليديزما إف، نافارو-جارسيا إف، ماسيو إل، موندراغون-فلوريس آر، سوتو-بونس إل إيه، ماجانيا جيه جيه، سيسنيروس بي (يناير 2023). "إنقاذ وظيفة الميتوكوندريا في متلازمة هاتشينسون-جيلفورد بروجيريا عن طريق التعديل الدوائي لـ Exportin CRM1" . الخلايا . 12 (2): 275. دوى : 10.3390/cells12020275 . بمك 9856861 . بميد 36672210 .  
  42. 1 2 شيونغ زد إم، تشوي جيه واي، وانغ كيه، تشانغ إتش، طارق زد، وو دي، وآخرون . (أبريل 2016). "يخفف الميثيلين الأزرق من التشوهات النووية والميتوكوندرية في الشيخوخة المبكرة" . خلية الشيخوخة . 15 (2): 279-290 . doi : 10.1111/acel.12434 . PMC 4783354. PMID 26663466 .   
  43. ↑ فيريك م، ديمارست ت ج، تيان ج، كروتو د ل، بور ف أ، ميستيلي ت (مارس 2021). "التجميع الذاتي للنوى الميتوكوندرية متعددة المكونات عبر فصل الطور" . مجلة EMBO . 40 (6) e107165. doi : 10.15252/embj.2020107165 . PMC 7957436. PMID 33619770 .  
  44. ^ ماينارد إس، القاعة أ، جالانوس بي، ريزا إس، ياماموتو تي، جرام سمو، وآخرون . (سبتمبر 2022). "تتسبب اختلالات Lamin A/C في خلل وظيفي في الميتوكوندريا عن طريق تخفيف PGC1α ومسار NAMPT-NAD +" . أبحاث الأحماض النووية . 50 (17): 9948-9965 . دوى : 10.1093/nar/gkac741 . بمك 9508839 . بميد 36099415 .   
  45. 1 2 "التعرف على مرض الشيخوخة المبكرة" . genome.gov. مؤرشف من الأصل في 16 أبريل 2008. تم الاطلاع عليه في 17 مارس 2008 .
  46. ١ ٢ "مؤسسة أبحاث الشيخوخة المبكرة | برنامج الاختبارات التشخيصية لمؤسسة أبحاث الشيخوخة المبكرة" . مؤرشف من الأصل بتاريخ ٢٨ أغسطس ٢٠١٦. تم الاطلاع عليه بتاريخ ١٦ نوفمبر ٢٠١١ .
  47. ↑ غوردون، ليزلي ب.؛ براون، دبليو. تيد؛ كولينز، فرانسيس س. (1993)، آدم، مارغريت ب.؛ فيلدمان، جيري؛ ميرزا، غيدا م.؛ باجون، روبرتا أ. (محررون)، "متلازمة هاتشينسون-جيلفورد للشيخوخة المبكرة" ، GeneReviews® ، سياتل (واشنطن): جامعة واشنطن، سياتل، PMID 20301300 ، تاريخ الاسترجاع 12 نوفمبر 2023 
  48. ↑ «إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على أول دواء لعلاج اضطراب وراثي نادر يُسبب الشيخوخة السريعة» . NPR.org . مؤرشف من الأصل بتاريخ 22 نوفمبر 2020. تم الاطلاع عليه بتاريخ 22 نوفمبر 2020 .
  49. ↑ غوردون إل بي، شابيل إتش، ماسارو جيه، داغوستينو آر بي، برازيير جيه، كامبل إس إي، وآخرون . (أبريل 2018). "ارتباط علاج لونا فارنيب مقابل عدم العلاج بمعدل الوفيات لدى مرضى متلازمة هاتشينسون-غيلفورد للشيخوخة المبكرة" . مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 319 (16): 1687-1695 . doi : 10.1001/jama.2018.3264 . PMC 5933395. PMID 29710166 .   
  50. ↑ "الشيخوخة المبكرة: العلاج" . MayoClinic.com. مؤرشف من الأصل بتاريخ 19-12-2007 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 17-03-2008 .
  51. ↑ صادقي نجاد أ، ديمر ل (مايو 2007). "العلاج بهرمون النمو في الشيخوخة المبكرة". مجلة طب الغدد الصماء والتمثيل الغذائي للأطفال . 20 ( 5): 633-637 . doi : 10.1515/jpem.2007.20.5.633 . PMID 17642424. S2CID 5988572 .  
  52. ↑ سكافيدي ب، ميستيلي ت (أبريل 2005). "انعكاس النمط الظاهري الخلوي في متلازمة هاتشينسون-جيلفورد، وهي مرض الشيخوخة المبكرة" . مجلة نيتشر الطبية . 11 (4): 440-445 . doi : 10.1038/nm1204 . PMC 1351119. PMID 15750600 .  
  53. ↑ ميتا م، يانغ ش هـ، بيرغو م أ، فونغ ل ج، يونغ س ج (أكتوبر 2006). "مثبطات بروتين فارنيسيل ترانسفيراز والشيخوخة المبكرة". اتجاهات في الطب الجزيئي . 12 (10): 480-487 . doi : 10.1016/j.molmed.2006.08.006 . PMID 16942914 . 
  54. ↑ رقم التجربة السريرية NCT00425607 لـ "المرحلة الثانية من تجربة لونا فارنيب (مثبط فارنيسيل ترانسفيراز) لمرض الشيخوخة المبكرة" على موقع ClinicalTrials.gov
  55. ↑ "دواء جديد يبعث الأمل للأطفال "المتقدمين في السن". مجلة ساينس . 333 (6039): 142. 8 يوليو 2011. doi : 10.1126/science.333.6039.142-b .
  56. 1 2 غارسيا أغيري الأول، ألاميلو إنييستا أ، رودريغيز بيريز آر، فيليز أغيليرا جي، أمارو إنكارناسيون إي، خيمينيز غوتييريز إي، وآخرون . (أكتوبر 2019). "تعزيز تصدير البروتين النووي في الشيخوخة المبكرة وإنقاذ النمط الظاهري للبروجيريا عن طريق تعديل نشاط CRM1" . خلية الشيخوخة . 18 (5) هـ13002. دوى : 10.1111/acel.13002 . بمك 6718587 . بميد 31305018 .   
  57. ↑ فيريرا بي آي، كوتان بي، غرينهو آي، لينك دبليو (2020-05-07). " مثبطات الجزيئات الصغيرة لـ CRM1" . فرونتيرز إن فارماكولوجي . 11 : 625. doi : 10.3389/fphar.2020.00625 . PMC 7221118. PMID 32574233 .  
  58. ↑ ستيرنبرغ إس (16 أبريل 2003). "اكتشاف جين مسؤول عن مرض الشيخوخة السريعة لدى الأطفال" . يو إس إيه توداي . مؤرشف من الأصل في 12 يوليو 2017. تم الاطلاع عليه في 12 ديسمبر 2013 .
  59. ↑ "الشيخوخة المبكرة" . MayoClinic.com. مؤرشف من الأصل في 11 مايو 2008. تم الاطلاع عليه في 17 مارس 2008 .
  60. ↑ براون، دبليو تي (يونيو 1992). "الشيخوخة المبكرة: نموذج مرضي بشري للشيخوخة المتسارعة" . المجلة الأمريكية للتغذية السريرية . 55 (6 ملحق): 1222S– 1224S. doi : 10.1093/ajcn/55.6.1222S . PMID 1590260 . 
  61. ↑ «سامي باسو قاد أبحاثًا حول مرضه النادر» . مجلة الإيكونوميست . ISSN 0013-0613 . تاريخ الاسترجاع: 2026-05-02 . 
  62. ^ كوركوي آر، أريس أ، دي ليفا أ (يونيو 1989). “الخصوبة في حالة بروجيريا”. المجلة الأمريكية للعلوم الطبية . 297 (6): 383-384 . دوى : 10.1097/00000441-198906000-00010 . بميد 2735343 . S2CID 72618179 .  
  63. ↑ هينكام، آر سي (ديسمبر 2006). "متلازمة هاتشينسون-جيلفورد للشيخوخة المبكرة: مراجعة للنمط الظاهري". المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية. الجزء أ . 140 (23): 2603-2624 . CiteSeerX 10.1.1.333.3746 . doi : 10.1002 / ajmg.a.31346 . PMID 16838330. S2CID 15692098 .   
  64. ↑ "تعرّف على الأطفال" . مؤسسة أبحاث الشيخوخة المبكرة . 1 سبتمبر 2019. مؤرشف من الأصل في 16 يونيو 2019. تم الاطلاع عليه في 29 سبتمبر 2019 .
  65. ↑ "معلومات عن مرض الشيخوخة المبكرة" . مؤرشف من الأصل في 2 ديسمبر 2013. تم الاطلاع عليه في 28 نوفمبر 2013 .
  66. ↑ «إلى ذكرى الأطفال الذين رحلوا منذ تأسيس مؤسسة أبحاث الشيخوخة المبكرة عام ١٩٩٩» . مؤسسة أبحاث الشيخوخة المبكرة . ٩ يوليو ٢٠١٩. مؤرشف من الأصل في ١٦ يونيو ٢٠١٩. تم الاطلاع عليه في ٢٤ سبتمبر ٢٠١٩ .
  67. ↑ "مقدمة في مرض الشيخوخة المبكرة" . مؤسسة أبحاث الشيخوخة المبكرة . أغسطس 2019. مؤرشف من الأصل في 16 يونيو 2019. تم الاطلاع عليه في 29 سبتمبر 2019 .
  68. ↑ «جون ج. سينغ، المؤسس المشارك ورئيس مجلس إدارة GLOBALHealthPR، يتسلم جائزة من مؤسسة أبحاث الشيخوخة المبكرة» . بزنس إنسايدر . 30 أبريل 2018. مؤرشف من الأصل في 20 أبريل 2019. تم الاطلاع عليه في 20 أبريل 2019 .
  69. 1 2 كورف ب (فبراير 2008). "متلازمة هاتشينسون-جيلفورد للشيخوخة المبكرة ، والشيخوخة، والصفيحة النووية". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 358 (6): 552-555 . doi : 10.1056/NEJMp0800071 . PMID 18256390. S2CID 44499453 .  
  70. ↑ جرانت م (22 فبراير 2005). "عائلة تعاني من مرض الشيخوخة" . بي بي سي نيوز . مؤرشف من الأصل في 19 يوليو 2018.
  71. ↑ كوبلان إل دبليو، إردوس إم آر، ويلسون سي، كابرال دبليو إيه، ليفي جيه إم، شيونغ زد إم، وآخرون . (يناير 2021). "التعديل القاعدي في الجسم الحي يُنقذ الفئران من متلازمة هاتشينسون-جيلفورد للشيخوخة المبكرة" . نيتشر . 589 ( 7843): 608-614 . Bibcode : 2021Natur.589..608K . doi : 10.1038/s41586-020-03086-7 . PMC 7872200. PMID 33408413 .   
  72. ↑ لاموت إس (31 مايو 2022). "تغيير حمضنا النووي: لقد بدأ عصر التعديل الجيني العلاجي البشري"" . CNN . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2022-06-01 .
  73. ↑ تشانغ ن، هو كيو، سوي تي، فو إل، تشانغ إكس، وانغ واي، وآخرون . (2023-02-02). "ببتيد فريد من نوعه في الطرف الكربوكسيلي لبروتين البروجيرين يُحسّن من أعراض متلازمة هاتشينسون-جيلفورد للشيخوخة المبكرة عن طريق إنقاذ BUBR1" . مجلة Nature Aging . 3 (2): 185-201 . doi : 10.1038/s43587-023-00361- w . ISSN 2662-8465 . PMC 10154249. PMID 37118121. S2CID 256559744 .     
  74. ↑ بيكر دي جيه، جيغاناثان كيه بي، كاميرون جيه دي، طومسون إم، جونيا إس، كوبيكا إيه، وآخرون (يوليو 2004). "يؤدي نقص بروتين BubR1 إلى ظهور مبكر للأعراض المرتبطة بالشيخوخة والعقم في الفئران" . مجلة Nature Genetics . 36 (7): 744-749 . doi : 10.1038/ng1382 . PMID 15208629. S2CID 7871496 .   
  75. ↑ ريدوود إيه بي، بيركنز إس إم، فاندر وال آر بي، فينغ زد، بيهل كيه جيه، غونزاليس سواريز آي، وآخرون . (أغسطس 2011). "دور مزدوج لللامينات من النوع A في إصلاح انقطاع الحمض النووي المزدوج" . دورة الخلية . 10 (15): 2549-2560 . doi : 10.4161/cc.10.15.16531 . PMC 3180193. PMID 21701264 .   
  76. ↑ بيرنشتاين هـ، باين سي إم، بيرنشتاين سي، غاروال هـ، دفوراك ك (2008). "السرطان والشيخوخة كنتيجة لتلف الحمض النووي غير المُصلح" . في كيمورا هـ، سوزوكي أ (محرران). أبحاث جديدة حول تلف الحمض النووي . نيويورك: دار نوفا ساينس للنشر، ص 1-47 . ISBN  978-1-60456-581-2تمت أرشفة النسخة الأصلية بتاريخ 25-10-2014.
  77. ↑ هورفاث إس، أوشيما جيه، مارتن جي إم، لو إيه تي، كواش إيه، كوهين إتش، وآخرون . (يوليو 2018). " الساعة اللاجينية لخلايا الجلد والدم وتطبيقها على متلازمة هاتشينسون جيلفورد للشيخوخة المبكرة ودراسات خارج الجسم الحي " . الشيخوخة . 10 (7): 1758-1775 . doi : 10.18632/aging.101508 . PMC 6075434. PMID 30048243 .   
  78. ↑ «الجمعية الطبية والجراحية الملكية». مجلة لانسيت . 127 (3272): 922–923 . مايو 1886. doi : 10.1016/S0140-6736(02)06582-0 . ص 923: قدّم السيد جوناثان هاتشينسون بحثًا حول حالة غياب الشعر الخلقي، مع ضمور الجلد وملحقاته، لدى صبي كانت والدته تعاني من الصلع شبه الكامل بسبب داء الثعلبة منذ سن السادسة. وصف هذا البحث حالة صبي يبلغ من العمر ثلاث سنوات ونصف، بدا عليه الذبول الشديد وكأنه رجل عجوز. 
  79. ↑ كينمونث جيه بي، شيبارد آر سي (نوفمبر 1959). "الحقن العرضي للثيوبنتون في الشرايين: دراسات في علم الأمراض والعلاج" . المجلة الطبية البريطانية . 2 (5157): 914-918 . doi : 10.1136/bmj.2.5157.914 . PMC 1990667. PMID 14409225 .  
  80. ↑ ماكلينتوك د، راتنر د، لوكوج م، أوينز د.م، جوردون ل.ب، كولينز ف.س، جابالي ك (ديسمبر 2007). "الشكل الطافر من لامين أ المسبب لمتلازمة هاتشينسون-جيلفورد للشيخوخة المبكرة هو مؤشر حيوي للشيخوخة الخلوية في جلد الإنسان" . PLOS ONE . 2 (12) e1269. Bibcode : 2007PLoSO...2.1269M . doi : 10.1371/ journal.pone.0001269 . PMC 2092390. PMID 18060063 .  
  81. ↑ ميريديث إم إيه، جوردون إل بي، كلاوس إس، ساشديف في، سميث إيه سي، بيري إم بي، وآخرون . (فبراير 2008). "النمط الظاهري ومسار متلازمة هاتشينسون-جيلفورد للشيخوخة المبكرة" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 358 (6): 592-604 . doi : 10.1056/NEJMoa0706898 . PMC 2940940. PMID 18256394 .   
  82. ↑ "قاموس" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 2016-03-04 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2015-06-22 .
  83. ↑ "أنا لست غريب الأطوار" (1987) على موقع IMDb . تم الاطلاع عليه بتاريخ 27-11-2009.
  84. ↑ "مواجهة الشفق القطبي" (1986) على موقع IMDb . تم الاطلاع عليه بتاريخ 27-11-2009.
  85. ^ باتريشيا مونتيموري (3 أغسطس 2008). ""فريدة من نوعها": طفلة صغيرة مصابة بمرض الشيخوخة المبكرة تُحدث أثراً كبيراً في أحبائها . صحيفة ديترويت فري برس . مؤرشفة من الأصل بتاريخ 26 أبريل 2009.
  86. ↑ «امرأة، يُعتقد أنها أكبر مصابة بالشيخوخة المبكرة في العالم، تُوفيت عن عمر يناهز 29 عامًا» . وكالة أسوشيتد برس . 26 مايو 1985. مؤرشف من الأصل في 5 نوفمبر 2019. تم الاطلاع عليه في 5 نوفمبر 2019 .
  87. ↑ "فلسفتي لحياة سعيدة - سام بيرنز - TEDxMidAtlantic - يوتيوب" . يوتيوب . ١٣ ديسمبر ٢٠١٣. مؤرشف من الأصل في ١٤ يوليو ٢٠١٩. تم الاطلاع عليه في ٢٦ نوفمبر ٢٠١٦ .
  88. ↑ «هايلي أوكينز، مراهقة محتجزة في جسد امرأة تبلغ من العمر 104 أعوام، تُوفيت عن عمر يناهز 17 عامًا - صحيفة واشنطن بوست» . صحيفة واشنطن بوست . مؤرشف من الأصل بتاريخ 4 ديسمبر 2019. تم الاطلاع عليه بتاريخ 22 مايو 2020 .
  89. ↑ "وفاة ليون بوثا، المتعاون مع فرقة Die Antwoord، عن عمر يناهز 26 عامًا" ، صحيفة Mail and Guardian ، 6 يونيو 2011، مؤرشفة من الأصل في 4 فبراير 2021 ، تم استرجاعها في 4 فبراير 2021
  90. ↑ دياز أ (12 سبتمبر 2022). "أحد أكبر الناجين الأحياء من مرض الشيخوخة السريعة في سن 44: 'الآن هو كل ما لدينا'"" نيويورك بوست " .
  91. ^ سولي إي استاليلا، لورا (2021/02/28). ""Has vist mai una nena de 10 ans que és com una iaia؟"، el conte que explica la progèria" [ "هل سبق لك أن رأيت فتاة تبلغ من العمر 10 سنوات تشبه الجدة؟"، القصة التي تشرح الشيخوخة المبكرة ] . CCMA (باللغة الكاتالونية) . تم الاسترجاع بتاريخ 2021-03-06 .
  92. ^ "Asociación Progeria ALEXANDRA PERAUT" (بالإسبانية) . تم الاسترجاع 2021-07-28 .
  93. ↑ كينغ سي (13 يناير 2022). "وفاة اليوتيوبر أداليا روز من تكساس عن عمر يناهز 15 عامًا بعد صراع مع حالة وراثية نادرة، حسبما أكدت عائلتها" . KSAT . تم الاطلاع عليه بتاريخ 13 يناير 2022 .
  94. ↑ "مؤسسة أبحاث الشيخوخة المبكرة" (ملف PDF) . مؤسسة أبحاث الشيخوخة المبكرة .
  95. ↑ "صفحة إنستغرام لمتجر إيمي" .
  96. ↑ جوائز "إيمي" . مؤسسة أبحاث الشيخوخة المبكرة .
  97. ↑ «وفاة الناشط في مجال التوعية بمرض الشيخوخة المبكرة سامي باسو بسبب المرض» . وكالة أنسا . 6 أكتوبر 2024.
  98. ↑ غوديير، شينا. "«لا مثيل له»: وفاة سامي باسو، أطول الناجين من مرض الشيخوخة المبكرة، عن عمر يناهز 28 عامًا . إذاعة سي بي سي . تم الاطلاع عليه بتاريخ 13 أكتوبر 2024 .

مصادر