مثبطات mTOR

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 13 صور
الموسوعة الحرة

مثبطات mTOR هي فئة من الأدوية تُستخدم لعلاج العديد من الأمراض البشرية، بما في ذلك السرطان وأمراض المناعة الذاتية والتنكس العصبي. تعمل هذه المثبطات عن طريق تثبيط هدف الراباميسين في الثدييات (mTOR)، وهو كيناز بروتيني متخصص في السيرين/ثريونين، وينتمي إلى عائلة كينازات فوسفاتيديل إينوزيتول-3 (PI3K) المرتبطة (PIKKs). ينظم mTOR عملية الأيض الخلوي والنمو والتكاثر من خلال تكوين مركبين بروتينيين ، mTORC1 و mTORC2 ، وإرسال الإشارات عبرهما . تُعد مثبطات mTOR الأكثر شيوعًا هي ما يُسمى بـ rapalogs (الراباميسين ومشتقاته)، والتي أظهرت استجابات فعالة للأورام في التجارب السريرية ضد أنواع مختلفة من الأورام. [ 1 ]

تاريخ

تم اكتشاف mTOR عام 1994 أثناء دراسة آلية عمل مثبطه ، الراباميسين . [ 2 ] [ 3 ] اكتُشف الراباميسين لأول مرة عام 1975 في عينة تربة من جزيرة إيستر في جنوب المحيط الهادئ ، والمعروفة أيضًا باسم رابا نوي، ومنها اشتق اسمه. [ 4 ] الراباميسين هو مضاد حيوي من فئة الماكروليدات، تنتجه بكتيريا Streptomyces hygroscopicus ، وقد أظهر خصائص مضادة للفطريات . بعد اكتشافه بفترة وجيزة، تم الكشف عن خصائصه المثبطة للمناعة ، مما أدى لاحقًا إلى اعتماده كمثبط للمناعة. في ثمانينيات القرن العشرين، وُجد أيضًا أن للراباميسين نشاطًا مضادًا للسرطان، على الرغم من أن آلية عمله الدقيقة ظلت مجهولة لسنوات عديدة لاحقة. [ 2 ] [ 5 ] [ 6 ]

شهد هذا المجال في تسعينيات القرن الماضي تحولاً جذرياً بفضل الدراسات التي تناولت آلية عمل الراباميسين وتحديد هدف الدواء. [ 4 ] وقد تبين أن الراباميسين يثبط تكاثر الخلايا وتقدم دورة الخلية . ويُعد البحث في تثبيط mTOR فرعاً متنامياً في العلوم، وقد حقق نتائج واعدة. [ 7 ]

بروتينات الكيناز ومثبطاتها

مخطط شريطي لبروتين FKBP12 البشري المرتبط بالراباميسين والمتفاعل مع نطاق الراباميسين الخاص بـ mTOR

بشكل عام، تُصنف كينازات البروتين إلى فئتين رئيسيتين بناءً على تخصصها في الركيزة، وهما كينازات التيروسين البروتينية وكينازات السيرين/الثريونين البروتينية . وتُعد كينازات التخصص المزدوج فئة فرعية من كينازات التيروسين. [ 8 ]

يُعدّ mTOR كينازًا ضمن عائلة كينازات فوسفاتيديل إينوزيتول-3 المرتبطة (PIKKs) ، [ 9 ] وهي عائلة من كينازات البروتين سيرين/ثريونين، ذات تسلسل مشابه لعائلة كينازات الدهون، PI3Ks . [ 8 ] لهذه الكينازات وظائف بيولوجية مختلفة، [ 8 ] ولكنها جميعًا بروتينات كبيرة ذات بنية نطاقية مشتركة. [ 9 ]

المجالات الأربعة لبروتين mTOR على مستوى البروتين

تحتوي بروتينات PIKK على أربعة نطاقات على مستوى البروتين، مما يميزها عن بروتينات الكيناز الأخرى. من الطرف الأميني (N) إلى الطرف الكربوكسيلي (C) ، تُسمى هذه النطاقات: FRAP-ATM-TRAAP (FAT)، ونطاق الكيناز (KD)، ونطاق تنظيم PIKK (PRD)، ونطاق FAT الطرفي الكربوكسيلي (FATC). [ 8 ] يقع نطاق FAT، المكون من أربعة حلزونات ألفا ، في الطرف الأميني (N) لنطاق KD، ولكن يُشار إلى هذا الجزء باسم نطاق ربط الراباميسين FKBP12 (FRB)، الذي يرتبط بمركب الراباميسين FKBP12. [ 8 ] يتكون نطاق FAT من تكرارات، تُعرف باسم HEAT ( هنتنغتين ، عامل الاستطالة 3 ، الوحدة الفرعية A من فوسفاتاز البروتين 2A وTOR1). [ 9 ] تعمل منشطات بروتينية محددة على تنظيم كينازات PIKK، ولكن ارتباطها بمركب الكيناز يُسبب تغييرًا في بنيته الفراغية، مما يزيد من وصول الركيزة إلى نطاق الكيناز. [ 9 ]

أصبحت كينازات البروتين أهدافًا دوائية شائعة. [ 10 ] وقد استُهدفت لاكتشاف وتصميم مثبطات جزيئية صغيرة وعوامل بيولوجية كعوامل علاجية محتملة. تمنع مثبطات كينازات البروتين الجزيئية الصغيرة عمومًا إما فسفرة ركائز البروتين أو الفسفرة الذاتية للكيناز نفسه. [ 11 ]

مسار إشارات mTOR

يبدو أن عوامل النمو والأحماض الأمينية و ATP ومستويات الأكسجين تنظم إشارات mTOR. وتعتمد العديد من المسارات اللاحقة التي تنظم تقدم دورة الخلية، [ 12 ] والترجمة ، وبدء النسخ ، واستجابات الإجهاد النسخي، [ 13 ] واستقرار البروتين ، وبقاء الخلايا، على إشارات mTOR.

مكونات تخطيطية لمجمعات mTOR، mTORC1 (يسار) و mTORC2 (يمين). يُعد FKBP12 ، وهو الهدف البيولوجي الذي يرتبط به الراباميسين ، بروتينًا مكونًا غير إلزامي لـ mTORC1. [ 14 ]

يُعدّ إنزيم سيرين/ثريونين كيناز mTOR مُؤثِّرًا نهائيًا في مسار PI3K/AKT ، ويُشكِّل مُركَّبين بروتينيين مُتمايزين ، هما mTORC1 و mTORC2 . [ 1 ] يمتلك هذان المُركَّبان شبكةً مُنفصلةً من الشركاء البروتينيين، وحلقات التغذية الراجعة ، والركائز ، والمُنظِّمات. [ 15 ] يتكوَّن mTORC1 من mTOR ووحدتين فرعيتين تنظيميتين إيجابيتين، هما رابتور وLST8 الثديي ( mLST8 )، ووحدتين فرعيتين تنظيميتين سلبيتين، هما ركيزة AKT الغنية بالبرولين 40 (PRAS40) وDEPTOR. [ 1 ] يتكوَّن mTORC2 من mTOR وmLST8 و mSin1 وprotor و rictor وDEPTOR. [ 16 ]

يُعدّ mTORC1 حساسًا للراباميسين ، بينما يُعتبر mTORC2 مقاومًا له، وهو عمومًا غير حساس للمغذيات وإشارات الطاقة. يتم تنشيط mTORC2 بواسطة عوامل النمو ، ويقوم بفسفرة PKCα و AKT والباكسيلين ، وينظم نشاط GTPase الصغير ، Rac ، و Rho المرتبطين ببقاء الخلية وهجرتها وتنظيم الهيكل الخلوي للأكتين .

يتم تنشيط سلسلة إشارات mTORC1 بواسطة AKT المفسفر، مما يؤدي إلى فسفرة S6K1 و 4EBP1 ، الأمر الذي يؤدي إلى ترجمة mRNA . [ 1 ]

مسار إشارات mTOR في السرطان البشري

مسار إشارات mTOR

تنشأ العديد من الأورام البشرية نتيجة خلل في تنظيم إشارات mTOR، مما قد يزيد من قابليتها للتأثر بمثبطات mTOR. [ 17 ] وقد ارتبطت اضطرابات تنظيم عناصر متعددة في مسار mTOR، مثل تضخيم / طفرة PI3K ، وفقدان وظيفة PTEN ، والإفراط في التعبير عن AKT ، والإفراط في التعبير عن S6K1 و4EBP1 و eIF4E ، بأنواع عديدة من السرطانات. لذلك، يُعد mTOR هدفًا علاجيًا واعدًا لعلاج أنواع متعددة من السرطانات، سواء باستخدام مثبطات mTOR وحدها أو بالاشتراك مع مثبطات مسارات أخرى. [ 1 ]

في المراحل المبكرة، تتعرض إشارات PI3K/AKT لاضطراب في التنظيم عبر آليات متعددة، تشمل فرط التعبير أو تنشيط مستقبلات عوامل النمو ، مثل HER-2 (مستقبل عامل نمو البشرة البشري 2) و IGFR (مستقبل عامل النمو الشبيه بالأنسولين)، والطفرات في PI3K ، والطفرات/التضخيم في AKT. [ 1 ] يُعدّ مثبط الورم PTEN (الفوسفاتاز ونظير التنسين المحذوف على الكروموسوم 10 ) مُنظِّمًا سلبيًا لإشارات PI3K. في العديد من أنواع السرطان، ينخفض ​​تعبير PTEN، وقد يتم تثبيطه عبر آليات متعددة، تشمل الطفرات ، وفقدان التغاير الزيجوتي ، والمثيلة ، وعدم استقرار البروتين. [ 16 ]

في المراحل اللاحقة، ترتبط مُؤثرات mTOR، وهي كيناز S6 1 (S6K1)، وبروتين ربط عامل بدء الترجمة 4E حقيقي النواة 1 (4EBP1) ، وعامل بدء الترجمة 4E حقيقي النواة (eIF4E)، بالتحول الخلوي. [ 1 ] يُعد S6K1 مُنظمًا رئيسيًا لنمو الخلايا، كما أنه يُفسفر أهدافًا مهمة أخرى. يُشارك كل من eIF4E وS6K1 في التحول الخلوي ، وقد رُبط فرط التعبير عنهما بتشخيص سيئ للسرطان. [ 16 ]

تطوير مثبطات mTOR

منذ اكتشاف mTOR، أُجريت أبحاثٌ كثيرةٌ حول هذا الموضوع، باستخدام الراباميسين ومشتقاته لفهم وظائفه البيولوجية. [ 15 ] [ 18 ] لم تكن النتائج السريرية لاستهداف هذا المسار واضحةً كما كان يُعتقد في البداية. وقد غيّرت هذه النتائج مسار البحث السريري في هذا المجال. [ 15 ]

في البداية، طُوِّر الراباميسين كدواء مضاد للفطريات ضد المبيضات البيضاء ، والرشاشية الدخانية ، والمستخفية المورمة . [ 5 ] بعد بضع سنوات، تم اكتشاف خصائصه المثبطة للمناعة. أدت الدراسات اللاحقة إلى ترسيخ الراباميسين كمثبط مناعي رئيسي ضد رفض الأعضاء المزروعة ، إلى جانب السيكلوسبورين أ . [ 2 ] أدى الجمع بين الراباميسين والسيكلوسبورين أ إلى تعزيز الوقاية من رفض الأعضاء المزروعة في عمليات زراعة الكلى . لذلك، أصبح من الممكن استخدام جرعات أقل من السيكلوسبورين، مما قلل من سمية الدواء. [ 5 ]

في ثمانينيات القرن الماضي، قيّم فرع العلاجات التنموية التابع للمعهد الوطني للسرطان (NCI) عقار الراباميسين، واكتشف أنه يمتلك فعالية مضادة للسرطان وغير سام للخلايا، ولكنه يمتلك فعالية مثبطة لنمو الخلايا ضد أنواع عديدة من السرطانات البشرية. [ 5 ] ومع ذلك، ونظرًا لخصائصه الحركية الدوائية غير المواتية، لم ينجح تطوير مثبطات mTOR لعلاج السرطان في ذلك الوقت. [ 3 ] ومنذ ذلك الحين، أثبت الراباميسين أيضًا فعاليته في الوقاية من تضيق الشريان التاجي المتكرر وفي علاج الأمراض التنكسية العصبية . [ 5 ]

مثبطات mTOR من الجيل الأول

بدأ تطوير الراباميسين كعامل مضاد للسرطان مجددًا في تسعينيات القرن الماضي باكتشاف التيمسيروليموس (CCI-779). وقد أظهر هذا المشتق الجديد القابل للذوبان من الراباميسين خصائص سمية جيدة في الحيوانات. ومنذ ذلك الحين، تم تطوير المزيد من مشتقات الراباميسين ذات خصائص حركية دوائية محسّنة وتأثيرات مثبطة للمناعة أقل لعلاج السرطان . [ 5 ] تشمل هذه المشتقات تيمسيروليموس (CCI-779)، وإيفيروليموس (RAD001)، وريدافوروليموس (AP-23573)، والتي تخضع حاليًا للتقييم في التجارب السريرية لعلاج السرطان . [ 19 ] تتمتع نظائر الراباميسين بتأثيرات علاجية مشابهة للراباميسين، إلا أنها تتميز بقابلية ذوبان محسّنة ، ويمكن استخدامها عن طريق الفم أو الحقن الوريدي . [ 4 ] في عام 2012، أدرج المعهد الوطني للسرطان أكثر من 200 تجربة سريرية لاختبار النشاط المضاد للسرطان لمركبات الرابالوجين، سواء كعلاج أحادي أو كجزء من العلاج المركب لأنواع عديدة من السرطان. [ 7 ]

أثبتت مثبطات mTOR من الجيل الأول، المعروفة باسم رابالوغ ، فعاليتها في العديد من النماذج ما قبل السريرية . مع ذلك، يقتصر نجاحها في التجارب السريرية على أنواع قليلة من السرطانات النادرة. [ 20 ] تُظهر الدراسات الحيوانية والسريرية أن رابالوغ مثبطات لنمو الخلايا السرطانية بشكل أساسي ، وبالتالي فهي فعالة في تثبيت المرض بدلاً من علاجه. [ 21 ] كان معدل الاستجابة في الأورام الصلبة، عند استخدام رابالوغ كعلاج أحادي، متواضعًا. ونظرًا للتثبيط الجزئي لـ mTOR كما ذُكر سابقًا، فإن رابالوغ غير كافية لتحقيق تأثير واسع وقوي مضاد للسرطان، على الأقل عند استخدامها كعلاج أحادي . [ 19 ] [ 20 ] [ 22 ]

من الأسباب الأخرى لمحدودية النجاح وجود حلقة تغذية راجعة بين mTORC1 و AKT في بعض الخلايا السرطانية. يبدو أن تثبيط mTORC1 بواسطة نظائر الراباميسين لا ينجح في كبح حلقة التغذية الراجعة السلبية التي تؤدي إلى فسفرة وتنشيط AKT. [ 18 ] [ 23 ] وقد أدت هذه القيود إلى تطوير الجيل الثاني من مثبطات mTOR. [ 7 ]

راباميسين ونظائره

يُعد الراباميسين ومشتقاته (الرابالوغ) مثبطات جزيئية صغيرة ، [ 24 ] وقد تم تقييمها كعوامل مضادة للسرطان. تتميز مشتقات الراباميسين بخصائص حركية دوائية أفضل مقارنةً بالراباميسين، الدواء الأصلي، [ 3 ] على الرغم من تشابه مواقع ارتباطها بـ mTOR وFKBP12. [ 5 ]

التركيب الكيميائي للسيروليموس والتيمسيروليموس

سيروليموس

يُستخدم الراباميسين، وهو منتج طبيعي بكتيري يُعرف باسم سيروليموس، [6] وهو عامل مثبط للخلايا، في العلاج المركب مع الكورتيكوستيرويدات والسيكلوسبورين لدى مرضى زراعة الكلى لمنع رفض العضو المزروع ، وذلك في كل من الولايات المتحدة [ 25 ] وأوروبا [26]، نظرًا لخصائصه الحركية الدوائية غير المرضية. [ 3 ] في عام 2003، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دعامات الشريان التاجي المطلقة للسيروليموس، والتي تُستخدم لدى المرضى الذين يعانون من تضيّق الشرايين التاجية ، أو ما يُعرف بتصلب الشرايين . [ 27 ]

أظهرت الدراسات الحديثة فعالية الراباميسين في تثبيط نمو العديد من أنواع السرطان البشري وسلالات الخلايا الفأرية. [ 5 ] يُعد الراباميسين المثبط الرئيسي لـ mTOR، بينما تُعتبر ريدافوروليموس /ديفوروليموس (AP23573)، وإيفيروليموس (RAD001)، وتيمسيروليموس (CCI-779) نظائر حديثة للراباميسين. [ 2 ]

تيمسيروليموس

إن نظير الراباميسين تيمسيروليموس (CCI-779) [ 2 ] هو أيضًا عامل غير سام للخلايا يؤخر تكاثر الورم.

تيمسيروليموس هو دواء أولي للراباميسين. وقد تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) [ 25 ] ووكالة الأدوية الأوروبية (EMA) [ 28 ] لعلاج سرطان الخلايا الكلوية (RCC). يتميز تيمسيروليموس بذوبانية أعلى في الماء مقارنةً بالراباميسين، ولذلك يُعطى عن طريق الحقن الوريدي. [ 3 ] [ 6 ] وقد تمت الموافقة عليه في 30 مايو 2007 من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج سرطان الخلايا الكلوية المتقدم. [ 6 ]

استُخدم دواء تيمسيروليموس أيضًا في تجربة سريرية من المرحلة الأولى بالتزامن مع نيراتينيب ، وهو مثبط جزيئي صغير غير قابل للعكس لكيناز التيروزين HER . شملت هذه الدراسة مرضى يتلقون علاجًا لسرطان الثدي المُضخّم HER2 ، وسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة ذي الطفرة HER2، وأورام صلبة متقدمة أخرى. وبينما شملت الآثار الجانبية الشائعة الغثيان والتهاب الفم وفقر الدم ، فقد لوحظت استجابات للعلاج . [ 29 ]

إيفيروليموس

التركيب الكيميائي للإيفيروليموس

يُعدّ إيفيروليموس ثاني نظير جديد للراباميسين. [ 2 ] بالمقارنة مع الراباميسين ، يتميز إيفيروليموس بانتقائية أعلى لمركب بروتين mTORC1 ، مع تأثير طفيف على مركب mTORC2 . [ 30 ] وقد ثبت أن تثبيط mTORC1 بواسطة إيفيروليموس يُعيد الأوعية الدموية للأورام إلى وضعها الطبيعي، ويزيد من الخلايا الليمفاوية المتسللة إلى الورم ، ويُحسّن من فعالية العلاج بنقل الخلايا المناعي . [ 31 ]

في الفترة من 30 مارس 2009 إلى 5 مايو 2011، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام إيفيروليموس لعلاج سرطان الخلايا الكلوية المتقدم بعد فشل العلاج باستخدام سونيتينيب أو سورافينيب ، وورم الخلايا النجمية العملاقة تحت البطانة (SEGA) المصاحب للتصلب الحدبي ، وأورام الغدد الصماء العصبية المتقدمة ذات المنشأ البنكرياسي. [ 32 ] وفي يوليو وأغسطس 2012، تمت الموافقة على استخدامين جديدين، أحدهما لعلاج سرطان الثدي المتقدم إيجابي مستقبلات الهرمونات وسلبي HER2 بالاشتراك مع إكسيميستان، والآخر لعلاج المرضى الأطفال والبالغين المصابين بورم الخلايا النجمية العملاقة تحت البطانة (SEGA) . [ 32 ] وفي عامي 2009 و2011، تمت الموافقة عليه أيضًا في جميع أنحاء الاتحاد الأوروبي لعلاج سرطان الثدي المتقدم، وأورام الغدد الصماء العصبية البنكرياسية، وسرطان الخلايا الكلوية المتقدم، [ 33 ] وورم الخلايا النجمية العملاقة تحت البطانة (SEGA) لدى مرضى التصلب الحدبي. [ 34 ]

ريدافوروليموس

التركيب الكيميائي لريدافوروليموس

ريدافوروليموس (AP23573، MK-8669)، أو ديفوروليموس، هو نظير آخر للراباميسين، وهو ليس دواءً أوليًا للسيروليموس. [ 2 ] ومثل تيمسيروليموس، يمكن إعطاؤه عن طريق الوريد، ويجري تقييم تركيبة فموية منه لعلاج الساركوما . [ 3 ]

أوميروليموس

يُعدّ أوميروليموس مثبطًا للمناعة يُستخدم في الدعامات الدوائية. [ 35 ]

زوتاروليموس

زوتاروليموس هو مثبط للمناعة يستخدم في الدعامات الدوائية للشرايين التاجية. [ 36 ]

مثبطات mTOR من الجيل الثاني

آلية عمل مثبطات mTOR من الجيلين الأول والثاني على مسار PI3K/AKT/mTOR

يُعرف الجيل الثاني من مثبطات mTOR باسم مثبطات كيناز mTOR التنافسية مع ATP. [ 7 ] [ 37 ] صُممت مثبطات mTORC1/mTORC2 المزدوجة، مثل تورين-1 وتورين-2 وفيستوسيرتيب، للتنافس مع ATP في الموقع التحفيزي لـ mTOR. تُثبط هذه المثبطات جميع وظائف mTORC1 وmTORC2 المعتمدة على الكيناز، وتمنع التنشيط الارتجاعي لإشارات PI3K/AKT، على عكس نظائر الراباميسين التي تستهدف mTORC1 فقط. [ 7 ] [ 18 ] وصل تطوير هذه الأدوية إلى التجارب السريرية، على الرغم من إيقاف بعضها، مثل فيستوسيرتيب. [ 37 ] ومثل نظائر الراباميسين، تُقلل هذه المثبطات من ترجمة البروتين ، وتُضعف تقدم دورة الخلية ، وتُثبط تكوين الأوعية الدموية في العديد من خطوط الخلايا السرطانية، وكذلك في السرطان البشري. في الواقع، ثبت أنها أكثر فعالية من نظائر الراباميسين. [ 7 ]

نظريًا، تتمثل أهم مزايا مثبطات mTOR هذه في الانخفاض الكبير في فسفرة AKT عند تثبيط mTORC2، بالإضافة إلى تثبيط أفضل لـ mTORC1. [ 15 ] مع ذلك، توجد بعض العيوب. فعلى الرغم من فعالية هذه المركبات في سلالات الخلايا غير الحساسة للراباميسين، إلا أنها لم تُظهر سوى نجاح محدود في الأورام التي يحركها KRAS . وهذا يشير إلى أن العلاج المركب قد يكون ضروريًا لعلاج هذه السرطانات. ومن العيوب الأخرى سميتها المحتملة . وقد أثارت هذه الحقائق مخاوف بشأن فعالية هذا النوع من المثبطات على المدى الطويل. [ 7 ]

أدى التفاعل الوثيق بين mTOR ومسار PI3K إلى تطوير مثبطات مزدوجة لـ mTOR/PI3K. [ 7 ] بالمقارنة مع الأدوية التي تثبط إما mTORC1 أو PI3K، تتميز هذه الأدوية بقدرتها على تثبيط mTORC1 وmTORC2 وجميع الأشكال المحفزة لـ PI3K. ويؤدي استهداف كلا الكينازين في الوقت نفسه إلى تقليل زيادة PI3K، والتي تحدث عادةً عند تثبيط mTORC1. [ 15 ] وقد ثبت أن تثبيط مسار PI3K/mTOR يمنع تكاثر الخلايا السرطانية بقوة عن طريق تحفيز توقف دورة الخلية في المرحلة G1 في سلالات مختلفة من الخلايا السرطانية. كما لوحظ تحفيز قوي للاستماتة الذاتية والالتهام الذاتي . وعلى الرغم من النتائج الواعدة، إلا أن هناك أدلة ما قبل السريرية تشير إلى أن بعض أنواع السرطان قد لا تستجيب لهذا التثبيط المزدوج. ومن المرجح أيضًا أن تكون مثبطات PI3K/mTOR المزدوجة أكثر سمية. [ 7 ]

آلية العمل

أتاحت لنا دراسات الراباميسين كعامل مثبط للمناعة فهم آلية عمله . [ 5 ] فهو يثبط تكاثر الخلايا التائية والاستجابات التكاثرية التي تحفزها العديد من السيتوكينات ، بما في ذلك الإنترلوكين 1 (IL-1) ، والإنترلوكين 2 (IL-2) ، والإنترلوكين 3 (IL- 3) ، والإنترلوكين 4 ( IL-4 ) ، والإنترلوكين 6 (IL-6 )، وعامل النمو الشبيه بالأنسولين ( IGF )، وعامل نمو الصفائح الدموية ( PDGF )، وعوامل تحفيز المستعمرات (CSFs) . [ 5 ] يمكن لمثبطات الراباميسين ونظائره استهداف نمو الورم بشكل مباشر وغير مباشر. يعتمد تأثيرها المباشر على الخلايا السرطانية على تركيز الدواء وبعض الخصائص الخلوية. أما التأثير غير المباشر، فيعتمد على التفاعل مع العمليات اللازمة لتكوين الأوعية الدموية في الورم . [ 5 ]

التأثيرات في الخلايا السرطانية

تأثيرات الراباميسين ومشتقاته في الخلايا السرطانية

يرتبط الراباميسين ونظائره ببروتين ربط FK506 المناعي ، تاكروليموس أو FKBP-12، عبر مجموعة الميثوكسي الخاصة به . ويتداخل معقد الراباميسين-FKBP12 مع نطاق FRB الخاص بـ mTOR. [ 5 ] [ 6 ] قد يستمر التفاعل الجزيئي بين FKBP12 وmTOR والراباميسين لمدة ثلاثة أيام تقريبًا (72 ساعة). ويؤدي تثبيط mTOR إلى منع ارتباط البروتين المساعد رابتور (البروتين التنظيمي المرتبط بـ mTOR) بـ mTOR، وهو أمر ضروري لفسفرة S6K1 و 4EBP1 اللاحقة . [ 5 ] [ 22 ]

نتيجةً لذلك، يُزيل S6K1 الفوسفات، مما يُقلل من تخليق البروتين ويُخفض معدل موت الخلايا وحجمها. كما يُحفز الراباميسين إزالة الفوسفات من 4EBP1، مما يؤدي إلى زيادة p27 وانخفاض تعبير السيكلين D1 . وهذا بدوره يُؤدي إلى توقف متأخر في دورة الخلية G1/S . وقد ثبت أن الراباميسين يُحفز موت الخلايا السرطانية عن طريق تحفيز الالتهام الذاتي أو الاستماتة ، ولكن الآلية الجزيئية للاستماتة في الخلايا السرطانية لم تُفهم تمامًا بعد. أحد التفسيرات المُحتملة للعلاقة بين تثبيط mTOR والاستماتة قد يكون من خلال الهدف النهائي S6K1، الذي يُمكنه فسفرة BAD ، وهو جزيء مُحفز للاستماتة، على Ser136. [ 5 ] يُؤدي هذا التفاعل إلى كسر ارتباط BAD بـ BCL-XL و BCL2 ، وهما مُثبطان لموت الميتوكوندريا ، مما يُؤدي إلى تعطيل BAD [ 5 ] وانخفاض معدل بقاء الخلية. [ 6 ] كما ثبت أن الراباميسين يحفز موت الخلايا المبرمج المستقل عن البروتين p53 في أنواع معينة من السرطان. [ 5 ]

التأثيرات على تكوين الأوعية الدموية في الورم

تأثيرات الراباميسين ومشتقاته على الخلايا البطانية والخلايا السرطانية

تعتمد عملية تكوين الأوعية الدموية في الأورام على التفاعلات بين عوامل نمو الأوعية الدموية البطانية، والتي يمكنها جميعًا تنشيط مسار PI3K/AKT/mTOR في الخلايا البطانية، أو الخلايا المحيطة بالأوعية الدموية ، أو الخلايا السرطانية. ومن أمثلة هذه العوامل: أنجيوبويتين 1 (ANG1) ، وANG2، وعامل نمو الخلايا الليفية الأساسي (bFGF) ، وإيفرين-B2 ، وعامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) ، وأفراد عائلة عامل نمو الورم بيتا (TGFβ) . يُعد نقص الأكسجين أحد المحفزات الرئيسية لتكوين الأوعية الدموية، مما يؤدي إلى تنشيط عوامل النسخ المستحثة بنقص الأكسجين (HIFs) والتعبير عن ANG2، وbFGF، وPDGF، وVEGF، وVEGFR. ويمكن أن ينتج عن تثبيط mTOR تثبيط ترجمة HIF1α عن طريق منع PDGF/PDGFR وVEGF/VEGFR. قد يكون توقف دورة الخلية في المرحلة G0-G1 نتيجة لتعطيل mTOR في الخلايا المحيطة بالأوعية الدموية والخلايا البطانية المنشطة بنقص الأكسجين. [ 5 ]

هناك بعض الأدلة التي تشير إلى أن العلاج المطوّل بالراباميسين قد يكون له تأثير على AKT و mTORC2 أيضًا. [ 2 ] [ 38 ]

التأثيرات على العلاج الكيميائي

يمنع التثبيط الدوائي لمسار mTOR أثناء العلاج الكيميائي في نموذج فأري تنشيط الجريبات الأولية، ويحافظ على وظيفة المبيض، ويضمن الخصوبة الطبيعية باستخدام مثبطات mTOR المتوفرة سريريًا، INK وRAD. وبهذه الطريقة، يُسهم في الحفاظ على الخصوبة أثناء الخضوع للعلاج الكيميائي. وتساعد مثبطات mTOR هذه، عند إعطائها كعلاج وقائي أو بالتزامن مع العلاج الكيميائي القياسي السام للغدد التناسلية، في الحفاظ على جريبات المبيض في حالتها الأولية. [ 39 ]

التأثيرات على الإدراك

يحفز mTOR تخليق البروتين اللازم لللدونة المشبكية . [ 40 ] [ 41 ] تشير الدراسات التي أُجريت على مزارع الخلايا وشرائح الحصين إلى أن تثبيط mTOR يقلل من التنبيه طويل الأمد . [ 41 ] يمكن أن يحمي تنشيط mTOR من بعض حالات التنكس العصبي المرتبطة ببعض الأمراض. [ 42 ] من ناحية أخرى، قد يقلل تحفيز الالتهام الذاتي عن طريق تثبيط mTOR من التدهور المعرفي المرتبط بالتنكس العصبي. [ 40 ]

أظهرت الدراسات أن خفض نشاط mTOR بنسبة معتدلة تتراوح بين 25 و30% يُحسّن وظائف الدماغ، مما يشير إلى أن العلاقة بين mTOR والإدراك تكون في أفضل حالاتها عند استخدام جرعات متوسطة (2.24  ملغم/كغم/يوم في الفئران، ما يعادل حوالي 0.19  ملغم/كغم/يوم لدى البشر [ 43 ] )، بينما تُضعف الجرعات العالية جدًا أو المنخفضة جدًا الإدراك. [ 44 ] كما أظهرت الدراسات أن خفض مستوى السيتوكين الالتهابي إنترلوكين 1 بيتا (IL-1β) في الفئران عن طريق تثبيط mTOR (باستخدام راباميسين بجرعات 20 ملغم/كغم/يوم، ما يعادل حوالي 1.6 ملغم/كغم/يوم لدى البشر [ 43 ] ) يُحسّن التعلم والذاكرة. [ 45 ] على الرغم من أن IL-1β ضروري للذاكرة، إلا أنه يرتفع عادةً مع التقدم في العمر، مما يُضعف الوظائف الإدراكية. [ 44 ]  

العلاقة بين بنية النشاط

يبدو أن منطقة البيبيكوليت في بنية الراباميسين ضرورية لارتباط الراباميسين بـ FKBP12 . هذه الخطوة مطلوبة لارتباط الراباميسين لاحقًا بإنزيم mTOR، وهو الإنزيم الرئيسي في العديد من التأثيرات البيولوجية للراباميسين. [ 46 ]

يُعزى انجذاب الراباميسين الشديد لبروتين FKBP12 إلى عدد الروابط الهيدروجينية عبر جيبين ارتباط كارهين للماء ، وقد كشف تحليل بنية البلورة بالأشعة السينية للمركب المرتبط بالبروتين عن ذلك . تلعب الخصائص البنيوية المشتركة بين التيمسيروليموس والسيروليموس، كحمض البيبيكوليك ، ومنطقة ثلاثي الكربونيل من C13 إلى C15، ووظائف اللاكتون، دورًا محوريًا في مجموعات الارتباط مع بروتين FKBP12. [ 19 ] [ 47 ]

أهم الروابط الهيدروجينية هي رابطة أكسجين الكربونيل اللاكتون عند C-21 مع NH العمود الفقري لـ Ile56 ، ورابطة كربونيل الأميد عند C-15 مع المجموعة الفينولية على السلسلة الجانبية لـ Tyr82 ، ورابطة بروتون الهيدروكسيل عند كربون الهيميكيتال ، C-13، مع السلسلة الجانبية لـ Asp37 . [ 47 ]

مواقع ارتباط الراباميسين : تمثل الحلقة الخضراء (المنطقة الأنبوبية) منطقة الارتباط بـ FKBP12 وتمثل الحلقة الأرجوانية منطقة الارتباط بـ mTOR.

قد تؤثر التغيرات البنيوية في جزيء الراباميسين على ارتباطه بـ mTOR. ويشمل ذلك الارتباط المباشر وغير المباشر كجزء من ارتباطه بـ FKBP12. ويتوافق تفاعل معقد FKBP12-راباميسين مع mTOR مع المرونة البنيوية للنطاق الفعال للراباميسين. يتكون هذا النطاق من مناطق جزيئية تُكوّن تفاعلات كارهة للماء مع نطاق FKB، ومنطقة الترايين من C-1 إلى C-6، ومجموعة الميثوكسي عند C-7، ومجموعات الميثيل عند C-33 وC-27 وC-25. ويمكن أن يكون لجميع التغيرات في حلقة الماكروليد تأثيرات غير متوقعة على الارتباط، مما يجعل تحديد علاقة التركيب بالنشاط (SAR) لنظائر الراباميسين أمرًا معقدًا. [ 47 ] [ 48 ]

لا يحتوي الراباميسين على مجموعات وظيفية تتأين في نطاق الأس الهيدروجيني من 1 إلى 10، ولذلك فهو غير قابل للذوبان في الماء. [ 24 ] على الرغم من فعاليته في النماذج ما قبل السريرية للسرطان، إلا أن ضعف ذوبانه في الماء، وعدم استقراره، وطول فترة نصف عمره، جعلت استخدامه عن طريق الحقن صعبًا، ولكن تطوير نظائر الراباميسين القابلة للذوبان قد تغلب على العديد من العقبات. [ 2 ]

ومع ذلك، فإن نظائر الراباميسين التي تمت الموافقة عليها للاستخدام البشري معدلة عند مجموعة الهيدروكسيل C-43 وتظهر تحسناً في المعايير الحركية الدوائية بالإضافة إلى خصائص الدواء، على سبيل المثال، الذوبانية. [ 48 ]

يمتلك كل من الراباميسين والتيمسيروليموس بنى كيميائية متشابهة ويرتبطان بـ FKBP12، على الرغم من اختلاف آلية عملهما. [ 19 ]

التيمسيروليموس هو إستر حمض ثنائي هيدروكسي ميثيل بروبيونيك للراباميسين، وهو أول مشتقاته. [ 2 ] ولذلك، فهو أكثر قابلية للذوبان في الماء، وبفضل هذه الخاصية، يمكن إعطاؤه عن طريق الحقن الوريدي. [ 6 ] [ 19 ]

يحتوي إيفيروليموس على استبدال سلسلة هيدروكسي إيثيل في الموضع O-2، بينما يحتوي ديفوروليموس على استبدال أكسيد الفوسفين في الموضع C-43 في حلقة اللاكتون الخاصة بالراباميسين. [ 19 ]

يحتوي ديفوروليموس (ريدافوروليموس) على جزء كحولي ثانوي C43 من مجموعة سيكلوهكسيل في راباميسين، تم استبداله بمجموعات فوسفونات وفوسفينات، مما يمنع الارتباط عالي الألفة بـ mTOR وFKBP. ساعدت دراسات النمذجة الحاسوبية في تخليق المركب. [ 6 ]

الأحداث الضارة

قد يُصاحب العلاج بمثبطات mTOR مضاعفاتٌ عديدة، أبرزها التهاب الفم، والطفح الجلدي، وفقر الدم، والإرهاق، وارتفاع سكر الدم/ارتفاع ثلاثي الغليسريد، وفقدان الشهية، والغثيان، والإسهال. كما يُعدّ مرض الرئة الخلالي من المضاعفات الخطيرة. غالباً ما يكون مرض الرئة الخلالي الناجم عن مثبطات mTOR بدون أعراض (مع وجود تشوهات زجاجية في التصوير المقطعي المحوسب للصدر) أو بأعراض خفيفة (مع سعال جاف)، ولكنه قد يكون شديداً للغاية، حتى أنه سُجّلت حالات وفاة. لذا، يُعدّ التشخيص والعلاج الدقيقان ضروريين. وقد طُرح مؤخراً نهجٌ جديدٌ للتشخيص والعلاج. [ 49 ]

المؤشرات الحيوية

لا يزال تحديد المؤشرات الحيوية التنبؤية لفعالية مثبطات mTOR في أنواع الأورام الحساسة لها يمثل تحديًا كبيرًا. [ 1 ] [ 50 ] وقد تكون المؤشرات الحيوية التنبؤية المحتملة لاستجابة الورم لمثبطات mTOR، كما وُصف في خلايا سرطان الدماغ وسرطان الثدي وسرطان البروستاتا ، هي التعبير التفاضلي لبروتينات مسار mTOR، PTEN و AKT وS6. [ 1 ] وبالتالي، تستند هذه البيانات إلى فحوصات ما قبل السريرية، باستخدام خطوط خلايا ورمية مُستزرعة في المختبر ، والتي تشير إلى أن تأثيرات مثبطات mTOR قد تكون أكثر وضوحًا في أنواع السرطان التي تُظهر فقدان وظائف PTEN أو طفرات PIK3CA . ومع ذلك، لم يتم التحقق بشكل كامل من صحة استخدام PTEN وطفرات PIK3CA وحالة فسفرة AKT للتنبؤ بحساسية الرابالوغ سريريًا. وحتى الآن، باءت محاولات تحديد المؤشرات الحيوية لاستجابة الرابالوغ بالفشل. [ 21 ]

حساسية

تشير البيانات السريرية والتطبيقية إلى أن أنواع الأورام الحساسة، ذات المعايير المناسبة ومسارات الاستماتة الخلوية الفعالة ، قد لا تحتاج إلى جرعات عالية من مثبطات mTOR لتحفيز الاستماتة الخلوية. في معظم الحالات، قد تكون الخلايا السرطانية حساسة جزئيًا فقط لمثبطات mTOR بسبب تكرار نقل الإشارة أو نقص مسارات إشارات الاستماتة الخلوية الفعالة. في مثل هذه الحالات، قد تكون الجرعات العالية من مثبطات mTOR ضرورية. في دراسة حديثة أجريت على مرضى سرطان الخلايا الكلوية ، ارتبطت مقاومة تيمسيروليموس بانخفاض مستويات p-AKT وp-S6K1، اللذين يلعبان دورًا رئيسيًا في تنشيط mTOR. تشير هذه البيانات بقوة إلى وجود عدد من الأورام ذات مسار إشارات PI3K/AKT/mTOR مُنشط لا يستجيب لمثبطات mTOR. يُوصى، في الدراسات المستقبلية، باستبعاد المرضى ذوي مستويات p-AKT المنخفضة أو السلبية من التجارب السريرية التي تستخدم مثبطات mTOR.

البيانات الحالية غير كافية للتنبؤ بحساسية الأورام للراباميسين. ومع ذلك، تسمح لنا البيانات الموجودة بتوصيف الأورام التي قد لا تستجيب لنظائر الراباميسين. [ 5 ]

مثبطات كيناز mTOR التنافسية مع ATP

ترتبط مثبطات mTOR من الجيل الثاني بموقع ارتباط ATP في نطاق كيناز mTOR، وهو موقع ضروري لوظائف كل من mTORC1 و mTORC2 ، مما يؤدي إلى تثبيط مسار إشارات mTOR. ونظرًا لقدرة PI3K و mTORC2 على تنظيم فسفرة AKT، يلعب هذان المركبان دورًا رئيسيًا في تقليل التنشيط الارتجاعي لـ AKT. [ 20 ]

مثبطات mTOR/PI3K المزدوجة

تم تطوير العديد من مثبطات mTOR/PI3K المزدوجة (TPdIs)، وهي تخضع حاليًا لتجارب ما قبل السريرية في مراحلها المبكرة ، وقد أظهرت نتائج واعدة. وقد استفاد تطويرها من دراسات سابقة أجريت على مثبطات PI3K الانتقائية. [ 20 ] يختلف نشاط هذه الجزيئات الصغيرة عن نشاط نظائر الراباميسين في طريقة عملها، حيث تعمل على تثبيط كلٍ من فسفرة S6K1 المعتمدة على mTORC1 وفسفرة بقايا Ser473 في AKT المعتمدة على mTORC2. [ 1 ]

التركيب الكيميائي لداكتوليسيب

تشمل مثبطات mTOR/PI3K المزدوجة داكتوليسيب ، وفوكستاليسيب ، وBGT226، وSF1126، وPKI-587، وغيرها الكثير. على سبيل المثال، طورت شركة نوفارتس المركب NVPBE235 الذي أُفيد بأنه يثبط نمو الأورام في نماذج ما قبل السريرية المختلفة. كما أنه يعزز النشاط المضاد للأورام لبعض الأدوية الأخرى مثل فينكريستين . [ 20 ] يبدو أن داكتوليسيب يثبط بفعالية كلاً من الشكل الطبيعي والطافر لـ PI3KCA، مما يشير إلى إمكانية استخدامه لعلاج أنواع واسعة من الأورام. وقد أظهرت الدراسات نشاطًا مضادًا للتكاثر يفوق نظائر الراباميسين، وأكدت النماذج الحية هذه التأثيرات القوية المضادة للأورام لمثبطات mTOR/PI3K المزدوجة. [ 1 ] [ 7 ] تستهدف هذه المثبطات نظائر PI3K (p110α، β، وγ) بالإضافة إلى مواقع ارتباط ATP الخاصة بـ mTORC1 وmTORC2 عن طريق منع إشارات PI3K/AKT، حتى في أنواع السرطان التي تحمل طفرات في هذا المسار. [ 7 ]

مثبطات mTORC1/mTORC2 المزدوجة (TORCdIs)

سابانيسيرتيب (INK-128): التركيب الكيميائي

ظهرت مثبطات جديدة خاصة بـ mTOR نتيجةً لجهود الفحص واكتشاف الأدوية . تعمل هذه المركبات على تثبيط نشاط كلا مُركبي mTOR، وتُسمى مثبطات mTORC1/mTORC2 المزدوجة. [ 20 ] دخلت مركباتٌ ذات هذه الخصائص، مثل سابانيرتب (الاسم الرمزي INK128) وAZD8055 وAZD2014، التجارب السريرية . دُرست سلسلة من مثبطات كيناز mTOR هذه، ويستند تركيبها إلى هيكل مورفولينو بيرازولوبيريميدين. [ 20 ] [ 22 ] [ 51 ] أُدخلت تحسينات على هذا النوع من المثبطات باستبدال المورفولينات بمورفولينات جسرية في مثبطات بيرازولوبيريميدين، وأظهرت النتائج زيادة في الانتقائية لـ mTOR بمقدار 26000 ضعف. [ 22 ] [ 52 ]

محددات مثبطات mTOR من الجيل الجديد

على الرغم من أن الجيل الجديد من مثبطات mTOR يحمل في طياته آفاقًا واعدة لعلاج السرطان، ويتجه بخطى حثيثة نحو التجارب السريرية، إلا أن هناك العديد من القضايا المهمة التي تحدد نجاحه في الممارسة السريرية. أولًا، لا تتوفر مؤشرات حيوية يمكن التنبؤ بها لتقييم مدى استفادة الخلايا السرطانية من هذه المثبطات. ويبدو أن العوامل الوراثية تُهيئ الخلايا السرطانية لتكون حساسة أو مقاومة لهذه المركبات. من المفترض أن تستجيب الأورام التي تعتمد على مسار PI3K/mTOR لهذه العوامل، ولكن من غير الواضح ما إذا كانت هذه المركبات فعالة في أنواع السرطان التي تحمل طفرات جينية محددة. [ 20 ]

يُعد تثبيط mTOR استراتيجية واعدة لعلاج العديد من أنواع السرطان. إلا أن محدودية الفعالية السريرية للعوامل الانتقائية لـ mTORC1 جعلت من غير المرجح أن يكون لها تأثير في علاج السرطان. وقد أظهر تطوير مثبطات تنافسية لـ mTORC1 و mTORC2 القدرة على تثبيط كل من mTORC1 و mTORC2. [ 53 ]

مستقبل

أدت محدودية مثبطات mTOR المتوفرة حاليًا إلى ظهور مناهج جديدة لاستهداف mTOR. تشير الدراسات إلى أن مثبطات mTOR قد تمتلك نشاطًا مضادًا للسرطان في أنواع عديدة من السرطانات، مثل سرطان الخلايا الكلوية ، وأورام الغدد الصماء العصبية ، وسرطان الثدي ، وسرطان الخلايا الكبدية ، والساركوما ، وسرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة . [ 3 ] يتمثل أحد أهم العوائق التي تحول دون تطوير علاج تثبيط mTOR في عدم توفر المؤشرات الحيوية حاليًا للتنبؤ باستجابة المرضى له. ولا يزال فهم الآليات الجزيئية المشاركة في استجابة الخلايا السرطانية لمثبطات mTOR ضروريًا لتحقيق ذلك. [ 7 ]

قد يكون أحد السبل للتغلب على مقاومة العلاجات التي تستهدف mTOR وتحسين فعاليتها هو تصنيف المرضى واختيار العلاجات الدوائية المركبة. وهذا قد يؤدي إلى علاج أكثر فعالية وتخصيصًا للسرطان. [ 1 ] [ 7 ] على الرغم من الحاجة إلى مزيد من البحث، إلا أن استهداف mTOR لا يزال خيارًا علاجيًا جذابًا وواعدًا لعلاج السرطان. [ 7 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 بوبولو، هـ.، لوبيز، ج.م.، سواريس، ب. (2012). " مسار إشارات mTOR في سرطان الإنسان" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 13 (2): 1886-1918 . doi : 10.3390/ijms13021886 . PMC 3291999. PMID 22408430 .  
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ستريمباكوس إيه إس، كاراباناغيوتو إي إم، سيف إم دبليو، سيريجوس كيه إن (أبريل 2009). "دور mTOR في إدارة الأورام الصلبة: نظرة عامة". مراجعات علاج السرطان . 35 (2): 148-159 . doi : 10.1016/j.ctrv.2008.09.006 . PMID 19013721 . 
  3. 1 2 3 4 5 6 7 يوان ر، كاي أ، بيرغ دبليو جيه، ليبوول د (أكتوبر 2009). "استهداف تكوّن الأورام: تطوير واستخدام مثبطات mTOR في علاج السرطان" . مجلة أمراض الدم والأورام . 2 45. doi : 10.1186/1756-8722-2-45 . PMC 2775749. PMID 19860903 .  
  4. 1 2 3 تسانغ سي كيه، تشي إتش، ليو إل إف، تشنغ إكس إف (فبراير 2007). "استهداف هدف الراباميسين في الثدييات (mTOR) للصحة والأمراض". اكتشاف الأدوية اليوم . 12 ( 3-4 ): 112-124 . doi : 10.1016/j.drudis.2006.12.008 . PMID 17275731 . 
  5. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ ١٥ ١٦ ١٧ ١٨ فايفر إس، كرومر جي، ريموند إي (أغسطس ٢٠٠٦). "التطور الحالي لمثبطات mTOR كعوامل مضادة للسرطان". مراجعات الطبيعة. اكتشاف الأدوية . ٥ (٨): ٦٧١-٦٨٨ . doi : 10.1038/nrd2062 . PMID 16883305. S2CID 27952376 .  
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 فينيو إس، فايفر إس، أغيري دي، ريموند إي (أبريل 2005). "العلاج الموجه لـ mTOR للسرطان باستخدام مشتقات الراباميسين" . حوليات علم الأورام . 16 (4): 525-537 . doi : 10.1093/annonc/mdi113 . PMID 15728109 . 
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 زايتسيفا واي واي، فالنتينو جيه دي، غولهاتي بي، إيفرز بي إم (يونيو 2012). "مثبطات mTOR في علاج السرطان". رسائل السرطان . 319 (1): 1-7 . doi : 10.1016/j.canlet.2012.01.005 . PMID 22261336 . 
  8. 1 2 3 4 5 ليمبيانين هـ، هالازونيتيس ت د (أكتوبر 2009). " مواضيع مشتركة ناشئة في تنظيم PIKKs وPI3Ks" . مجلة EMBO . 28 (20): 3067-3073 . doi : 10.1038/emboj.2009.281 . PMC 2752028. PMID 19779456 .  
  9. 1 2 3 4 لوفجوي ، سي. أ.، وكورتيز، د. (سبتمبر 2009). "الآليات المشتركة لتنظيم PIKK" . إصلاح الحمض النووي . 8 (9): 1004-1008 . doi : 10.1016/j.dnarep.2009.04.006 . PMC 2725225. PMID 19464237 .  
  10. ↑ ماكونيل جيه إل، وادزينسكي بي إي (يونيو 2009). " استهداف فوسفاتازات السيرين/ثريونين البروتينية لتطوير الأدوية" . علم الأدوية الجزيئية . 75 (6): 1249-1261 . doi : 10.1124/mol.108.053140 . PMC 2684880. PMID 19299564 .  
  11. ↑ جرانت ، إس . كيه. (أبريل 2009). "مثبطات كيناز البروتين العلاجية" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 66 (7): 1163-1177 . doi : 10.1007/s00018-008-8539-7 . PMC 11131522. PMID 19011754. S2CID 19552753 .   
  12. ↑ كوبر جي إم (2000). "منظمات تقدم دورة الخلية" . الخلية: منهج جزيئي ( الطبعة الثانية). سندرلاند (ماساتشوستس): سيناور أسوشيتس. 
  13. ↑ ليونغمان م (سبتمبر 2007). "استجابة الإجهاد النسخي". دورة الخلية . 6 (18): 2252-2257 . doi : 10.4161/cc.6.18.4751 . PMID 17700065 . 
  14. ↑ ليبتون، جيه أو، وشاهين ، إم (أكتوبر 2014). "علم الأعصاب الخاص بـ mTOR" . نيرون . 84 (2): 275-291 . doi : 10.1016/j.neuron.2014.09.034 . PMC 4223653. PMID 25374355 .  الشكل 1: بنية نطاقات كيناز mTOR ومكونات mTORC1 و mTORC2. الشكل 2: مسار إشارات mTOR
  15. 1 2 3 4 5 فيلار إي، بيريز-غارسيا جيه، تابيرنيرو جيه (مارس 2011). "توسيع آفاق مسار mTOR: الجيل الثاني من المثبطات" . العلاجات الجزيئية للسرطان . 10 (3): 395-403 . doi : 10.1158/1535-7163.MCT-10-0905 . PMC 3413411. PMID 21216931 .  
  16. ميريك - بيرنستام ، ف . ، وغونزاليس-أنجولو، أ.م. (مايو 2009). "استهداف شبكة إشارات mTOR لعلاج السرطان" . مجلة علم الأورام السريري . 27 (13): 2278-2287 . doi : 10.1200/Jco.2008.20.0766 . PMC 2738634. PMID 19332717 .  
  17. ↑ هوانغ إس، هوتون بي جيه (أغسطس 2003). "استهداف إشارات mTOR لعلاج السرطان". الرأي الحالي في علم الأدوية . 3 (4): 371-377 . doi : 10.1016/S1471-4892(03)00071-7 . PMID 12901945 . 
  18. ١ ٢ ٣ بالو إل إم، لين آر زد (نوفمبر ٢٠٠٨). " الراباميسين ومثبطات كيناز mTOR" . مجلة البيولوجيا الكيميائية . ١ ( ١-٤ ): ٢٧-٣٦ . doi : 10.1007/s12154-008-0003-5 . PMC 2698317. PMID 19568796 .  
  19. 1 2 3 4 5 6 براخمان إس، فريتش سي، مايرا إس إم، غارسيا-إتشيفيريا سي (أبريل 2009). "مثبطات PI3K و mTOR: جيل جديد من العوامل المضادة للسرطان الموجهة". الرأي الحالي في بيولوجيا الخلية . 21 (2): 194-198 . doi : 10.1016/j.ceb.2008.12.011 . PMID 19201591 . 
  20. 1 2 3 4 5 6 7 8 Zhang YJ, Duan Y, Zheng XF (أبريل 2011). "استهداف نطاق كيناز mTOR: الجيل الثاني من مثبطات mTOR" . Drug Discovery Today . 16 ( 7-8 ): 325-331 . doi : 10.1016/j.drudis.2011.02.008 . PMC 3073023. PMID 21333749 .  
  21. 1 2 واندر إس إيه، هينيسي بي تي، سلينجيرلاند جيه إم (أبريل 2011). "مثبطات mTOR من الجيل التالي في علم الأورام السريري: كيف يُسهم تعقيد المسار في توجيه الاستراتيجية العلاجية" . مجلة التحقيقات السريرية . 121 (4): 1231-1241 . doi : 10.1172/JCI44145 . PMC 3069769. PMID 21490404 .  
  22. 1 2 3 4 تانيرو ك، جوروبراساد ل (أبريل 2012). "توليد نموذج دوائي ثلاثي الأبعاد قائم على الليجاند والالتحام الجزيئي لمثبطات كيناز mTOR". مجلة النمذجة الجزيئية . 18 (4): 1611-1624 . doi : 10.1007/s00894-011-1184-3 . PMID 21805127. S2CID 19207283 .  
  23. ↑ سوثرلين دي بي، باو إل، بيري إم، كاستانيدو جي، تشاكوري آي، دوتسون جيه، وآخرون . (نوفمبر 2011). "اكتشاف مثبط قوي وانتقائي ومتاح عن طريق الفم لكيناز فوسفاتيديلينوسيتول 3 (PI3K)/كيناز هدف الراباميسين في الثدييات (mTOR) من الفئة الأولى (GDC-0980) لعلاج السرطان". مجلة الكيمياء الطبية . 54 (21): 7579-7587 . doi : 10.1021/jm2009327 . PMID 21981714 .  
  24. 1 2 سيمامورا ب، ألفاريز ج م، يالكوفسكي ش هـ (فبراير 2001). "إذابة الراباميسين". المجلة الدولية للصيدلة . 213 ( 1-2 ): 25-29 . doi : 10.1016/s0378-5173(00)00617-7 . PMID 11165091 . 
  25. 1 2 "الكتاب البرتقالي: المنتجات الدوائية المعتمدة مع تقييمات التكافؤ العلاجي" . إدارة الغذاء والدواء . تم الاطلاع عليه بتاريخ 25 سبتمبر 2012 .
  26. ↑ "راباميون" . وكالة الأدوية الأوروبية. مؤرشف من الأصل في 6 أبريل 2013. تم الاطلاع عليه في 25 سبتمبر 2012 .
  27. ↑ "دعامة الشريان التاجي المطلية بالسيروليموس من سيفر - P020026" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. مؤرشفة من الأصل في 9 يوليو 2009. تم الاطلاع عليها في 25 سبتمبر 2012 .
  28. ↑ "توريسيل" . وكالة الأدوية الأوروبية. مؤرشف من الأصل في 18 يناير 2013. تم الاطلاع عليه في 25 سبتمبر 2012 .
  29. ^ غاندي إل، بيس بي، مازيريس جي، وقار إس، كورتوت أ، بارليسي إف، كويكس إي، أوترسون جي، إيتنغر د، هورن إل، مورو سيبيلوت د (2017). "MA04.02 Neratinib ± Temsirolimus في سرطانات الرئة المتحولة HER2: دراسة دولية عشوائية للمرحلة الثانية" . مجلة الأورام الصدرية . 12 (1): S358-9. دوى : 10.1016/j.jtho.2016.11.398 .
  30. ↑ أريولا أبيلو إس آي، نيومان جيه سي، بار إي إل، سيد إف إيه، كامينغز إن إي، برار إتش كيه، وآخرون . (فبراير 2016). "أنظمة علاج بديلة للراباميسين تخفف من تأثير الراباميسين على استتباب الجلوكوز والجهاز المناعي" . خلية الشيخوخة . 15 (1): 28-38 . doi : 10.1111 / acel.12405 . PMC 4717280. PMID 26463117 .   
  31. ↑ وانغ إس، رايبك إيه، شيوان إي، تشو إس إتش، وانغ كيو، برانتلي-سيدرز دي إم، وآخرون . (أغسطس 2020). "التثبيط الانتقائي لـ mTORC1 في الأوعية الدموية للورم يزيد من المناعة المضادة للأورام" . مجلة JCI Insight . 5 (15) e139237. doi : 10.1172/jci.insight.139237 . PMC 7455083. PMID 32759497 .   
  32. ١ ٢ "موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على إيفيروليموس" . المعهد الوطني للسرطان. ٢١ أبريل ٢٠٠٩. مؤرشف من الأصل في ٦ أبريل ٢٠١٥. تم الاطلاع عليه في ٢٠ سبتمبر ٢٠١٢ .
  33. ↑ "أفينيتور" . وكالة الأدوية الأوروبية. مؤرشف من الأصل في 19 ديسمبر 2013. تم الاطلاع عليه في 25 سبتمبر 2012 .
  34. ↑ "فوتوبيا" . وكالة الأدوية الأوروبية. مؤرشف من الأصل في 19 أكتوبر 2012. تم الاطلاع عليه في 25 سبتمبر 2012 .
  35. ↑ بيكولو ر، نيكولينو أ، دانزي جي بي (مايو 2014). "دعامة نوبوري المطلقة للبيوليموس: تحديث للأدلة المتاحة". مراجعة الخبراء للأجهزة الطبية . 11 (3): 275-282 . doi : 10.1586/17434440.2014.894458 . PMID 24579987. S2CID 7202232 .  
  36. ↑ بلوم م، كاو د، مهران ر (أبريل 2020). "نبذة عن جهاز دعامة الشريان التاجي المطلية بزوتاروليموس من ريزولوت أونيكس لعلاج مرض الشريان التاجي: نظرة عامة على سلامته وفعاليته". مراجعة الخبراء للأجهزة الطبية . 17 (4): 257-265 . doi : 10.1080/17434440.2020.1736037 . PMID 32154750. S2CID 212652625 .  
  37. 1 2 تشين ي، تشو إكس (ديسمبر 2020). " التقدم البحثي في ​​مثبطات mTOR". المجلة الأوروبية للكيمياء الطبية . 208 112820. doi : 10.1016/j.ejmech.2020.112820 . PMID 32966896. S2CID 221887814 .  
  38. ↑ غارسيا-إتشيفيريا، سي (أبريل 2011). "حجب مسار mTOR: منظور اكتشاف الأدوية". معاملات الجمعية الكيميائية الحيوية . 39 (2): 451-455 . doi : 10.1042/BST0390451 . PMID 21428918 . 
  39. ↑ غولدمان كيه إن، تشينيت دي، أرجو آر، دنكان إف إي، كيف دي إل، غريفو جيه إيه، شنايدر آر جيه (مارس 2017). "تثبيط mTORC1/2 يحافظ على وظيفة المبيض والخصوبة أثناء العلاج الكيميائي السام للخلايا" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 114 (12): 3186-3191 . Bibcode : 2017PNAS..114.3186G . doi : 10.1073 / pnas.1617233114 . PMC 5373380. PMID 28270607 .  
  40. 1 2 غوريف إيه بي، بوبوف في إن، ستاركوف إيه إيه (يونيو 2020). "التداخل بين مسارات إشارات mTOR وNrf2/ARE كهدف لتحسين التنشيط طويل الأمد" . علم الأعصاب التجريبي . 328 113285. doi : 10.1016/j.expneurol.2020.113285 . PMC 7145749. PMID 32165256 .  
  41. 1 2 هوفر ، سي. أ.، وكلان، إي. (فبراير 2010). "إشارات mTOR: عند مفترق طرق اللدونة والذاكرة والمرض" . اتجاهات في علم الأعصاب . 33 (2): 67-75 . doi : 10.1016/j.tins.2009.11.003 . PMC 2821969. PMID 19963289 .  
  42. ↑ مايز ك (مارس 2021). " استهداف جوهر التنكس العصبي: FoxO و mTOR و SIRT1" . أبحاث تجديد الأعصاب . 16 (3): 448-455 . doi : 10.4103/1673-5374.291382 . PMC 7996023. PMID 32985464 .  
  43. 1 2 ريغان-شو إس، نهال إم، أحمد إن (مارس 2008). "إعادة النظر في ترجمة الجرعات من الدراسات الحيوانية إلى الدراسات البشرية" . مجلة FASEB . 22 (3): 659-661 . doi : 10.1096/fj.07-9574LSF . PMID 17942826. S2CID 14486865 .  
  44. 1 2 فان سكايك سي إي، لين إيه إل، روبرتس بوربانك آر، هالوران جيه جيه، هيرنانديز إس إف، كوفيلييه جيه، وآخرون . (يناير 2020). " يُحفز mTOR خللًا في الأوعية الدموية الدماغية، والتشابكات العصبية، والوظائف الإدراكية في الشيخوخة الطبيعية" . Aging Cell . 19 (1) e13057. doi : 10.1111/acel.13057 . PMC 6974719. PMID 31693798 .   
  45. ↑ هالوران ج، هوسونغ س أ، بوربانك ر، بودلوتسكايا ن، فيشر ك إ، سلون ل ب، وآخرون . (أكتوبر 2012). " التثبيط المزمن لهدف الراباميسين في الثدييات بواسطة الراباميسين يُعدِّل المكونات المعرفية وغير المعرفية للسلوك طوال فترة حياة الفئران" . علم الأعصاب . 223 : 102-113 . doi : 10.1016/j.neuroscience.2012.06.054 . PMC 3454865. PMID 22750207 .   
  46. ↑ ريتاكو إف في، غراتسياني إي آي، سامرز إم واي، زابريسكي تي إم، يو كيه، بيرنان في إس، وآخرون (أبريل 2005). " إنتاج نظائر جديدة للراباميسين عن طريق التخليق الحيوي الموجه بالسلائف" . علم الأحياء الدقيقة التطبيقي والبيئي . 71 (4): 1971-1976 . Bibcode : 2005ApEnM..71.1971R . doi : 10.1128/AEM.71.4.1971-1976.2005 . PMC 1082568. PMID 15812028 .   
  47. 1 2 3 أبراهام آر تي، جيبونز جيه جيه، غراتسياني إي آي (2010). "كيمياء وصيدلة الراباميسين ومشتقاته" . في: هول إم إن، تامانوي إف (محرران). بنية ووظيفة وتنظيم معقدات TOR من الخمائر إلى الثدييات . الإنزيمات. المجلد 27. الصفحات 329-366 . doi : 10.1016/S1874-6047(10)27017-8 . ISBN   978-0-12-381539-2.
  48. 1 2 باريش جيه إس، كارتر بي، تشينغ بي، زاهلر آر، محرران. (2010). حسابات في اكتشاف الأدوية: دراسات حالة في الكيمياء الطبية . كامبريدج: الجمعية الملكية للكيمياء. ISBN 978-1-84973-126-3.
  49. ↑ ويليمسن إيه إي، غروترز جيه سي، جيريتسن دبليو آر، فان إرب إن بي، فان هيربن سي إم، تول جيه (مايو 2016). " مرض الرئة الخلالي الناجم عن مثبطات mTOR لدى مرضى السرطان: مراجعة شاملة وخوارزمية إدارة عملية" . المجلة الدولية للسرطان . 138 (10): 2312-2321 . doi : 10.1002/ijc.29887 . PMID 26452336. S2CID 21872104 .  
  50. ↑ ديلبالدو سي، ألبرت إس، دراير سي، سابلين إم بي، سيروفا إم، ريموند إي، فايفر إس (يونيو 2011). " المؤشرات الحيوية التنبؤية لنشاط مثبطات هدف الراباميسين في الثدييات (mTOR)". علم الأورام الموجه . 6 (2): 119-124 . doi : 10.1007/s11523-011-0177-6 . PMID 21533544. S2CID 20802337 .  
  51. ↑ أندرادي-فييرا، رافايلا؛ جوجين، دونا؛ بنتلي، هايدي أ.؛ بوين، كريس ف.؛ مارينياني، باولا أ. (25-11-2014). "دراسة ما قبل السريرية لمجموعات الأدوية التي تقلل من عبء سرطان الثدي الناتج عن خلل في mTOR والتمثيل الغذائي الناجم عن فقدان LKB1" . Oncotarget . 5 ( 24): 12738–12752 . doi : 10.18632/oncotarget.2818 . ISSN 1949-2553 . PMC 4350354. PMID 25436981 .   
  52. ↑ نواك ب، كول دي سي، برويجمانز ن، بورسافيتش إم جي، كوران كيه جيه، إلينجبو جيه دبليو، وآخرون . (نوفمبر 2009). "اكتشاف مثبطات فعالة وانتقائية لكيناز mTOR (الهدف الثديي للراباميسين)". مجلة الكيمياء الطبية . 52 (22): 7081-7089 . doi : 10.1021/jm9012642 . PMID 19848404 .  
  53. ↑ ألتمان جيه كيه، ساسانو إيه، بلاتانياس إل سي (يونيو 2011). "استهداف mTOR لعلاج ابيضاض الدم النخاعي الحاد: عوامل جديدة وتوجهات جديدة" . أونكوتارجت . 2 ( 6): 510-517 . doi : 10.18632/oncotarget.290 . PMC 3248202. PMID 21680954 .  

للمزيد من القراءة