ناقل أحادي الأمين الحويصلي

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

ناقل أحادي الأمين الحويصلي (VMAT) هو بروتين ناقل مُدمج في أغشية الحويصلات المشبكية للخلايا العصبية قبل المشبكية . ينقل هذا الناقل النواقل العصبية أحادية الأمين - مثل الدوبامين ، والسيروتونين ، والنورأدرينالين ، والأدرينالين ، والهيستامين - إلى داخل الحويصلات ، التي بدورها تُطلق هذه النواقل في المشابك العصبية، كرسائل كيميائية إلى الخلايا العصبية بعد المشبكية. يستغل ناقل أحادي الأمين الحويصلي تدرج البروتونات الناتج عن مضخات البروتونات الحويصلية (V-ATPases) في أغشية الحويصلات لتوفير الطاقة اللازمة لاستيراد أحادي الأمين.

تتمتع الأدوية التي تستهدف بروتينات VMATs بإمكانيات علاجية محتملة للعديد من الحالات، مما أدى إلى وفرة في الأبحاث البيولوجية، بما في ذلك ارتفاع ضغط الدم ، وإدمان المخدرات ، والاضطرابات النفسية، ومرض باركنسون ، وغيرها من الاضطرابات العصبية. تعمل العديد من هذه الأدوية كمثبطات، فتُغير من حركية البروتين. ولا تزال الأبحاث جارية حول تأثيرات تغيير بروتينات VMATs على الأنظمة البيولوجية.

الأمينات الأحادية

تشمل الأمينات الأحادية التي تنقلها ناقلات الأمينات الحويصلية (VMATs) بشكل رئيسي النورأدرينالين ، والأدرينالين ، والدوبامين ، والسيروتونين ، والهيستامين ، والأمينات النزرة . [ 1 ] وتشمل الركائز الخارجية غوانيثيدين و MPP + . [ 2 ]

اكتشاف

بدأ البحث في ناقلات الأيونات أحادية النسيلة الحويصلية (VMAT) عام 1958 عندما اكتشف نيلز-أكي هيلارب الحويصلات الإفرازية . في سبعينيات القرن العشرين، أدرك علماء مثل أرفيد كارلسون ضرورة فهم كيفية عمل أنظمة النقل وتدرجات الأيونات في الكائنات الحية المختلفة لاستكشاف خيارات علاجية جديدة مثل الريزيربين (RES). اكتشف الباحثون مثبطات تمنع امتصاص النواقل العصبية في الحويصلات، مما يشير إلى وجود ناقلات الأيونات أحادية النسيلة الحويصلية. [ 3 ] بعد عقد من الزمن، حسّنت الأدوات الجينية الجزيئية طرق تحديد البروتينات. استخدم العلماء هذه الأدوات لتحليل تسلسلات الحمض النووي والأحماض الأمينية، واكتشفوا أن النواقل في البكتيريا والبشر متشابهة جدًا، مما يؤكد أهمية النواقل وعالميتها. [ 4 ] تم تحديد بنية النواقل لأول مرة عن طريق استنساخ ناقلات الأيونات أحادية النسيلة الحويصلية في الفئران. [ 3 ] تم عزل ناقلات الأيونات أحادية النسيلة الحويصلية وتنقيها لأول مرة في حبيبات الكرومافين البقري، في كل من شكلها الأصلي والمشوه . [ 5 ]

موقع

يوجد نوعان من ناقلات أحادي أمين الحويصلات (VMATs) في الإنسان: VMAT1 و VMAT2 . [ 4 ] يُعبَّر عن VMAT1 بشكل رئيسي في الحويصلات الكبيرة ذات النواة الكثيفة (LDCVs) في الجهاز العصبي المحيطي. وقد يوجد VMAT1 في الخلايا العصبية الصماء ، وخاصة حبيبات الكرومافين وحبيبات الأمعاء الكرومافين ، الموجودة بشكل أساسي في لب الغدد الكظرية .

يُفضل VMAT2 التعبير عنه في مجموعة متنوعة من الخلايا أحادية الأمين في الجهاز العصبي المركزي ، مثل الدماغ، والجهاز العصبي الودي ، والخلايا البدينة ، والخلايا التي تحتوي على الهيستامين في الأمعاء. وهو شائع في خلايا بيتا ، [ 6 ] ويُعبر عنه في الصفائح الدموية ، [ 7 ] [ 8 ] ويُعبر عنه أيضًا في خلايا الكرومافين. [ 6 ] يبدو أن التعبير عن الناقلين في الأعضاء الداخلية يختلف بين الأنواع: يُعبر عن VMAT1 فقط في خلايا لب الكظر لدى الفئران، بينما يُعد VMAT2 الناقل الرئيسي في خلايا لب الكظر لدى الأبقار. [ 9 ]

البنية والوظيفة

ترتبط ذرة هيدروجين من داخل الحويصلة، مما يؤدي إلى تغيير في بنية الناقل.
يُتيح التغيير التكويني الناتج عن ارتباط ذرة الهيدروجين ارتباط الأمين الأحادي بموقع النقل النشط
ترتبط ذرة هيدروجين ثانية من داخل الحويصلة بالناقل، مما يؤدي إلى تغيير آخر.
يتم إطلاق الأمين الأحادي داخل الحويصلة ويتم إطلاق ذرتي الهيدروجين في السيتوسول وتبدأ عملية النقل من جديد.

VMAT1 وVMAT2 بروتينات سكرية حمضية بوزن جزيئي يبلغ حوالي 70 كيلو دالتون . [ 4 ] [ 10 ] كلا النظيرين بروتينات غشائية تحتوي على 12 نطاقًا غشائيًا (TMDs). [ 4 ]

تعمل ناقلات أحادي الأمين الحويصلية (VMATs) عن طريق تحميل أحاديات الأمين - الدوبامين، والسيروتونين، والهيستامين، والنورأدرينالين، والأدرينالين - في حويصلات النقل. [ 11 ] تستخدم ناقلات أحادي الأمين الحويصلية آلية النقل نفسها لجميع أنواع أحاديات الأمين، [ 5 ] وتنقلها من السيتوسول إلى حويصلات تخزين عالية التركيز. [ 4 ] تُطلق حويصلات النقل في الفراغ بين الخلايا العصبية، والذي يُسمى الشق المشبكي ، حيث تنقل رسالة كيميائية إلى الخلية العصبية التالية. كما تعمل ناقلات أحادي الأمين الحويصلية على فرز وتخزين وإطلاق النواقل العصبية، ويُعتقد أنها تُساهم في حماية هذه النواقل العصبية من الأكسدة الذاتية . [ 4 ] ومن المعروف أيضًا أن هذه الناقلات تُواصل تعديلها الكيميائي الحيوي بعد تحميل بعض النواقل العصبية. [ 4 ]

يتطلب تكثيف الحويصلات مصدر طاقة كبيرًا لتخزين كميات كبيرة من النواقل العصبية في حيز حويصلي صغير بتركيزات عالية. يعتمد نقل VMAT على تدرج الأس الهيدروجيني والتدرج الكهروكيميائي الناتج عن إنزيم H + -ATPase الحويصلي . [ 4 ] [ 12 ] يقترح النموذج الحالي لوظيفة VMAT أن تدفق بروتونين (H + ) ضد تدرج H + يقترن بتدفق أحادي الأمين إلى داخل الحويصلة. [ 4 ] [ 12 ] يُولّد تدفق H + الأول بنية ناقلة مرتبطة بموقع ارتباط أميني عالي الألفة في الطور السيتوبلازمي، ويقترن تدفق H + الثاني بتغير بنيوي كبير ثانٍ يؤدي إلى نقل الأمين من الجانب السيتوبلازمي إلى الحويصلة، مما يقلل من ألفة ارتباط الأمين. [ 4 ]

تشير الدراسات إلى أن الحمض الأميني هيستيدين 419، الموجود في النطاق بين النطاقين العابرين للغشاء X و XI لبروتين VMAT1 في الفئران، يلعب دورًا في اقتران الطاقة بنقل الأمين من خلال المساعدة في أول تغيير بنيوي معتمد على البروتون. [ 4 ] [ 13 ] وقد اقتُرح أن RES يثبط VMAT من خلال التفاعل مع هذا التكوين.

يُظهر تحليل تسلسل جين VMAT أن أربعة بقايا من حمض الأسبارتيك في المنطقة الوسطى من المجالات عبر الغشائية I وVI وX وXI، وبقايا الليسين في المجال عبر الغشائي II، تتميز بتسلسلات جينية محفوظة للغاية، مما يشير إلى أن هذه البقايا تلعب دورًا حاسمًا في بنية الناقل ووظيفته. [ 4 ] [ 14 ] وعلى وجه التحديد، يُعتقد أن البقايا Lys139 وAsp427 تُشكل زوجًا أيونيًا يُعزز التفاعل عالي الألفة مع ركائز VMAT ومثبطاته. [ 4 ] [ 14 ] أما البقايا Asp431 الموجودة في المجال عبر الغشائي XI، فيُعتقد أنها ضرورية لنقل الأمينات، ولكنها لا تتفاعل مع ارتباط RES؛ ويُعتقد أنها تُكمل دورة نقل الركيزة. [ 4 ] [ 15 ]

الحركية

تتميز ناقلات أحادي الأمين الحويصلية (VMATs) بانخفاض نسبي في قيمة V max ، حيث يُقدّر معدل إطلاقها بـ 5-20/ثانية اعتمادًا على الركيزة. [ 16 ] قد يحد امتلاء الحويصلات من إطلاق أحادي الأمين من الخلايا العصبية ذات معدلات الإطلاق العالية.

تختلف ألفة ارتباط الأمينات النوعية باختلاف نظائر VMAT؛ وتشير الدراسات إلى أن الكاتيكولامينات ، الدوبامين والنورأدرينالين والأدرينالين، لها ألفة ارتباط وامتصاص أعلى بثلاثة أضعاف لـ VMAT2 مقارنةً بـ VMAT1. [ 4 ] [ 12 ] [ 17 ] أما الإيميدازولامين، الهيستامين، فله ألفة ارتباط أعلى بثلاثين ضعفًا لـ VMAT2 مقارنةً بـ VMAT1، [ 4 ] ويُعتقد أنه يرتبط بموقع مختلف عن الأمينات الأحادية الأخرى. [ 12 ] وعلى عكس الكاتيكولامينات والهيستامين، يرتبط الإندولامين ، السيروتونين، بـ VMAT1 وVMAT2 بألفة مماثلة لكلا نظيري الناقل. [ 4 ] [ 17 ]

يتميز VMAT1 بمعدل دوران أقل وألفة أقل لمعظم ركائز أحادي الأمين مقارنةً بـ VMAT2، وقد يُعزى ذلك إلى موقع VMAT2 في الجهاز العصبي المركزي، الذي يتطلب تعافيًا سريعًا من إطلاق الناقلات العصبية استعدادًا للإطلاقات اللاحقة. ويمكن ترتيب كفاءة امتصاص كل ركيزة من ركائز VMAT حسب كفاءتها كالتالي: السيروتونين، الدوبامين، الإبينفرين، والنورإبينفرين. [ 4 ]

يقلل الميثامفيتامين من V max ، بينما يزيد الكوكايين من V max بشكل عكسي في دماغ الفئران. [ 4 ]

التثبيط

دُرست آثار تثبيط ناقل أحادي الأمين الحويصلي (VMAT) بتعمق في نماذج حيوانية. الفئران المتماثلة الجينات الطافرة VMAT(-/-) قليلة الحركة، وضعيفة التغذية، وتموت في غضون أيام قليلة من الولادة.

وبشكل أكثر تحديدًا، قد يؤدي تثبيط VMAT2 إلى زيادة مستويات الكاتيكولامينات السيتوبلازمية، مما قد يؤدي إلى زيادة تدفق الكاتيكولامينات عبر غشاء الخلية ، مما يؤدي إلى استنزاف تركيزات الكاتيكولامينات والتسبب في زيادة الإجهاد التأكسدي والتلف التأكسدي للخلايا العصبية.

تُظهر الطفرات غير المتجانسة في جين VMAT فرط حساسية للأمفيتامين والكوكايين و MPTP (1-ميثيل-4-فينيل-1،2،3،6-رباعي هيدروبيريدين)، وهي مادة مرتبطة سببيًا بمرض باركنسون في القوارض. [ 7 ] يشير هذا إلى دور وقائي لبروتينات VMAT ضد الإجهاد التأكسدي من خلال إزالة هذه المواد من السيتوسول. [ 7 ]

تشمل مثبطات VMAT ما يلي:

هياكل مواقع الارتباط

تقارب وبنية ارتباط الليجاند

من بين مواقع الارتباط المعروفة لمثبطات VMAT موقع ارتباط RES وموقع ارتباط TBZ. تشير بعض الأدلة إلى أن هذين الموقعين قد يتداخلان أو يوجدان كشكلين منفصلين لنفس موقع الارتباط. [ 4 ] [ 12 ] تميل مثبطات VMAT إلى الانقسام إلى فئتين: تلك التي تتفاعل مع موقع ارتباط RES وتلك التي تتفاعل مع موقع ارتباط TBZ. [ 12 ]

يرتبط كل من الريسفيراترول (RES) والميثوكسي تترابينازين (MTBZ) ودواء الأميودارون بموقع ارتباط الريسفيراترول. بينما يرتبط كل من التيرابازول (TBZ) (المعروف أيضًا باسم نيتومان وزينازين) والديهيدروتترابينازين (DTBZOH) والكيتانسيرين (KET) ودواء اللوبيلين بموقع ارتباط التيرابازول. ومن المعروف أيضًا أن الأمفيتامين والميثامفيتامين وGZ-7931 تتفاعل مع ناقل أحادي الأمين الحويصلي 2 (VMAT2). [ 4 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

تختلف ألفة المثبطات بين نظائر VMAT. يتمتع كل من RES وKET بألفة تثبيط أعلى لنقل 5HT بوساطة VMAT2 مقارنةً بـ VMAT1؛ ويبدو أن TBZ يثبط VMAT2 حصريًا. [ 4 ]

يُعتقد أن البقايا asp33 و ser180 و 181 و 182 تشارك في التعرف على الركيزة، وتتفاعل مع مجموعة الأمين البروتونية ومجموعة الهيدروكسيل على حلقات الكاتيكول أو الإندول . [ 12 ]

يُعتقد أن الكوكايين والميثيلفينيديت (MPD، المعروف أيضًا باسم ريتالين وكونسيرتا) يتفاعلان مع VMAT2 للتسبب في تحول VMAT2 "من جزء مرتبط بالغشاء البلازمي إلى جزء غني بالحويصلات وغير مرتبط بالغشاء." [ 21 ]

موقع ارتباط RES

تماشياً مع ألفة ارتباط الكاتيكولامينات، يتمتع الريسفيراترول (RES) بألفة أعلى بثلاثة أضعاف تجاه VMAT2 مقارنةً بـ VMAT1. [ 12 ] [ 17 ] من المعروف أن موقع ارتباط الريسفيراترول كاره للماء ، وهو ما يُعتقد أنه يُسهم في ألفة ارتباط الليجاند. [ 4 ] يرتبط الميثامفيتامين بموقع الريسفيراترول على VMATs. [ 22 ]

يقترح النموذج العملي الحالي أن الريسفيراترول (RES) والركيزة يرتبطان بموقع واحد في بنية توافقية للناقل تتأثر بتدرج الأس الهيدروجيني. يحدث هذا التوافق بعد نقل أيون بروتون واحد (H +) عبر الغشاء إلى داخل الحويصلة؛ حيث يدفع نقل البروتون موقع التعرف على الركيزة من تجويف الحويصلة إلى سطحها السيتوبلازمي لارتباط الريسفيراترول والركيزة. [ 4 ] [ 12 ] [ 23 ] قد يرتبط ميثوكسي تترابينازين (MTBZ) بموقع ارتباط الريسفيراترول، استنادًا إلى دراسات تشير إلى أن الريسفيراترول يثبط ارتباط MTBZ بشكل ملحوظ. [ 4 ] يُعتقد أيضًا أن الأميودارون يثبط امتصاص أحادي الأمين الحويصلي عن طريق الارتباط بموقع ارتباط الريسفيراترول. [ 4 ]

موقع ارتباط TBZ

يُعتقد أن مركبي TBZ وdihydrotetrabenazine (DTBZOH) يرتبطان بموقع ارتباط مختلف عن موقع ارتباط الركيزة/RES، أو بتكوين مختلف لموقع ارتباط الركيزة/RES. [ 4 ] [ 12 ] [ 24 ] ويُعتقد أن هذا الموقع يقع في الطرف الأميني (N-terminus) ، استنادًا إلى دراسات أُجريت على VMAT2 البقري. [ 12 ] وقد حُدِّد كل من Tyr434 وasp461 باعتبارهما مسؤولين عن التفاعل عالي الألفة بين TBZ والسيروتونين والهيستامين في VMAT2. [ 12 ] وعلى عكس الميثامفيتامين، يرتبط الأمفيتامين بموقع TBZ على hVMAT2. [ 22 ]

على عكس تثبيط الريسفيراترول، لا يتأثر تثبيط الثيازولامين إلا بتركيزات عالية جدًا من أحاديات الأمين؛ ومع ذلك، يمكن لحقنة واحدة من الريسفيراترول أن تثبط ارتباط الثيازولامين. [ 12 ] يرتبط الكيتانسيرين [ 4 ] [ 23 ] واللوبيلين [ 4 ] [ 12 ] أيضًا بموقع ارتباط الثيازولامين.

مواقع الغلكزة: نهايات مرتبطة بالنيتروجين والكربون

توجد ثلاثة إلى أربعة مواقع غلكزة في المصفوفة الحويصلية على حلقة بين النطاقين الغشائيين الأول والثاني. [ 4 ] في علم الأحياء، تشير المصفوفة الحويصلية إلى المادة أو النسيج الموجود بين الخلايا والذي يحتوي على تراكيب أكثر تخصصًا. يقع موقعان من مواقع الغلكزة، وهما الطرف المرتبط بالنيتروجين والطرف المرتبط بالكربون ، في الجزء السيتوبلازمي من الحويصلة. [ 4 ] [ 25 ]

توجد أعلى كمية من التباين الجيني بين VMAT1 و VMAT2 بالقرب من النهايات N و C في المرحلة السيتوبلازمية، وفي الحلقة السكرية بين TMDs I و II. [ 4 ]

دورة نقل الطرف الكربوكسيلي وVMAT

يُعتقد أن العديد من الأنماط المشاركة في دورة نقل VMAT مُشفّرة في الطرف الكربوكسيلي. يُعد نمط ثنائي الليوسين في الطرف الكربوكسيلي ضروريًا لعملية الإدخال الخلوي لـ VMAT2 . [ 6 ] تشير الدراسات إلى أن البقايا الحمضية في نمط ثنائي الليوسين تُوجّه VMAT2 بعيدًا عن الحويصلات الإفرازية الدائمة إلى مسار الإفراز المُنظّم . [ 6 ] يُعتقد أن البقايا الكارهة للماء في نمط ثنائي الليوسين تتحد مع البقايا الحمضية كوحدة واحدة للمساعدة في توجيه VMAT2 إلى حويصلات كبيرة كثيفة. [ 6 ] من المعروف أن بقايا الغلوتامات الحمضية الموجودة في اتجاه 5' من نمط ثنائي الليوسين مهمة لتحديد موقع VMAT2 في حويصلات كبيرة كثيفة؛ هذه البقايا محفوظة أيضًا في VMAT1. [ 6 ]

التعبير الجيني وتنظيم الناقلات

على الرغم من أن كلاً من VMAT1 وVMAT2 يُشفَّران بواسطة جينين مختلفين ، إلا أن التسلسلات الجينية الفردية تُظهر تشابهاً كبيراً. قد تُشكِّل تعددات الأشكال في VMAT2، التي تؤثر على التنظيم والتعبير الكمي ، عوامل خطر وراثية لمرض باركنسون. يرتبط جين VMAT1 المحدد ( SLC18A1 ) بالعديد من تعددات الأشكال ، والتي يقع موقعها 8p21.3، وهو موقع مرتبط ارتباطاً وثيقاً بالاستعداد للإصابة بالفصام . [ 26 ]

يؤدي فرط التعبير عن VMAT2 إلى زيادة إفراز الناقل العصبي عند تحفيز الخلية. وتشير البيانات إلى أن حذف جينات VMAT2 لا يؤثر على حجم الحويصلات الصغيرة ذات النواة الشفافة.

قد تخضع ناقلات أحادي أمين الحويصلات (VMATs) للتنظيم من خلال تغييرات في النسخ ، وتعديلات ما بعد النسخ مثل الفسفرة وتضفير الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) للإكسونات ، وتعطيل النقل الحويصلي الذي تسهله بروتينات G غير المتجانسة ثلاثية الوحدات ، والتي يُعتقد أنها موجودة في حبيبات الكرومافين، وقد ثبت أنها تنظم الحويصلات الصغيرة ذات النواة الشفافة. [ 6 ] [ 7 ]

يختلف تنظيم نوع بروتين G غير المتجانس ثلاثي الوحدات باختلاف الأنسجة بالنسبة لـ VMAT2؛ ولا يُعرف ما إذا كان هذا ينطبق على VMAT1. يُقلل بروتين G غير المتجانس ثلاثي الوحدات Gαo2 من نشاط VMAT1 في خلايا البنكرياس ونخاع الغدة الكظرية ، ويُنشط بروتينات G غير المتجانسة ثلاثية الوحدات لتثبيط نشاط VMAT2 في الدماغ، بغض النظر عما إذا كانت متمركزة على حويصلات صغيرة ذات لب شفاف أو حويصلات كبيرة ذات لب كثيف. يُقلل بروتين G غير المتجانس ثلاثي الوحدات المُنشط Gαq من نقل السيروتونين بوساطة VMAT2 في الصفائح الدموية، ولكن ليس في الدماغ، حيث يُثبط Gαq نشاط VMAT2 تمامًا. [ 7 ] على الرغم من أن مسار الإشارة الدقيق لتنظيم VMATs بوساطة بروتين G غير معروف، [ 7 ] فقد وُصف مؤخرًا أن بروتينات G المتورطة تعمل مباشرة على VMATs. [ 27 ]

الأهمية السريرية

ثبت أن VMAT2 يساهم في العديد من الاضطرابات العصبية السريرية، بما في ذلك إدمان المخدرات، واضطرابات المزاج، والتوتر، [ 28 ] بالإضافة إلى مرض باركنسون [ 29 ] ومرض الزهايمر. [ 30 ] [ 31 ]

مرض باركنسون

تشير الدراسات إلى وجود الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) الخاص بـ VMAT2 في جميع مجموعات الخلايا المتضررة بمرض باركنسون؛ [ 32 ] وقد حددت هذه النتائج VMAT2 كهدف للوقاية من مرض باركنسون. لا يحمي وجود VMAT2 الخلايا العصبية من مرض باركنسون بشكل مستقل، ولكن تبين أن انخفاض تعبير VMAT2 يرتبط بزيادة القابلية للإصابة بالمرض، [ 32 ] وهو ما قد يعود إلى نسبة بين ناقل الدوبامين وVMAT2. [ 32 ]

انطلاقًا من فهم أن ارتفاع مستويات الدوبامين في السيتوبلازم يؤدي إلى موت الخلايا الدوبامينية في مرض باركنسون، فقد اقتُرح أن تعدد الأشكال التنظيمية في VMAT2 يؤثر على التعبير الكمي لـ VMAT2، وقد يكون عامل خطر وراثيًا لمرض باركنسون. وبالتحديد، تم تحديد منطقة المحفز SLC18A2 لجين VMAT2 كمنطقة تتشكل فيها أنماط فردانية منفصلة من خلال عدة تعددات أشكال . [ 4 ] [ 33 ]

اضطرابات المزاج

تشير الدراسات التي تستخدم نموذجًا وراثيًا للقوارض لفهم الاكتئاب السريري لدى البشر إلى أن التغيرات الجينية أو الوظيفية في VMAT2 قد تكون متورطة في الاكتئاب. [ 34 ] وقد تم تحديد انخفاض مستويات VMAT2 في مناطق فرعية محددة من الجسم المخطط مرتبطة بالاكتئاب السريري، بما في ذلك قشرة النواة المتكئة (وليس لبها)، والمنطقة السقيفية البطنية ، والجزء المضغوط من المادة السوداء . ولم يصاحب انخفاض مستويات بروتين VMAT2 مستويات مماثلة من تغيرات mRNA الخاص به. وبناءً على هذه النتائج، يُقترح أن نشاط VMAT2 لا يتغير على مستوى التعبير الجيني، ولكنه قد يتغير على المستوى الوظيفي بطرق قد ترتبط بالاكتئاب السريري. [ 4 ]

إدمان المخدرات

من المعروف أن العديد من الأدوية المنشطة نفسياً تتفاعل مع VMAT، بما في ذلك نظائر الأمفيتامين مثل الميثامفيتامين والكوكايين والإكستاسي (MDMA).

علم الأدوية

تميل مثبطات VMAT إلى أن تنقسم إلى فئتين؛ تلك التي تتفاعل مع موقع ارتباط RES وتلك التي تتفاعل مع موقع ارتباط TBZ. [ 12 ]

ترتبط RES و methoxytetrabenazine و amiodarone بموقع ارتباط RES.

يرتبط كل من TBZ وDTBZOH وketanserin وlobeline بموقع الربط TBZ.

من المعروف أن العديد من المنشطات النفسية ، بما في ذلك الأمفيتامينات البديلة والكوكايين، تتفاعل مع ناقل الأحماض الأمينية الحويصلي 2 (VMAT2). وتشير الدراسات إلى أن كلاً من الأمفيتامينات والكوكايين يعملان على زيادة إفراز الدوبامين غير الإفرازي في مناطق محددة من الدماغ من خلال التفاعل المباشر مع وظيفة VMAT2. [ 4 ] [ 18 ] [ 21 ]

الميثامفيتامين

يُعدّ VMAT هدفًا رئيسيًا للميثامفيتامين. تشير الدراسات إلى أن الأمفيتامينات المُستبدلة، بما فيها الميثامفيتامين، تتفاعل مع VMAT2 في موقع ارتباط TBZ/DTBZOH. [ 4 ] [ 21 ] وباعتباره مُعدِّلًا تفاعليًا سلبيًا ، يمنع الميثامفيتامين قدرة الخلية قبل المشبكية على استخدام VMAT لتعبئة الحويصلات.

يُغير الميثامفيتامين الموقع الخلوي الفرعي لـ VMAT2، مما يؤثر على توزيع الدوبامين في الخلية. يؤدي العلاج بالميثامفيتامين إلى نقل VMAT2 من جزء غني بالحويصلات إلى موقع غير متصل بتحضيرات المشابك العصبية. [ 9 ]

قد يؤدي التعرض المتكرر للأمفيتامين إلى زيادة مستوى الحمض النووي الريبوزي المرسال VMAT2 في مناطق معينة من الدماغ مع انخفاض طفيف أو معدوم عند التوقف عن تناول الدواء. [ 9 ]

أظهرت دراسة أجراها سونسالا وآخرون أن العلاج بالميثامفيتامين يقلل من ارتباط DHTBZ وامتصاص الدوبامين في الحويصلات. [ 4 ] [ 21 ] كما أظهرت دراسة أخرى أن جرعات عالية متعددة من الميثامفيتامين تزيل مواقع ارتباط DTBZ من الحويصلات. [ 12 ]

إضافةً إلى التفاعل مع موقع ارتباط TBZ/DTBZOH، يقترح بعض الباحثين أن الأمفيتامينات المُستبدلة، مثل الميثامفيتامين، تُقلل من امتصاص الدوبامين نظرًا لخصائصها القاعدية الضعيفة. [ 21 ] تفترض "فرضية القاعدة الضعيفة" أن نظائر الأمفيتامين تدخل الخلية عبر النقل والانتشار المحب للدهون، ثم تنتشر عبر الغشاء الحويصلي حيث تتراكم في الحويصلات المشبكية وتُعادل التدرج الكهروكيميائي للبروتونات داخل الحويصلة الذي يُحفز نقل أحادي الأمين عبر VMAT. [ 21 ] من شأن تناول الأمفيتامين أن يمنع امتصاص الدوبامين الحويصلي عبر VMAT، ويُفسر وجود ارتباط بين تناول الأمفيتامين وانخفاض إطلاق الدوبامين من الحويصلات وزيادة سامة عصبيًا في الدوبامين داخل الخلايا. [ 4 ] [ 21 ]

الكوكايين

على عكس الميثامفيتامين، يتفاعل الكوكايين مع VMAT2 عن طريق تحريك الحويصلات المُعبِّرة عن VMAT2، مما يؤدي إلى انتقال بروتينات VMAT2 من جزء غشائي بلازمي (مشبكي) إلى جزء غني بالحويصلات غير مرتبط بالغشاء المشبكي وغير موجود في مستحضرات المشابك العصبية. [ 4 ] [ 12 ] [ 21 ] يُعتقد أن ميثيل فينيدات يتفاعل مع VMAT2 بطريقة مماثلة. [ 21 ]

بالإضافة إلى تحفيز الحويصلات المُعبِّرة عن VMAT2، فقد ثبت أن الكوكايين يزيد من قيمة Vmax لـ VMAT2 للدوبامين، ويزيد من عدد مواقع ارتباط DTBZ. [ 12 ] كما أنه يحفز مخزونًا احتياطيًا من الحويصلات المشبكية المحتوية على الدوبامين، والذي يعتمد على السينابسين ، ويتفاعل مع دورة النقل الحويصلي لزيادة إطلاق الدوبامين. [ 12 ]

يؤدي التعرض قصير الأمد للكوكايين إلى زيادة كثافة VMAT2 في قشرة الفص الجبهي والجسم المخطط في أدمغة الثدييات. ويُعتقد أن هذه آلية دفاعية ضد التأثيرات المُستنزفة للكوكايين على الدوبامين السيتوبلازمي من خلال زيادة سعة تخزين أحادي الأمين. [ 9 ] وقد ارتبط تعاطي الكوكايين المزمن بانخفاض التفاعل المناعي لـ VMAT2، بالإضافة إلى انخفاض ارتباط DTBZOH لدى البشر.

تشير الأبحاث إلى أن انخفاض بروتين VMAT2 نتيجة الاستخدام المطول للكوكايين قد يلعب دورًا مهمًا في تطور اضطرابات المزاج الناجمة عن الكوكايين. [ 9 ]

MDMA

من المعروف أن عقار MDMA يؤثر على الخلايا العصبية السيروتونينية، ولكن ثبت أنه يثبط امتصاص السيروتونين والدوبامين في المشابك العصبية والحويصلات [ 4 ] بنفس القدر تقريبًا في المختبر . [ 12 ] تشير الدراسات التي أُجريت على الحيوانات الحية إلى أن التعرض قصير الأمد لعقار MDMA يسبب انخفاضًا قصير الأمد في نشاط ناقل أحادي الأمين الحويصلي 2 (VMAT2)، والذي يزول بعد 24 ساعة. [ 12 ]

البحوث الحالية

البحوث السريرية

أظهرت نماذج البحث الجيني أن تعدد الأشكال في جيني SLC18A1 و SLC18A2 ، اللذين يرمزان لبروتيني VMAT1 وVMAT2 على التوالي، قد يزيد من خطر الإصابة ببعض الاضطرابات النفسية العصبية؛ [ 4 ] [ 33 ] [ 35 ] ومع ذلك، لم يتم تحديد أي أمراض محددة حتى الآن كنتيجة مباشرة لطفرة جينية في جين SLC18 ، الذي يرمز لبروتينات VMAT. [ 35 ]

يستكشف جزء كبير من الأبحاث الحالية المتعلقة بـ VMAT الأسس الجينية للاضطرابات العصبية والنفسية حيث قد تتأثر بطفرات عائلة SLC18A .

من المعروف أن الخلايا العصبية الدوبامينية تلعب دورًا محوريًا في إدمان المخدرات وإساءة استخدامها، وقد دُرست وظيفة ناقل الدوبامين كهدف محتمل للأمفيتامين والكوكايين. وتتجه الأبحاث الحالية نحو VMAT2 كهدف لهذه المنشطات النفسية. وقد جُمعت مجموعة من الأدلة التصويرية والكيميائية العصبية والكيميائية الحيوية والبيولوجية الخلوية والوراثية والمناعية النسيجية لتوفير فهم شامل وحديث لدور VMAT2 في إساءة استخدام الأمفيتامين والكوكايين والإدمان عليهما من خلال النقل العصبي الأميني. [ 1 ] [ 35 ]

نظرًا لأن بروتينات VMAT هي بروتينات غشائية، فإن المعلومات البنيوية المتوفرة عنها محدودة، ولم يتمكن الباحثون بعد من فهم بنية كلا النظيرين فهمًا كاملًا. لذا، ثمة حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد بنية هذه البروتينات ووظيفتها الكاملة. وتشير أدلة أولية إلى أن جين VMAT1 قد يكون مرتبطًا بالاستعداد للإصابة بالفصام ، والاضطراب ثنائي القطب ، واضطرابات القلق المختلفة. [ 4 ] ولا تزال هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتأكيد هذه النتائج وفهم دور بروتينات VMAT في الجهاز العصبي المركزي فهمًا أفضل.

تم تحديد العديد من التغيرات في النوكليوتيدات المفردة (SNPs) في المنطقة المشفرة لبروتينات VMAT. وقد أدت بعض هذه التغيرات إلى تغيير وظيفة VMAT وبنيتها وتنظيمها. [ 36 ] ويتطلب الأمر إجراء المزيد من الأبحاث حول هذه التغيرات لتحديد ما إذا كانت تُعزى إلى أمراض معينة يُشتبه في أن طفرات SNPs هي سببها.

وُجد أن بروتين ألفا-سينوكلين، وهو بروتين سيتوبلازمي يوجد بشكل رئيسي في النهايات العصبية قبل المشبكية ، له تفاعلات تنظيمية مع نقل ناقلات أحادي أمين الألانين الحويصلية (VMATs)؛ وقد رُبطت الطفرات التي تشمل بروتين ألفا-سينوكلين بمرض باركنسون العائلي. [ 36 ] ولا تزال هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتوضيح مدى تأثير هذه البروتينات على نقل ناقلات أحادي أمين الألانين الحويصلية، وما إذا كان من الممكن استغلالها لجمع المزيد من المعلومات حول الآلية الدقيقة لحدوث اضطرابات مثل مرض باركنسون، وكيفية علاجها المحتملة.

أظهرت الدراسات أن الإنزيمات المسؤولة عن تخليق الدوبامين، وهي هيدروكسيلاز التيروسين وديكاربوكسيلاز الأحماض الأمينية العطرية، ترتبط فيزيائيًا ووظيفيًا مع VMAT2 في الغشاء المشبكي. [ 36 ] كان يُعتقد في البداية أن تخليق هذه المواد وتعبئتها اللاحقة في الحويصلات عمليتان منفصلتان تمامًا.

البحوث على الحيوانات

تستخدم الأبحاث الحالية المتعلقة بناقل VMAT فئرانًا معدلة وراثيًا (فئران VMAT2 المعطلة جينيًا) لدراسة الجينات السلوكية لهذا الناقل في نموذج حيواني. من المعروف أن الفئران المعطلة جينيًا (فئران VMAT2 المعطلة جينيًا) تكون مميتة في حالة التماثل الجيني، بينما الفئران المعطلة جينيًا (فئران متباينة الزيجوت) لا تكون مميتة، وتُستخدم في العديد من الدراسات كنموذج حيواني مستدام. [ 9 ] [ 35 ]

من خلال دراسة الفئران المعدلة وراثيًا (فئران فاقدة للجينات) وفئران ذات مستويات منخفضة من التعبير الجيني، اكتشف الباحثون أن زيادة أو نقص التعبير عن جينات VMAT مفيد في بعض الحالات. [ 35 ] كما تُستخدم الفئران في دراسات الأدوية، وخاصةً الدراسات التي تتناول تأثير الكوكايين والميثامفيتامين على VMAT. [ 35 ] وقد دفعت الدراسات التي أُجريت على الحيوانات العلماء إلى العمل على تطوير أدوية تثبط أو تعزز وظيفة VMAT. قد يكون للأدوية التي تثبط VMAT فائدة في علاج الإدمان، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات. [ 35 ] وقد يكون لتعزيز وظيفة VMAT قيمة علاجية أيضًا. [ 35 ]

مراجع

  1. 1 2 إيدن، إل إي، ووي، إي (يناير 2011). "VMAT2: منظم ديناميكي لوظيفة الخلايا العصبية أحادية الأمين في الدماغ يتفاعل مع عقاقير الإدمان" . حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 1216 (1): 86-98 . Bibcode : 2011NYASA1216...86E . doi : 10.1111/j.1749-6632.2010.05906.x . PMC 4183197. PMID 21272013 . يُعد VMAT2 ناقل الحويصلات في الجهاز العصبي المركزي ليس فقط للأمينات الحيوية DA و NE و EPI و 5-HT و HIS، ولكن من المحتمل أيضًا للأمينات النادرة TYR و PEA و thyronamine (THYR) ... يمكن التعرف على الخلايا العصبية [الأمينات النادرة] في الجهاز العصبي المركزي للثدييات على أنها خلايا عصبية تعبر عن VMAT2 للتخزين، والإنزيم الحيوي نازعة كربوكسيل الأحماض الأمينية العطرية (AADC).    
  2. ↑ رانج، إتش بي (2003). علم الأدوية . إدنبرة: تشرشل ليفينغستون. ص 167. ISBN  978-0-443-07145-4.
  3. 1 2 إيدن إل، شيفر إم إتش، وآخرون (2004). "عائلة ناقلات الأمينات الحويصلية (SLC18): ناقلات الأمين/البروتون المضادة اللازمة لتراكم أحاديات الأمين والأستيل كولين في الحويصلات وإفرازها الخلوي المنظم". أرشيف بفلوغر . 447 (5): 636-640 . doi : 10.1007/s00424-003-1100-5 . PMID 12827358. S2CID 20764857 .   
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 ويمالاسينا ك (2011). " ناقلات أحادي الأمين الحويصلية: التركيب والوظيفة، وعلم الأدوية، والكيمياء الطبية" . مجلة البحوث الطبية . 31 (4): 483-519 . doi : 10.1002/med.20187 . PMC 3019297. PMID 20135628 .  
  5. 1 2 هنري جيه بي، بوتون دي، وآخرون (1994). "الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية لناقل أحادي الأمين الحويصلي من حبيبات الكرومافين" . مجلة علم الأحياء التجريبي . 196 : 251-262 . doi : 10.1242/jeb.196.1.251 . PMID 7823026 .  
  6. 1 2 3 4 5 6 7 فاي هـ، غريغوروك أ، وآخرون (2008). "نقل ناقلات النواقل العصبية الحويصلية" . ترافيك . 9 ( 9): 1425-36 . doi : 10.1111/j.1600-0854.2008.00771.x . PMC 2897747. PMID 18507811 .   
  7. 1 2 3 4 5 6 برونك، آي.، هولتجي، ب.، وآخرون (2006). تنظيم ناقلات أحادي الأمين والغلوتامات الحويصلية بواسطة بروتينات G ثلاثية الوحدات المرتبطة بالحويصلات: وظائف جديدة لجزيئات نقل الإشارة المعروفة منذ زمن طويل . دليل علم الأدوية التجريبي. المجلد 175. الصفحات 305-325 . doi : 10.1007/3-540-29784-7_15 . ISBN    978-3-540-29783-3PMID 16722242​​ 
  8. ↑ هولتجي م.، وينتر س.، وآخرون (مايو 2003). "ينظم محتوى أحادي الأمين الحويصلي نشاط VMAT2 عبر Galphaq في صفائح دموية الفئران. دليل على التنظيم الذاتي لامتصاص الناقلات العصبية الحويصلية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (18): 15850-15858 . doi : 10.1074/jbc.M212816200 . PMID 12604601 .  
  9. 1 2 3 4 5 6 ويمالاسينا ك (2010). " ناقلات أحادي الأمين الحويصلية: البنية والوظيفة، وعلم الأدوية، والكيمياء الطبية" . مراجعات البحوث الطبية . 31 (4): 483-19 . doi : 10.1002/med.20187 . PMC 3019297. PMID 20135628 .  
  10. ↑ ليو واي، بيتر دي، روغاهاني إيه، شولدينر إس، بريف جي جي، آيزنبرغ دي، بريشا إن، إدواردز آر إتش (1992). "يشفر الحمض النووي المكمل الذي يثبط سمية MPP1 ناقلًا للأمينات الحويصلية". الخلية . 70 ( 4): 539-551 . doi : 10.1016/0092-8674(92)90425-c . PMID 1505023. S2CID 6225156 .  
  11. ↑ بورفيس، ديل، وآخرون. علم الأعصاب. سيناور أسوشيتس. 087893646
  12. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ ١٥ ١٦ ١٧ ١٨ ١٩ ٢٠ ٢١ شودري ، ف. أ.، إدواردز، ر. هـ.، فونوم، ف. (٢٠٠٧). " ناقلات النواقل العصبية الحويصلية كأهداف للمواد السامة الداخلية والخارجية" . المجلة السنوية لعلم الأدوية وعلم السموم . ٤٨ : ٢٧٧-٣٠١ . doi : 10.1146/annurev.pharmtox.46.120604.141146 . PMID 17883368 . 
  13. ↑ شيرفان أ، لاسكار أ، شتاينر-موردوخ س، شولدينر س. (1994). "يلعب الهيستيدين-419 دورًا في اقتران الطاقة في ناقل أحادي الأمين الحويصلي من الفئران." رسائل FEBS ، 356: 145-150.
  14. 1 2 ميريكل أ، كاباك إتش آر، إدواردز آر إتش (1997). "تشكل البقايا المشحونة في النطاقين عبر الغشائيين الثاني والحادي عشر لناقل أحادي الأمين الحويصلي زوجًا من الشحنات يعزز التعرف على الركيزة بألفة عالية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 272 ​​(9): 5403-5408 . doi : 10.1074/jbc.272.9.5403 . PMID 9038139 . 
  15. ↑ شتاينر-موردوخ إس، شيرفان أ، شولدينر إس (1996). "تعديل منحنى الأس الهيدروجيني وحساسية تيترابينازين لـ VMAT1 في الفئران عن طريق استبدال الأسبارتات 404 بالغلوتامات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 271 (22): 13048-13054 . doi : 10.1074/jbc.271.22.13048 . PMID 8662678 . 
  16. ↑ بيتر د وآخرون (1994). "تختلف ناقلات الأمين في حبيبات الكرومافين والحويصلات المشبكية في التعرف على الركائز والحساسية للمثبطات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 269 (10): 7231-7237 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)37272-1 . PMID 8125935 .  
  17. 1 2 3 إريكسون، جيه دي، وشافر، إم كيه، وبونر، تي آي، وإيدن، إل إي، ووي، إي (1996). "خصائص دوائية مميزة وتوزيع في الخلايا العصبية والخلايا الصماء لنظيرين من ناقل أحادي الأمين الحويصلي البشري" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 93 ( 10): 5166-5171 . Bibcode : 1996PNAS...93.5166E . doi : 10.1073/pnas.93.10.5166 . PMC 39426. PMID 8643547 .  
  18. 1 2 ميلر، جي دبليو، جاينتدينوف، آر آر، ليفي، إيه آي، كارون، إم جي (1999). "ناقلات الدوبامين وإصابة الخلايا العصبية". اتجاهات في العلوم الدوائية . 20 (10): 424-429 . doi : 10.1016/S0165-6147(99)01379-6 . PMID 10498956 . 
  19. ↑ فليكنشتاين إيه إي، فولز تي جيه، هانسون جي آر (2009). "التغيرات الناجمة عن المنشطات النفسية في وظيفة ناقل أحادي الأمين الحويصلي-2: الآثار السمية العصبية والعلاجية" . علم الأدوية العصبية . 56 (ملحق 1): 133-138 . doi : 10.1016/j.neuropharm.2008.07.002 . PMC 2634813. PMID 18662707 .  
  20. ↑ ناقل أحادي الأمين الحويصلي 2# مواقع الارتباط والروابط
  21. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 فليكنشتاين إيه إي، فولز تي جيه، ريدل إي إل، جيب جيه دبليو، هانسون جي آر (2007). "رؤى جديدة حول آلية عمل الأمفيتامينات". المجلة السنوية لعلم الأدوية وعلم السموم . 47 : 681-98 . doi : 10.1146/annurev.pharmtox.47.120505.105140 . PMID 17209801 . 
  22. 1 2 سولزر د، سوندرز إم إس، بولسن إن دبليو ، غالي أ (أبريل 2005). "آليات إطلاق الناقلات العصبية بواسطة الأمفيتامينات: مراجعة". بروغ. نيوروبيول . 75 (6): 406-433 . doi : 10.1016/j.pneurobio.2005.04.003 . PMID 15955613. S2CID 2359509. كما أظهروا تنافسًا على الارتباط بين الميثامفيتامين والريزيربين، مما يشير إلى أنهما قد يرتبطان بنفس الموقع على VMAT. وبالمثل ، أفاد مختبر جورج أوهل أن الأمفيتامين أزاح مثبط VMAT2، تيترابينازين (غونزاليس وآخرون، 1994).... يُعتقد أن تيترابينازين والريزيربين يرتبطان بمواقع مختلفة على VMAT (شولدينر وآخرون، 1993أ).  
  23. 1 2 دارشن إف، شيرمان دي، هنري جيه بي (1989). "ارتباط الريزيربين بحبيبات الكرومافين يشير إلى وجود شكلين بنيويين لناقل أحادي الأمين". الكيمياء الحيوية . 28 (4): 1692-1697 . doi : 10.1021/bi00430a040 . PMID 2719928 . 
  24. ↑ ليو واي، إدواردز آر إتش (1997). "دور بروتينات النقل الحويصلي في النقل المشبكي والتنكس العصبي". المجلة السنوية لعلم الأعصاب . 20 : 125-156 . doi : 10.1146/annurev.neuro.20.1.125 . PMID 9056710 . 
  25. ^ إريكسون، إيدن، وهوفمان، 1992
  26. ↑ لوهوف، ف. و.، ويلر، أ. إ.، بلوخ، ب. ج.، بونو، ر. ج.، دويل، ج. أ.، فيرارو، ت. ن.، بيريتيني، و. هـ. (2008). "الارتباط بين تعدد الأشكال في جين ناقل أحادي الأمين الحويصلي 1 (VMAT1/SLC18A1) على الكروموسوم 8p والفصام". علم النفس العصبي البيولوجي . 57 ( 1-2 ): 55-60 . doi : 10.1159/000129668 . ISSN 0302-282X . PMID 18451639. S2CID 39523023 .   
  27. ↑ ريمين، ر.، شولدينر، س.، 2003. ناقلات النواقل العصبية الحويصلية: علم الأدوية، والكيمياء الحيوية، والتحليل الجزيئي. ناقلات النواقل العصبية؛ التركيب، والوظيفة، والتنظيم، ص 313-354
  28. ↑ تيلينجر أ، سولاس أ، سيروفا ل.إ، كفيتنانسكي ر، سابان إ.ل (2010). "ناقلات أحادي الأمين الحويصلية ( VMATs) في خلايا الكرومافين الكظرية: تحفيز VMAT2 الناتج عن الإجهاد وتعبيره في الخلايا المُصنِّعة للإبينفرين" . علم الأحياء الخلوي والجزيئي العصبي . 30 (8): 1459-1465 . doi : 10.1007/s10571-010-9575-z . PMC 11498772. PMID 21046458. S2CID 21852075 .   
  29. ^ أوكامورا إن، فيليماجن في إل، دراغو جي، بيجوسكا إس، داميجا آر كيه، موليجان آر إس، إليس جي آر، أكرمان يو، أوكيف جي، جونز جي، كونغ إتش إف، بونتيكورفو إم جي، سكوفرونسكي دي، رو سي سي (2010). "قياس في الجسم الحي لكثافة ناقل أحادي الأمين الحويصلي من النوع 2 في مرض باركنسون باستخدام (18)F-AV-133" . جي نوكل. ميد . 51 (2): 223-228 . دوى : 10.2967/jnumed.109.070094 . بميد 20080893 . 
  30. ↑ فيلماجن VL، أوكامورا N، بيجوسكا S، دراغو J، موليجان RS، شيتيلات G، أكرمان U، أوكيف G، جونز G، غونغ S، توشون-دانغوي H، كونغ HF، ماسترز CL، سكوفونسكي DM، رو CC (2011). "التقييم الحيوي لناقل أحادي الأمين الحويصلي من النوع 2 في الخرف المصاحب لأجسام ليوي ومرض الزهايمر" . أرشيف علم الأعصاب . 68 (7): 905-912 . doi : 10.1001/archneurol.2011.142 . PMID 21747030 . 
  31. ↑ سالين أ، سافلي م، لانزنبرغر ر (2011). "السيروتونين والتصوير العصبي الجزيئي لدى البشر باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني". الأحماض الأمينية . 42 (6): 2039-57 . doi : 10.1007/s00726-011-1078-9 . PMID 21947614. S2CID 14118396 .  
  32. 1 2 3 ميلر، جي دبليو، جاينتدينوف، آر آر، ليفي، إيه آي، كارون، إم جي (1999). "ناقلات الدوبامين وإصابة الخلايا العصبية". TiPS . 20 (10): 425. doi : 10.1016/s0165-6147(99)01379-6 . PMID 10498956 . 
  33. 1 2 Glatt CE, Wahner AD, White DJ, Ruiz-Linares A, Ritz B (2006). "الأنماط الفردية المُحسِّنة للوظيفة في مُحفِّز ناقل أحادي الأمين الحويصلي تُوفِّر حمايةً من مرض باركنسون لدى النساء" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 15 (2): 299-305 . doi : 10.1093/hmg/ddi445 . PMC 3643966. PMID 16339215 .  
  34. ↑ شوارتز ك، يديد ج، وايزمان أ، رحافي م (2003). "انخفاض ناقل أحادي الأمين الحويصلي 2 في نموذج وراثي للاكتئاب في الفئران". أبحاث الدماغ . 965 ( 1-2 ): 174-179 . doi : 10.1016/s0006-8993(02)04167-7 . PMID 12591135. S2CID 26761996 .  
  35. 1 2 3 4 5 6 7 8 Lawal HO, Krantz DE (2013). "SLC18: ناقلات النواقل العصبية الحويصلية للأمينات الأحادية والأستيل كولين" . الجوانب الجزيئية للطب . 34 ( 2-3 ): 360-372 . doi : 10.1016/j.mam.2012.07.005 . PMC 3727660. PMID 23506877 .  
  36. 1 2 3 ساجر، جيه جيه وتوريس، جي إي، 2011. البروتينات المتفاعلة مع ناقلات أحادي الأمين: الوضع الحالي والتحديات المستقبلية. الكيمياء الحيوية، [متاح عبر الإنترنت] على الرابط التالي: < http://pubs.acs.org/doi/ipdf/10.1021/bi200405c >[تم الاطلاع بتاريخ 20 أبريل 2013]

للمزيد من القراءة