طفرة جين BRCA

📅 آخر تحديث: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

طفرة BRCA هي طفرة في أحد جيني BRCA1 أو BRCA2 ، وهما جينان كابحان للأورام . تم تحديد مئات الأنواع المختلفة من الطفرات في هذين الجينين، بعضها ثبت أنه ضار، بينما لم يثبت أن للبعض الآخر أي تأثير. قد تُسبب الطفرات الضارة في هذين الجينين متلازمة وراثية لسرطان الثدي والمبيض لدى المصابات. تُعزى 5-10% فقط من حالات سرطان الثدي لدى النساء إلى طفرات BRCA1 و BRCA2 (مع شيوع طفرات BRCA1 أكثر بقليل من طفرات BRCA2 )، لكن تأثير هذه الطفرة على النساء المصابات بها يكون أشدّ وطأة. [ 2 ] النساء اللواتي لديهن طفرات ضارة في BRCA1 أو BRCA2 معرضات لخطر الإصابة بسرطان الثدي بنحو خمسة أضعاف الخطر الطبيعي، وخطر الإصابة بسرطان المبيض بنحو عشرة إلى ثلاثين ضعفًا. [ 3 ] يكون خطر الإصابة بسرطان الثدي والمبيض أعلى لدى النساء اللواتي لديهن طفرة BRCA1 عالية الخطورة مقارنةً باللواتي لديهن طفرة BRCA2 . إن وجود طفرة عالية الخطورة لا يضمن إصابة المرأة بالسرطان، ولا يعني ذلك أن أي سرطان يظهر كان بسبب الطفرة، وليس بسبب عامل آخر.

تزيد الطفرات عالية الخطورة، التي تُعطّل عملية إصلاح الحمض النووي المهمة والخالية من الأخطاء ( إصلاح الحمض النووي الموجه بالتماثل )، بشكل كبير من خطر إصابة الشخص بسرطان الثدي وسرطان المبيض وأنواع أخرى من السرطان. لا يُعرف سبب تسبب طفرات BRCA1 و BRCA2 بشكل تفضيلي في الإصابة بسرطان الثدي والمبيض، ولكن يبدو أن نقص وظيفة BRCA1 يؤدي إلى تعطيل غير وظيفي للكروموسوم X. ليست كل الطفرات عالية الخطورة؛ فبعضها يبدو أنه اختلافات غير ضارة. يختلف خطر الإصابة بالسرطان المرتبط بأي طفرة معينة اختلافًا كبيرًا، ويعتمد على النوع الدقيق وموقع الطفرة، وربما عوامل فردية أخرى.

يمكن أن تُورَث الطفرات من أيٍّ من الوالدين، وقد تنتقل إلى الأبناء والبنات على حدٍّ سواء. لكل طفلٍ من حاملي الطفرة الجينية ، بغض النظر عن جنسه، فرصة بنسبة 50% لوراثة الجين الطافر من الوالد الحامل للطفرة. ونتيجةً لذلك، فإن نصف المصابين بطفرات جين BRCA هم من الذكور، والذين بدورهم ينقلون الطفرة إلى 50% من نسلهم، ذكورًا كانوا أم إناثًا. ويكون خطر الإصابة بسرطان الثدي المرتبط بجين BRCA لدى الرجال المصابين بالطفرة أعلى منه لدى غيرهم من الرجال، ولكنه يبقى منخفضًا. [ 4 ] مع ذلك، قد تزيد طفرات BRCA من خطر الإصابة بأنواع أخرى من السرطان، مثل سرطان القولون وسرطان البنكرياس وسرطان البروستاتا .

كانت طرق تشخيص احتمالية إصابة المرضى الذين يحملون طفرات في جيني BRCA1 و BRCA2 بالسرطان محمية ببراءات اختراع مملوكة أو خاضعة لسيطرة شركة Myriad Genetics . [ 5 ] [ 6 ] وقد أدى نموذج أعمال Myriad، الذي يرتكز على تقديم الاختبار التشخيصي حصريًا، إلى نمو الشركة من شركة ناشئة عام 1994 إلى شركة مساهمة عامة تضم 1200 موظفًا وحققت إيرادات سنوية بلغت حوالي 500 مليون دولار أمريكي عام 2012؛ [ 7 ] كما أثار هذا النموذج جدلًا واسعًا حول ارتفاع الأسعار وعدم إمكانية الحصول على رأي ثانٍ من مختبرات تشخيصية أخرى، الأمر الذي أدى بدوره إلى رفع الدعوى القضائية التاريخية بين جمعية علم الأمراض الجزيئية وشركة Myriad Genetics . [ 8 ]

يؤدي التوارث ثنائي الأليل والمتماثل لجين BRCA المعيب إلى شكل حاد من فقر الدم فانكوني ، وهو مميت للجنين في معظم الحالات.

الآثار الصحية

تُعدّ النساء اللواتي يحملن طفرات ضارة في جيني BRCA1 أو BRCA2 أكثر عرضةً للإصابة بسرطان الثدي و/أو المبيض . ونظرًا لاختلاف الدراسات التي تتناول مجموعات سكانية مختلفة، واختلاف المخاطر المرتبطة بأنواع الطفرات المختلفة، يُفضّل التعبير عن المخاطر بنطاق بدلاً من رقم واحد. [ 9 ] : 89-111

ستصاب ما يقارب 50% إلى 65% من النساء المولودات بطفرة ضارة في جين BRCA1 بسرطان الثدي بحلول سن السبعين، وستصاب ما يقارب 35% إلى 46% منهن بسرطان المبيض بحلول سن السبعين. أما النساء الحاملات لطفرة ضارة في جين BRCA2، فستصاب ما يقارب 40% إلى 57% منهن بسرطان الثدي بحلول سن السبعين، وستصاب ما يقارب 13% إلى 23% منهن بسرطان المبيض بحلول سن السبعين. [ 9 ] : 89-111 [ 10 ]

تصل احتمالية إصابة النساء المصابات بسرطان الثدي المرتبط بطفرة جينية في جين BRCA بسرطان ثدي أولي جديد إلى 40% خلال 10 سنوات من التشخيص الأولي، إذا لم يتلقين علاج التاموكسيفين أو يخضعن لاستئصال المبيض . [ 4 ] كما يزداد خطر إصابة المرأة بسرطان المبيض خلال عشر سنوات بنسبة تتراوح بين 6 و12% في ظل هذه الظروف. [ 4 ]

تشمل إحصائيات سرطان المبيض المرتبط بجين BRCA عادةً ليس فقط سرطان المبيض نفسه، بل أيضًا سرطان الصفاق وسرطان قناتي فالوب ، وهو نادر جدًا ولكنه أسهل في الكشف . تزيد نسبة إصابة النساء الحاملات لطفرة BRCA بسرطان قناتي فالوب بأكثر من 100 ضعف عن المعدل الطبيعي. [ 9 ] : 275-302. قد يصعب التمييز بين هذه الأنواع الثلاثة من السرطان في مراحلها المتقدمة.

بداية السرطان

يظهر سرطان الثدي المرتبط بجين BRCA في سن أصغر من سرطان الثدي غير المرتبط به. [ 9 ] : 89-111. وقد زُعم أن سرطان الثدي المرتبط بجين BRCA أكثر شراسة من سرطان الثدي الطبيعي، إلا أن معظم الدراسات التي أُجريت على فئات سكانية محددة تشير إلى اختلاف طفيف أو معدوم في معدلات البقاء على قيد الحياة، على الرغم من وجود عوامل تنبؤية تبدو أسوأ. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]

  • يرتبط جين BRCA1 بسرطان الثدي ثلاثي السلبية ، الذي لا يستجيب للعلاجات الهرمونية ولا يمكن علاجه بفعالية ببعض الأدوية، مثل تراستوزوماب . غالبًا ما يظهر سرطان الثدي قبل حوالي عقدين من العمر الطبيعي. [ 9 ] : 89-111
  • يرتبط جين BRCA2 بشكل أساسي بسرطان الثدي بعد انقطاع الطمث، على الرغم من أن خطر الإصابة بسرطان الثدي قبل انقطاع الطمث كبير. وعادةً ما يستجيب هذا النوع من السرطان بشكل كبير للعلاجات الهرمونية. [ 9 ] : 89-111

يُعد سرطان المبيض وقناة فالوب المرتبط بجين BRCA أكثر قابلية للعلاج من غيره، وذلك لاستجابته العالية للعلاج الكيميائي القائم على البلاتين، مثل السيسبلاتين . [ 9 ] : 275-302. كما تتوفر علاجات وقائية معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على شكل مثبطات PARP . [ 14 ] يظهر سرطان المبيض المرتبط بجين BRCA1 في أعمار أصغر، لكن خطر الإصابة لدى النساء المصابات بجين BRCA2 يرتفع بشكل ملحوظ عند انقطاع الطمث أو بعده بفترة وجيزة. [ 9 ] : 275-302

تأثير البقاء على قيد الحياة

احتمالية بقاء امرأة تبلغ من العمر 25 عامًا على قيد الحياة حتى سن 70 عامًا (بدون فحص أو تدخلات طبية للوقاية من السرطان)
مجموعةنسبة الأشخاص الذين يعيشون حتى سن 70
طفرة BRCA1
59
طفرة BRCA2
71
امرأة نموذجية
84

تبلغ احتمالية بلوغ امرأة تبلغ من العمر 25 عامًا وليس لديها طفرة في جينات BRCA الخاصة بها 84٪ على الأقل سن 70. [ 15 ] من بين أولئك الذين لا ينجون، يموت 11٪ إما بسبب سرطان الثدي أو سرطان المبيض، و89٪ لأسباب أخرى.

بالمقارنة، فإن المرأة الحاملة لطفرة جينية عالية الخطورة في جين BRCA1 ، إذا خضعت لفحص سرطان الثدي دون أي تدخل طبي أو جراحي وقائي، فإن احتمال بلوغها سن السبعين لا يتجاوز 59%، أي أقل بخمس وعشرين نقطة مئوية من المعدل الطبيعي. ومن بين النساء اللواتي لا ينجون، ستتوفى 26% بسبب سرطان الثدي، و46% بسبب سرطان المبيض، و28% لأسباب أخرى. [ 15 ]

النساء الحاملات لطفرات جينية عالية الخطورة في جين BRCA2 ، واللاتي يخضعن للفحص دون أي تدخل طبي أو جراحي وقائي، لا تتجاوز نسبة بلوغهن سن السبعين 71%، أي أقل بثلاث عشرة نقطة مئوية من المعدل الطبيعي. ومن بين اللواتي لا ينجون، ستتوفى 21% بسبب سرطان الثدي، و25% بسبب سرطان المبيض، و54% لأسباب أخرى. [ 15 ]

يمكن تحسين احتمالية البقاء على قيد الحياة حتى سن 70 عامًا على الأقل من خلال العديد من التدخلات الطبية، ولا سيما استئصال الثدي الوقائي واستئصال المبيض. [ 15 ]

سرطان الثدي عند الرجال

يزداد خطر الإصابة بسرطان الثدي لدى الرجال الذين يحملون طفرة جينية في جين BRCA بشكل كبير ، ولكن نظرًا لانخفاض معدل الإصابة بسرطان الثدي لدى الرجال عمومًا، فإن الخطر المطلق لديهم يساوي أو يقل عن خطر الإصابة لدى النساء اللاتي لا يحملن هذه الطفرة . [ 9 ] : الفصل 8. يصاب ما يقارب 1% إلى 2% من الرجال الذين يحملون طفرة جينية في جين BRCA1 بسرطان الثدي بحلول سن السبعين. ويصاب ما يقارب 6% من الرجال الذين يحملون طفرة جينية في جين BRCA2 بسرطان الثدي بحلول سن السبعين، وهو ما يعادل تقريبًا خطر الإصابة لدى النساء اللاتي لا يحملن هذه الطفرة . ونادرًا ما يصاب الرجال، سواءً أكان لديهم طفرة جينية مهيئة أم لا، بسرطان الثدي قبل سن الخمسين. [ 9 ] : الفصل 8

يعاني ما يقرب من نصف الرجال المصابين بسرطان الثدي من طفرة في جين BRCA أو أحد الجينات الأخرى المرتبطة بمتلازمات سرطان الثدي والمبيض الوراثية .

يمكن علاج سرطان الثدي لدى الرجال بنفس نجاح علاجه لدى النساء، لكن الرجال غالباً ما يتجاهلون علامات وأعراض السرطان، مثل منطقة مؤلمة أو تورم غير طبيعي، قد لا يتجاوز حجمه حبة أرز ، حتى يصل إلى مرحلة متأخرة. [ 9 ] : الفصل 8

على عكس الرجال الآخرين، قد يستفيد الرجال الذين يحملون طفرة جينية في جين BRCA ، وخاصةً طفرة BRCA2 ، من الفحص الذاتي والفحص الطبي للثدي . لا يُنصح عادةً بالتصوير الطبي، ولكن نظرًا لأن خطر إصابة الرجال حاملي طفرة BRCA2 بسرطان الثدي يُشابه إلى حد كبير خطر إصابة النساء عمومًا، يُمكن تكييف برنامج التصوير الشعاعي للثدي السنوي القياسي ليناسب هؤلاء الرجال المعرضين لخطر كبير. [ 9 ] : الفصل 8

أنواع أخرى من السرطان

ارتبطت الطفرات بزيادة خطر الإصابة بأي نوع من أنواع السرطان الغازي، بما في ذلك سرطان المعدة ، وسرطان البنكرياس ، وسرطان البروستاتا، وسرطان القولون . [ 16 ] ويواجه حاملو هذه الطفرات المخاطر الطبيعية للإصابة بالسرطان (وغيره من الأمراض) المرتبطة بتقدم العمر، والتدخين، واستهلاك الكحول، وسوء التغذية، وقلة ممارسة الرياضة، وعوامل الخطر الأخرى المعروفة، بالإضافة إلى المخاطر الإضافية الناجمة عن الطفرات الجينية وزيادة الحساسية للضرر الناتج عن الإشعاع المؤين، بما في ذلك الإشعاع الخلفي الطبيعي . [ 9 ] : 39-50

لا يُصاب الرجال الحاملون لطفرات جين BRCA بسرطان المبيض، ولكن قد يكونون أكثر عرضة للإصابة بسرطان البروستاتا في سن أصغر بمقدار الضعف مقارنةً بغير الحاملين. [ 9 ] : الفصل 8. أما بالنسبة لحاملي طفرة BRCA1 ، فإن الخطر أقل ومحل جدل ؛ إذ يُتوقع أن يُصاب ما يصل إلى ثلث حاملي طفرة BRCA2 بسرطان البروستاتا قبل سن 65. يميل سرطان البروستاتا لدى حاملي طفرة BRCA إلى الظهور قبل عقد من الزمن من المعدل الطبيعي، كما يميل إلى أن يكون أكثر شراسة. ونتيجةً لذلك، يُنصح بإجراء فحص البروستاتا السنوي، بما في ذلك الفحص الرقمي للمستقيم ، في سن 40 لدى الحاملين المعروفين، بدلاً من سن 50. [ 9 ] : الفصل 8

يميل سرطان البنكرياس إلى الانتشار في العائلات، حتى بين العائلات التي تحمل طفرة في جين BRCA . [ 9 ] : الفصل 8. تزيد طفرة BRCA1 من خطر الإصابة بسرطان البنكرياس مدى الحياة بمقدار الضعف أو ثلاثة أضعاف تقريبًا؛ بينما تزيد طفرة BRCA2 من هذا الخطر بمقدار ثلاثة إلى خمسة أضعاف. تتراوح نسبة المصابين بسرطان البنكرياس الذين يحملون طفرة BRCA بين 4% و7% . [ 16 ] ومع ذلك، نظرًا لأن سرطان البنكرياس نادر نسبيًا، فمن المحتمل أن يواجه الأشخاص الذين يحملون طفرة BRCA2 خطرًا مطلقًا يبلغ حوالي 5%. ومثل سرطان المبيض، لا يميل سرطان البنكرياس إلى إظهار أعراض في مراحله المبكرة القابلة للعلاج. ومثل سرطان البروستاتا، يميل سرطان البنكرياس المرتبط بطفرة BRCA إلى الظهور قبل حوالي عقد من الحالات غير الوراثية. [ 16 ] يُعد الفحص في حالة عدم ظهور أعراض إجراءً جراحيًا ، وقد يُوصى به فقط لحاملي طفرة BRCA2 الذين لديهم أيضًا تاريخ عائلي للإصابة بسرطان البنكرياس. [ 9 ] : الفصل 8

يُعدّ سرطان الجلد الميلانيني أخطر أنواع سرطان الجلد، على الرغم من سهولة علاجه في مراحله المبكرة. وتعتمد احتمالية الإصابة به على عوامل عديدة، منها العرق، وعدد الشامات ، والتاريخ العائلي، والعمر، والجنس، ومدى التعرض للأشعة فوق البنفسجية. أما حاملو طفرة جين BRCA2، فيزيد خطر إصابتهم به بمقدار الضعف أو ثلاثة أضعاف مقارنةً بالحالات الطبيعية، بما في ذلك ارتفاع خطر الإصابة بسرطان الجلد الميلانيني في العين . [ 9 ] : الفصل 8 [ 16 ]

يُعد سرطان القولون شائعًا بين الرجال والنساء في العالم المتقدم، تمامًا كما هو الحال مع سرطان الثدي لدى النساء ذوات المخاطر المتوسطة، حيث يتم تشخيص حوالي 6% من الأشخاص به، وعادةً ما يكون ذلك بعد سن الخمسين. [ 9 ] : الفصل 8. ومثل سرطان البروستاتا العرضي، يُعد سرطان القولون مرضًا متعدد العوامل، ويتأثر بالعمر والنظام الغذائي وعوامل أخرى مشابهة. ويحمل حاملو طفرة جين BRCA خطرًا أعلى من المتوسط ​​للإصابة بهذا السرطان الشائع، لكن هذا الخطر ليس مرتفعًا كما هو الحال في بعض أنواع السرطانات الوراثية الأخرى . قد يصل الخطر إلى أربعة أضعاف الخطر الطبيعي في بعض العائلات الحاملة لطفرة BRCA1 ، وضعف الخطر الطبيعي لدى حاملي طفرة BRCA2 . ومثل سرطان البنكرياس، قد يكون الخطر الإضافي مقتصرًا على بعض طفرات BRCA أو بعض العائلات الحاملة لها؛ وعلى عكس أنواع السرطان الأخرى التي تسببها طفرات BRCA ، لا يظهر سرطان القولون في سن مبكرة عن المعتاد. [ 9 ] : الفصل 8. يُنصح عادةً بإجراء فحص روتيني للكشف عن سرطان القولون لحاملي طفرة جين BRCA .

ترتبط الطفرات في جيني BRCA1 و BRCA2 ارتباطًا وثيقًا ببعض الأورام الدموية الخبيثة . ترتبط طفرات BRCA1 بابيضاض الدم النخاعي الحاد وابيضاض الدم النخاعي المزمن . [ 17 ] كما توجد طفرات BRCA2 في العديد من أورام الغدد الليمفاوية التائية وابيضاض الدم الليمفاوي المزمن . [ 17 ]

الإنجاب

قد تشكل معضلة إنجاب الأطفال من عدمه مصدراً للتوتر للنساء اللواتي يكتشفن طفرات جين BRCA لديهن خلال سنوات الإنجاب. [ 18 ]

من المرجح أن يكون تأثير طفرة جين BRCA على الخصوبة العامة ضئيلاً أو معدوماً ، [ 19 ] على الرغم من أن النساء الحاملات لطفرة BRCA قد يكنّ أكثر عرضة للإصابة بقصور المبيض الأولي . [ 20 ] [ 21 ] قد تكون حاملات طفرة BRCA أكثر عرضة لإنجاب الإناث مقارنةً بالذكور، [ 22 ] إلا أن هذه الملاحظة تُعزى إلى تحيز في عملية الاختيار . [ 23 ] [ 24 ]

إذا كان كلا الوالدين حاملين لطفرة جينية في جين BRCA ، يُستخدم التشخيص الجيني قبل الزرع أحيانًا لمنع ولادة طفل مصاب بهذه الطفرات . [ 9 ] : 82-85. لم يُسجّل من قبل وراثة طفرتين في جين BRCA1 (واحدة من كل والد)، ويُعتقد أنها عيب خلقي مميت . سُجّلت حالات نادرة لوراثة طفرة واحدة في جين BRCA1 وطفرة واحدة في جين BRCA2 ؛ ويكون خطر إصابة الطفل بأي نوع من أنواع السرطان هو الخطر الأعلى للجينين (مثلًا، خطر الإصابة بسرطان المبيض من BRCA1 وخطر الإصابة بسرطان البنكرياس من BRCA2 ). تؤدي وراثة طفرتين في جين BRCA2 إلى فقر دم فانكوني . [ 9 ] : 82-85

يرتبط كل حمل لدى النساء ذوات التركيبة الجينية الطبيعية بانخفاض ملحوظ في خطر إصابة الأم بسرطان الثدي بعد سن الأربعين. [ 18 ] وكلما كانت المرأة أصغر سنًا عند ولادتها الأولى، زادت الحماية التي تحصل عليها من سرطان الثدي. [ 9 ] : 113-142 كما أن الرضاعة الطبيعية لأكثر من عام تحمي من سرطان الثدي. [ 9 ] : 113-142 ويحمي الحمل أيضًا من سرطان المبيض لدى النساء ذوات التركيبة الجينية الطبيعية. [ 18 ]

على الرغم من أن بعض الدراسات قد أسفرت عن نتائج مختلفة، فإنه من غير المتوقع عمومًا أن تحصل النساء الحاملات لطفرات جينية في جين BRCA على هذه الفوائد الوقائية الكبيرة. [ 9 ] : 113-142 [ 18 ] الأبحاث الحالية محدودة للغاية وغير دقيقة بما يكفي لحساب المخاطر المحددة. [ 18 ] ومع ذلك، فقد تم تحديد الاتجاهات العامة التالية:

  • بالنسبة للنساء الحاملات لطفرة جينية في جين BRCA1 ، لا يرتبط عمر المرأة عند أول ولادة بخطر إصابتها بسرطان الثدي. [ 18 ] لا توفر الإنجاب حماية ضد سرطان الثدي، إلا إذا أنجبت المرأة خمس مرات أو أكثر حملًا مكتملة المدة، وعندها لا تحصل إلا على حماية محدودة. [ 18 ] وكما هو الحال لدى النساء غير الحاملات للطفرة، فإن الحمل يحمي من سرطان المبيض لدى النساء الحاملات لطفرة BRCA1 . [ 18 ] توفر الرضاعة الطبيعية لأكثر من عام حماية كبيرة ضد سرطان الثدي. [ 18 ] قد تصل هذه النسبة إلى 19% سنويًا من الرضاعة الطبيعية، وهي نسبة أعلى بكثير من تلك المسجلة لدى النساء غير الحاملات للطفرة. [ 25 ] أما تأثير الرضاعة الطبيعية طويلة الأمد، إن وجد، على سرطان المبيض، فهو غير واضح. [ 18 ]
  • بالنسبة للنساء الحاملات لطفرة BRCA2 ، يرتبط كل حمل، على نحوٍ مُفارِق، بزيادةٍ ذات دلالة إحصائية في خطر الإصابة بسرطان الثدي. [ 18 ] على عكس النساء ذوات النمط الجيني الطبيعي أو النساء الحاملات لطفرة BRCA1 ، لا يؤثر الرضاعة الطبيعية على أيٍّ من نوعي السرطان لدى النساء الحاملات لطفرة BRCA2 . [ 18 ] تشير بيانات محدودة ومتضاربة إلى أنه، على عكس النساء الأخريات أيضاً، لا يُقلل الحمل من خطر الإصابة بسرطان المبيض بشكلٍ ملحوظ لدى النساء الحاملات لطفرة BRCA2 ، بل قد يزيد منه. [ 18 ]

الوراثة ثنائية الأليل والوراثة المتماثلة

نادرًا ما تُسجَّل حالات لمرضى يحملون نسختين متماثلتين من جين BRCA الضار، مما يزيد بشكل كبير من خطر الإصابة بسرطان الثدي. ويعود ذلك إلى أن نسخ BRCA الضارة هي نسخ مميتة ، إذ تُؤدي هذه الحالة إلى موت الجنين في معظم الحالات. [ 26 ] أما في الحالات التي يبقى فيها الجنين على قيد الحياة، فإن وراثة الطفرتين معًا تُؤدي إلى تشخيص سيئ ، يتميز بأورام ويلمز ، وسرطانات الدم ، وأورام الدماغ الخبيثة التي تظهر في سن مبكرة . [ 27 ]

علم الوراثة

تُورث طفرات جين BRCA بطريقة وراثية سائدة ، من أي من الوالدين.
جينات BRCA هي جينات كابحة للأورام، موضحة هنا على كروموسوماتها. يقع جين BRCA 1 في الموقع 17q21، أي الذراع q للكروموسوم 17 عند الموضع 21. أما جين BRCA 2 فيقع في الموقع 13q12.3، أي الذراع q للكروموسوم 13 عند الموضع 12.3. ينتج كلا الجينين بروتينات تساعد في إصلاح الحمض النووي التالف، مما يحافظ على استقرار المادة الوراثية للخلية. قد يؤدي تلف جين BRCA في أي من الموقعين إلى زيادة خطر الإصابة بالسرطان، وخاصة سرطان الثدي أو المبيض لدى النساء.

كلا جيني BRCA هما جينان كابحان للأورام ، يُنتجان بروتينات تستخدمها الخلية في مسار إنزيمي يُجري إصلاحات دقيقة ومتطابقة تمامًا لجزيئات الحمض النووي التي تحتوي على كسور في سلسلتيها. [ 9 ] : 39-50 [ 28 ] يتطلب هذا المسار بروتينات تُنتجها عدة جينات أخرى، بما في ذلك CHK2 و FANCD2 و ATM . [ 16 ] تؤدي الطفرات الضارة في أي من هذه الجينات إلى تعطيل الجين أو البروتين الذي يُنتجه.

يُورث خطر الإصابة بالسرطان الناتج عن طفرات جيني BRCA1 و BRCA2 بطريقة سائدة ، على الرغم من أنه عادةً ما يُورث أليل واحد فقط من الأليلات الطافرة مباشرةً. [ 29 ] ويعود ذلك إلى أن الأشخاص الذين يحملون الطفرة مُعرضون لاكتساب طفرة ثانية، مما يؤدي إلى ظهور السرطان بشكل سائد. يمكن أن يُورث جين BRCA الطافر من أي من الوالدين. ولأنها تُورث من الوالدين، تُصنف هذه الطفرات على أنها طفرات وراثية أو جرثومية وليست طفرات مكتسبة أو جسدية . السرطان الناتج عن جين طافر موروث من والدي الشخص هو سرطان وراثي وليس سرطانًا عشوائيًا .

نظرًا لأن الإنسان يمتلك جينومًا ثنائي المجموعة الكروموسومية ، فإن كل خلية تحتوي على نسختين من الجين (واحدة من كل والد بيولوجي). عادةً، تحتوي نسخة واحدة فقط على طفرة وراثية مُعطِّلة، لذا يكون الشخص المصاب غير متجانس الزيجوت لهذه الطفرة. ولكن إذا تضررت النسخة الوظيفية، فإن الخلية تُجبر على استخدام آليات بديلة لإصلاح الحمض النووي، وهي أكثر عرضة للخطأ. يُطلق على فقدان النسخة الوظيفية اسم فقدان التغاير الزيجوتي (LOH). [ 30 ] قد تؤدي أي أخطاء ناتجة في إصلاح الحمض النووي إلى موت الخلية أو تحولها إلى خلية سرطانية. [ 9 ] : 39-50

توجد اختلافات عديدة في جينات BRCA ، ولا تُشكل جميع هذه الاختلافات نفس المخاطر. [ 9 ] : 39-50 بعض المتغيرات غير ضارة، بينما يُعرف عن بعضها الآخر أنها ضارة للغاية. قد تُشكل بعض تعددات أشكال النوكليوتيدات المفردة خطرًا طفيفًا فقط، أو قد تُشكل خطرًا فقط في وجود طفرات أخرى أو في ظل ظروف معينة. في حالات أخرى، يبقى ما إذا كان المتغير ضارًا أم لا غير معروف. تُصنف المتغيرات على النحو التالي: [ 9 ] : 39-50 : 109

  • الطفرة الضارة : ثبت أن هذا التغيير يسبب مخاطر كبيرة. غالباً ما تكون هذه الطفرات إزاحة إطار القراءة، مما يمنع الخلية من إنتاج أكثر من الجزء الأول من البروتين الضروري.
  • يشتبه في كونه ضارًا : على الرغم من عدم وجود دليل قاطع، يُعتقد حاليًا أن هذا التباين ضار.
  • متغير ذو دلالة غير مؤكدة (VUS): من غير المؤكد ما إذا كان للتغيير أي تأثير. هذه نتيجة اختبار شائعة، ومعظم المتغيرات بدأت في هذه الفئة. ومع توفر المزيد من الأدلة، يُعاد تصنيفها.
  • المتغير، يفضل تعدد الأشكال : على الرغم من عدم وجود دليل قاطع، يُعتقد حاليًا أن هذا التباين غير ضار.
  • تعدد الأشكال الحميد : يُصنف هذا التغيير على أنه غير ضار. ويمكن الإبلاغ عنه على أنه "لا يوجد طفرة".

تتمتع الطفرات الضارة بنفاذية جينية عالية، ولكنها ليست كاملة ، مما يعني أن الأشخاص الذين يحملون الطفرة معرضون لخطر كبير للإصابة بالمرض نتيجة لذلك، ولكن بعض الأشخاص لن يصابوا بالسرطان على الرغم من حملهم لطفرة ضارة.

تشخبص

يُنصح بالاستشارة الوراثية للنساء اللواتي يشير تاريخهن الصحي الشخصي أو العائلي إلى احتمالية أكبر من المتوسط ​​لوجود طفرة جينية. [ 31 ] يهدف الاستشارة الوراثية إلى تثقيف الشخص حول احتمالية الحصول على نتيجة إيجابية، ومخاطر وفوائد إجراء الفحص، وحدود الفحوصات، والمعنى العملي للنتائج، والإجراءات الوقائية التي يمكن اتخاذها في حال كانت النتائج إيجابية. كما يتم تدريب المختصين على دعم الأشخاص خلال أي ردود فعل عاطفية، وأن يكونوا محايدين يساعدون العميل على اتخاذ قراره بنفسه وفقًا لنموذج الموافقة المستنيرة ، دون الضغط على العميل للقيام بما قد يفعله المستشار. ولأن معرفة وجود طفرة جينية قد تُسبب قلقًا كبيرًا، يختار بعض الأشخاص عدم إجراء الفحص أو تأجيله إلى وقت لاحق. [ 9 ] : 51-74

تشمل المؤشرات النسبية لإجراء اختبار طفرة في BRCA1 أو BRCA2 للأفراد الذين تم تشخيصهم حديثًا أو أفراد الأسرة وجود تاريخ عائلي بين الأقارب من الدرجة الأولى (FDR) أو الثانية (SDR) أو الثالثة (TDR) عادةً من نفس جانب العائلة ولكن ليس على سبيل الحصر: [ 1 ] [ 32 ]

  • طفرة معروفة (BRCA1 أو BRCA2) في جين قابلية الإصابة بالسرطان داخل العائلة
  • النساء المصابات بأي نوع من أنواع سرطان الثدي الذي تم تشخيصه قبل سن الثلاثين [ 33 ]
  • النساء المصابات بسرطان الثدي ثلاثي السلبية (TNBC) ( مستقبلات الإستروجين سلبية، ومستقبلات البروجسترون سلبية، و HER2/neu سلبية) تحت سن الخمسين
  • تم تشخيص إصابة اثنين من الأقارب (من الدرجة الأولى/الثانوية) قبل سن 45 عامًا
  • ثلاثة أقارب (من الدرجة الأولى/الثانوية) تم تشخيصهم بمتوسط ​​عمر 50 عامًا أو أقل
  • أربعة أقارب من أي عمر
  • سرطان المبيض مع وجود قريب مصاب آخر أو قريب مصاب بسرطان الثدي لدى الذكور
  • أحد أفراد الأسرة مصاب بسرطان الثدي والمبيض
  • سرطان الثدي عند الرجال
  • سرطان البنكرياس المصحوب بسرطان الثدي أو المبيض لدى نفس الشخص أو لدى نفس جانب العائلة
  • من أصل يهودي أشكنازي أو فلبيني أو بولندي مع وجود فرد واحد من عائلة فرانكلين روزفلت مصاب بسرطان الثدي أو المبيض في أي عمر [ 34 ].

يُعتبر إجراء اختبارات جينية للأطفال الصغار غير أخلاقي طبيًا، لأن نتائج الاختبار لن تُغير من طريقة رعاية الطفل الصحية. [ 9 ] : 82-85. يُقتصر إجراء اختبار جين BRCA للقاصرين على بلوغهم السن المناسب للمشاركة في آليات الوقاية من السرطان. [ 35 ] غالبًا ما يواجه الآباء الذين يحملون طفرات جينية في جين BRCA صعوبة في إخبار أطفالهم باحتمالية إصابتهم بالسرطان في مرحلة ما من حياتهم. يخشى الكثيرون أن يُصاب طفلهم بمزيد من الخوف والقلق بشأن صحة والديه وصحتهم. قد يُسهم تكييف هذا الحوار مع عمر الطفل ومستوى نضجه، مع مراعاة أهداف هذا الحوار، في جعله أكثر جدوى وفعالية، بدلًا من إثارة الخوف أو القلق. [ 36 ] يُمكن لأخصائيي الاستشارة الوراثية تقديم المساعدة من خلال تقديم المشورة بشأن الوقت المناسب لإجراء الاختبارات للأطفال أو بدء التدابير الوقائية، والتمييز بين المعلومات ذات الصلة وغير ذات الصلة التي يجب مشاركتها مع الآخرين، وتوفير الموارد النفسية والتعليمية، وتوصيل المعلومات للأفراد المعرضين للخطر، أو شرح النتائج للأفراد بطريقة مبسطة. [ 37 ]

إجراء الاختبار

يتوفر نوعان من الاختبارات. [ 9 ] : 51-74 يستخدم كلا النوعين عادةً عينة دم ، مع إمكانية إجراء الاختبار على اللعاب. يعتمد الاختبار الأسرع والأبسط والأقل تكلفة على نتائج اختبار إيجابية لأحد الأقارب ، ويتحقق فقط من الطفرة الوحيدة المعروفة في العائلة. إذا لم يُفصح أي قريب عن نتائج اختبار إيجابية سابقًا، فيمكن إجراء اختبار كامل يتحقق من التسلسل الكامل لجيني BRCA1 و BRCA2 . في بعض الحالات، وبسبب تأثير المؤسس ، يمكن استخدام الأصل اليهودي لتضييق نطاق الاختبار والتحقق بسرعة من الطفرات الثلاث الأكثر شيوعًا بين اليهود الأشكناز . [ 9 ] : 51-74

يُغطى فحص الطفرات الجينية عادةً من قِبل التأمين الصحي وبرامج الرعاية الصحية العامة للأشخاص المعرضين لخطر كبير للإصابة بطفرة جينية، بينما لا يُغطى للأشخاص ذوي الخطر المنخفض. [ 9 ] : 51-74. والهدف من قصر الفحص على الأشخاص المعرضين لخطر كبير هو زيادة احتمالية حصولهم على نتيجة مفيدة وقابلة للتنفيذ، بدلاً من تحديد متغير ذي دلالة غير معروفة. في كندا، يُحال الأشخاص الذين يُثبتون ارتفاع خطر إصابتهم بالمرض من خلال استيفاء معايير محددة، مبدئيًا، إلى برنامج متخصص في السرطانات الوراثية، وإذا اختاروا إجراء الفحص، تُغطى تكلفته بالكامل. في الولايات المتحدة عام 2010، تراوحت تكلفة الفحص في موقع واحد بين 400 و500 دولار أمريكي، بينما بلغت تكلفة التحليل الكامل حوالي 3000 دولار أمريكي لكل جين، وكانت هذه التكاليف تُغطى عادةً من قِبل التأمين الصحي الخاص للأشخاص الذين يُعتبرون معرضين لخطر كبير.

يطلب الطبيب، وعادةً ما يكون طبيب أورام ، إجراء هذا الفحص، وتُرسل النتائج إليه دائمًا، وليس مباشرةً إلى المريض. وتعتمد سرعة الحصول على النتائج على نوع الفحص - فالتحليل في موقع واحد يتطلب وقتًا أقل في المختبر - وعلى البنية التحتية المتاحة. في الولايات المتحدة، تُرسل نتائج الفحوصات عادةً خلال أسبوع إلى عدة أسابيع؛ أما في كندا، فينتظر المرضى عادةً من ثمانية إلى عشرة أشهر للحصول على نتائج فحوصاتهم. [ 9 ] : 51-74

تفسير الاختبار

تُعدّ نتيجة الاختبار الإيجابية لطفرة ضارة معروفة دليلاً على وجود استعداد وراثي، مع أنها لا تضمن إصابة الشخص بأي نوع من أنواع السرطان. أما نتيجة الاختبار السلبية، في حال وجود طفرة محددة معروفة في العائلة، فتدل على عدم وجود استعداد وراثي للإصابة بالسرطان مرتبط بجين BRCA ، مع أنها لا تضمن عدم إصابة الشخص بسرطان غير وراثي. وبحد ذاتها، لا تعني نتيجة الاختبار السلبية بالضرورة عدم وجود استعداد وراثي لدى المريض للإصابة بسرطان الثدي أو المبيض. فقد يكون لدى العائلة استعداد وراثي آخر للسرطان، مرتبط بجين آخر. [ 9 ] : 89-111

الآثار النفسية لاختبار جينات BRCA

قد يُسبب ازدياد خطر الإصابة بأنواع مختلفة من السرطان نتيجة إيجابية لفحص جين BRCA ضغطًا نفسيًا كبيرًا لدى بعض الأفراد. [ 38 ] غالبًا ما تكون الاستشارة الوراثية ضرورية قبل وبعد إجراء الفحص، بغض النظر عن النتيجة، ولكنها لا تُتابع المرضى عادةً على المدى الطويل. ومع ازدياد شيوع الفحوصات الجينية، قد تزداد الحاجة إلى موارد الاستشارة الوراثية للتخفيف من الضغط النفسي الذي يُعاني منه الأفراد. [ 39 ] تشمل بعض أنواع الموارد النفسية والاجتماعية المُستخدمة في الاستشارة الوراثية كتيبات ووحدات تعليمية بلغة طبية مُبسطة، وأدوات مساعدة على اتخاذ القرار، ووسائل تعليمية بصرية، أو الاستشارة المنزلية. [ 40 ] يُعد القلق أحد أكثر العوامل النفسية والاجتماعية شيوعًا التي تدفع الأفراد لإجراء الفحوصات الجينية، حيث يُبلغ العديد من المرضى عن خوفهم من الإصابة بالسرطان. حتى بعد الحصول على نتائج سلبية لطفرة BRCA، لا يزال العديد من الأفراد يُعانون من نفس مستوى القلق الذي يسبق الفحص. [ 41 ] بعد إجراء الفحص الجيني، عانى الأفراد الذين أظهرت نتائجهم أنهم حاملون للطفرة من ضغط نفسي متزايد، خاصةً بالمقارنة مع نظرائهم غير الحاملين لها. [ 42 ] وُجد أن الاستشارة الوراثية تُقلل من القلق والاكتئاب المرتبطين بالسرطان، كما أنها تزيد من فهم المخاطر. [ 43 ]

الوقاية من السرطان

تتوفر مجموعة متنوعة من خيارات الفحص والتدخلات لإدارة مخاطر الإصابة بالسرطان المرتبطة بجين BRCA . ويتم تعديل الفحوصات وفقًا لعوامل الخطر الفردية والعائلية. [ 44 ]

بما أن أساليب الفحص هذه لا تمنع السرطان، بل تحاول فقط اكتشافه مبكراً، فإن العديد من أساليب الوقاية تُمارس أحياناً، بنتائج متفاوتة. [ 9 ] : 175-207

الفحص

يُنصح عادةً باتباع نظام فحص مكثف للكشف عن السرطان للنساء المصابات بطفرات جينية ضارة أو يُشتبه في كونها ضارة في جين BRCA، وذلك للكشف عن السرطانات الجديدة في أقرب وقت ممكن. وتشمل التوصيات النموذجية إجراء فحوصات متكررة للكشف عن سرطان الثدي ، بالإضافة إلى فحوصات للكشف عن سرطان المبيض. [ 9 ] : 175-207

تشمل فحوصات تصوير الثدي عادةً تصوير الثدي بالرنين المغناطيسي مرة واحدة سنويًا، بدءًا من سن العشرين إلى الثلاثين، وذلك بحسب عمر تشخيص أي من الأقارب بسرطان الثدي. أما تصوير الثدي بالأشعة السينية (الماموغرام ) فيُستخدم عادةً في سن متقدمة فقط، إذ يُعتقد أن حاملي جين BRCA أكثر عرضةً للإصابة بسرطان الثدي نتيجة التعرض للأشعة السينية مقارنةً بعامة السكان. [ 45 ]

تشمل البدائل التصوير بالموجات فوق الصوتية للثدي ، والتصوير المقطعي المحوسب ، والتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني ، والتصوير الومضاني للثدي ، والتصوير المرن ، والتصوير الحراري ، وغسل القنوات ، وبروتوكولات الفحص التجريبية، والتي يهدف بعضها إلى تحديد المؤشرات الحيوية لسرطان الثدي (الجزيئات التي تظهر في الدم عند بدء الإصابة بسرطان الثدي). [ 9 ] : 175-207

يشمل فحص سرطان المبيض عادةً التصوير بالموجات فوق الصوتية لمنطقة الحوض، مرتين في السنة على الأرجح. [ 9 ] : 175-207. كما يمكن للنساء إجراء فحص دم لقياس CA-125 وفحص سريري للحوض . يتميز فحص الدم بحساسية ونوعية منخفضتين نسبيًا لسرطان المبيض. [ 9 ] : 175-207 [ 46 ]

في كل من فحص الثدي والمبيض، يتم فحص مناطق الأنسجة التي تبدو مشبوهة إما بمزيد من التصوير، وربما باستخدام نوع مختلف من التصوير، أو بعد تأخير، أو عن طريق أخذ خزعات من المناطق المشبوهة.

دواء

ترتبط حبوب منع الحمل بانخفاض كبير في خطر الإصابة بسرطان المبيض لدى النساء الحاملات لطفرات جينية في جين BRCA . [ 47 ] [ 48 ] أظهرت دراسة تحليلية شاملة أجريت عام 2013 أن استخدام موانع الحمل الفموية يرتبط بانخفاض بنسبة 42% في الخطر النسبي للإصابة بسرطان المبيض، وكان هذا الارتباط مماثلاً لطفرات BRCA1 وBRCA2. لم يرتبط استخدام موانع الحمل الفموية بشكلٍ كبير بخطر الإصابة بسرطان الثدي، على الرغم من ملاحظة زيادة طفيفة في الخطر لم تصل إلى مستوى الدلالة الإحصائية . [ 47 ] [ 48 ] أظهرت دراسة تحليلية شاملة أخرى أجريت عام 2011 أن استخدام موانع الحمل الفموية يرتبط بانخفاض نسبي بنسبة 43% في خطر الإصابة بسرطان المبيض لدى النساء الحاملات لطفرات جينية في جين BRCA ، بينما كانت البيانات المتعلقة بخطر الإصابة بسرطان الثدي لدى حاملات طفرات جين BRCA اللواتي يستخدمن موانع الحمل الفموية غير متجانسة، وكانت النتائج غير متسقة. [ 49 ]

وُجد أن مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية ، وتحديدًا تاموكسيفين ، تُقلِّل من خطر الإصابة بسرطان الثدي لدى النساء الحاملات لطفرات جينية في جين BRCA واللاتي لم يخضعن لاستئصال الثدي. [ 9 ] : 113-142 وهو فعال للوقاية الأولية (منع أول حالة إصابة بسرطان الثدي) لدى النساء الحاملات لطفرات جينية في جين BRCA2 ، وليس BRCA1 ، وللوقاية الثانوية (منع الإصابة بسرطان ثدي ثانٍ مستقل) لدى كلتا المجموعتين. وقد وُجد أن تناول تاموكسيفين لمدة خمس سنوات يُخفِّض خطر الإصابة بسرطان الثدي إلى النصف لدى النساء المعرضات لخطر الإصابة به لأي سبب، إلا أن الآثار الجانبية الخطيرة المحتملة، مثل إعتام عدسة العين ، والجلطات الدموية، وسرطان بطانة الرحم ، بالإضافة إلى مشاكل تتعلق بجودة الحياة كالهبات الساخنة، تدفع بعض النساء إلى التوقف عن استخدامه، ويقتصر بعض الأطباء استخدامه على النساء اللاتي لديهن أورام غير طبيعية في الثدي. ويُمنع استخدام تاموكسيفين للنساء الأكثر عرضة للضرر من المضاعفات الشائعة. يُستخدم رالوكسيفين (إيفيستا)، الذي يتميز بانخفاض خطر الآثار الجانبية، كبديل، ولكنه لم يُدرس تحديدًا لدى حاملي طفرة جين BRCA . ويمكن الجمع بين استخدام تاموكسيفين واستئصال المبيض لتقليل خطر الإصابة بسرطان الثدي بشكل أكبر، لا سيما لدى النساء المصابات بطفرات جين BRCA2 . [ 9 ] : 113-142

مثبطات الأروماتاز ​​هي أدوية تمنع إنتاج الإستروجين في الغدد الكظرية والأنسجة الدهنية . ولها آثار جانبية أقل من مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية مثل تاموكسيفين، لكنها لا تُجدي نفعًا لدى النساء قبل انقطاع الطمث، لأنها لا تمنع المبيضين من إنتاج الإستروجين. [ 9 ] : 113-142

جراحة

من المعروف أن العديد من أنواع الجراحات الوقائية تُقلل بشكل كبير من خطر الإصابة بالسرطان لدى النساء الحاملات لطفرات جينية عالية الخطورة في جين BRCA . [ 50 ] يمكن استخدام هذه الجراحات منفردة، أو مجتمعة، أو بالاشتراك مع تدخلات غير جراحية لتقليل خطر الإصابة بسرطان الثدي والمبيض. مع ذلك، فإن جراحات مثل استئصال الثدي واستئصال المبيض لا تقضي تمامًا على احتمالية الإصابة بسرطان الثدي؛ فقد سُجلت حالات إصابة رغم هذه الإجراءات. [ 51 ]

  • يُعد ربط البوق أقل هذه العمليات الجراحية توغلاً، ويبدو أنه يُقلل من خطر الإصابة بسرطان المبيض لدى حاملات جين BRCA1 بأكثر من 60%. يُعد استئصال البوق خيارًا آخر، وهو أكثر توغلاً من ربط البوق، وقد يُؤدي إلى تقليل إضافي في المخاطر. يُمكن إجراء كلتا العمليتين في أي وقت بعد انتهاء الإنجاب. [ 50 ] على عكس العمليات الجراحية الوقائية الأخرى، لا تُقلل هاتان العمليتان من خطر الإصابة بسرطان الثدي. [ 52 ]
  • يرتبط استئصال الثدي الوقائي (الوقائي) بمخاطر صغيرة وانخفاض كبير في خطر الإصابة بسرطان الثدي.
  • يؤدي استئصال المبيضين وقناتي فالوب الوقائي إلى انخفاض كبير في خطر الإصابة بسرطان المبيض، وانخفاض ملحوظ في خطر الإصابة بسرطان الثدي إذا أُجري قبل انقطاع الطمث الطبيعي. مع ذلك، فإنه ينطوي أيضاً على مخاطر حدوث آثار جانبية خطيرة إذا أُجري في سن مبكرة.
  • لا يؤثر استئصال الرحم بشكل مباشر على السرطانات المرتبطة بجين BRCA ، ولكنه يمكّن النساء من استخدام بعض الأدوية التي تقلل من خطر الإصابة بسرطان الثدي (مثل تاموكسيفين ) مع خطر الإصابة بسرطان الرحم ، واستخدام عدد أقل من الهرمونات لإدارة الآثار الجانبية لاستئصال المبيض الوقائي.

يُعدّ قرار إجراء العمليات الجراحية الوقائية، وتحديد توقيتها، قرارًا شخصيًا معقدًا. توفر المعرفة الطبية الحالية بعض الإرشادات حول المخاطر والفوائد. حتى حاملو الطفرة الجينية نفسها أو المنتمون إلى العائلة نفسها قد يختلفون اختلافًا كبيرًا في مخاطر الإصابة بنوع السرطان وشدته، فضلًا عن العمر الذي قد يُصابون فيه به. كما تختلف القيم من شخص لآخر، فقد يختار البعض التركيز على الوقاية الشاملة من السرطان، أو الفوائد النفسية، أو جودة الحياة الحالية، أو معدل البقاء على قيد الحياة. وقد يكون للأثر المحتمل للتطورات الطبية المستقبلية في العلاج أو التشخيص أهمية بالغة بالنسبة للشابات جدًا ولتخطيط الأسرة. ويُعدّ هذا القرار فرديًا، ويستند عادةً إلى عوامل عديدة، مثل ظهور السرطان المرتبط بجين BRCA في سن مبكرة لدى الأقارب المقربين.

يتزايد عدد النساء اللواتي تثبت إصابتهن بجينات BRCA1 أو BRCA2 المعيبة واللاتي يخترن الخضوع لجراحة لتقليل المخاطر. في الوقت نفسه، يبلغ متوسط ​​فترة الانتظار لإجراء هذه الجراحة عامين، وهي فترة أطول بكثير من المدة الموصى بها. [ 53 ] [ 54 ]

تكون الفائدة الوقائية للجراحة الوقائية أكبر عند إجرائها في سن مبكرة؛ ومع ذلك، فإن استئصال المبيض له آثار جانبية تزداد حدتها عند إجرائه قبل سن اليأس الطبيعي بفترة طويلة. لهذا السبب، يُنصح باستئصال المبيض في الغالب بعد سن 35 أو 40 عامًا، بافتراض اكتمال القدرة على الإنجاب. يكون خطر الإصابة بسرطان المبيض منخفضًا قبل هذا العمر، وتكون الآثار السلبية لاستئصال المبيض أقل حدة مع اقتراب المرأة من سن اليأس الطبيعي. [ 15 ] [ 55 ]

  • بالنسبة لحاملات طفرات BRCA1 عالية الخطورة ، يقلل استئصال المبيض الوقائي في سن الأربعين تقريبًا من خطر الإصابة بسرطان المبيض والثدي، ويوفر ميزة كبيرة في البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل. إجراء هذه الجراحة في سن مبكرة جدًا لا يُضيف فائدة تُذكر للبقاء على قيد الحياة، ولكنه يزيد من الآثار الجانبية للجراحة. مقارنةً بعدم التدخل، فإن إجراء هذه الجراحة في سن الأربعين تقريبًا يزيد من فرصة المرأة في بلوغ سن السبعين بنسبة 15%، من 59% إلى 74%. إضافةً إلى ذلك، فإن استئصال الثدي الوقائي يزيد من معدل البقاء المتوقع على قيد الحياة بنسبة أكبر.
  • بالنسبة لحاملات طفرات BRCA2 عالية الخطورة ، يكون لاستئصال المبيض في سن الأربعين تقريبًا تأثير أقل. تزيد هذه الجراحة من احتمالية بلوغ المرأة سن السبعين بنسبة خمس نقاط مئوية فقط، من 75% إلى 80%. وعند إجراء استئصال الثدي الوقائي فقط في سن الأربعين، يكون التحسن مماثلاً، حيث ترتفع الاحتمالية المتوقعة من 75% إلى 79%. ومن المتوقع أن يؤدي إجراء العمليتين معًا في سن الأربعين تقريبًا إلى تحسين احتمالية بلوغ المرأة سن السبعين من 75% إلى 82%.

للمقارنة، تبلغ نسبة احتمال بقاء النساء في عموم السكان على قيد الحياة حتى سن 70 عامًا 84%.

بحثت الدراسات في آثار الجراحة الوقائية على الصحة النفسية والاجتماعية للنساء الحاملات لطفرة جينية في جين BRCA. [ 56 ] ونظرًا لمحدودية الأدلة، لم يتمكن تحليل تلوي أُجري عام 2019 من التوصل إلى استنتاج بشأن ما إذا كانت التدخلات تُسهم في التخفيف من الآثار النفسية للجراحة لدى النساء الحاملات لطفرة جين BRCA. ولا تزال هناك حاجة إلى مزيد من البحوث لتحديد أفضل السبل لدعم النساء اللواتي يخترن الجراحة. [ 56 ]

استئصال الثدي

في حالة المرأة التي لم تُصب بسرطان الثدي، قد يُقلل استئصال الثديين من خطر تشخيص إصابتها بسرطان الثدي بنسبة 90%، ليصل إلى مستوى يُعادل نصف خطر إصابة المرأة العادية تقريبًا. [ 9 ] : 209-244

استئصال الثديين هو عملية جراحية يقوم بها جراح متخصص في الثدي لإزالة كلا الثديين . [ 9 ] : 209-244. يُستخدم استئصال الثدي الجذري المُعدَّل فقط للنساء المصابات بسرطان الثدي الغازي. تشمل تقنيات استئصال الثدي الوقائي ما يلي : [ 9 ] : 209-244

  • يُوصى باستئصال الثدي البسيط للنساء اللواتي لا يخضعن لإعادة بناء الثدي، حيث يُبقي على أقل قدر من أنسجة الثدي في الجسم، وبالتالي يحقق أكبر قدر من خفض المخاطر. إضافةً إلى استخدامه كإجراء وقائي، يُستخدم أيضًا من قبل النساء اللواتي تم تشخيص إصابتهن بسرطان الثدي في مراحله المبكرة.
  • تُزيل عملية استئصال الثدي مع الحفاظ على الجلد أنسجة الثدي والحلمة والهالة، لكنها تُبقي على الجلد الزائد في مكانه لإعادة بناء الثدي. وتتميز هذه العملية بندبات أقل وضوحًا من عملية استئصال الثدي البسيطة.
  • استئصال الثدي مع الحفاظ على الحلمة يزيل أنسجة الثدي، لكنه يترك الحلمة والهالة سليمتين للحصول على مظهر أكثر طبيعية.
  • تُزيل عملية استئصال الثدي تحت الجلد نسيج الثدي، لكنها تُبقي الحلمة والهالة سليمتين. وتكون الندوب مخفية في طية الثدي السفلية.
  • استئصال الثدي مع الحفاظ على الهالة يزيل أنسجة الثدي والحلمة، ولكن ليس الهالة.
  • استئصال الثدي مع الحفاظ على الأعصاب هو محاولة للحفاظ على الأعصاب المسؤولة عن الإحساس في جلد الثديين. تكون حساسية اللمس في الثديين اللذين خضعا لأي من هذه العمليات الجراحية أقل بكثير من الثديين الطبيعيين. تهدف تقنيات الحفاظ على الأعصاب إلى الحفاظ على بعض الإحساس في الثديين، ولكن بنجاح محدود وغالبًا ما يكون جزئيًا فقط. [ 9 ] : 209-244

يُحدد اختيار التقنية المستخدمة بناءً على وجود أي نوع من السرطان والحالة الصحية العامة، بالإضافة إلى رغبة المرأة، إن وجدت، في إجراء جراحة ترميم الثدي لأغراض تجميلية. [ 9 ] : 209-244 عادةً ما تختار النساء اللواتي يخترن مظهر الثدي المسطح أو استخدام بدائل الثدي الخارجية استئصال الثدي البسيط، لما له من انخفاض أكبر في المخاطر. [ 9 ] : 209-244

عادةً ما يُجري جراح التجميل عملية إعادة بناء الثدي ، وقد تبدأ كجزء من نفس الجراحة التي تستغرق عدة ساعات والتي تُجرى لاستئصال الثديين. وقد استُخدمت تقنيات متعددة لإعادة البناء، تختلف في مواقع وكمية الندوب. تستخدم بعض التقنيات أنسجة من جزء آخر من الجسم، مثل الأنسجة الدهنية من أسفل البطن أو أحيانًا عضلات من أجزاء أخرى من الجذع. بينما تستخدم تقنيات أخرى غرسات الثدي ، وقد يسبقها استخدام موسعات الأنسجة، لتوفير الحجم المطلوب. تتطلب بعض تقنيات إعادة البناء عدة عمليات جراحية. بعد ذلك، تقوم بعض النساء بإضافة وشم لمحاكاة هالة الثدي أو إعادة تشكيل الجلد لتكوين حلمة. [ 9 ] : 209-244

استئصال البوق والمبيض

يُوصى بشدة باستئصال المبيضين (الاستئصال الجراحي للمبيضين) واستئصال قناتي فالوب (الاستئصال الجراحي لقناتي فالوب) للنساء الحاملات لطفرات جينية في جين BRCA . [ 9 ] : 275-302. يُعد استئصال المبيضين وقناتي فالوب الطريقة الأكثر فعالية للوقاية من سرطان المبيض وقناتي فالوب لدى النساء الحاملات لطفرة جينية في جين BRCA . مع ذلك، يبقى خطر ضئيل للإصابة بسرطان الصفاق الأولي قائمًا، على الأقل بين النساء الحاملات لطفرات جينية في جين BRCA1 ، نظرًا لأن بطانة الصفاق تتكون من نفس نوع خلايا أجزاء من المبيض. ويُقدر أن هذا الخطر يُسبب حوالي خمس حالات من سرطان الصفاق لكل 100 امرأة حاملة لطفرات جينية ضارة في جين BRCA1 خلال العشرين عامًا التالية للجراحة. [ 9 ] : 275-302

يميل سرطان المبيض المرتبط بجين BRCA2 إلى الظهور لدى النساء في فترة ما قبل انقطاع الطمث أو انقطاع الطمث، لذا يُنصح باستئصال البوق والمبيض بين سن 45 و50 عامًا. [ 9 ] : 275-302

تُجرى هذه الجراحة غالبًا بالتزامن مع استئصال الرحم، وأحيانًا مع استئصال عنق الرحم ، خاصةً لدى النساء اللواتي يرغبن في تناول عقار تاموكسيفين ، المعروف بتسببه في سرطان الرحم، أو اللواتي يعانين من أورام ليفية رحمية . [ 9 ] : 275-302 . تتوفر عدة أنواع من الجراحة، بما في ذلك جراحة المنظار (الجراحة طفيفة التوغل). ولأن حوالي 5% من النساء الحاملات لطفرة جينية في جين BRCA يُصبن بسرطان المبيض غير المكتشف وقت إجراء الجراحة المُخطط لها، فينبغي التعامل مع هذه الجراحة كما لو كانت استئصالًا لسرطان معروف. [ 9 ] : 275-302

يؤدي استئصال البوق والمبيض إلى عقم المرأة (عدم قدرتها على الإنجاب). ويمكن استخدام خدمات علاج العقم لحفظ بويضاتها ، إذا رغبت في ذلك. ومع ذلك، ولأن فوائد الجراحة تكون في ذروتها قرب سن اليأس، فإن معظم النساء يؤجلن الجراحة حتى ينجبن العدد الذي يرغبن فيه من الأطفال. [ 9 ] : 275-302

تُحفز الجراحة أيضًا انقطاع الطمث اصطناعيًا، مما يُسبب الهبات الساخنة ، واضطرابات النوم، وتقلبات المزاج، وجفاف المهبل، وصعوبات جنسية، وضعف الذاكرة، وغيرها من الأعراض والعلامات الطبية . تتراوح الآثار الجانبية من خفيفة إلى شديدة، ويمكن علاج معظمها جزئيًا على الأقل. تتناول العديد من النساء الحاملات لجين BRCA العلاج الهرموني التعويضي للحد من هذه الآثار: مزيج من الإستروجين والبروجسترون للنساء اللواتي لديهن رحم، والإستروجين فقط للنساء اللواتي خضعن لاستئصال الرحم. قد يُسبب الإستروجين سرطان الثدي، ولكن نظرًا لأن كمية الإستروجين المُتناولة أقل من الكمية التي تُنتجها المبايض المُستأصلة، يُعتبر الخطر الإجمالي مقبولًا في العادة. [ 9 ] : 303-317

تفترض بعض المصادر أن استئصال المبيض قبل سن الخمسين يضاعف خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية ويزيد من خطر كسور الورك الناتجة عن هشاشة العظام لدى الفئة السكانية المعنية. [ 15 ]

خيارات غير طبية

نظراً للمخاطر العالية والفوائد الضئيلة لخيارات نمط الحياة لدى حاملي طفرة جين BRCA ، لا توفر أي من خيارات نمط الحياة حماية كافية. [ 9 ] : 113-142

إن إنجاب الطفل الأول في سن مبكرة، وإنجاب عدد أكبر من الأطفال مقارنةً بالمتوسط، والرضاعة الطبيعية لأكثر من عام، يقلل من خطر الإصابة بسرطان الثدي لدى النساء ذوات المخاطر المتوسطة. [ 9 ] : 113-142. وقد أسفرت الدراسات التي تناولت هذا التأثير بين حاملي طفرات جين BRCA عن نتائج متضاربة، ولكن بشكل عام، يُعتقد أن إنجاب الأطفال لا يوفر حماية تُذكر ضد سرطان الثدي للنساء الحاملات لطفرات BRCA1 ، بل على العكس، يزيد من خطر الإصابة بسرطان الثدي لدى النساء الحاملات لطفرات BRCA2 . [ 9 ] : 113-142 [ 18 ] (انظر #الإنجاب لمناقشة معدلات الإصابة بسرطان المبيض).

يُقلل النشاط البدني والحفاظ على وزن صحي من خطر الإصابة بسرطان الثدي وأنواع أخرى من السرطان لدى عامة الناس، كما يُقلل من خطر الإصابة بأمراض القلب وغيرها من الحالات الصحية. لدى النساء الحاملات لطفرة جينية في جين BRCA ، لا يؤثر النشاط البدني والحفاظ على وزن صحي في فترة المراهقة على الإصابة بسرطان المبيض، ويؤخران الإصابة بسرطان الثدي بعد انقطاع الطمث، ولكنهما لا يمنعانه تمامًا. [ 9 ] : 113-142 [ 57 ] في بعض الدراسات، لم تُحقق الفائدة إلا التمارين الرياضية الشاقة والكبيرة. [ 9 ] : 113-142 وترتبط السمنة وزيادة الوزن في مرحلة البلوغ بتشخيص سرطان الثدي. [ 9 ] : 113-142

أظهرت الدراسات التي تناولت أطعمةً أو أنظمةً غذائيةً أو مكملاتٍ غذائيةً محددةً نتائجَ متضاربةً في الغالب ، أو اقتصرت، في حالة الدهون الغذائية واستهلاك فول الصويا وشرب الشاي الأخضر ، على النساء ذوات المخاطر المتوسطة. [ 9 ] : 113-142 التدخل الغذائي الوحيد المقبول عمومًا للوقاية من سرطان الثدي لدى حاملات طفرة جين BRCA هو تقليل استهلاك المشروبات الكحولية . يرتبط تناول أكثر من مشروب كحولي واحد يوميًا ارتباطًا وثيقًا بزيادة خطر الإصابة بسرطان الثدي. يُنصح حاملات الطفرة عادةً بعدم تناول أكثر من مشروب كحولي واحد يوميًا، وبحد أقصى أربعة مشروبات في الأسبوع. [ 9 ] : 113-142

في دراسة أُجريت على نساء يهوديات أشكنازيات، لوحظ أن حاملات الطفرة الجينية المولودات قبل عام ١٩٤٠ لديهن خطر أقل بكثير للإصابة بسرطان الثدي عند بلوغهن سن الخمسين مقارنةً باللواتي ولدن بعد عام ١٩٤٠؛ وقد لوحظ هذا أيضًا في عموم السكان غير الحاملات للطفرة. [ ٥٧ ] أسباب هذا الاختلاف غير معروفة. على عكس عموم السكان، لا يؤثر سن البلوغ وسن انقطاع الطمث على خطر الإصابة بسرطان الثدي لدى حاملات طفرة جين BRCA . [ ٩ ] : ١١٣-١٤٢

الميزة التطورية

أظهرت الدراسات أن طفرات BRCA1 ليست عشوائية، بل تخضع للاختيار التكيفي، مما يشير إلى أنه على الرغم من ارتباط طفرات BRCA1 بسرطان الثدي، فمن المحتمل أن يكون لهذه الطفرات تأثير مفيد أيضًا. [ 58 ]

براءات الاختراع

في عام 1994، قدمت جامعة يوتا والمعهد الوطني لعلوم الصحة البيئية (NIEHS) وشركة ميرياد جينيتكس طلب براءة اختراع لجين BRCA1 المعزول والطفرات المسببة للسرطان المذكورة أعلاه، بالإضافة إلى طرق تشخيص احتمالية الإصابة بسرطان الثدي. [ 5 ] وفي العام التالي، قامت ميرياد، بالتعاون مع باحثين من شركة إندو ريشيرش، وشركة إتش إس سي للأبحاث والتطوير المحدودة، وجامعة بنسلفانيا، بعزل وتسلسل جين BRCA2 وتحديد الطفرات الرئيسية، وتم تقديم أول براءة اختراع لجين BRCA2 في الولايات المتحدة من قبل ميرياد ومؤسسات أخرى في عام 1995. [ 6 ] وتُعد ميرياد المرخص الحصري لهذه البراءات، وقد قامت بإنفاذها في الولايات المتحدة ضد مختبرات التشخيص السريري. [ 8 ] وقد أدى نموذج العمل هذا إلى نمو ميرياد من شركة ناشئة في عام 1994 إلى شركة مساهمة عامة تضم 1200 موظفًا وإيرادات سنوية تبلغ حوالي 500 مليون دولار في عام 2012. [ 7 ] كما أدى ذلك إلى جدلٍ حول ارتفاع الأسعار وعدم إمكانية الحصول على رأي ثانٍ من مختبرات تشخيصية أخرى، الأمر الذي أدى بدوره إلى الدعوى القضائية التاريخية بين جمعية علم الأمراض الجزيئية وشركة مايراد جينيتكس . [ 8 ] [ 59 ] بدأت صلاحية براءات الاختراع في عام 2014.

بحسب مقال نُشر في مجلة الطب الوراثي عام ٢٠١٠، فإنّ "وضع براءات الاختراع خارج الولايات المتحدة أكثر تعقيدًا... فعلى سبيل المثال، تمّ الحصول على براءات اختراع، لكنّ أنظمة الرعاية الصحية الإقليمية في كندا تتجاهلها. وفي أستراليا والمملكة المتحدة، سمح المرخّص له من شركة ميرياد باستخدامها من قِبل أنظمة الرعاية الصحية، لكنّه أعلن عن تغيير في خططه في أغسطس ٢٠٠٨. وقد سُجّلت براءة اختراع واحدة فقط لطفرة واحدة ضمن براءة الاختراع الأوروبية الوحيدة لشركة ميرياد، على الرغم من أنّ بعض براءات الاختراع لا تزال قيد المراجعة في إجراءات الاعتراض. وبالتالي، تُعدّ الولايات المتحدة الولاية القضائية الوحيدة التي منح فيها وضع براءات الاختراع القوي لشركة ميرياد صفة المزوّد الوحيد." [ ٦٠ ] [ ٦١ ] وقد أقرّ بيتر ميلدروم، الرئيس التنفيذي لشركة ميرياد جينيتكس، بأنّ لدى ميرياد "مزايا تنافسية أخرى قد تجعل إنفاذ [براءات الاختراع] غير ضروري" في أوروبا. [ ٦٢ ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 بيتروتشيلي ن، دالي إم بي، بال تي (سبتمبر 1998). "سرطان الثدي والمبيض الوراثي المرتبط بـ BRCA1 وBRCA2" . في: آدم إم بي، فيلدمان جيه، ميرزا ​​جي إم، باجون آر إيه، والاس إس إي، بين إل جيه، جريب كيه دبليو، أميميا إيه، المحررون. GeneReviews® [إنترنت] . سياتل (واشنطن): جامعة واشنطن، سياتل. PMID 20301425 . 
  2. ↑ يان هـ (14 مايو 2013). "ما هو الجين الذي أدى إلى خضوع أنجلينا جولي لعملية استئصال الثدي المزدوج؟" . الصحة . سي إن إن.
  3. ↑ " BRCA1 و BRCA2 : خطر الإصابة بالسرطان والاختبارات الجينية" . المعهد الوطني للسرطان. 29 مايو 2009.
  4. 1 2 3 ويتزل جيه إن، لاغوس في آي، كولينان سي إيه، غامبول بي جيه، كولفر جيه أو، بليزر كيه آر، وآخرون . (يونيو 2007). "بنية عائلية محدودة وحالة طفرة جين BRCA في حالات فردية من سرطان الثدي" . مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 297 (23): 2587-2595 . doi : 10.1001/jama.297.23.2587 . PMID 17579227 .  
  5. 1 2 US5747282
  6. 1 2 US5837492
  7. 1 2 صفحة مستثمري شركة ميرياد - انظر "نظرة سريعة على ميرياد" مؤرشفة في 18 أكتوبر 2012 على موقع Wayback Machine ، تم الوصول إليها في أكتوبر 2012
  8. 1 2 3 شوارتز ج (12 مايو 2009). "مرضى السرطان يعترضون على تسجيل براءة اختراع جين" . صحيفة نيويورك تايمز .
  9. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 موريس، جيه إل، وجوردون ، أو كيه (2010). نتائج إيجابية: اتخاذ أفضل القرارات عندما تكونين معرضة لخطر الإصابة بسرطان الثدي أو المبيض . أمهرست، نيويورك: بروميثيوس بوكس. رقم الكتاب المعياري الدولي (ISBN) 978-1-59102-776-8.
  10. ↑ تشين إس، بارميجياني جي (أبريل 2007). " تحليل تلوي لنفاذية جيني BRCA1 وBRCA2" . مجلة علم الأورام السريري . 25 (11): 1329-1333 . doi : 10.1200/JCO.2006.09.1066 . PMC 2267287. PMID 17416853 .  
  11. ↑ فيرونيسي أ، دي جياكومي س، ماغري إم دي، لومباردي د، زانيتي م، سكوديري س، وآخرون . (يوليو 2005). " سرطان الثدي العائلي: خصائص ونتائج الحالات الإيجابية والسلبية لـ BRCA 1-2" . بي إم سي كانسر . 5 70. doi : 10.1186/1471-2407-5-70 . PMC 1184063. PMID 15996267 .   
  12. ↑ بودروني م، سيزاراتشيو ر، كوفييلو ف، سيتشي أ، بيرينو د، كوسو أ، وآخرون . (فبراير 2009). " دور حالة طفرة BRCA2 في البقاء على قيد الحياة بشكل عام بين مريضات سرطان الثدي من سردينيا" . BMC Cancer . 9 62. doi : 10.1186/1471-2407-9-62 . PMC 2653541. PMID 19232099 .   
  13. ↑ فيرهوغ إل سي، بريكلمانز سي تي، سينايف سي، فان دن بوش إل إم، داهمن جي، فان جيل إيه إن، وآخرون . (يناير 1998). "معدلات البقاء وخصائص الأورام لدى مريضات سرطان الثدي المصابات بطفرات جينية في BRCA1". مجلة لانسيت . 351 (9099): 316-321 . doi : 10.1016/S0140-6736(97)07065-7 . PMID 9652611. S2CID 38655517 .   
  14. ↑ أومالي دي إم، كريفاك تي سي، كابيل إن، مونلي جيه، مور كيه إن (يوليو 2023). "مثبطات PARP في سرطان المبيض: مراجعة" . علم الأورام الموجه . 18 (4): 471-503 . doi : 10.1007/s11523-023-00970-w . PMC 10344972. PMID 37268756 .  
  15. 1 2 3 4 5 6 7 كوريان، أ. و.، سيغال، ب. م.، بليفريتيس، س. ك. (يناير 2010). " تحليل البقاء على قيد الحياة لاستراتيجيات الحد من خطر الإصابة بالسرطان لدى حاملي طفرات BRCA1/2" . مجلة علم الأورام السريري . 28 (2): 222-231 . doi : 10.1200/JCO.2009.22.7991 . PMC 2815712. PMID 19996031 .  
  16. 1 2 3 4 5 فريدنسون ب (يونيو 2005). "مسارات BRCA1 وBRCA2 وخطر الإصابة بأنواع السرطان الأخرى غير سرطان الثدي أو المبيض" . MedGenMed . 7 ( 2): 60. PMC 1681605. PMID 16369438 .  
  17. 1 2 فريدنسون ب (أغسطس 2007). " مسار BRCA1/2 يمنع سرطانات الدم بالإضافة إلى سرطانات الثدي والمبيض" . BMC Cancer . 7 152. doi : 10.1186/1471-2407-7-152 . PMC 1959234. PMID 17683622 .  
  18. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ فيشمان أ (أكتوبر ٢٠١٠). "تأثيرات عدد الولادات والرضاعة الطبيعية وعلاج العقم على خطر الإصابة بسرطان الثدي والمبيض الوراثي: مراجعة" . المجلة الدولية لسرطان أمراض النساء . ٢٠ (١١ ملحق ٢): ص ٣١-٣٣. doi : 10.1111/IGC.0b013e3181f60d4d . PMID 20975359. S2CID 42755864 .  
  19. ↑ بال تي، كيف دي، صن بي، نارود إس إيه (أبريل 2010). "الخصوبة لدى النساء المصابات بطفرات جينية في جين BRCA: دراسة حالة-مراقبة" . الخصوبة والعقم . 93 (6): 1805-1808 . doi : 10.1016/j.fertnstert.2008.12.052 . PMID 19200971 . 
  20. ↑ بروير إس إل، بروكيمانز إف جيه، لافين جيه إس، فوسر بي سي (2014). "الهرمون المضاد للمولر: اختبار احتياطي المبيض وآثاره السريرية المحتملة" . تحديث التكاثر البشري . 20 (5): 688-701 . doi : 10.1093/humupd/dmu020 . PMID 24821925 . 
  21. ↑ أوكتاي ك، كيم جيه واي، باراد د، باباييف إس إن (يناير 2010). "ارتباط طفرات BRCA1 بقصور المبيض الأولي الخفي: تفسير محتمل للصلة بين العقم ومخاطر الإصابة بسرطان الثدي/المبيض" . مجلة علم الأورام السريري . 28 (2): 240-244 . doi : 10.1200 / JCO.2009.24.2057 . PMC 3040011. PMID 19996028 .  
  22. ↑ موسليهي ر، سينغ ر، ليسنر ل، فريدمان ج م (مارس-أبريل 2010). "تأثير طفرات BRCA على خصوبة الإناث ونسبة الجنس عند النسل" . المجلة الأمريكية لعلم الأحياء البشري . 22 (2): 201-205 . doi : 10.1002/ajhb.20978 . PMC 3739697. PMID 19642207 .  
  23. ↑ بالمانا ج، دييز أ، كامبوس ب، ماجيفسكي م، سانز ج، ألونسو س، وآخرون . (أغسطس 2005). "تشوه نسبة الجنس في نسل العائلات التي تحمل أليلات BRCA1 أو BRCA2 طافرة: هل هي ظاهرة تحيز في التحديد؟". أبحاث وعلاج سرطان الثدي . 92 (3): 273-277 . doi : 10.1007/s10549-005-3377-x . PMID 16155798. S2CID 21830848 .   
  24. ↑ أغنيس، د.م. (مارس 2006). "معركة نسب الجنس في جينات BRCA1/BRCA2 (النسل): الحقيقة أم العواقب؟" . مجلة علم الوراثة الطبية . 43 (3): 201-202 . doi : 10.1136/jmg.2004.028977 . PMC 2563236. PMID 16033919 .  
  25. ↑ كوتسوبولوس ج، لوبينسكي ج، سالمينا ل، لينش هـ ت، كيم-سينغ س، فولكس و د، وآخرون . (مارس 2012). "الرضاعة الطبيعية وخطر الإصابة بسرطان الثدي لدى حاملي طفرات BRCA1 وBRCA2" . أبحاث سرطان الثدي . 14 (2) R42. doi : 10.1186/bcr3138 . PMC 3446376. PMID 22405187 .   
  26. ↑ سوير إس إل، تيان إل، كاهكونين إم، شوارتزنتروبر جيه، كيرشر إم، ماجيفسكي جيه، وآخرون . (فبراير 2015). "طفرات ثنائية الأليل في جين BRCA1 تُسبب نوعًا فرعيًا جديدًا من فقر الدم فانكوني" . مجلة Cancer Discovery . 5 (2): 135-142 . doi : 10.1158/2159-8290.CD-14-1156 . PMC 4320660. PMID 25472942 .   
  27. ↑ ماكسويل كيه إن، باتيل في، نيد كيه تي، ميريل إس، كلارك دي، جيانغ كيو، وآخرون . (يناير 2023). "فقر الدم فانكوني الناتج عن تعطيل كلا الأليلين لجين BRCA2 قد يظهر بنمط ظاهري غير نمطي للسرطان في مرحلة البلوغ" . علم الوراثة السريرية . 103 (1): 119-124 . doi : 10.1111/cge.14231 . PMC 9742260. PMID 36089892 .   
  28. ↑ يوشيدا ك، ميكي ي (نوفمبر 2004). "دور BRCA1 وBRCA2 كمنظمين لإصلاح الحمض النووي، والنسخ، ودورة الخلية استجابةً لتلف الحمض النووي" . مجلة علوم السرطان . 95 (11): 866-871 . doi : 10.1111/j.1349-7006.2004.tb02195.x . PMC 11159131. PMID 15546503. S2CID 24297965 .   
  29. ↑ كوي جيه، أنطونيو إيه سي، ديت جي إس، ساوثي إم سي، فينتر دي جيه، إيستون دي إف، وآخرون . (فبراير 2001). "بعد BRCA1 وBRCA2 - ما التالي؟ تحليلات الفصل متعدد العوامل لثلاثة أجيال من العائلات الأسترالية السكانية المتأثرة بسرطان الثدي لدى النساء" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 68 (2): 420-431 . doi : 10.1086/318187 . PMC 1235275. PMID 11133358 .   
  30. ↑ غرينبيرغ، ر. أ. (سبتمبر 2006). "طفرات جين BRCA وسرطان الأطفال" . بيولوجيا السرطان والعلاج . 5 (9): 1103-1104 . doi : 10.4161/cbt.5.9.3370 . PMC 2703724. PMID 17012842 .  
  31. ↑ أوينز دي كيه، ديفيدسون كيه دبليو، كريست إيه إتش، باري إم جيه، كابانا إم، كوجي إيه بي، وآخرون . (أغسطس 2019). "تقييم المخاطر، والاستشارة الوراثية، والاختبارات الجينية للسرطان المرتبط بجين BRCA: بيان توصية فرقة العمل المعنية بالخدمات الوقائية في الولايات المتحدة" . مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 322 (7): 652-665 . doi : 10.1001/jama.2019.10987 . PMID 31429903 .  
  32. ↑ فرانك، ت. س. (2002). "الخطر الوراثي لسرطان الثدي والمبيض: BRCA1 وBRCA2". موسوعة السرطان . الصفحات 381-385 . doi : 10.1016/b0-12-227555-1/00090-3 . ISBN  978-0-12-227555-5.
  33. ↑ روزنبرغ إس إم، رودي كيه جيه، تميمي آر إم، جيلبر إس، شابيرا إل، كوم إس، وآخرون . (يونيو 2016). "اختبار طفرات BRCA1 وBRCA2 لدى الشابات المصابات بسرطان الثدي" . مجلة الجمعية الطبية الأمريكية للأورام . 2 (6): 730-736 . doi : 10.1001/jamaoncol.2015.5941 . PMC 5002892. PMID 26867710 .   
  34. ↑ "إرشادات الإحالة - علم الوراثة السرطانية" . www.gosh.nhs.uk. مؤرشف من الأصل في 5 مارس 2018. تم الاطلاع عليه في 21 فبراير 2016 .
  35. ↑ روبسون، إم إي، برادبري، إيه آر، أرون، بي، دومتشيك، إس إم، فورد، جيه إم، هامبل، إتش إل، ليبكين، إس إم، سينغال، إس، وولينز، دي إس، ليندور، إن إم (نوفمبر 2015). "تحديث بيان سياسة الجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري: الاختبارات الجينية والجينومية للاستعداد للإصابة بالسرطان" . مجلة علم الأورام السريري . 33 (31): 3660-3667 . doi : 10.1200/JCO.2015.63.0996 . ISSN 0732-183X . PMID 26324357 .  
  36. ↑ دييز دي لوس ريوس دي لا سيرنا سي، داولينج إم، ماكنمارا إن، إيفوري جيه دي، هانهاوزر واي، مورفي إم، دين إم (1 فبراير 2025). "مراجعة شاملة لإفصاح الآباء عن نتائج اختبار التغيرات الجينية BRCA1/2 لأطفالهم القاصرين" . تثقيف المرضى والاستشارة . 131 108561. doi : 10.1016/j.pec.2024.108561 . ISSN 0738-3991 . 
  37. ↑ مينديز أ، بانيك م، سوزا ل، كلارك أ، سيكيروس ج (مارس 2016). "كيفية تناول تبادل المعلومات الوراثية داخل الأسرة في الاستشارة الوراثية: مراجعة منهجية للأدلة البحثية" . المجلة الأوروبية لعلم الوراثة البشرية . 24 (3): 315-325 . doi : 10.1038/ejhg.2015.174 . ISSN 1476-5438 . PMC 4755382. PMID 26264439 .   
  38. ↑ لومباردي إل، برامانتي إس إم، بابوري إيه، ستوبيا إل، تروميلو سي، أنتونوتشي آي، كافالو إيه (أكتوبر 2019). "الجوانب النفسية وعوامل الخطر والحماية المتعلقة بالاختبار الجيني لـ BRCA: مراجعة للأدبيات" . الرعاية الداعمة في مرض السرطان . 27 (10): 3647-3656 . doi : 10.1007/s00520-019-04918-7 . ISSN 0941-4355 . PMID 31203511 .  
  39. ↑ بوغوسيان تي، مكويغ جيه إم، كارلسون إل، ميتكالف كيه إيه (24 مارس 2021). "التدخلات النفسية والاجتماعية للنساء المصابات بطفرة BRCA1 أو BRCA2: مراجعة شاملة" . مجلة السرطانات . 13 (7): 1486. ​​doi : 10.3390/cancers13071486 . ​​ISSN 2072-6694 . PMC 8037801. PMID 33804884 .   
  40. ↑ غريمت سي، بيكيت كيه، شيبرد جيه، ويلش كيه، ريسيو-ساوسيدو إيه، ستريت إي، سيرز إتش، أرمسترونغ إيه، كوتريس آر آي، إيفانز دي جي، كوبسون إي، مايزر بي، إيكلز دي، فوستر سي (1 مايو 2018). "مراجعة منهجية للبحث التجريبي في الموارد المتاحة لدعم اتخاذ القرارات المتعلقة بالاختبارات الجينية لجيني BRCA1 وBRCA2 لدى النساء المصابات بسرطان الثدي" . تثقيف المريض والاستشارة . 101 (5): 779-788 . doi : 10.1016/j.pec.2017.11.016 . hdl : 1959.4/unsworks_54977 . ISSN 0738-3991 . PMID 29225062 .  
  41. ↑ هيرشبيرغ إيه إم، تشان-سموتكو جي، بيرل دبليو إف (2015). "الآثار النفسية لاختبارات الجينات الخاصة بالسرطان" . مجلة السرطان . 121 (3): 341-360 . doi : 10.1002/cncr.28879 . ISSN 1097-0142 . PMID 25234846 .  
  42. ↑ هاميلتون، جي جي، لوبيل، إم، موير، إيه (يوليو 2009). "الضيق النفسي بعد إجراء الاختبارات الجينية لسرطان الثدي والمبيض الوراثي: مراجعة تحليلية شاملة" . علم النفس الصحي . 28 (4): 510-518 . doi : 10.1037/a0014778 . ISSN 0278-6133 . PMC 2807362. PMID 19594276 .   
  43. ↑ نيلسون إتش دي، باباس إم، كانتور إيه، هاني إي، هولمز آر (20 أغسطس 2019). "تقييم المخاطر، والاستشارة الوراثية، والفحص الجيني لسرطان الثدي المرتبط بجين BRCA لدى النساء: تقرير محدّث للأدلة ومراجعة منهجية لفرقة العمل المعنية بالخدمات الوقائية في الولايات المتحدة" . مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 322 (7): 666-685 . doi : 10.1001/jama.2019.8430 . ISSN 0098-7484 . PMID 31429902 .  
  44. ↑ كوكافكا ر، بان س، سيلفرمان ت، تشانغ ت، تشونغ و ك، تيري م ب، فليك إ، يونغ ر ج، تريفيدي م س، ماكغينيس ج إ، هي ت، دايموند ج، كرو ك د (18 يوليو 2022). "دعم اتخاذ القرار للمريض والطبيب لزيادة الاستشارة الوراثية لمتلازمة سرطان الثدي والمبيض الوراثي في ​​الرعاية الصحية الأولية" . JAMA Network Open . 5 (7). الجمعية الطبية الأمريكية (AMA): e2222092. doi : 10.1001/jamanetworkopen.2022.22092 . ISSN 2574-3805 . PMC 9294997. PMID 35849397 .   
  45. ↑ بيجبي أ، أندريو ن، إيستون د.ف، كيسمينين أ، كارديس إ، نوغيس س، وآخرون . (سبتمبر 2012). "التعرض للإشعاع التشخيصي وخطر الإصابة بسرطان الثدي لدى حاملي طفرات BRCA1/2: دراسة أترابية استرجاعية (GENE-RAD-RISK)" . المجلة الطبية البريطانية . 345 e5660. doi : 10.1136/bmj.e5660 . PMC 3435441. PMID 22956590 .   
  46. ↑ لينش إتش تي، كيسي إم جيه، سنايدر سي إل، بيوترا سي، لينش جيه إف، بوتس إم، جودوين إيه كيه (أبريل 2009). " سرطان المبيض الوراثي: عدم التجانس، وعلم الوراثة الجزيئية، وعلم الأمراض، والإدارة" . علم الأورام الجزيئي . 3 (2): 97-137 . doi : 10.1016/j.molonc.2009.02.004 . PMC 2778287. PMID 19383374 .  
  47. 1 2 مورمان بي جي، هافريليسكي إل جيه، جيريش جيه إم، كويتو آر آر، لوري دبليو جيه، بيراغالو أوروتيا آر، وآخرون . (نوفمبر 2013). "موانع الحمل الفموية وخطر الإصابة بسرطان المبيض وسرطان الثدي لدى النساء المعرضات لخطر كبير: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي" . مجلة علم الأورام السريري . 31 (33): 4188-4198 . doi : 10.1200/JCO.2013.48.9021 . PMID 24145348 .  
  48. 1 2 إيوديس إس، باريل إم، روتمينز إن، فيروس إي، بوناني بي، راديتشي بي، وآخرون . (أغسطس 2010). "استخدام موانع الحمل الفموية وخطر الإصابة بسرطان الثدي أو المبيض لدى حاملي طفرات BRCA1/2: تحليل تجميعي". المجلة الأوروبية للسرطان . 46 (12): 2275-2284 . doi : 10.1016/j.ejca.2010.04.018 . PMID 20537530 .  لو كيه إتش، بيرتشوك إيه، كوف إن دي (2013). "سرطانات الجهاز التناسلي الأنثوي الوراثية" . في: بركات آر دي، بيرتشوك إيه، ماركمان إم، راندال إم إي (محررون). مبادئ وممارسة طب الأورام النسائية (الطبعة السادسة  ). فيلادلفيا: ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ISBN 978-1-4698-3148-0.إسحاق سي، فليتشر إس دبليو، بيسكين بي إن (مايو 2013). هايز دي إف، دودا آر بي (محرران). "إدارة متلازمة سرطان الثدي والمبيض الوراثي والمرضى الذين لديهم طفرات BRCA" . والتهام، ماساتشوستس: UpToDate . تم الاطلاع عليه بتاريخ 13 يونيو 2013 .هيئة تحرير مجلة PDQ لعلم الوراثة السرطانية (7 يونيو 2013). "علم الوراثة لسرطان الثدي والمبيض (نسخة المتخصصين في الرعاية الصحية)" . بيثيسدا، ماريلاند: المعهد الوطني للسرطان . تاريخ الاطلاع: 13 يونيو 2013 .
  49. ↑ سيبولا د، زيكان م، دوسيك ل، ماجيك أ (أغسطس 2011). "موانع الحمل الفموية وخطر الإصابة بسرطان المبيض والثدي لدى حاملات طفرة جين BRCA: تحليل تجميعي". مراجعة الخبراء للعلاج المضاد للسرطان . 11 (8): 1197-1207 . doi : 10.1586/era.11.38 . PMID 21916573. S2CID 31012428 .  
  50. 1 2 بروثي إس، جوستوت بي إس، ليندور إن إم (ديسمبر 2010). "تحديد وإدارة النساء المصابات بطفرات جينية في جين BRCA أو لديهن استعداد وراثي لسرطان الثدي والمبيض" . وقائع مايو كلينك . 85 (12): 1111-1120 . doi : 10.4065/mcp.2010.0414 . PMC 2996153. PMID 21123638 .  
  51. ↑ بيرك وآخرون (مارس 1997). "توصيات بشأن الرعاية اللاحقة للأفراد الذين لديهم استعداد وراثي للإصابة بالسرطان. الجزء الثاني: BRCA1 وBRCA2. اتحاد دراسات علم الوراثة السرطانية". مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 277 (12): 997-1003 . doi : 10.1001/jama.1997.03540360065034 . PMID 9091675 .  
  52. ↑ كوون جيه إس، تينكر إيه، بانسيغراو جي، ماك ألبين جيه، هوستي إم، ماكولوم إم، جيلكس سي بي (يناير 2013). " استئصال البوق الوقائي واستئصال المبيض المؤجل كبديل لحاملات طفرة جين BRCA" . طب التوليد وأمراض النساء . 121 (1): 14-24 . doi : 10.1097/AOG.0b013e3182783c2f . PMID 23232752. S2CID 41081248 .  
  53. ↑ "القرارات المبكرة بشأن جراحة الثدي والمبيض تقلل من خطر الإصابة بالسرطان لدى النساء المعرضات لخطر كبير" . أدلة المعهد الوطني لأبحاث الصحة والرعاية (ملخص باللغة الإنجليزية المبسطة). المعهد الوطني لأبحاث الصحة والرعاية. 7 ديسمبر 2021. doi : 10.3310/alert_48318 . S2CID 263487127 . 
  54. ↑ مارسينكوت ر، وودوارد إي آر، غاندي أ، هاول إس، كروسبي إي جيه، ويسلي جيه، وآخرون . (فبراير 2022). "مدى الإقبال على الجراحة الثنائية لتقليل خطر الإصابة بسرطان الثدي وفعاليتها لدى الإناث غير المصابات الحاملات لطفرات BRCA1 و BRCA2 " . مجلة علم الوراثة الطبية . 59 (2): 133-140 . doi : 10.1136/jmedgenet-2020-107356 . PMID 33568438. S2CID 231876899 .   
  55. ↑ ستادلر، ز. ك.، وكوف، ن. د. (يناير 2010). "تقييم خيارات الحد من خطر الإصابة بالسرطان لدى حاملي طفرات BRCA1 وBRCA2" . مجلة علم الأورام السريري . 28 (2): 189-191 . doi : 10.1200/JCO.2009.25.6875 . PMID 19996025 . 
  56. 1 2 جيفرز إل، ريد جيه، فيتزسيمونز دي، موريسون بي جيه، ديمبستر إم (أكتوبر 2019). "تدخلات لتحسين الصحة النفسية والاجتماعية لدى النساء الحاملات لطفرة جين BRCA بعد جراحة الحد من المخاطر" . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2019 (10) CD012894. doi : 10.1002/14651858.cd012894.pub2 . PMC 6784162. PMID 31595976 .  
  57. 1 2 كينغ إم سي، ماركس جيه إتش، مانديل جيه بي (أكتوبر 2003). "مخاطر الإصابة بسرطان الثدي والمبيض نتيجة الطفرات الوراثية في جيني BRCA1 وBRCA2". مجلة ساينس . 302 (5645): 643-646 . Bibcode : 2003Sci...302..643K . doi : 10.1126/science.1088759 . PMID 14576434. S2CID 33441900 .  
  58. ↑ هاتلي، جي. أ.، إيستيل، إس.، ساوثي، إم. سي.، تيسوريرو، أ.، جايلز، جي. جي.، ماكريدي، إم. آر.، وآخرون . (أغسطس 2000). "التطور التكيفي لجين كابت الورم BRCA1 لدى البشر والشمبانزي. دراسة عائلية أسترالية لسرطان الثدي". مجلة نيتشر جينيتكس . 25 (4): 410-413 . doi : 10.1038/78092 . PMID 10932184. S2CID 10004449 .   
  59. ↑ كوك-ديغان ر، ديرينزو س، كاربون ج، تشاندراسيكاران س، هيني س، كونوفير س (أبريل 2010). "تأثير براءات اختراع الجينات وممارسات الترخيص على إمكانية الوصول إلى الاختبارات الجينية للكشف عن الاستعداد الوراثي للإصابة بالسرطان: مقارنة سرطانات الثدي والمبيض بسرطانات القولون" . علم الوراثة في الطب . 12 (4 ملحق): S15– S38 . doi : 10.1097/GIM.0b013e3181d5a67b . PMC 3047448. PMID 20393305 .  
  60. ↑ بينويتز، س. (يناير 2003). "جماعات أوروبية تعارض أحدث براءة اختراع لشركة ميرياد بشأن جين BRCA1". مجلة المعهد الوطني للسرطان . 95 (1): 8-9 . doi : 10.1093/jnci/95.1.8 . PMID 12509391 . 
  61. ↑ كونلي ج، فورهاوس د، كوك-ديغان ج (1 مارس 2011). "كيف ستستجيب شركة مايراد للجيل القادم من اختبارات جين BRCA ؟" . روبنسون، برادشو، وهينسون . تم الاطلاع عليه في 9 ديسمبر 2012 .