موت الخلايا المناعي

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

الموت الخلوي المُحفِّز للمناعة هو أي نوع من أنواع موت الخلايا الذي يُثير استجابة مناعية . ويمكن أن يؤدي كل من الموت الخلوي العرضي والموت الخلوي المُنظَّم إلى استجابة مناعية. ويختلف الموت الخلوي المُحفِّز للمناعة عن أنواع موت الخلايا الأخرى ( مثل الاستماتة ، والالتهام الذاتي ، وغيرها) التي لا تُثير أي استجابة مناعية، بل ولا تُساهم في التسامح المناعي .

يُستخدم مصطلح "موت الخلايا المناعي" أيضًا لنوع محدد من موت الخلايا المنظم الذي يبدأ استجابة مناعية بعد تعرض الشبكة الإندوبلازمية للإجهاد.

الأنواع

تُصنّف أنواع موت الخلايا المُحفّزة للمناعة وفقًا للآليات الجزيئية التي تسبق حدث الموت وأثناءه وبعده. وتُحدّد قدرة موت الخلية على إثارة المناعة بواسطة المستضدات والمواد المساعدة التي تُفرز أثناء العملية. [ 1 ]

موت الخلايا العرضي

الموت الخلوي العرضي هو نتيجة تلف فيزيائي أو كيميائي أو ميكانيكي يصيب الخلية، ويتجاوز قدرتها على الإصلاح. وهي عملية لا يمكن السيطرة عليها، تؤدي إلى فقدان سلامة الغشاء الخلوي . والنتيجة هي تسرب المكونات الخلوية، مما قد يؤدي إلى استجابة مناعية. [ 2 ]

موت الخلايا المناعي أو ICD

الموت الخلوي المناعي (ICD) هو شكل من أشكال موت الخلايا يؤدي إلى تنشيط منظم للاستجابة المناعية. يتميز هذا النوع من موت الخلايا بمورفولوجيا موت الخلايا المبرمج، [ 3 ] مع الحفاظ على سلامة الغشاء. يُعرف إجهاد الشبكة الإندوبلازمية (ER) عمومًا كعامل مسبب للموت الخلوي المناعي، مصحوبًا بإنتاج عالٍ لأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). يُعرف نوعان من محفزات الموت الخلوي المناعي. النوع الأول يُسبب إجهادًا للشبكة الإندوبلازمية فقط كضرر جانبي، ويستهدف بشكل رئيسي الحمض النووي أو جهاز صيانة الكروماتين أو مكونات الغشاء. أما النوع الثاني فيستهدف الشبكة الإندوبلازمية تحديدًا. [ 3 ] يُحفز الموت الخلوي المناعي بواسطة بعض العوامل المثبطة للخلايا مثل الأنثراسيكلينات ، [ 4 ] والأوكساليبلاتين والبورتيزوميب ، أو العلاج الإشعاعي والعلاج الضوئي الديناميكي (PDT). [ 5 ] يمكن إدراج بعض الفيروسات ضمن الأسباب البيولوجية للموت الخلوي المناعي. [ 6 ] كما أن موت الخلايا المصابة عن طريق الاستجابة المناعية يحفز استجابة مناعية ضد العامل المعدي، فإن موت الخلايا السرطانية عن طريق الاستجابة المناعية يمكن أن يحفز استجابة مناعية فعالة مضادة للأورام من خلال تنشيط الخلايا المتغصنة (DCs) وما يتبعه من تنشيط استجابة الخلايا التائية النوعية . [ 7 ] [ 6 ] يُستخدم هذا التأثير في العلاج المضاد للأورام.

تتميز عملية الموت الخلوي المناعي (ICD) بإفراز أنماط جزيئية مرتبطة بالضرر ( DAMPs ). هناك ثلاثة من أهم هذه الأنماط التي تظهر على سطح الخلية أثناء عملية الموت الخلوي المناعي. الكالريتيكولين (CRT)، وهو أحد جزيئات DAMPs الموجودة عادةً في تجويف الشبكة الإندوبلازمية، ينتقل بعد تحفيز الموت المناعي إلى سطح الخلية المحتضرة. هناك، يعمل كإشارة "ابتلعني" للخلايا البلعمية المتخصصة . من بين أنماط DAMPs الأخرى المهمة التي تظهر على السطح بروتينات الصدمة الحرارية (HSPs)، وتحديدًا HSP70 و HSP90 ، والتي تنتقل أيضًا إلى الغشاء البلازمي في ظروف الإجهاد. على سطح الخلية، يكون لها تأثير محفز للمناعة، استنادًا إلى تفاعلها مع عدد من مستقبلات سطح الخلايا العارضة للمستضد (APCs) مثل CD91 و CD40 ، كما أنها تسهل العرض المتبادل للمستضدات المشتقة من الخلايا السرطانية على جزيء MHC من الفئة الأولى ، مما يؤدي بدوره إلى استجابة الخلايا التائية CD8+. من بين جزيئات DAMPs المهمة الأخرى، المميزة للموت الخلوي المناعي، البروتين HMGB1 المُفرز والأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) . [ 2 ] يُعتبر HMGB1 مؤشرًا على المراحل المتأخرة من الموت الخلوي المناعي، ويبدو أن إطلاقه إلى الفضاء خارج الخلوي ضروري لعرض المستضدات على النحو الأمثل بواسطة الخلايا المتغصنة. يرتبط HMGB1 بالعديد من مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs)، مثل مستقبلات تول-لايك (TLR) 2 و4، والتي تُعبر عنها الخلايا العارضة للمستضدات (APCs). يعمل ATP المُفرز أثناء الموت الخلوي المناعي كإشارة "ابحث عني" للخلايا البلعمية عند إفرازه، ويحفز انجذابها إلى موقع الموت الخلوي المناعي. كما أن ارتباط ATP بمستقبلات البيورين على الخلايا المستهدفة له تأثير محفز للمناعة من خلال تنشيط الإنفلاماسوم . تُنشط جزيئات الحمض النووي DNA والحمض النووي الريبوزي RNA المُفرزة أثناء الموت الخلوي المناعي استجابات TLR3 و cGAS ، سواء في الخلية المحتضرة أو في الخلايا البلعمية.

بدأ مفهوم استخدام موت الخلايا المناعي في علاج الأورام يتبلور مع تحديد بعض المحفزات المذكورة أعلاه، والتي تتمتع بإمكانية استخدامها كاستراتيجيات تطعيم مضادة للأورام. [ 8 ] وقد أثبت استخدام محفزات موت الخلايا المناعي، سواءً بمفردها أو بالاشتراك مع علاجات أخرى مضادة للسرطان ( العلاجات الموجهة ، والعلاجات المناعية [ 9 ] )، فعاليته في نماذج الفئران المصابة بالسرطان [ 10 ] ، ويجري اختباره سريريًا. [ 11 ]

موت الخلايا المبرمج

يُعدّ النخر المبرمج نوعًا آخر من موت الخلايا المنظم الذي يحفز استجابة مناعية . يتميز النخر المبرمج بظهور شكل نخري. [ 2 ] يُحفز هذا النوع من موت الخلايا بفعل إصابات دقيقة خارج الخلية وداخلها، والتي ترصدها مستقبلات الموت أو التلف. على سبيل المثال، قد تُحفز مستقبلات FAS و TNFR1 ومستقبلات التعرف على الأنماط عملية النخر المبرمج. تتلاقى هذه المحفزات على كيناز البروتين سيرين/ثريونين المتفاعل مع المستقبل 3 (RIPK3) والكيناز الكاذب الشبيه بمجال كيناز السلالة المختلطة (MLKL). يؤدي التنشيط المتسلسل لهذه البروتينات إلى زيادة نفاذية الغشاء. [ 2 ] [ 1 ]

موت الخلايا الالتهابي

موت الخلايا الالتهابي (Pyroptosis) هو نوع مميز من موت الخلايا المنظم، يتميز بمظهر نخر وتسرب محتويات الخلية. [ 2 ] يُحفز هذا النوع من موت الخلايا عادةً استجابةً للعدوى الميكروبية ، مثل عدوى السالمونيلا ، أو الفرانسيلا ، أو الليجيونيلا . كما قد تُحفز عوامل المضيف، مثل تلك التي تُنتج أثناء احتشاء عضلة القلب ، موت الخلايا الالتهابي. [ 12 ] يبدأ موت الخلايا الالتهابي بوجود مستقلبات أو تراكيب بكتيرية في السيتوبلازم، تُسمى الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض (PAMPs). ويؤدي اكتشاف هذه الأنماط الجزيئية بواسطة بعض أفراد عائلة مستقبلات Nod-like (NLRs)، أو AIM2، أو البيرين، إلى تكوين بنية التهابية وتفعيل الكاسبيز 1 .

حتى الآن، تُعرف مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs) السيتوبلازمية التي تحفز تكوين الإنفلاماسوم بأنها NLRP3 و NLRP1 و NLRC4 وAIM2 والبيرين. تحتوي هذه البروتينات على نطاقات NACHT لتكوين القليل، ونطاقات CARD ، وبعضها يحتوي أيضًا على نطاقات بيرين (PYR) مماثلة. يرتبط كاسبيز 1، وهو البروتياز المنشط المركزي لعملية موت الخلايا الالتهابي (pyroptosis)، بالإنفلاماسوم عبر نطاقات CARD أو بروتين محول يحتوي على نطاقات CARD/PYR يُسمى البروتين الشبيه بالبقعة المرتبط بموت الخلايا المبرمج (ASC). [ 13 ] يُعد تنشيط كاسبيز 1 (CASP1) أساسيًا في عملية موت الخلايا الالتهابي، وعند تنشيطه، يُحفز التنشيط البروتيني لكاسبيزات أخرى. في البشر، تشمل الكاسبيزات الأخرى المشاركة CASP3 و CASP4 و CASP5 ، وفي الفئران CASP3 و CASP11 . [ ٢ ] تُعدّ سلائف الإنترلوكين-١β والإنترلوكين -١٨ من أهم ركائز CASP1، ويحفز إفراز نواتج التحلل استجابة مناعية قوية ضد موت الخلايا الالتهابي. ويحدث إطلاق الإنترلوكين-١β والإنترلوكين-١٨ قبل حدوث أي تغيرات مورفولوجية في الخلية. [ ١٤ ] تموت الخلية بتسريب محتوياتها، مما يؤدي إلى توزيع جزيئات مناعية أخرى. ومن بين هذه الجزيئات، يُعدّ كل من HMGB1 وبروتينات S100 والإنترلوكين-١α من أهم جزيئات الإنذار الخلوي (DAMPs). [ ١٣ ]

تتشابه عملية موت الخلايا الالتهابي (Pyroptosis) في بعض الخصائص مع موت الخلايا المبرمج (Apoptosis)، وهو موت خلوي غير مناعي. تعتمد كلتا العمليتين بشكل أساسي على الكاسبيز، على الرغم من أن كل عملية تستخدم كاسبيزات محددة. يحدث تكثف وتفتت الكروماتين أثناء موت الخلايا الالتهابي، لكن آلياته ونتائجه تختلف عن تلك التي تحدث أثناء موت الخلايا المبرمج. وعلى عكس موت الخلايا المبرمج، لا تُحافظ عملية موت الخلايا الالتهابي على سلامة الغشاء الخلوي، [ 2 ] [ 14 ] بينما تُحافظ على سلامة غشاء الميتوكوندريا ولا يحدث تسرب للسيتوكروم سي . [ 12 ]

موت الخلايا الحديدي

يُعدّ موت الخلايا الحديدي شكلاً مُنظّماً من أشكال موت الخلايا. تبدأ هذه العملية استجابةً للإجهاد التأكسدي وتأكسد الدهون ، وتعتمد على توافر الحديد . يتميز شكل الخلايا الميتة بفعل الحديدي بالبنية النخرية. يُحفّز تأكسد الدهون بشكل رئيسي بواسطة الليبوكسيجيناز ، ولكن أيضاً بواسطة السيكلوأكسيجيناز . يمكن تثبيط تأكسد الدهون في الخلية بواسطة غلوتاثيون بيروكسيداز 4 (GPX4)، مما يجعل توازن هذه الإنزيمات مُنظِّماً رئيسياً لموت الخلايا الحديدي. كما يُثبّط استخلاب الحديد موت الخلايا الحديدي، ربما عن طريق استنزاف الحديد من الليبوكسيجيناز. يُساهم تسرب مكونات السيتوبلازم أثناء موت الخلية في تحفيز الاستجابة المناعية لهذه العملية. [ 2 ]

النخر الناتج عن MPT

يُعد موت الخلايا الناتج عن انتقال نفاذية الميتوكوندريا (MPT) شكلاً من أشكال موت الخلايا المنظم، ويتجلى في شكل نخر. ويُعد الإجهاد التأكسدي أو اختلال توازن أيونات الكالسيوم (Ca2 +) من الأسباب المهمة للنخر الناتج عن انتقال نفاذية الميتوكوندريا. وتتمثل الخطوة الرئيسية في هذه العملية في فقدان الغشاء الداخلي للميتوكوندريا (IMM) لنفاذيته. ولا تزال الآليات الدقيقة المؤدية إلى تكوين معقدات مسام انتقال النفاذية، التي تتجمع بين الغشائين الداخلي والخارجي للميتوكوندريا، غير معروفة. ويُعد إنزيم ببتيديل بروليل إيزوميراز F (CYPD) البروتين الوحيد المعروف والضروري لحدوث النخر الناتج عن انتقال نفاذية الميتوكوندريا. ويتبع فقدان الغشاء الداخلي للميتوكوندريا لنفاذيته تبدد جهد الغشاء وتفكك كلا غشائي الميتوكوندريا. [ 2 ]

بارثاناتوس

يُعدّ موت الخلايا المبرمج (Parthanatos) شكلاً منظماً من أشكال موت الخلايا ذي المظهر النخري. ويحدث هذا الموت في ظل ظروف إجهاد متنوعة، ولكن الأهم من ذلك، نتيجة لتلف الحمض النووي المؤلكل طويل الأمد ، والإجهاد التأكسدي، ونقص الأكسجة ، ونقص سكر الدم ، والبيئة الالتهابية . يبدأ هذا الموت الخلوي بواسطة مكونات استجابة تلف الحمض النووي ، وخاصةً بوليميراز بولي (أدينوزين ثنائي الفوسفات-ريبوز) 1 (PARP1). يؤدي فرط تنشيط PARP1 إلى استنفاد الأدينوزين ثلاثي الفوسفات (ATP)، وانهيار الأكسدة والاختزال والطاقة الحيوية، بالإضافة إلى تراكم بوليمرات بولي (أدينوزين ثنائي الفوسفات-ريبوز) والبروتينات المؤتلفة ببولي (أدينوزين ثنائي الفوسفات-ريبوزيل)، والتي ترتبط بعامل تحفيز موت الخلايا المبرمج المرتبط بالميتوكوندريا 1 (AIF). والنتيجة هي تبديد جهد الغشاء وزيادة نفاذية الغشاء الخارجي للميتوكوندريا. ويُعدّ تكثف الكروماتين وتفتته بواسطة AIF من السمات المميزة لموت الخلايا المبرمج (Parthanatos). تم اقتراح وجود ترابط بين عملية موت الخلايا المبرمج وبعض أعضاء جهاز موت الخلايا المبرمج، حيث أن RIPK3 يحفز نشاط PARP1. [ 2 ]

وقد ارتبط هذا النوع من موت الخلايا ببعض الأمراض، مثل بعض اضطرابات القلب والأوعية الدموية والكلى ، ومرض السكري ، ونقص تروية الدماغ ، والتنكس العصبي . [ 2 ]

موت الخلايا المعتمد على الليزوزومات

موت الخلايا المعتمد على الليزوزومات هو نوع من موت الخلايا المنظم الذي يعتمد على نفاذية أغشية الليزوزومات. وتختلف مورفولوجيا الخلايا التي تموت بهذه الطريقة، حيث تُلاحظ أشكال موت الخلايا المبرمج، أو النخر، أو أشكال وسيطة. وهو نوع من أنواع الدفاع الخلوي ضد مسببات الأمراض ، ولكنه يرتبط بالعديد من العمليات الفيزيولوجية المرضية، مثل إعادة تشكيل الأنسجة أو الالتهاب. تبدأ عملية موت الخلايا بنفاذية الليزوزومات، وأحيانًا بالتزامن مع نفاذية غشاء الميتوكوندريا. [ 2 ]

موت الخلايا الشبكي

موت الخلايا النيوتروفيلية خارج الخلية (NETotic) هو نوع محدد من موت الخلايا، يتميز به العدلات ، ولكنه يُلاحظ أيضًا في الخلايا القاعدية والحمضية . تتميز هذه العملية بإخراج ألياف الكروماتين المرتبطة بشبكات النيوتروفيلية خارج الخلية (NETs). عادةً ما يُحفز تكوين هذه الشبكات استجابةً للعدوى الميكروبية، ولكنه يحدث أيضًا في حالات مرضية في ظروف معقمة لبعض الأمراض الالتهابية. تحفز أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) داخل الخلية إطلاق الإيلاستاز (ELANE) والمايلوبيروكسيداز (MPO)، وانتقالهما إلى النواة ، وإعادة تشكيل الهيكل الخلوي . وقد أشارت بعض الدراسات إلى وجود تفاعل مع جهاز النخر المبرمج (RIPK وMLKL). [ 2 ]

مراجع

  1. 1 2 غالوزي إل، بوكيه أ، كيب أو، زيتفوغل إل، كرومر جي (فبراير 2017). "موت الخلايا المناعي في السرطان والأمراض المعدية". مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 17 (2): 97-111 . doi : 10.1038/nri.2016.107 . PMID 27748397. S2CID 4045072 .  
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 غالوزي إل، فيتالي آي، آرونسون إس إيه، أبرامز جيه إم، آدم دي، أغوستينيس بي، وآخرون . (مارس 2018). "الآليات الجزيئية لموت الخلايا: توصيات لجنة التسمية الخاصة بموت الخلايا 2018" . موت الخلايا والتمايز . 25 (3): 486-541 . doi : 10.1038/s41418-017-0012-4 . PMC 5864239. PMID 29362479 .   
  3. 1 2 غارغ إيه دي، دوديك-بيريك إيه إم، رومانو إي، أغوستينيس بي (2015). "موت الخلايا المناعي" . المجلة الدولية لعلم الأحياء التنموي . 59 ( 1-3 ): 131-140 . doi : 10.1387/ijdb.150061pa . PMID 26374534 . 
  4. ↑ غارغ إيه دي، غالوزي إل، أبيتوه إل، بايرت تي، بيرج آر بي، برافو-سان بيدرو جيه إم، وآخرون . (2015-11-20). "التصنيفات الجزيئية والترجمية لجزيئات الإنذار الخلوية في موت الخلايا المناعي" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 6 : 588. doi : 10.3389/ fimmu.2015.00588 . PMC 4653610. PMID 26635802 .   
  5. ↑ غارغ إيه دي، ناويس دي، غولاب جيه، فاندينابيلي بي، كريشكو دي في، أغوستينيس بي (يناير 2010). "موت الخلايا المناعي، وجزيئات الإنذار الخلوي، والعلاجات المضادة للسرطان: اندماج ناشئ". مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - مراجعات حول السرطان . 1805 (1): 53-71 . doi : 10.1016/j.bbcan.2009.08.003 . PMID 19720113 . 
  6. 1 2 كريشكو دي في، غارغ إيه دي، كاتشماريك إيه، كريشكو أو، أغوستينيس بي، فاندينابيلي بي (ديسمبر 2012). "موت الخلايا المناعي وجزيئات الإنذار الخلوي في علاج السرطان". مراجعات الطبيعة. السرطان . 12 (12): 860-75 . doi : 10.1038/nrc3380 . PMID 23151605. S2CID 223813 .  
  7. ↑ سبيسيك ر، دهودابكار إم في (أغسطس 2007). "نحو طريقة أفضل للموت بالعلاج الكيميائي: دور التعرض لبروتين الصدمة الحرارية في موت الخلايا السرطانية" . دورة الخلية . 6 (16): 1962-1965 . doi : 10.4161/cc.6.16.4601 . PMID 17721082 . 
  8. ↑ غافالي، شوبانجي؛ تونوس، وولف؛ لينكرمان، أندرياس (25 يناير 2023). "الآثار المناعية للنخر الناجم عن ثلاثي أكسيد الزرنيخ" . علم المناعة الخلوي والجزيئي . 20 (3): 308-309 . doi : 10.1038/s41423-023-00976-4 . ISSN 2042-0226 . PMC 9971234. PMID 36693921 .   
  9. ↑ بفيرشكه سي، إنجبلوم سي، ريكلت إس، كورتيز-ريتاموزو في، جاريس سي، بوتشي إف، وآخرون . (فبراير 2016). "العلاج الكيميائي المناعي يزيد من حساسية الأورام لعلاج حجب نقاط التفتيش المناعية" . المناعة . 44 ( 2): 343-354 . doi : 10.1016/j.immuni.2015.11.024 . PMC 4758865. PMID 26872698 .   
  10. ↑ زيتفوغل إل، غالوزي إل، سميث إم جيه، كرومر جي (يوليو 2013). "آلية عمل العلاجات التقليدية والموجهة للسرطان: إعادة تفعيل المراقبة المناعية" . المناعة . 39 (1): 74-88 . doi : 10.1016/j.immuni.2013.06.014 . PMID 23890065 . 
  11. ↑ غارغ إيه دي، مور إس، روفو إن، ميسي أو، ساسانو إم إل، أغوستينيس بي، وآخرون . (4 أكتوبر 2017). "متابعة التجارب السريرية: تحفيز موت الخلايا المناعي بواسطة العلاجات الكيميائية المضادة للسرطان" . علم المناعة السرطانية . 6 (12) e1386829. doi : 10.1080/2162402X.2017.1386829 . PMC 5706600. PMID 29209573 .   
  12. 1 2 بيرغسباكن تي، فينك إس إل، كوكسون بي تي (فبراير 2009). "الموت الخلوي الالتهابي: موت الخلايا المضيفة والالتهاب" . مراجعات الطبيعة. علم الأحياء الدقيقة . 7 (2): 99-109 . doi : 10.1038/nrmicro2070 . PMC 2910423. PMID 19148178 .  
  13. 1 2 فاندي وال إل، لامكانفي إم (يوليو 2016). "الموت الخلوي الالتهابي" . علم الأحياء الحالي . 26 (13): R568– R572. doi : 10.1016/j.cub.2016.02.019 . PMID 27404251 . 
  14. 1 2 كيب أو، غالوزي إل، زيتفوغل إل، كرومر جي (مارس 2010). "الموت الخلوي الالتهابي - نمط موت خلوي فريد من نوعه؟" . المجلة الأوروبية لعلم المناعة . 40 (3): 627-30 . doi : 10.1002/eji.200940160 . PMID 20201017 .