تعزيز طويل الأمد

الموسوعة الحرة

التقوية طويلة الأمد (LTP) هي زيادة مستمرة في قوة المشابك العصبية بعد تحفيزها بتردد عالٍ . تُجرى دراسات التقوية طويلة الأمد عادةً على شرائح من الحصين ، وهو عضو مهم للتعلم والذاكرة. في هذه الدراسات، تُسجل الإشارات الكهربائية من الخلايا وتُرسم في رسم بياني كهذا. يقارن هذا الرسم البياني الاستجابة للمنبهات في المشابك التي خضعت للتقوية طويلة الأمد مقابل المشابك التي لم تخضع لها. تميل المشابك التي خضعت للتقوية طويلة الأمد إلى إظهار استجابات كهربائية أقوى للمنبهات من غيرها. يُشتق مصطلح التقوية طويلة الأمد من حقيقة أن هذه الزيادة في قوة المشابك ، أو التقوية ، تدوم لفترة طويلة جدًا مقارنةً بالعمليات الأخرى التي تؤثر على قوة المشابك. [ 1 ]

في علم الأعصاب ، يُعرف التقوية طويلة الأمد ( LTP ) بأنها تقوية مستمرة للمشابك العصبية بناءً على أنماط النشاط الحديثة. هذه الأنماط من النشاط المشبكي تُنتج زيادة طويلة الأمد في نقل الإشارات بين خليتين عصبيتين . [ 2 ] أما عكس التقوية طويلة الأمد فهو التثبيط طويل الأمد ، الذي يُنتج انخفاضًا طويل الأمد في قوة المشابك العصبية.

تُعدّ هذه الظاهرة إحدى الظواهر العديدة التي تُشكّل أساس اللدونة المشبكية ، وهي قدرة المشابك الكيميائية على تغيير قوتها. ونظرًا لأنّ الذاكرة يُعتقد أنها تُشفّر من خلال تعديل قوة المشابك ، [ 3 ] فإنّ ظاهرة التنبيه طويل الأمد (LTP) تُعتبر على نطاق واسع إحدى الآليات الخلوية الرئيسية التي تُشكّل أساس التعلّم والذاكرة . [ 2 ] [ 3 ]

اكتُشفَت ظاهرة التنبيه طويل الأمد (LTP) في قرن آمون لدى الأرانب على يد تيرجي لومو عام 1966، ومنذ ذلك الحين، ظلت موضوعًا بحثيًا هامًا. تسعى العديد من الدراسات الحديثة حول التنبيه طويل الأمد إلى فهم بيولوجيته الأساسية بشكل أفضل، بينما يهدف بعضها الآخر إلى إيجاد علاقة سببية بين التنبيه طويل الأمد والتعلم السلوكي. في المقابل، يحاول باحثون آخرون تطوير طرق، دوائية أو غيرها، لتعزيز التنبيه طويل الأمد بهدف تحسين التعلم والذاكرة. كما يُعد التنبيه طويل الأمد موضوعًا للبحث السريري ، على سبيل المثال، في مجالي مرض الزهايمر وطب الإدمان .

تاريخ

النظريات المبكرة للتعلم

اقترح عالم التشريح العصبي في القرن التاسع عشر سانتياغو رامون إي كاخال أن الذكريات قد يتم تخزينها عبر المشابك العصبية ، وهي نقاط التقاء الخلايا العصبية التي تسمح بتواصلها.

في نهاية القرن التاسع عشر، أدرك العلماء عمومًا أن عدد الخلايا العصبية في دماغ البالغين (حوالي 100 مليار [ 4 ] ) لا يزداد بشكل ملحوظ مع التقدم في السن، مما أعطى علماء الأحياء العصبية سببًا وجيهًا للاعتقاد بأن الذكريات ليست في الغالب نتيجة إنتاج خلايا عصبية جديدة. [ 5 ] ومع هذا الإدراك، برزت الحاجة إلى تفسير كيفية تكوّن الذكريات في غياب خلايا عصبية جديدة.

كان عالم التشريح العصبي الإسباني سانتياغو رامون إي كاخال من أوائل من اقترحوا آلية للتعلم لا تتطلب تكوين خلايا عصبية جديدة. ففي محاضرته الكرونية عام 1894 ، اقترح أن الذكريات قد تتشكل بدلاً من ذلك عن طريق تقوية الروابط بين الخلايا العصبية الموجودة لتحسين فعالية تواصلها. [ 5 ] وقد رددت نظرية هيب ، التي قدمها دونالد هيب عام 1949، أفكار رامون إي كاخال، مقترحةً كذلك أن الخلايا قد تُنمّي روابط جديدة أو تخضع لتغيرات أيضية وتشابكية تُعزز قدرتها على التواصل وإنشاء شبكة عصبية من الخبرات. [ 6 ]

لنفترض أن استمرار أو تكرار نشاط ارتدادي (أو "أثر") يميل إلى إحداث تغييرات خلوية دائمة تزيد من استقراره... عندما يكون محور الخلية أ قريبًا بما يكفي لإثارة الخلية ب ويشارك بشكل متكرر أو مستمر في إطلاقها، تحدث عملية نمو أو تغيير أيضي في إحدى الخليتين أو كلتيهما بحيث تزداد كفاءة الخلية أ، كإحدى الخلايا التي تحفز الخلية ب. [ 7 ]

كان إريك كاندل (1964) وزملاؤه من أوائل الباحثين الذين اكتشفوا ظاهرة التنشيط طويل الأمد خلال دراستهم على رخويات البحر من نوع أبليسيا. حاولوا تطبيق التكييف السلوكي على خلايا مختلفة في الشبكة العصبية للرخويات. أظهرت نتائجهم تغيرات في قوة المشابك العصبية، واقترح الباحثون أن هذا قد يكون ناتجًا عن شكل أساسي من أشكال التعلم يحدث داخل الرخويات. [ 8 ] [ 9 ]

على الرغم من أن هذه النظريات حول تكوين الذاكرة راسخة الآن، إلا أنها كانت متقدمة جدًا على عصرها: إذ لم يكن علماء الأعصاب وعلماء النفس في أواخر القرن التاسع عشر وأوائل القرن العشرين مجهزين بالتقنيات الفيزيولوجية العصبية اللازمة لتوضيح الأسس البيولوجية للتعلم لدى الحيوانات. ولم تتوفر هذه المهارات إلا في النصف الثاني من القرن العشرين، بالتزامن تقريبًا مع اكتشاف ظاهرة التنبيه طويل الأمد.

اكتشاف

اكتُشفت ظاهرة التنبيه طويل الأمد (LTP) لأول مرة في قرن آمون لدى الأرانب . أما في البشر، فيقع قرن آمون في الفص الصدغي الإنسي . يوضح هذا الرسم التوضيحي للجانب السفلي من دماغ الإنسان قرن آمون مُظللاً باللون الأحمر. يقع الفص الجبهي في أعلى الرسم التوضيحي، بينما يقع الفص القذالي في أسفله.

تمت ملاحظة ظاهرة LTP لأول مرة بواسطة تيرجي لومو في عام 1966 في مختبر بير أندرسن في أوسلو ، النرويج . [ 10 ] [ 11 ] هناك، أجرى لومو سلسلة من التجارب الفيزيولوجية العصبية على الأرانب المخدرة لاستكشاف دور الحصين في الذاكرة قصيرة المدى .

ركزت تجارب لومو على الوصلات، أو المشابك العصبية، من المسار المثقوب إلى التلفيف المسنن . أُجريت هذه التجارب بتحفيز الألياف قبل المشبكية للمسار المثقوب وتسجيل استجابات مجموعة من الخلايا بعد المشبكية في التلفيف المسنن. وكما هو متوقع، أدت نبضة واحدة من التحفيز الكهربائي لألياف المسار المثقوب إلى توليد كمونات استثارية بعد مشبكية (EPSPs) في خلايا التلفيف المسنن. لكن ما لاحظه لومو بشكل غير متوقع هو أن استجابة الخلايا بعد المشبكية لهذه النبضات المفردة يمكن تعزيزها لفترة طويلة إذا قام أولاً بتطبيق سلسلة من النبضات عالية التردد على الألياف قبل المشبكية. عند تطبيق هذه السلسلة من النبضات، أدت النبضات المفردة اللاحقة إلى توليد كمونات استثارية بعد مشبكية أقوى وأطول في مجموعة الخلايا بعد المشبكية. هذه الظاهرة، التي يمكن من خلالها أن يؤدي التحفيز عالي التردد إلى تعزيز طويل الأمد في استجابة الخلايا بعد المشبكية للمحفزات اللاحقة أحادية النبضة، كانت تُسمى في البداية "التقوية طويلة الأمد". [ 12 ] [ 13 ]

انضم تيموثي بليس إلى مختبر أندرسن عام 1968، [ 10 ] وتعاون مع لومو، وفي عام 1973 نشر الاثنان أول توصيف للتقوية طويلة الأمد في قرن آمون الأرنب . [ 12 ] ونشر بليس وتوني غاردنر-ميدوين تقريرًا مشابهًا عن التقوية طويلة الأمد في الحيوان الواعي، والذي ظهر في نفس العدد الذي نُشر فيه تقرير بليس ولومو. [ 13 ] وفي عام 1975، اقترح دوغلاس وغودارد مصطلح "التقوية طويلة الأمد" كاسم جديد لظاهرة التقوية طويلة الأمد. [ 14 ] [ 15 ] وأشار أندرسن إلى أن الباحثين اختاروا مصطلح "التقوية طويلة الأمد" ربما لسهولة نطق اختصاره "LTP". [ 16 ]

النماذج والنظرية

يتم تحفيز المشبك العصبي بشكل متكرر.
المزيد من المستقبلات المتفرعة.
المزيد من النواقل العصبية.
رابط أقوى بين الخلايا العصبية.

لا تزال الآلية الفيزيائية والبيولوجية لظاهرة LTP غير مفهومة، ولكن تم تطوير بعض النماذج الناجحة.أشارت دراساتٌ أجريت على الأشواك التغصنية ، وهي تراكيب بارزة على التغصنات تنمو وتنكمش فعليًا على مدار دقائق أو ساعات، إلى وجود علاقة بين المقاومة الكهربائية للشوكة وقوة المشبك العصبي الفعّالة، وذلك لارتباطها بتغيرات الكالسيوم داخل الخلايا. وقد طُوّرت نماذج رياضية، مثل نظرية BCM ، التي تعتمد أيضًا على الكالسيوم داخل الخلايا وعلاقته ببوابات جهد مستقبلات NMDA ، منذ ثمانينيات القرن الماضي، وهي تُعدّل نموذج هيب التقليدي للتعلم ، مدعومةً بتبريرات بيولوجية وتجريبية. مع ذلك، اقترح باحثون آخرون إعادة ترتيب أو مزامنة العلاقة بين تنظيم المستقبلات، والتقوية طويلة الأمد، وقوة المشبك العصبي. [ 17 ]

الأنواع

منذ اكتشافها لأول مرة في قرن آمون لدى الأرانب، لوحظت ظاهرة التنبيه طويل الأمد (LTP) في العديد من البنى العصبية الأخرى، بما في ذلك القشرة المخية [ 18 ] ، والمخيخ [ 19 ] ، واللوزة الدماغية [ 20 ] ، وغيرها الكثير. وقد أشار روبرت مالينكا ، الباحث البارز في مجال التنبيه طويل الأمد، إلى أن هذه الظاهرة قد تحدث في جميع المشابك العصبية المثيرة في دماغ الثدييات. [ 21 ]

تُظهر مناطق مختلفة من الدماغ أشكالًا مختلفة من ظاهرة التنبيه طويل الأمد (LTP). ويعتمد نوع التنبيه طويل الأمد المُلاحظ بين الخلايا العصبية على عدد من العوامل، منها عمر الكائن الحي عند ملاحظة هذه الظاهرة. فعلى سبيل المثال، تختلف الآليات الجزيئية للتنبيه طويل الأمد في الحصين غير الناضج عن تلك التي تُفسر حدوثه في الحصين البالغ. [ 22 ] كما تُساهم مسارات الإشارات التي تستخدمها خلية معينة في تحديد نوع التنبيه طويل الأمد الموجود. فعلى سبيل المثال، تعتمد بعض أنواع التنبيه طويل الأمد في الحصين على مستقبل NMDA ، بينما قد يعتمد بعضها الآخر على مستقبل الغلوتامات الأيضي (mGluR)، في حين يعتمد بعضها الآخر على جزيء آخر تمامًا. [ 21 ] إن تنوع مسارات الإشارات التي تُساهم في التنبيه طويل الأمد، وانتشار هذه المسارات المختلفة في الدماغ، من الأسباب التي تجعل نوع التنبيه طويل الأمد المُلاحظ بين الخلايا العصبية يعتمد جزئيًا فقط على الموقع التشريحي الذي تُلاحظ فيه هذه الظاهرة. على سبيل المثال، يعتمد التنبيه طويل الأمد (LTP) في مسار شافر الجانبي في الحصين على مستقبلات NMDA، وقد ثبت ذلك باستخدام AP5 ، وهو مضاد لمستقبلات NMDA، والذي منع حدوث التنبيه طويل الأمد في هذا المسار. [ 23 ] في المقابل، لا يعتمد التنبيه طويل الأمد في مسار الألياف الطحلبية على مستقبلات NMDA، على الرغم من أن كلا المسارين يقعان في الحصين. [ 24 ]

يُعد النشاط قبل المشبكي وبعد المشبكي اللازم لتحفيز تقوية المشابك طويلة الأمد (LTP) أحد المعايير الأخرى التي تُصنف على أساسها هذه التقوية. وبشكل عام، يسمح هذا بتصنيفها إلى آليات هيبية وغير هيبية ومضادة للهيبية. وتستمد التقوية طويلة الأمد الهيبية اسمها من فرضية هيب ، التي تُلخصها المقولة "الخلايا التي تُطلق إشاراتها معًا تتصل معًا"، وتتطلب هذه التقوية إزالة استقطاب متزامنة قبل وبعد المشبكي لتحفيزها. [ 25 ] أما التقوية طويلة الأمد غير الهيبية فهي نوع من التقوية طويلة الأمد لا يتطلب إزالة استقطاب متزامنة للخلايا قبل وبعد المشبكي؛ ومن الأمثلة على ذلك مسار الألياف الطحلبية في الحصين. [ 26 ] وتُعد التقوية طويلة الأمد المضادة للهيبية حالة خاصة من التقوية طويلة الأمد غير الهيبية، إذ تتطلب صراحةً إزالة استقطاب متزامنة قبل المشبكي وفرط استقطاب نسبي بعد المشبكي لتحفيزها. [ 27 ]

نظراً لتنظيمها المتوقع وسهولة تحفيز ظاهرة التنبيه طويل الأمد (LTP)، أصبحت منطقة CA1 في الحصين الموقع النموذجي لدراسة التنبيه طويل الأمد في الثدييات. وعلى وجه الخصوص، يُعد التنبيه طويل الأمد المعتمد على مستقبلات NMDA في منطقة CA1 من الحصين لدى البالغين النوع الأكثر دراسةً من بين أنواع التنبيه طويل الأمد، [ 21 ] ولذلك، فهو محور هذه المقالة.

ملكيات

يُظهر LTP المعتمد على مستقبلات NMDA العديد من الخصائص، بما في ذلك خصوصية المدخلات، والترابط، والتعاون، والاستمرارية.

خصوصية المدخلات
بمجرد حدوث التنشيط طويل الأمد (LTP) في مشبك عصبي واحد، لا ينتشر إلى المشابك الأخرى؛ بل هو خاص بالمدخلات . وينتشر التنشيط طويل الأمد فقط إلى تلك المشابك وفقًا لقواعد الترابط والتعاون. ومع ذلك، قد تكون خصوصية المدخلات في التنشيط طويل الأمد غير مكتملة على مسافات قصيرة. وقد قدم فراي وموريس في عام 1997 نموذجًا لتفسير خصوصية المدخلات في التنشيط طويل الأمد، ويُعرف باسم فرضية الوسم والالتقاط المشبكي . [ 28 ]
الترابط
تشير خاصية الترابط إلى الملاحظة التي تفيد بأنه عندما يكون التحفيز الضعيف لمسار واحد غير كافٍ لتحفيز ظاهرة التنبيه طويل الأمد (LTP)، فإن التحفيز القوي المتزامن لمسار آخر سيؤدي إلى تحفيز ظاهرة التنبيه طويل الأمد في كلا المسارين. [ 29 ]
التعاون
يمكن تحفيز تقوية المشابك طويلة الأمد (LTP) إما عن طريق تحفيز تيتاني قوي لمسار واحد إلى مشبك عصبي، أو بشكل تعاوني عبر تحفيز أضعف لعدة مسارات. عندما يُحفز مسار واحد إلى مشبك عصبي بشكل ضعيف، فإنه يُنتج استقطابًا غير كافٍ بعد المشبكي لتحفيز LTP. في المقابل، عندما تُطبق محفزات ضعيفة على العديد من المسارات التي تتقارب على رقعة واحدة من غشاء ما بعد المشبك، فإن الاستقطابات الفردية الناتجة بعد المشبك قد تُزيل استقطاب الخلية بعد المشبكية بشكل جماعي بما يكفي لتحفيز LTP بشكل تعاوني. قد يكون الوسم المشبكي، الذي سيتم مناقشته لاحقًا، آلية مشتركة وراء الترابط والتعاون. يجادل بروس ماكنوتون بأن أي فرق بين الترابط والتعاون هو فرق دلالي بحت. [ 30 ] أظهرت التجارب التي أُجريت عن طريق تحفيز مجموعة من الأشواك التغصنية الفردية، أن التعاون المشبكي بواسطة شوكتين تغصنيتين متجاورتين فقط يمنع الاكتئاب طويل الأمد (LTD) ويسمح فقط بـ LTP. [ 31 ]
المثابرة
إن ظاهرة LTP مستمرة ، وتستمر من عدة دقائق إلى عدة أشهر، وهذه الاستمرارية هي التي تميز LTP عن الأشكال الأخرى من اللدونة المشبكية . [ 32 ]

المرحلة المبكرة

المرحلة المبكرة من تقوية المشابك طويلة الأمد، والتي يُعرض أحد نماذجها هنا، مستقلة عن تخليق البروتين. [ 33 ]
يبدو أن بروتين كيناز II المعتمد على الكالسيوم / الكالمودولين (CaMKII) هو وسيط مهم للمرحلة المبكرة من LTP المستقلة عن تخليق البروتين.

صيانة

بينما يتضمن التحفيز تنشيطًا مؤقتًا لـ CaMKII و PKC ، يتميز الحفاظ على E-LTP (الشكل المبكر من LTP) بتنشيطهما المستمر . خلال هذه المرحلة، يصبح PKMζ (PKMζ)، الذي لا يعتمد على الكالسيوم، نشطًا ذاتيًا. وبالتالي، يصبح قادرًا على تنفيذ عمليات الفسفرة التي تُشكل أساس التعبير عن E-LTP. [ 34 ]

تعبير

الفسفرة هي تفاعل كيميائي تُضاف فيه مجموعة فوسفات صغيرة إلى جزيء آخر لتغيير نشاطه. يستخدم كل من CaMKII وPKC، وهما إنزيمان نشطان ذاتيًا، الفسفرة لتنفيذ الآليتين الرئيسيتين وراء ظهور ظاهرة التنبيه طويل الأمد المبكر (E-LTP). أولًا، والأهم، يقومان بفسفرة مستقبلات AMPA الموجودة لزيادة نشاطها. [ 21 ] ثانيًا، يُسهّلان أو يُعدّلان إدخال مستقبلات AMPA إضافية في الغشاء بعد المشبكي. [ 21 ] ومن الجدير بالذكر أن وصول مستقبلات AMPA إلى المشبك العصبي أثناء ظاهرة التنبيه طويل الأمد المبكر (E-LTP) لا يعتمد على تخليق البروتين . ويتحقق ذلك بوجود مجموعة غير مشبكية من مستقبلات AMPA مجاورة للغشاء بعد المشبكي. عند وصول المحفز المناسب لتحفيز ظاهرة التنبيه طويل الأمد (LTP)، تنتقل مستقبلات AMPA غير المشبكية بسرعة إلى الغشاء بعد المشبكي تحت تأثير كينازات البروتين. [ 35 ] كما ذُكر سابقاً، تُعدّ مستقبلات AMPA أكثر مستقبلات الغلوتامات وفرةً في الدماغ، وهي المسؤولة عن غالبية نشاطه الاستثاري. ومن خلال زيادة كفاءة وعدد مستقبلات AMPA في المشبك العصبي، تُولّد المحفزات الاستثارية اللاحقة استجاباتٍ أكبر بعد المشبك.

بينما يصف النموذج المذكور أعلاه لظاهرة التنبيه طويل الأمد المبكر (E-LTP) آليات ما بعد المشبكية بالكامل للحث والصيانة والتعبير، قد يحدث عنصر إضافي للتعبير قبل المشبك. [ 36 ] إحدى الفرضيات التي تفسر هذا التسهيل قبل المشبكي هي أن استمرار نشاط CaMKII في الخلية بعد المشبكية أثناء ظاهرة التنبيه طويل الأمد المبكر قد يؤدي إلى تخليق "رسول رجعي"، والذي سيتم مناقشته لاحقًا. وفقًا لهذه الفرضية، ينتقل الرسول المُصنّع حديثًا عبر الشق المشبكي من الخلية بعد المشبكية إلى الخلية قبل المشبكية، مما يؤدي إلى سلسلة من الأحداث التي تُسهّل استجابة الخلية قبل المشبكية للمنبهات اللاحقة. قد تشمل هذه الأحداث زيادة في عدد حويصلات الناقل العصبي، أو احتمال إطلاق الحويصلات، أو كليهما. بالإضافة إلى الرسول الرجعي الذي يكمن وراء التعبير قبل المشبكي في ظاهرة التنبيه طويل الأمد المبكر ، قد يلعب الرسول الرجعي أيضًا دورًا في التعبير عن ظاهرة التنبيه طويل الأمد المتأخر.

المرحلة المتأخرة

يُعتقد أن المرحلتين المبكرة والمتأخرة من LTP تتواصلان عبر كيناز الإشارة المنظمة خارج الخلية (ERK). [ 33 ]

يُعدّ التنبيه طويل الأمد المتأخر (L-LTP) امتدادًا طبيعيًا للتنبيه طويل الأمد المبكر (E-LTP). على عكس E-LTP، الذي لا يعتمد على تخليق البروتين، يتطلب L-LTP نسخ الجينات [ 37 ] وتخليق البروتين [ 38 ] في الخلية بعد المشبكية. يوجد طوران لـ L-LTP: الأول يعتمد على تخليق البروتين، بينما يعتمد الثاني على كلٍّ من نسخ الجينات وتخليق البروتين. [ 33 ] يُطلق على هذين الطورين أحيانًا اسم LTP2 وLTP3 على التوالي، ويُشار إلى E-LTP باسم LTP1 وفقًا لهذه التسمية.

تعريفي

يُحفز التنبيه طويل الأمد المتأخر (LTP) بتغيرات في التعبير الجيني وتخليق البروتين ، والناتجة عن التنشيط المستمر لكينازات البروتين التي تُنشط خلال التنبيه طويل الأمد المبكر (E-LTP)، مثل كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين (MAPK). [ 33 ] [ 34 ] [ 39 ] في الواقع، قد يكون MAPK - وتحديدًا عائلة كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين المنظمة بالإشارات خارج الخلية (ERK) - هو الرابط الجزيئي بين التنبيه طويل الأمد المبكر (E-LTP) والتنبيه طويل الأمد المتأخر (L-LTP)، نظرًا لأن العديد من مسارات الإشارات المشاركة في التنبيه طويل الأمد المبكر (E-LTP)، بما في ذلك CaMKII وPKC، يمكن أن تتلاقى على ERK. [ 39 ] أظهرت الأبحاث الحديثة أن تحفيز التنبيه طويل الأمد المتأخر (L-LTP) قد يعتمد على أحداث جزيئية متزامنة، وتحديدًا تنشيط كيناز البروتين A (PKA) وتدفق الكالسيوم، والتي تتلاقى على CRTC1 (TORC1)، وهو مُنشط نسخ قوي لبروتين ربط عنصر استجابة cAMP (CREB). [ 40 ] يُفسر هذا الشرط للتزامن الجزيئي تمامًا الطبيعة الترابطية للتنبيه طويل الأمد (LTP)، وربما للتعلم أيضًا.

صيانة

عند التنشيط، قد يقوم إنزيم ERK بفسفرة عدد من الجزيئات السيتوبلازمية والنووية، مما يؤدي في النهاية إلى تخليق البروتين والتغيرات المورفولوجية الملاحظة في ظاهرة التنبيه طويل الأمد (L-LTP). [ 33 ] قد تشمل هذه الجزيئات السيتوبلازمية والنووية عوامل النسخ مثل CREB. [ 34 ] قد تُحفز التغيرات التي يُحدثها إنزيم ERK في نشاط عوامل النسخ تخليق البروتينات التي تُساهم في الحفاظ على ظاهرة التنبيه طويل الأمد. أحد هذه الجزيئات هو بروتين كيناز Mζ (PKMζ)، وهو كيناز نشط باستمرار، ويزداد تخليقه بعد تحفيز ظاهرة التنبيه طويل الأمد. [ 41 ] [ 42 ] يُعد PKMζ نظيرًا غير نمطي من بروتين كيناز C (PKC) يفتقر إلى وحدة تنظيمية، وبالتالي يظل نشطًا بشكل دائم. [ 41 ] على عكس الكينازات الأخرى التي تُساهم في ظاهرة التنبيه طويل الأمد، لا يقتصر نشاط PKMζ على أول 30 دقيقة بعد تحفيز ظاهرة التنبيه طويل الأمد فحسب، بل يصبح PKMζ ضروريًا للحفاظ على ظاهرة التنبيه طويل الأمد فقط خلال المرحلة المتأخرة منها. [ 41 ] يبدو أن PKMζ مهم لاستمرار الذاكرة، ومن المتوقع أن يكون له دورٌ هام في الحفاظ على الذاكرة طويلة الأمد . في الواقع، يؤدي حقن مثبط PKMζ في قرن آمون لدى الفئران إلى فقدان الذاكرة الرجعي مع سلامة الذاكرة قصيرة الأمد ؛ إذ لا يلعب PKMζ دورًا في تكوين الذاكرة قصيرة الأمد. [ 42 ] وقد تبين مؤخرًا أن PKMζ يساهم في الحفاظ على L-LTP [ 41 ] [ 42 ] من خلال توجيه حركة وإعادة تنظيم البروتينات في الهيكل المشبكي الذي يدعم ظهور L-LTP. [ 41 ] وفي الآونة الأخيرة، أظهرت الفئران المعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى PKMζ LTP طبيعيًا، مما يثير التساؤل حول ضرورة وجود PKMζ. [ 43 ] [ 44 ] في المقابل، قيل إن الجزيء ذي الصلة PKC -ι/λ ( نظائر PKC-ι وPKC-λ) يعمل كآلية تعويضية. [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] كما تبين أن PKMζ يعمل بالتنسيق مع KIBRA في تثبيت نشاطه، بحيث عندما يتحلل بروتين ما ويحتاج إلى استبدال، يبقى الآخر في مكانه، ولذلك فإن التفاعل بينهما أكثر أهمية من كل جزيء على حدة في الحفاظ على L-LTP. [ 48 ] [ 49 ]

يتحدد استقرار التغيرات المشبكية على المدى الطويل أيضًا بزيادة متوازية في البنى قبل المشبكية وبعد المشبكية، مثل الزر المحوري ، والشوكة التغصنية ، وكثافة ما بعد المشبك . [ 50 ] على المستوى الجزيئي، تبين أن زيادة بروتينات السقالة بعد المشبكية PSD-95 و Homer1c ترتبط باستقرار تضخم المشبك. [ 50 ]

تعبير

لا تُعرف سوى هويات عدد قليل من البروتينات التي تُصنّع خلال ظاهرة التنبيه طويل الأمد (L-LTP). وبغض النظر عن هوياتها، يُعتقد أنها تُساهم في زيادة عدد التفرعات الشجرية ، ومساحة سطحها، وحساسية ما بعد المشبك للناقلات العصبية المرتبطة بظهور ظاهرة التنبيه طويل الأمد. [ 33 ] وقد يكون هذا الأخير ناتجًا جزئيًا عن زيادة تخليق مستقبلات AMPA خلال ظاهرة التنبيه طويل الأمد. [ 33 ] كما ترتبط ظاهرة التنبيه طويل الأمد المتأخرة بتخليق السينابتوتاغمين قبل المشبكي وزيادة عدد الحويصلات المشبكية ، مما يُشير إلى أن ظاهرة التنبيه طويل الأمد تُحفز تخليق البروتين ليس فقط في الخلايا بعد المشبكية، بل في الخلايا قبل المشبكية أيضًا. [ 33 ] وكما ذُكر سابقًا، لكي يؤدي تحفيز ظاهرة التنبيه طويل الأمد بعد المشبكية إلى تخليق البروتين قبل المشبكي، يجب أن يكون هناك تواصل من الخلية بعد المشبكية إلى الخلية قبل المشبكية. وقد يحدث هذا عبر تخليق ناقل رجعي، سيتم مناقشته لاحقًا.

حتى في الدراسات التي اقتصرت على الأحداث بعد المشبكية، لم يحدد الباحثون موقع تخليق البروتين الذي يكمن وراء ظاهرة التنبيه طويل الأمد (L-LTP). وبالتحديد، لا يزال من غير الواضح ما إذا كان تخليق البروتين يحدث في جسم الخلية بعد المشبكية أم في تفرعاتها الشجرية . [ 39 ] على الرغم من رصد الريبوسومات (المكونات الرئيسية لآلية تخليق البروتين) في التفرعات الشجرية منذ ستينيات القرن الماضي، كان الاعتقاد السائد أن جسم الخلية هو الموقع الرئيسي لتخليق البروتين في الخلايا العصبية. [ 39 ] لم يُطعن في هذا المنطق بشكل جدي حتى ثمانينيات القرن الماضي، عندما أفاد الباحثون برصد تخليق البروتين في التفرعات الشجرية التي انقطع اتصالها بجسم الخلية. [ 39 ] وفي الآونة الأخيرة، أثبت الباحثون أن هذا النوع من تخليق البروتين الموضعي ضروري لبعض أنواع التنبيه طويل الأمد. [ 51 ] [ 52 ]

أحد أسباب شيوع فرضية التخليق البروتيني الموضعي هو أنها توفر آلية محتملة للخصوصية المرتبطة بتقوية المشابك طويلة الأمد (LTP). [ 39 ] تحديدًا، إذا كان التخليق البروتيني الموضعي هو أساس تقوية المشابك طويلة الأمد (LTP)، فإن التغصنات الشوكية التي تتلقى محفزات LTP فقط هي التي ستخضع لتقوية المشابك طويلة الأمد؛ ولن تنتشر هذه التقوية إلى المشابك المجاورة. في المقابل، يتطلب التخليق البروتيني الشامل الذي يحدث في جسم الخلية نقل البروتينات إلى جميع مناطق الخلية، بما في ذلك المشابك التي لم تتلق محفزات LTP. في حين أن التخليق البروتيني الموضعي يوفر آلية للخصوصية، يبدو أن التخليق البروتيني الشامل يُضعفها بشكل مباشر. مع ذلك، وكما سيتم توضيحه لاحقًا، فإن فرضية الوسم المشبكي تُوفق بنجاح بين التخليق البروتيني الشامل، وخصوصية المشبك، والترابط.

الإشارات الرجعية

الإشارات الرجعية هي فرضية تحاول تفسير أنه بينما يتم تحفيز ظاهرة التنبيه طويل الأمد (LTP) والتعبير عنها بعد المشبك العصبي، تشير بعض الأدلة إلى أنها تُعبَّر عنها قبل المشبك العصبي أيضًا. [ 21 ] [ 36 ] [ 53 ] سُميت هذه الفرضية بهذا الاسم لأن النقل المشبكي الطبيعي يكون اتجاهيًا وينتقل من الخلية قبل المشبكية إلى الخلية بعد المشبكية. ولكي يحدث التحفيز بعد المشبك العصبي ويُعبَّر عنه جزئيًا قبل المشبك العصبي، يجب أن تنتقل رسالة من الخلية بعد المشبكية إلى الخلية قبل المشبكية في اتجاه رجعي (عكسي). وبمجرد وصولها إلى هناك، يُفترض أن الرسالة تُطلق سلسلة من الأحداث التي تؤدي إلى ظهور مكون قبل مشبكي من التعبير، مثل زيادة احتمالية إطلاق حويصلات الناقل العصبي . [ 54 ]

يُعدّ التأشير الرجعي موضوعًا مثيرًا للجدل حاليًا، إذ لا يعتقد بعض الباحثين أن الخلية قبل المشبكية تُساهم إطلاقًا في ظهور ظاهرة التنبيه طويل الأمد (LTP). [ 21 ] حتى بين مؤيدي هذه الفرضية، يوجد خلاف حول هوية الناقل العصبي. ركزت الأفكار المبكرة على أكسيد النيتريك ، بينما تشير أحدث الأدلة إلى بروتينات الالتصاق الخلوي . [ 21 ]

الوسم المشبكي

قبل أن تحظى فرضية التخليق البروتيني الموضعي بدعمٍ كبير، كان هناك اتفاقٌ عام على أن التخليق البروتيني الذي يقوم عليه التنبيه طويل الأمد (L-LTP) يحدث في جسم الخلية. علاوةً على ذلك، كان يُعتقد أن نواتج هذا التخليق تُنقل إلى جميع أنحاء الخلية بطريقةٍ غير مُحددة. ولذلك، أصبح من الضروري تفسير كيفية حدوث التخليق البروتيني في جسم الخلية دون المساس بخصوصية مدخلات التنبيه طويل الأمد. تحاول فرضية الوسم المشبكي حل مشكلة الخلية المعقدة المتمثلة في تخليق البروتينات في جسم الخلية مع ضمان وصولها فقط إلى المشابك التي تلقت محفزاتٍ مُحفزة للتنبيه طويل الأمد.

تقترح فرضية الوسم المشبكي أن "وسمًا مشبكيًا" يُصنّع في المشابك التي تلقت محفزاتٍ مُحفزة لتقوية المشابك طويلة الأمد (LTP)، وأن هذا الوسم قد يعمل على التقاط البروتينات المرتبطة باللدونة العصبية التي تنتقل من جسم الخلية إلى جميع أنحاء الخلية. [ 55 ] وقد أشارت دراسات تقوية المشابك طويلة الأمد في حلزون البحر Aplysia californica إلى أن الوسم المشبكي آليةٌ لخصوصية المدخلات في تقوية المشابك طويلة الأمد. [ 56 ] [ 57 ] وهناك بعض الأدلة على أنه عند وجود مشبكين متباعدين، فإن محفزًا مُحفزًا لتقوية المشابك طويلة الأمد في أحدهما يُحفز عدة مسارات إشارات (موصوفة سابقًا) تُطلق التعبير الجيني في نواة الخلية. وفي المشبك نفسه (وليس في المشبك غير المُحفز)، يُؤدي التخليق البروتيني الموضعي إلى تكوين وسم مشبكي قصير الأمد (أقل من ثلاث ساعات). تُنقل نواتج التعبير الجيني إلى جميع أنحاء الخلية، ولكنها لا تُستقبل إلا بواسطة المشابك العصبية التي تحمل العلامة المشبكية. وبالتالي، فإن المشبك العصبي الذي يستقبل المحفزات المُسببة لظاهرة التنبيه طويل الأمد (LTP) هو فقط الذي يتم تنشيطه، مما يُظهر خصوصية مدخلات ظاهرة التنبيه طويل الأمد.

قد تفسر فرضية العلامة المشبكية أيضًا خاصية الترابط والتعاون في ظاهرة تقوية المشابك طويلة الأمد (LTP). تُلاحظ خاصية الترابط ( انظر الخصائص ) عندما يتم تحفيز مشبك عصبي واحد بتحفيز يُحفز LTP، بينما يتم تحفيز مشبك عصبي آخر بشكل ضعيف. على الرغم من أنه قد يتوقع المرء أن المشبك العصبي المُحفز بقوة فقط هو الذي سيخضع لظاهرة LTP (لأن التحفيز الضعيف وحده غير كافٍ لتحفيز LTP في أي من المشبكين)، إلا أن كلا المشبكين سيخضعان لظاهرة LTP في الواقع. في حين أن المحفزات الضعيفة غير قادرة على تحفيز تخليق البروتين في جسم الخلية، إلا أنها قد تحفز تخليق العلامة المشبكية. بعد ذلك، قد يؤدي التحفيز القوي المتزامن لمسار منفصل، قادر على تحفيز تخليق البروتين في جسم الخلية، إلى تحفيز إنتاج البروتينات المرتبطة باللدونة، والتي تنتشر في جميع أنحاء الخلية. مع تعبير كلا المشبكين عن العلامة المشبكية، سيلتقط كلاهما نواتج البروتين، مما يؤدي إلى ظهور ظاهرة LTP في كل من المسارين المُحفز بقوة والمسار المُحفز بشكل ضعيف.

تُلاحَظُ ظاهرةُ التعاون عندما يتم تنشيط مشبكين عصبيين بواسطة محفزات ضعيفة غير قادرة على إحداث تقوية طويلة الأمد (LTP) عند تحفيزها بشكل منفرد. ولكن عند التحفيز الضعيف المتزامن، يخضع كلا المشبكين لتقوية طويلة الأمد بطريقة تعاونية. لا يُفسِّرُ الوسمُ المشبكي كيف يمكن لمحفزات ضعيفة متعددة أن تُؤدي إلى محفز جماعي كافٍ لإحداث تقوية طويلة الأمد (يُفسَّر هذا من خلال التجميع بعد المشبكي لجهود ما بعد المشبك الاستثارية (EPSPs) الموصوفة سابقًا). بل يُفسِّرُ الوسمُ المشبكي قدرة المشابك المُحفَّزة بشكل ضعيف، والتي لا يستطيع أي منها توليد تقوية طويلة الأمد بشكل مستقل، على استقبال نواتج تخليق البروتين التي بدأت بشكل جماعي. وكما ذُكر سابقًا، قد يتم ذلك من خلال تخليق علامة مشبكية محلية بعد التحفيز المشبكي الضعيف.

تعديل

المعدلات المقترحة لـ LTP [ 34 ]
مُعدِّلهدف
مستقبلات بيتا الأدريناليةcAMP، تضخيم MAPK
إنزيم أكسيد النيتريك سينثازغوانيل سيكلاز، PKG، NMDAR
مستقبلات الدوبامينcAMP، تضخيم MAPK
مستقبلات الغلوتامات الأيضيةتضخيم PKC و MAPK

كما ذُكر سابقًا، يمكن تصنيف الجزيئات التي تُشكل أساس ظاهرة التنبيه طويل الأمد (LTP) إلى وسائط أو مُعدِّلات. وسيط التنبيه طويل الأمد هو جزيء، مثل مستقبلات NMDA أو الكالسيوم، الذي يُعد وجوده ونشاطه ضروريين لتوليد التنبيه طويل الأمد في جميع الظروف تقريبًا. في المقابل، المُعدِّل هو جزيء يُمكنه تغيير التنبيه طويل الأمد ولكنه ليس ضروريًا لتوليده أو ظهوره. [ 21 ]

بالإضافة إلى مسارات الإشارات المذكورة أعلاه، قد تتأثر ظاهرة التنبيه طويل الأمد (LTP) في الحصين بمجموعة متنوعة من العوامل المعدلة. على سبيل المثال، قد يعزز هرمون الإستراديول الستيرويدي ظاهرة التنبيه طويل الأمد عن طريق تحفيز فسفرة CREB وما يتبعها من نمو التغصنات الشوكية . [ 58 ] علاوة على ذلك، قد تُغير مُحفزات مستقبلات بيتا الأدرينالية ، مثل النورإبينفرين، المرحلة المتأخرة من ظاهرة التنبيه طويل الأمد المعتمدة على تخليق البروتين. [ 59 ] كما قد يؤدي نشاط إنزيم أكسيد النيتريك سينثاز إلى التنشيط اللاحق لإنزيم غوانيلات سيكلاز وإنزيم PKG. [ 60 ] وبالمثل، قد يُعزز تنشيط مستقبلات الدوبامين ظاهرة التنبيه طويل الأمد من خلال مسار إشارات cAMP/PKA. [ 61 ] [ 62 ]

العلاقة بالذاكرة السلوكية

على الرغم من أن تقوية المشابك العصبية على المدى الطويل في مزارع الخلايا تبدو وكأنها توفر أساسًا مثاليًا للتعلم والذاكرة، إلا أن مساهمة هذه التقوية في التعلم السلوكي - أي التعلم على مستوى الكائن الحي ككل - لا يمكن استنتاجها ببساطة من الدراسات المختبرية . لهذا السبب، بُذلت جهود كبيرة لتحديد ما إذا كانت التقوية طويلة الأمد شرطًا أساسيًا للتعلم والذاكرة لدى الحيوانات الحية. وبناءً على ذلك، تلعب التقوية طويلة الأمد أيضًا دورًا حاسمًا في معالجة الخوف .

الذاكرة المكانية

تم استخدام مهمة متاهة موريس المائية لإثبات ضرورة مستقبلات NMDA في تكوين الذاكرة المكانية .

في عام ١٩٨٦، قدّم ريتشارد موريس بعضًا من أوائل الأدلة التي تُثبت أن تقوية المشابك طويلة الأمد (LTP) ضرورية بالفعل لتكوين الذكريات في الكائنات الحية . [ ٦٣ ] اختبر موريس الذاكرة المكانية للفئران عن طريق تعديل الحصين دوائيًا، وهو بنية دماغية معروفة بدورها في التعلم المكاني. دُرّبت الفئران على متاهة موريس المائية ، وهي مهمة ذاكرة مكانية تسبح فيها الفئران في بركة من الماء العكر حتى تعثر على المنصة المخفية تحت سطحها. خلال هذا التمرين، يُتوقع من الفئران الطبيعية أن تربط موقع المنصة المخفية بإشارات بارزة موضوعة في مواقع محددة حول محيط المتاهة. بعد التدريب، غُمر حصين مجموعة من الفئران في مُثبِّط مستقبلات NMDA، وهو APV ، بينما كانت المجموعة الأخرى بمثابة المجموعة الضابطة . ثم خضعت المجموعتان لمهمة الذاكرة المكانية في المتاهة المائية. استطاعت الفئران في المجموعة الضابطة تحديد موقع المنصة والهروب من البركة، بينما تراجع أداء الفئران المعالجة بـ APV بشكل ملحوظ. علاوة على ذلك، عند أخذ شرائح من الحصين من المجموعتين، تم تحفيز التنبيه طويل الأمد (LTP) بسهولة في المجموعة الضابطة، بينما لم يكن من الممكن تحفيزه في أدمغة الفئران المعالجة بـ APV. وقد قدم هذا دليلاً مبكراً على أن مستقبل NMDA - وبالتالي التنبيه طويل الأمد (LTP) - ضروري لبعض أنواع التعلم والذاكرة على الأقل.

وبالمثل، أثبت سوسومو تونيغاوا في عام 1996 أن منطقة CA1 في الحصين ضرورية لتكوين الذاكرة المكانية لدى الفئران الحية. [ 64 ] لا تنشط ما يُسمى بخلايا المكان الموجودة في هذه المنطقة إلا عندما يكون الفأر في موقع محدد - يُسمى حقل المكان - في البيئة. ونظرًا لتوزع حقول المكان هذه في جميع أنحاء البيئة، فإن أحد التفسيرات هو أن مجموعات من خلايا المكان تُشكل خرائط في الحصين. وتحدد دقة هذه الخرائط مدى قدرة الفأر على تعلم بيئته، وبالتالي مدى قدرته على التنقل فيها. وقد وجد تونيغاوا أنه من خلال إضعاف مستقبل NMDA، وتحديدًا عن طريق الإزالة الجينية للوحدة الفرعية NR1 في منطقة CA1، كانت حقول المكان الناتجة أقل تحديدًا بشكل ملحوظ من تلك الموجودة لدى الفئران الضابطة. أي أن الفئران أنتجت خرائط مكانية خاطئة عندما تم إضعاف مستقبلات NMDA لديها. وكما هو متوقع، كان أداء هذه الفئران ضعيفًا للغاية في المهام المكانية مقارنةً بالفئران الضابطة، مما يدعم دور التنبيه طويل الأمد (LTP) في التعلم المكاني.

أظهرت الدراسات أن زيادة نشاط مستقبلات NMDA في الحصين تُحسّن من ظاهرة التنبيه طويل الأمد (LTP) وتُحسّن بشكل عام من التعلم المكاني. في عام ١٩٩٩، أنتج تانغ وزملاؤه سلالة من الفئران ذات وظيفة مستقبلات NMDA مُحسّنة عن طريق الإفراط في التعبير عن الوحدة الفرعية NR2B في الحصين. [ ٦٥ ] [ ٦٦ ] وقد أظهرت هذه الفئران الذكية، التي لُقّبت بـ"فئران دوجي" نسبةً إلى الطبيب الخيالي الموهوب دوجي هاوزر ، قدرةً أكبر على التنبيه طويل الأمد (LTP) وتفوقت في مهام التعلم المكاني، مما يُعزز أهمية التنبيه طويل الأمد (LTP) في تكوين الذكريات المعتمدة على الحصين.

تجنب التثبيط

في عام 2006، نشر جوناثان ويتلوك وزملاؤه سلسلة من التجارب التي قدمت ربما أقوى دليل على دور التنبيه طويل الأمد (LTP) في الذاكرة السلوكية، حيث جادلوا بأنه لاستنتاج أن التنبيه طويل الأمد يكمن وراء التعلم السلوكي، يجب أن تحاكي العمليتان بعضهما البعض وتحجبان بعضهما البعض. [ 67 ] باستخدام نموذج تعلم التجنب التثبيطي، درّب الباحثون فئرانًا في جهاز ثنائي الحجرات، حجرة مضيئة وأخرى مظلمة، زُوّدت الأخيرة بجهاز يُصدر صدمة كهربائية للقدم عند دخول الفأر. كشف تحليل المشابك العصبية في منطقة CA1 من الحصين أن تدريب التجنب التثبيطي حثّ على فسفرة مستقبلات AMPA في الجسم الحي من نفس النوع الذي يُلاحظ في التنبيه طويل الأمد في المختبر ؛ أي أن تدريب التجنب التثبيطي حاكى التنبيه طويل الأمد. إضافةً إلى ذلك، لم يكن من الممكن زيادة تقوية المشابك العصبية التي تم تنشيطها أثناء التدريب من خلال التلاعبات التجريبية التي كان من شأنها أن تحفز التنبيه طويل الأمد؛ أي أن تدريب التجنب التثبيطي حجب التنبيه طويل الأمد. وفي رد على المقال، أشار تيموثي بليس وزملاؤه إلى أن هذه التجارب والتجارب ذات الصلة "تعزز بشكل كبير فكرة أن LTP هو آلية عصبية للذاكرة". [ 68 ]

الأهمية السريرية

يُعدّ دور التنبيه طويل الأمد (LTP) في الأمراض أقل وضوحًا من دوره في الآليات الأساسية لللدونة المشبكية . مع ذلك، قد تُسهم التغيرات في التنبيه طويل الأمد في عدد من الأمراض العصبية ، بما في ذلك الاكتئاب ، ومرض باركنسون ، والصرع ، والألم العصبي . [ 69 ] كما قد يكون لضعف التنبيه طويل الأمد دور في مرض الزهايمر وإدمان المخدرات .

مرض الزهايمر

يؤدي سوء معالجة بروتين طليعة الأميلويد (APP) في مرض الزهايمر إلى تعطيل LTP، ويُعتقد أنه يؤدي إلى تدهور معرفي مبكر لدى الأفراد المصابين بالمرض. [ 70 ]

حظي التنبيه طويل الأمد (LTP) باهتمام كبير من قبل الباحثين في مرض الزهايمر ، وهو مرض تنكسي عصبي يُسبب تدهورًا معرفيًا ملحوظًا وخرفًا . ويحدث جزء كبير من هذا التدهور بالتزامن مع تغيرات تنكسية في الحصين وبنى أخرى في الفص الصدغي الإنسي . ونظرًا للدور الراسخ للحصين في التنبيه طويل الأمد، فقد أشار البعض إلى أن التدهور المعرفي الذي يُلاحظ لدى الأفراد المصابين بمرض الزهايمر قد يكون ناتجًا عن خلل في التنبيه طويل الأمد.

في مراجعة للأدبيات نُشرت عام ٢٠٠٣، اقترح روان وزملاؤه نموذجًا لكيفية تأثر تقوية المشابك طويلة الأمد (LTP) في مرض الزهايمر. [ ٧٠ ] يبدو أن مرض الزهايمر ينتج، جزئيًا على الأقل، عن خلل في معالجة بروتين طليعة الأميلويد (APP). ينتج عن هذا الخلل تراكم أجزاء من هذا البروتين، تُسمى بيتا أميلويد (Aβ). يوجد Aβ في كلٍ من الشكلين الذائب والليفي. يؤدي خلل معالجة APP إلى تراكم Aβ الذائب، والذي، وفقًا لفرضية روان، يُضعف تقوية المشابك طويلة الأمد في الحصين، وقد يُؤدي إلى التدهور المعرفي الذي يُلاحظ مبكرًا في مرض الزهايمر.

قد يُضعف مرض الزهايمر أيضًا عملية التنبيه طويل الأمد (LTP) عبر آليات تختلف عن تلك التي تؤثر على بروتين بيتا النشواني (Aβ). على سبيل المثال، أظهرت إحدى الدراسات أن إنزيم PKMζ يتراكم في التشابكات الليفية العصبية ، والتي تُعد مؤشرًا مرضيًا لمرض الزهايمر. يُعد PKMζ إنزيمًا بالغ الأهمية في الحفاظ على التنبيه طويل الأمد المتأخر . [ 71 ]

إدمان المخدرات

اتجهت الأبحاث في مجال طب الإدمان مؤخرًا نحو دراسة ظاهرة التنبيه طويل الأمد (LTP)، انطلاقًا من فرضية أن إدمان المخدرات يمثل شكلًا قويًا من أشكال التعلم والذاكرة. [ 72 ] يُعدّ الإدمان ظاهرة عصبية سلوكية معقدة تشمل أجزاءً مختلفة من الدماغ، مثل منطقة السقيف البطنية (VTA) والنواة المتكئة (NAc). وقد أظهرت الدراسات أن المشابك العصبية في VTA وNAc قادرة على الخضوع لظاهرة التنبيه طويل الأمد [ 72 ] ، وأن هذه الظاهرة قد تكون مسؤولة عن السلوكيات التي تميز الإدمان. [ 73 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ باراديسو ، إم. إيه.، بير، إم. إف.، كونورز، بي. دبليو. (2007). علم الأعصاب: استكشاف الدماغ . هاجرستاون، ماريلاند: ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ص 718. ISBN  978-0-7817-6003-4.
  2. 1 2 كوك إس إف، بليس تي في (يوليو 2006). "اللدونة في الجهاز العصبي المركزي البشري" . الدماغ . 129 (الجزء 7): 1659-73 . doi : 10.1093/brain/awl082 . PMID 16672292 . 
  3. 1 2 بليس تي في، كولينغريدج جي إل (يناير 1993). "نموذج تشابكي للذاكرة: تقوية طويلة الأمد في الحصين". نيتشر . 361 ( 6407): 31-39 . Bibcode : 1993Natur.361...31B . doi : 10.1038/361031a0 . PMID 8421494. S2CID 4326182 .  
  4. ↑ ويليامز، ر. و.، وهيروب، ك. (1988). "التحكم في عدد الخلايا العصبية". المراجعة السنوية لعلم الأعصاب . 11 (1): 423-453 . doi : 10.1146/annurev.ne.11.030188.002231 . PMID 3284447 . 
  5. 1 2 سانتياغو، آر سي (1894). "محاضرة كرونيان: البنية الدقيقة للمراكز العصبية" . وقائع الجمعية الملكية في لندن . 55 ( 331-335 ): 444-468 . Bibcode : 1894RSPS...55..444C . doi : 10.1098/rspl.1894.0063 .
  6. ↑ هيب د (1949). تنظيم السلوك: نظرية عصبية نفسية . نيويورك: جون وايلي وأولاده، المحدودة. ISBN 978-0-8058-4300-2.{{cite book}}عدم توافق رقم ISBN / التاريخ ( مساعدة )
  7. ↑ هيب، دكتور في الطب (1949). تنظيم السلوك: نظرية عصبية نفسية . نيويورك: جون وايلي. ISBN 978-0-471-36727-7.{{cite book}}عدم توافق رقم ISBN / التاريخ ( مساعدة )
  8. ↑ كاندل إي آر، تاوك إل (نوفمبر 1965). "تسهيل التشابك العصبي غير المتجانس في الخلايا العصبية للعقدة البطنية في أبليسيا ديبيلانس" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 181 (1): 1-27 . doi : 10.1113/jphysiol.1965.sp007742 . PMC 1357435. PMID 5866283 .  
  9. ↑ باتيهيس، ل. (أكتوبر 2018). "الأهمية التاريخية لاكتشاف التنشيط طويل الأمد: نظرة عامة وتقييم لغير المتخصصين" . المجلة الأمريكية لعلم النفس . 131 (3): 369-380 . doi : 10.5406/amerjpsyc.131.3.0369 .
  10. 1 2 لومو ت (أبريل 2003). "اكتشاف التنشيط طويل الأمد" . المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية في لندن. السلسلة ب، العلوم البيولوجية . 358 ( 1432): 617-20 . doi : 10.1098/rstb.2002.1226 . PMC 1693150. PMID 12740104 .  
  11. ↑ لومو تي (1966). "تعزيز التردد للنشاط المشبكي الاستثاري في منطقة النواة المسننة من التكوين الحصيني". مجلة علم وظائف الأعضاء الإسكندنافية . 68 (ملحق 277): 128.
  12. 1 2 بليس تي في، لومو تي (يوليو 1973). "تعزيز طويل الأمد لانتقال الإشارات العصبية في منطقة النواة المسننة للأرنب المخدر بعد تحفيز المسار المثقوب" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 232 (2): 331-356 . doi : 10.1113/jphysiol.1973.sp010273 . PMC 1350458. PMID 4727084 .  
  13. 1 2 بليس تي في، غاردنر-ميدوين إيه آر (يوليو 1973). "تعزيز طويل الأمد لانتقال الإشارات العصبية في منطقة النواة المسننة للأرنب غير المخدر بعد تحفيز المسار المثقوب" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 232 (2): 357-374 . doi : 10.1113/jphysiol.1973.sp010274 . PMC 1350459. PMID 4727085 .  
  14. ↑ على الرغم من أن مصطلح "التقوية طويلة المدى" ظهر مرة واحدة في ورقة بليس ولومو الأصلية، إلا أنه لم يتم اقتراحه رسميًا لهذه الظاهرة حتى ورقة دوغلاس وجودارد.
  15. ↑ دوغلاس آر إم، غودارد جي في (مارس 1975). "التقوية طويلة الأمد لمشبك الخلايا الحبيبية في المسار المثقوب في قرن آمون لدى الفئران". أبحاث الدماغ . 86 (2): 205-215 . doi : 10.1016/0006-8993(75)90697-6 . ​​PMID 163667. S2CID 43260928 .  
  16. ↑ أندرسن، ب. (أبريل 2003). "مقدمة للتقوية طويلة الأمد" . المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية في لندن. السلسلة ب، العلوم البيولوجية . 358 ( 1432): 613-615 . doi : 10.1098/rstb.2002.1232 . PMC 1693144. PMID 12740103 .  
  17. ↑ ماك إيتشيرن، جيه سي، وشاو، سي إيه (يونيو 1996). "بديل لنظرية LTP التقليدية: نموذج متصل بين اللدونة والاعتلال". أبحاث الدماغ. مراجعات أبحاث الدماغ . 22 (1): 51-92 . doi : 10.1016/0165-0173(96)00006-9 . PMID 8871785. S2CID 41680613. 8871785 .  
  18. ↑ بير، إم إف (1996). "أساس تشابكي لتخزين الذاكرة في القشرة المخية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 93 (24): 13453-13459 . Bibcode : 1996PNAS...9313453B . doi : 10.1073 / pnas.93.24.13453 . PMC 33630. PMID 8942956 .  
  19. ↑ أواردوز م، ساستري ب ر (2000). "الآليات الكامنة وراء تقوية النقل المشبكي التثبيطي طويل الأمد في النوى المخيخية العميقة". مجلة علم وظائف الأعصاب . 84 (3): 1414-1421 . doi : 10.1152/jn.2000.84.3.1414 . PMID 10980014. S2CID 16972473 .  
  20. ↑ كلوجنيت، إم سي، وليدو، جيه إي (أغسطس 1990). "اللدونة المشبكية في دوائر التكييف الخوفي: تحفيز التنبيه طويل الأمد في النواة الجانبية للوزة الدماغية عن طريق تحفيز الجسم الركبي الإنسي" . مجلة علم الأعصاب . 10 (8): 2818-2824 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.10-08-02818.1990 . PMC 6570263. PMID 2388089 .  
  21. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 مالينكا آر سي، بير إم إف (سبتمبر 2004). "التقوية طويلة الأمد والتثبيط طويل الأمد: وفرة غير مبررة" . نيرون . 44 ( 1): 5-21 . doi : 10.1016/j.neuron.2004.09.012 . PMID 15450156. S2CID 79844 .  
  22. ↑ ياسودا هـ، بارث أ.ل، ستيلواجن د، مالينكا ر.س (يناير 2003). "تحول نمائي في مسارات الإشارات لتحفيز التنبيه طويل الأمد". مجلة نيتشر لعلم الأعصاب . 6 (1): 15-16 . doi : 10.1038/nn985 . PMID 12469130. S2CID 28913342 .  
  23. ↑ كولينغريدج، جي إل، كيل، إس جيه، ماكلينان، إتش (يناير 1983). "الأحماض الأمينية المثيرة في النقل المشبكي في مسار شافر الجانبي-الوصلي في قرن آمون الفأر" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 334 : 33-46 . doi : 10.1113/jphysiol.1983.sp014478 . PMC 1197298. PMID 6306230 .  
  24. ↑ هاريس إي دبليو، كوتمن سي دبليو (سبتمبر 1986). "لا يتم تثبيط التنشيط طويل الأمد لاستجابات الألياف الطحلبية في خنازير غينيا بواسطة مضادات مستقبلات N-ميثيل D-أسبارتات". رسائل علم الأعصاب . 70 (1): 132-137 . doi : 10.1016/0304-3940(86)90451-9 . PMID 3022192. S2CID 42647125 .  
  25. ↑ ويغستروم هـ، غوستافسون ب (1986). "التحكم بعد المشبكي في تقوية الحُصين طويلة الأمد". مجلة علم وظائف الأعضاء . 81 (4): 228-36 . PMID 2883309 . 
  26. ↑ أوربان، ن. ن.، وباريونويفو، ج. (يوليو 1996). "تحفيز تقوية الألياف الطحلبية الهيبية وغير الهيبية على المدى الطويل بواسطة أنماط متميزة من التحفيز عالي التردد" . مجلة علم الأعصاب . 16 (13): 4293-4299 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.16-13-04293.1996 . PMC 6579001. PMID 8753890 .  
  27. ↑ كولمان، د.م.، ولامسا، ك. (مارس 2008). "أدوار مستقبلات الغلوتامات المتميزة في تحفيز التنشيط طويل الأمد المضاد لهيب" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 586 (6): 1481-1486 . ​​doi : 10.1113/jphysiol.2007.148064 . PMC 2375711. PMID 18187472 .  
  28. ↑ فراي يو، موريس آر جي (فبراير 1997). " الوسم المشبكي والتقوية طويلة الأمد". نيتشر . 385 (6616): 533-536 . Bibcode : 1997Natur.385..533F . doi : 10.1038/385533a0 . PMID 9020359. S2CID 4339789 .  
  29. ↑ هاو ل، يانغ ز، لي ج (1 مايو 2018). "الآليات الكامنة وراء التعاونية، وخصوصية المدخلات، والترابطية للتقوية طويلة الأمد من خلال التغذية الراجعة الإيجابية لتخليق البروتين الموضعي" . مجلة فرونتيرز في علم الأعصاب الحاسوبي . 12 : 25. doi : 10.3389/fncom.2018.00025 . PMC 5938377. PMID 29765314 .  
  30. ↑ ماكناوتون، ب. ل. (أبريل 2003). "التقوية طويلة الأمد، والتعاونية، وتجمعات خلايا هيب: تاريخ شخصي" . المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية في لندن. السلسلة ب، العلوم البيولوجية . 358 (1432): 629-34 . doi : 10.1098/rstb.2002.1231 . PMC 1693161. PMID 12740107 .  
  31. ↑ تازيرارت إس، ميتشل دي إي، ميراندا-روتمان إس، أرايا آر (أغسطس 2020). "قاعدة اللدونة المعتمدة على توقيت النبضات للأشواك التغصنية" . نيتشر كوميونيكيشنز . 11 (1): 4276. Bibcode : 2020NatCo..11.4276T . doi : 10.1038/s41467-020-17861-7 . PMC 7449969. PMID 32848151 .  
  32. ↑ أبراهام، دبليو سي (أبريل 2003). "إلى متى سيستمر التنشيط طويل الأمد؟" . المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية في لندن. السلسلة ب، العلوم البيولوجية . 358 (1432): 735-44 . doi : 10.1098 /rstb.2002.1222 . PMC 1693170. PMID 12740120 .  
  33. 1 2 3 4 5 6 7 8 لينش، م. أ. (يناير 2004). "التقوية طويلة الأمد والذاكرة" . المراجعات الفسيولوجية . 84 (1): 87-136 . doi : 10.1152/physrev.00014.2003 . PMID 14715912 . 
  34. 1 2 3 4 سويت، ج. د. (1999). "نحو تفسير جزيئي للتقوية طويلة الأمد" . التعلم والذاكرة . 6 (5): 399-416 . doi : 10.1101/lm.6.5.399 . PMID 10541462 . 
  35. ↑ مالينو ر (أبريل 2003). "نقل مستقبلات AMPA والتقوية طويلة الأمد" . المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية في لندن. السلسلة ب، العلوم البيولوجية . 358 ( 1432): 707-14 . doi : 10.1098/rstb.2002.1233 . PMC 1693162. PMID 12740116 .  
  36. 1 2 إمبتاج، ن. ج.، ريد، س. أ.، فاين، أ.، بليس، ت. ف. (يونيو 2003). "يكشف التحليل الكمي البصري عن مكون ما قبل المشبكي لظاهرة التنبيه طويل الأمد في المشابك العصبية المرتبطة بشافِر في الحصين" . نيرون . 38 (5): 797-804 . doi : 10.1016/S0896-6273(03)00325-8 . PMID 12797963. S2CID 13629691 .  
  37. ↑ فراي يو، فراي إس، شولماير إف، كروغ إم (فبراير 1996). "تأثير الأكتينوميسين د، وهو مثبط لتخليق الحمض النووي الريبي، على التنشيط طويل الأمد في خلايا عصبية الحصين لدى الفئران في الجسم الحي وفي المختبر" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 490. 490 (الجزء 3): 703-711 . doi : 10.1113/jphysiol.1996.sp021179 . PMC 1158708. PMID 8683469 .  
  38. ↑ فراي يو، كروغ إم، ريمان كيه جي، ماثيس إتش (يونيو 1988). "أنيسوميسين، وهو مثبط لتخليق البروتين، يمنع المراحل المتأخرة من ظاهرة التنبيه طويل الأمد في منطقة CA1 من الحصين في المختبر". أبحاث الدماغ . 452 ( 1-2 ): 57-65 . doi : 10.1016/0006-8993(88)90008-X . PMID 3401749. S2CID 39245231 .  
  39. 1 2 3 4 5 6 كيليهر آر جيه، جوفينداراجان إيه، تونيغاوا إس (سبتمبر 2004). "آليات التنظيم الترجمي في الأشكال المستمرة من اللدونة المشبكية" . نيرون . 44 ( 1): 59-73 . doi : 10.1016/j.neuron.2004.09.013 . PMID 15450160. S2CID 1511103 .  
  40. ↑ كوفاتش، ك. أ.، ستوليت، ب.، شتاينمان، م.، دو، ك. ك.، ماجيستريتي، ب. ج.، هالفون، أ.، وآخرون . (مارس 2007). "TORC1 هو كاشف تزامن حساس للكالسيوم وcAMP، يشارك في اللدونة المشبكية طويلة الأمد في الحصين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 104 (11): 4700-4705 . Bibcode : 2007PNAS..104.4700K . doi : 10.1073/pnas.0607524104 . PMC 1838663. PMID 17360587 .   
  41. 1 2 3 4 5 سيرانو ب، ياو ي، ساكتور ت.س. (فبراير 2005). "الفسفرة المستمرة بواسطة بروتين كيناز Mzeta تحافظ على التنشيط طويل الأمد في المرحلة المتأخرة" . مجلة علم الأعصاب . 25 (8): 1979-1984 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.5132-04.2005 . PMC 6726070. PMID 15728837 .  
  42. باستالكوفا إي، سيرانو ب، بينخاسوفا د، والاس إي، فينتون أ.أ، ساكتور ت.س (أغسطس 2006). "تخزين المعلومات المكانية بواسطة آلية صيانة LTP". مجلة ساينس . 313 ( 5790): 1141-1144 . Bibcode : 2006Sci...313.1141P . CiteSeerX 10.1.1.453.2136 . doi : 10.1126/science.1128657 . PMID 16931766. S2CID 7260010 .   
  43. ↑ فولك إل جيه، باخمان جيه إل، جونسون آر، يو واي، هوغانير آر إل (يناير 2013). "لا يُعدّ PKM-ζ ضروريًا لللدونة المشبكية في الحصين، والتعلم، والذاكرة" . نيتشر . 493 ( 7432): 420-423 . Bibcode : 2013Natur.493..420V . doi : 10.1038/nature11802 . PMC 3830948. PMID 23283174 .  
  44. ↑ لي إيه إم، كانتر بي آر، وانغ دي، ليم جيه بي، زو إم إي، تشيو سي، وآخرون . (يناير 2013). "الفئران المعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى جين Prkcz تُظهر قدرة طبيعية على التعلم والذاكرة" . مجلة نيتشر . 493 (7432): 416-419 . Bibcode : 2013Natur.493..416L . doi : 10.1038/nature11803 . PMC 3548047. PMID 23283171 .   
  45. ↑ تسوكاس ب، هسيه س، ياو ي، ليسبورغير إ، والاس إي جيه، تشيريبانوف أ، وآخرون (2016). " التعويض عن PKMζ في التقوية طويلة الأمد والذاكرة المكانية طويلة الأمد في الفئران الطافرة" . eLife . 5 e14846. doi : 10.7554/eLife.14846 . PMC 4869915. PMID 27187150 .   
  46. ↑ موريس آر جي (17 مايو 2016). " لا تنساني" . إي لايف . 5 e16597. doi : 10.7554/eLife.16597 . PMC 4869910. PMID 27187147 .  
  47. ↑ فرانكلاند، ب. و.، وجوسلين، س. أ. (يوليو 2016). "علم الأعصاب: بحثًا عن جزيء الذاكرة" . مجلة نيتشر . 535 (7610): 41-42 . Bibcode : 2016Natur.535...41F . doi : 10.1038/nature18903 . PMID: 27362229 . 
  48. ↑ فوغت-إيزيل أ، كروجر س، دونينغ ك، ويبر د، سبويلجن ر، بيتزر س، وآخرون . (7 أكتوبر 2013). "بروتين KIBRA (بروتين الكلى/الدماغ) ينظم التعلم والذاكرة ويثبت بروتين كيناز Mζ" . مجلة الكيمياء العصبية . 128 (5): 686-700 . doi : 10.1111 / jnc.12480 . ISSN 0022-3042 . PMC 3947452. PMID 24117625 .    
  49. ↑ تسوكاس ف، هسيه سي، فلوريس أوباندو ري، بيرنابو إم، تشيريبانوف أ، هيرنانديز آي، وآخرون . (2024-06-28). "يحافظ تثبيت KIBRA على عمل PKMζ على استمرارية الذاكرة" . تقدم العلوم . 10 (26). دوى : 10.1126/sciadv.adl0030 . ردمك 2375-2548 . بمك 11204205 . بميد 38924398 .    
  50. 1 2 ماير د، بونهوفر ت، شويس ف (أبريل 2014). "توازن واستقرار البنى المشبكية أثناء اللدونة المشبكية" . نيرون . 82 (2): 430-443 . doi : 10.1016/j.neuron.2014.02.031 . PMID 24742464 . 
  51. ↑ كانغ هـ، شومان إي إم (سبتمبر 1996). "ضرورة تخليق البروتين الموضعي في اللدونة المشبكية للحصين المحفزة بواسطة عوامل التغذية العصبية". مجلة ساينس . 273 (5280): 1402-1406 . Bibcode : 1996Sci...273.1402K . doi : 10.1126/science.273.5280.1402 . PMID 8703078. S2CID 38648558 .  
  52. ↑ ستيوارد أو، وورلي بي إف (يونيو 2001). "آلية خلوية لتوجيه جزيئات mRNA المُصنّعة حديثًا إلى مواقع التشابك العصبي على التغصنات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 98 (13): 7062-7068 . Bibcode : 2001PNAS...98.7062S . doi : 10.1073/pnas.131146398 . PMC 34623. PMID 11416188 .  
  53. ↑ بافليديس، ب.، مونتغمري، ج. ، ماديسون، د. ف. (يونيو 2000). "نشاط بروتين كيناز قبل المشبكي يدعم التقوية طويلة الأمد في المشابك العصبية بين خلايا عصبية فردية في الحصين" . مجلة علم الأعصاب . 20 (12): 4497-505 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.20-12-04497.2000 . PMC 6772468. PMID 10844019 .  
  54. ↑ زاخارينكو إس إس، باترسون إس إل، دراغاتسيس آي، زيتلين إس أو، سيغلبوم إس إيه، كاندل إي آر، وآخرون . (سبتمبر 2003). "يُعدّ عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) قبل المشبكي ضروريًا لمكون ما قبل المشبكي، وليس ما بعد المشبكي، من تقوية المشابك طويلة الأمد (LTP) في مشابك CA1-CA3 في الحصين" . نيرون . 39 ( 6): 975-990 . doi : 10.1016/S0896-6273(03)00543-9 . PMID 12971897. S2CID 7117772 .   
  55. ↑ فراي يو، موريس آر جي (فبراير 1997). " الوسم المشبكي والتقوية طويلة الأمد". نيتشر . 385 (6616): 533-536 . Bibcode : 1997Natur.385..533F . doi : 10.1038/385533a0 . PMID 9020359. S2CID 4339789 .  
  56. ↑ مارتن كيه سي، كاساديو إيه، تشو إتش، يابينغ إي، روز جيه سي، تشين إم، وآخرون (ديسمبر 1997). "تسهيل طويل الأمد خاص بالمشابك العصبية الحسية الحركية في الأبليسيا: وظيفة لتخليق البروتين الموضعي في تخزين الذاكرة" . مجلة Cell . 91 (7): 927-938 . doi : 10.1016 / S0092-8674(00)80484-5 . PMID 9428516. S2CID 16423304 .   
  57. ↑ كاساديو أ، مارتن كيه سي، جوستيتو م، تشو هـ، تشين م، بارتش د، وآخرون (أكتوبر 1999). "يمكن تثبيت شكل عابر من التسهيل طويل الأمد بوساطة CREB، والذي ينتشر على مستوى الخلايا العصبية، في مشابك عصبية محددة عن طريق التخليق الموضعي للبروتين" . مجلة Cell . 99 (2): 221-237 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81653-0 . PMID 10535740 .  
  58. ↑ سيغال م، مورفي د.د. (1999). "تنشيط CREB يُساهم في اللدونة العصبية في الخلايا العصبية الحصينية المستزرعة" . اللدونة العصبية . 6 (3): 1-7 . doi : 10.1155/NP.1998.1 . PMC 2565317. PMID 9920677 .  
  59. ↑ ستراوب تي، فراي جيه يو (2003). "دور مستقبلات بيتا الأدرينالية في تقوية المشابك العصبية طويلة الأمد (LTP) المعتمدة على تخليق البروتين في التلفيف المسنن للفئران المتحركة بحرية: الدور الحاسم لقوة تحفيز LTP". علم الأعصاب . 119 (2): 473-479 . doi : 10.1016/S0306-4522(03)00151-9 . PMID 12770561. S2CID 23436714 .  
  60. ↑ لو واي إف، كاندل إي آر، هوكينز آر دي (ديسمبر 1999). "تساهم إشارات أكسيد النيتريك في التنشيط طويل الأمد المتأخر وفسفرة CREB في الحصين" . مجلة علم الأعصاب . 19 (23): 10250-61 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.19-23-10250.1999 . PMC 6782403. PMID 10575022 .  
  61. ↑ فراي يو، ماثيس إتش، ريمان كيه جي، ماثيس إتش (أغسطس 1991). "تأثير حجب مستقبلات الدوبامين D1 أثناء التكزز على التعبير عن التنشيط طويل الأمد في منطقة CA1 من دماغ الفئران في المختبر". رسائل علم الأعصاب . 129 (1): 111-114 . doi : 10.1016/0304-3940(91)90732-9 . PMID 1833673. S2CID 45084596 .  
  62. ↑ أوتماخوفا، ن. أ.، وليسمان، ج. إ. (ديسمبر 1996). "تنشيط مستقبلات الدوبامين D1/D5 يزيد من قوة التنشيط طويل الأمد المبكر في مشابك CA1 في الحصين" . مجلة علم الأعصاب . 16 (23): 7478-86 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.16-23-07478.1996 . PMC 6579102. PMID 8922403 .  
  63. ↑ موريس آر جي، أندرسون إي، لينش جي إس، بودري إم (1986). "التأثير الانتقائي على التعلم ومنع التنشيط طويل الأمد بواسطة مضاد مستقبلات N-ميثيل-D-أسبارتات، AP5". مجلة نيتشر . 319 (6056): 774-776 . Bibcode : 1986Natur.319..774M . doi : 10.1038/319774a0 . PMID: 2869411. S2CID : 4356601 .  
  64. ↑ ماكهيو تي جيه، بلوم كي آي، تسين جيه زد، تونيغاوا إس، ويلسون إم إيه (ديسمبر 1996). "ضعف تمثيل الفضاء في الحصين لدى فئران معدلة وراثيًا بحذف جين NMDAR1 في منطقة CA1" . مجلة Cell . 87 (7): 1339-1349 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81828-0 . PMID 8980239. S2CID 5131226 .  
  65. ↑ تانغ واي بي، شيميزو إي، دوبي جي آر، رامبون سي، كيرشنر جي إيه، تشو إم، وآخرون (1999). "التحسين الجيني للتعلم والذاكرة في الفئران" . مجلة نيتشر . 401 (6748): 63-69 . Bibcode : 1999Natur.401...63T . doi : 10.1038 / 43432 . PMID 10485705. S2CID 481884 .   
  66. ↑ تانغ واي، وانغ إتش، فينغ آر، كيين إم، تسين جيه (2001). "التأثيرات التفاضلية للإثراء على وظائف التعلم والذاكرة في الفئران المعدلة وراثيًا NR2B". علم الأدوية العصبية . 41 (6): 779-90 . doi : 10.1016/S0028-3908(01)00122-8 . PMID 11640933. S2CID 23602265 .  
  67. ↑ ويتلوك جيه آر، هاينن إيه جيه، شولر إم جي، بير إم إف (أغسطس 2006). "التعلم يحفز تقوية طويلة الأمد في الحصين". مجلة ساينس . 313 (5790): 1093-1097 . Bibcode : 2006Sci...313.1093W . doi : 10.1126/science.1128134 . PMID 16931756. S2CID 612352 .  
  68. ↑ بليس تي في، كولينغريدج جي إل، لاروش إس (أغسطس 2006). " علم الأعصاب. ZAP وZIP، قصةٌ يجب نسيانها". مجلة ساينس . 313 (5790): 1058-1059 . doi : 10.1126/science.1132538 . PMID 16931746. S2CID 27735098 .  
  69. ↑ كوك إس إف، بليس تي في (يوليو 2006). "اللدونة في الجهاز العصبي المركزي البشري" . الدماغ . 129 (الجزء 7): 1659-1673 . doi : 10.1093/brain/awl082 . PMID 16672292 . 
  70. 1 2 روان إم جيه، كليوبين آي، كولين دبليو كيه، أنويل آر (أبريل 2003). "اللدونة المشبكية في النماذج الحيوانية لمرض الزهايمر المبكر" . المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية في لندن. السلسلة ب، العلوم البيولوجية . 358 (1432): 821-828 . doi : 10.1098/rstb.2002.1240 . PMC 1693153. PMID 12740129 .  
  71. ↑ كراري جيه إف، شاو سي واي، ميرا إس إس، هيرنانديز إيه آي، ساكتور تي سي (أبريل 2006). "بروتين كيناز سي غير نمطي في الأمراض التنكسية العصبية 1: يتجمع بروتين كيناز إم زيتا مع التشابكات الليفية العصبية الحوفية ومستقبلات AMPA في مرض الزهايمر". مجلة علم الأمراض العصبية وعلم الأعصاب التجريبي . 65 (4): 319-326 . doi : 10.1097/01.jnen.0000218442.07664.04 . PMID 16691113 . 
  72. 1 2 كاور، جيه إيه، ومالينكا ، آر سي (نوفمبر 2007). "اللدونة المشبكية والإدمان" . مراجعات الطبيعة. علم الأعصاب . 8 (11): 844-58 . doi : 10.1038/nrn2234 . PMID 17948030. S2CID 38811195 .  
  73. ↑ وولف، م. إي. (أغسطس 2003). "قد يؤدي التنبيه طويل الأمد إلى الإدمان" . التدخلات الجزيئية . 3 (5): 248-252 . doi : 10.1124/mi.3.5.248 . PMID 14993438 . 

للمزيد من القراءة