الديناميكا السمية

يمكن للمواد الكيميائية المسببة لاضطرابات الغدد الصماء أن تتداخل مع نظام الغدد الصماء بعدة طرق، بما في ذلك تخليق الهرمونات وتخزينها/إفرازها ونقلها وإزالتها، والتعرف على المستقبلات وارتباطها، وتنشيط المستقبلات بعد ذلك. ^{[ 3 ]}

في الحياة البرية، قد يؤدي التعرض للمواد الكيميائية المسببة لاضطرابات الغدد الصماء إلى تغيرات في الخصوبة، وانخفاض في قدرة النسل على البقاء، واضطراب في إفراز الهرمونات أو نشاطها، وتغيرات في الجهاز التناسلي. ^{[ 4 ]} ويتأثر الجهاز التناسلي للنسل بشكل خاص في حال تعرض الأم لهذه المواد. ^{[ 5 ]} ففي الإناث، يشمل ذلك الغدد الثديية ، وقناتي فالوب ، والرحم ، وعنق الرحم ، والمهبل . أما في الذكور، فيشمل ذلك البروستاتا ، والحويصلات المنوية ، والبربخ، والخصيتين . [ ^{5 ] كما} ارتبط تعرض الأسماك لهذه المواد باضطرابات في وظائف الغدة الدرقية، وانخفاض الخصوبة، وانخفاض معدل الفقس، وتغيرات في خصائص الإناث (فقدان الأنوثة وظهور الذكورة)، واضطرابات في وظائف الجهاز المناعي . ^{[ 5 ]}

أثار كتاب " مستقبلنا المسروق" لثيو كولبورن الوعي باضطراب الغدد الصماء كآلية عمل للمواد الغريبة عن الجسم . ^{[ 2 ]} من المعروف أن المواد الكيميائية المسببة لاضطراب الغدد الصماء تتراكم في أنسجة الجسم وتظل لفترة طويلة في البيئة. ^{[ 6 ]} العديد من المواد السامة تُعرف بأنها مواد مسببة لاضطراب الغدد الصماء، بما في ذلك المبيدات الحشرية ، والفثالات ، والإستروجينات النباتية ، وبعض المنتجات الصناعية/التجارية، والأدوية . ^{[ 3 ]} من المعروف أن هذه المواد الكيميائية تُسبب اضطراب الغدد الصماء عبر آليات مختلفة. في حين أن الآلية المرتبطة بمستقبل هرمون الغدة الدرقية غير مفهومة تمامًا، إلا أن هناك آليتين أكثر وضوحًا تتضمنان تثبيط مستقبل الأندروجين وتنشيط مستقبل الإستروجين.

تعمل بعض المواد السامة كمُخلّات للغدد الصماء من خلال تفاعلها مع مستقبلات الأندروجين. يُعدّ ثنائي كلورو ثنائي فينيل الإيثيلين (DDE) مثالًا على مادة كيميائية تعمل عبر هذه الآلية. DDE هو أحد نواتج أيض ثنائي كلورو ثنائي فينيل ثلاثي كلورو الإيثان ( DDT ) المنتشر على نطاق واسع في البيئة. ^{[ 1 ]} على الرغم من حظر إنتاج DDT في العالم الغربي، إلا أن هذه المادة الكيميائية شديدة الثبات ولا تزال موجودة بكثرة في البيئة إلى جانب ناتج أيضها DDE. ^{[ 1 ]} يُعتبر DDE مضادًا للأندروجين ، مما يعني أنه يُغيّر التعبير عن جينات مُحددة مُنظّمة بواسطة الأندروجين، وهي آلية تتوسطها مستقبلات الأندروجين (AR). ^{[ 1 ]} DDE مركب مُحب للدهون ينتشر داخل الخلية ويرتبط بمستقبلات الأندروجين. ^{[ 1 ]} من خلال هذا الارتباط، يتم تعطيل المستقبل ولا يستطيع الارتباط بعنصر الاستجابة للأندروجين على الحمض النووي (DNA). ^{[ 1 ]} هذا يُثبّط نسخ الجينات المُستجيبة للأندروجين ^{[ 1 ]،} مما قد يُؤدي إلى عواقب وخيمة على الحياة البرية المُعرّضة له. في عام 1980، وقع تسرب في بحيرة أبوبكا بولاية فلوريدا، مما أدى إلى إطلاق مبيد ديكوفول ومادة دي دي تي بالإضافة إلى نواتج أيضها. ^{[ 4 ]} وقد خضعت التماسيح حديثة الولادة واليافعة الموجودة في هذه البحيرة لدراسات مكثفة، ولوحظ أنها تعاني من تغيرات في تركيزات هرمونات البلازما ، وانخفاض في قدرة البيض على البقاء، وزيادة في معدل وفيات اليافعين، وتشوهات مورفولوجية في الخصيتين والمبيضين. ^{[ 4 ]}

قد تُسبب المواد السامة أيضًا اضطرابات في الغدد الصماء من خلال تفاعلها مع مستقبلات الإستروجين. وقد دُرست هذه الآلية جيدًا فيما يتعلق بمركبات ثنائي الفينيل متعدد الكلور (PCBs). استُخدمت هذه المواد الكيميائية كمبردات ومواد تشحيم في المحولات وغيرها من المعدات الكهربائية نظرًا لخصائصها العازلة. ^{[ 7 ]} تُعد مركبات ثنائي الفينيل متعدد الكلور مادة من صنع الإنسان ، ولم يعد إنتاجها يُجرى في الولايات المتحدة بسبب الآثار الصحية الضارة المرتبطة بالتعرض لها، إلا أنها شديدة الثبات ولا تزال منتشرة على نطاق واسع في البيئة. ^{[ 7 ]} تُصنف مركبات ثنائي الفينيل متعدد الكلور ضمن الإستروجينات الخارجية ، التي تُحفز استجابة مُعززة (بدلًا من تثبيطية)، وتتوسطها مستقبلات الإستروجين. ^{[ 1 ]} غالبًا ما يُشار إليها باسم مُحاكيات الإستروجين لأنها تُحاكي تأثيرات الإستروجين. تتراكم مركبات ثنائي الفينيل متعدد الكلور عادةً في الرواسب وتتراكم بيولوجيًا في الكائنات الحية. ^{[ 1 ]} تنتشر هذه المواد الكيميائية إلى النواة وترتبط بمستقبلات الإستروجين. ^{[ 1 ]} يُحافظ على مستقبل الإستروجين في حالة غير نشطة من خلال تفاعلاته مع بروتينات مثل بروتينات الصدمة الحرارية 59 و70 و90. ^{[ 8 ]} بعد ارتباط المادة السامة، يُنشط مستقبل الإستروجين ويُشكّل مُركبًا ثنائيًا متجانسًا يبحث عن عناصر استجابة الإستروجين في الحمض النووي. ^{[ 8 ]} يؤدي ارتباط هذا المُركب بهذه العناصر إلى إعادة ترتيب الكروماتين ونسخ الجين، مما ينتج عنه إنتاج بروتين مُحدد. ^{[ 8 ]} وبذلك، تُثير مركبات ثنائي الفينيل متعدد الكلور استجابة إستروجينية قد تؤثر على العديد من وظائف الكائن الحي. ^{[ 1 ]} تُلاحظ هذه التأثيرات في أنواع مائية مُختلفة. غالبًا ما تكون مستويات مركبات ثنائي الفينيل متعدد الكلور في الثدييات البحرية مرتفعة جدًا نتيجة للتراكم الحيوي. ^{[ 9 ]} أظهرت الدراسات أن مركبات ثنائي الفينيل متعدد الكلور مسؤولة عن ضعف التكاثر في فقمة الميناء ( Phoca vitulina ). ^{[ 9 ]} لوحظت تأثيرات مماثلة في الفقمة الرمادية ( Halichoerus grypus )، والفقمة الحلقية ( Pusa hispida )، وأسد البحر الكاليفورني ( Zalophys californianus ). ^{[ 9 ]} في الفقمات الرمادية والفقمات الحلقية، انسدادات الرحم وتضيقهوُجدت حالات أدت إلى العقم . ^{[ 9 ]} كما لوحظ أن الأسماك الذكور تنتج بروتين الفيتيلوجينين عند تعرضها لمادة غريبة عن الإستروجين مثل ثنائي الفينيل متعدد الكلور . ^{[ 8 ]} الفيتيلوجينين هو بروتين بيض تنتجه إناث الأسماك عادةً، ولكنه لا يوجد عادةً في الذكور إلا بتراكيز منخفضة جدًا. ^{[ 8 ]} ويُستخدم غالبًا كمؤشر حيوي للمواد الكيميائية المسببة لاضطرابات الغدد الصماء. ^{[ 8 ]}

ترتبط آثار المواد المسرطنة في أغلب الأحيان بتعرض الإنسان لها، لكن الثدييات ليست الكائنات الوحيدة التي قد تتأثر بالمواد السامة المسببة للسرطان. ^{[ 10 ]} وقد أظهرت العديد من الدراسات أن السرطان قد يصيب الأسماك أيضًا. ^{[ 10 ]} وارتبطت الأورام التي تحدث في الأنسجة الظهارية ، مثل الكبد والجهاز الهضمي والبنكرياس، بالعديد من المواد السامة البيئية. ^{[ 10 ]} وتستهدف المواد المسرطنة الكبد بشكل أساسي في الأسماك، مُسببةً آفات في خلايا الكبد والقنوات الصفراوية. ^{[ 10 ]}

تتفاعل المواد المسرطنة السامة للجينات مباشرةً مع الحمض النووي والمادة الوراثية، أو بشكل غير مباشر عبر نواتجها الأيضية التفاعلية. ^{[ 11 ]} يمكن أن تكون المواد السامة، مثل الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات ، مواد مسرطنة سامة للجينات للكائنات المائية. ^{[ 10 ] [ 12 ]} تنتشر الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات على نطاق واسع في البيئة نتيجة الاحتراق غير الكامل للفحم أو الخشب أو مشتقات البترول. ^{[ 12 ]} على الرغم من أن الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات لا تتراكم بيولوجيًا في أنسجة الفقاريات، فقد أكدت العديد من الدراسات أن بعض مركباتها، مثل بنزو(أ)بيرين ، وبنزو(أ)أنثراسين ، وبنزوفلورانثين، متوفرة بيولوجيًا ومسؤولة عن أمراض الكبد ، مثل السرطان، في تجمعات الأسماك البرية. ^{[ 12 ]} تتضمن إحدى آليات عمل المواد المسرطنة السامة للجينات تكوين نواتج إضافة الحمض النووي . بمجرد دخول مركب الهيدروكربون العطري متعدد الحلقات إلى الكائن الحي، يتم استقلابه ويصبح متاحًا للتحول الحيوي.

يمكن لعملية التحول الحيوي تنشيط مركب الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات وتحويله إلى إيبوكسيد ثنائي الهيدروكسيل، وهو وسيط شديد التفاعل . ترتبط هذه الإيبوكسيدات ثنائية الهيدروكسيل تساهميًا بأزواج قواعد الحمض النووي ، وغالبًا مع الجوانين والأدينين ، لتكوين نواتج إضافة مستقرة داخل بنية الحمض النووي. يؤدي ارتباط الإيبوكسيدات ثنائية الهيدروكسيل بأزواج قواعد الحمض النووي إلى تثبيط نشاط تضاعف البوليميراز . ويساهم هذا التثبيط في نهاية المطاف في زيادة تلف الحمض النووي عن طريق تقليل نشاط الإصلاح.

نتيجةً لهذه العمليات، يُعتقد أن مركبات الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات تلعب دورًا في بدء مرحلة التسرطن المبكرة . وتُصاب الأسماك المعرضة لهذه المركبات بمجموعة من آفات الكبد ، بعضها يُعد من خصائص التسرطن الكبدي . ^{[ 12 ]}

تختلف المواد المسرطنة غير السامة جينيًا، أو المسرطنة فوق الجينية، عن المواد المسرطنة السامة جينيًا، وهي أقل وضوحًا نظرًا لعدم كونها مسرطنة بشكل مباشر. تعمل المواد المسرطنة غير السامة جينيًا عبر آليات ثانوية لا تُلحق ضررًا مباشرًا بالجينات. لا يُغير هذا النوع من التسرطن تسلسل الحمض النووي، بل يُعدّل التعبير عن جينات معينة أو تثبيطها من خلال مجموعة واسعة من العمليات الخلوية. ^{[ 11 ]} ولأن هذه المواد السامة لا تؤثر مباشرة على الحمض النووي، فإن المعلومات المتوفرة حول آلية عملها قليلة. ^{[ 10 ]} وقد اقتُرح أن تعديل التعبير الجيني الناتج عن المواد المسرطنة غير السامة جينيًا قد يحدث عن طريق الإجهاد التأكسدي ، وتكاثر البيروكسيسومات، وتثبيط الاستماتة الخلوية ، وتغيير التواصل بين الخلايا، وتعديل الإنزيمات الأيضية. ^{[ 11 ]}

يُعدّ رابع كلوريد الكربون مثالًا على مادة مسرطنة غير سامة جينيًا محتملة للفقاريات المائية. تاريخيًا، استُخدم رابع كلوريد الكربون في صناعة الأدوية، وتكرير البترول، وكمذيب صناعي. ^{[ 13 ]} ونظرًا لاستخدامه الصناعي الواسع النطاق وإطلاقه في البيئة، وُجد رابع كلوريد الكربون في مياه الشرب، مما جعله مصدر قلق للكائنات المائية. ^{[ 14 ]} وبسبب خصائصه السامة للكبد ، يُحتمل أن يكون رابع كلوريد الكربون مرتبطًا بسرطان الكبد. وقد أظهرت دراسات تجريبية على السرطان أن رابع كلوريد الكربون قد يُسبب أورامًا كبدية حميدة وخبيثة في سمك السلمون المرقط . ^{[ 13 ] [ 14 ]} يعمل رابع كلوريد الكربون كمادة مسرطنة غير سامة جينيًا من خلال تكوين جذور حرة تُحفز الإجهاد التأكسدي. ^{[ 12 ]} يُقترح أنه بمجرد دخول رابع كلوريد الكربون إلى الجسم، يتم استقلابه بواسطة إنزيم CYP2E1 إلى جذور ثلاثي كلورو ميثيل وجذور بيروكسي ثلاثي كلورو ميثيل . ^{[ 12 ] [ 15 ]} يمكن للجذر الأكثر تفاعلاً، بيروكسي ثلاثي كلورو ميثيل، أن يهاجم الأحماض الدهنية غير المشبعة في الغشاء الخلوي لتكوين جذور حرة للأحماض الدهنية وبدء بيروكسدة الدهون . ^{[ 15 ]} يؤدي الهجوم على الغشاء الخلوي إلى زيادة نفاذيته، مما يتسبب في تسرب الإنزيمات واضطراب توازن الكالسيوم الخلوي . ^{[ 15 ]} يؤدي فقدان توازن الكالسيوم هذا إلى تنشيط الإنزيمات المحللة المعتمدة على الكالسيوم والسمية الخلوية ، مما يسبب تلفًا كبديًا. ^{[ 15 ]} قد تؤدي التغيرات التجديدية والتكاثرية التي تحدث في الكبد خلال هذه الفترة إلى زيادة تواتر التلف الجيني، مما قد يؤدي إلى زيادة خطر الإصابة بالسرطان. ^{[ 15 ]}

تم وصف كل من الحركية السمية والديناميكية السمية، وبناءً على هذه التعريفات، تم إنشاء نماذج تُحاكي التركيز الداخلي (TK) والضرر (TD) استجابةً للتعرض. يُفصل TK وTD في النموذج لتحديد خصائص المواد السامة التي تُحدد TK وتلك التي تُحدد TD. لاستخدام هذا النوع من النماذج، يجب أولاً الحصول على قيم معلمات عمليات TK، ثم تقدير معلمات TD. تتطلب هاتان الخطوتان قاعدة بيانات ضخمة لمعلومات السمية لضبط المعلمات . بعد تحديد جميع قيم معلمات نموذج TKTD، واتخاذ الاحتياطات العلمية الأساسية، يُمكن استخدام النموذج للتنبؤ بالآثار السامة، وحساب أوقات تعافي الكائنات الحية، أو استقراء النتائج من النموذج إلى سمية المواد السامة والأنواع غير المختبرة. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

لقد طُرحت فكرة إمكانية معالجة التحديات الحالية التي تواجه تقييم المخاطر باستخدام نمذجة TKTD. ^{[ 16 ]} وقد طُوّرت نماذج TKTD استجابةً لعدة عوامل، منها عدم مراعاة عامل الزمن في تقييم السمية والمخاطر. بعض النماذج الأولى من TKTD، مثل نموذج البقايا الحرجة في الجسم (CBR) ونموذج شغل الهدف الحرج (CTO)، أخذت الزمن في الحسبان، ولكن وُجهت إليها انتقاداتٌ لكونها مُخصصة لظروفٍ مُحددة للغاية، مثل المواد السامة ذات التأثير العكسي أو غير العكسي. ومن بين النماذج المُطوّرة من CTO وCBR، نموذج DEBtox ، الذي يُمكنه نمذجة نقاط النهاية دون المميتة، ونماذج CTO المُخصصة للمخاطر، والتي تأخذ في الاعتبار الوفاة العشوائية بدلاً من التحمل الفردي . ^{[ 18 ]} ومن الخطوات الهامة الأخرى في تطوير نماذج TKTD، دمج متغير حالة للضرر. باستخدام الضرر كمتغير حالة ديناميكي سمي، يمكن نمذجة معدلات التعافي المتوسطة للمواد السامة التي تتفاعل بشكل عكسي مع أهدافها، دون افتراضات التعافي الفوري (نموذج CBR) أو التفاعلات غير العكسية (نموذج CTO). من نماذج TKTD التي تتضمن الضرر نموذج تقييم الضرر (DAM) ونموذج عتبة الضرر (TDM). ^{[ 16 ] [ 18 ]} بالنسبة لما قد يبدو كنقاط نهاية مباشرة ، توجد مجموعة متنوعة من مناهج TKTD المختلفة. نُشرت مراجعة لافتراضات وفرضيات كل منها سابقًا في إنشاء نموذج عتبة موحد عام للبقاء (GUTS). ^{[ 18 ]}

كما ذُكر أعلاه، تتمتع نماذج TKTD بعدة مزايا مقارنةً بالنماذج التقليدية لتقييم المخاطر. وتتمثل المزايا الرئيسية لاستخدام نماذج TKTD فيما يلي: ^{[ 16 ]}

• يمكن تفسير ومحاكاة عواقب التعرضات المتغيرة بمرور الوقت أو المتكررة بواسطة نموذج TKTD.
• يمكن محاكاة السمية المتبقية والآثار المتأخرة، سواء كانت السمية المتبقية ناتجة عن الحركية الدوائية أو الزمنية أو كليهما. ^{[ 19 ]} وبهذه الطريقة، يمكن لنماذج الحركية الدوائية والزمنية تحديد المخاطر الناجمة عن التعرضات النبضية أو المتقلبة.
• يعتمد وقت تعافي الكائن الحي على المسار الزمني لـ TK و TD، مما يجعل نماذج TKTD مناسبة لحساب وقت تعافي الكائن الحي.
• تتمتع نماذج TKTD بالقدرة على التنبؤ بآثار المخاليط، بما في ذلك الضغوط البيئية والكيميائية، ويمكن استخدامها أيضًا كاستقراء قائم على الآلية للمواد السامة غير المختبرة أو الأنواع غير المختبرة. ^{[ 20 ]}
• قد يؤدي ربط نماذج TKTD بنماذج فردية قائمة على الأفراد (IBM) إلى تحسين تقييم مخاطر المواد السامة من خلال محاكاة الجوانب الزمنية وكذلك الجوانب البيئية .

بفضل مزاياها، قد تكون نماذج TKTD أكثر فعالية من نماذج الاستجابة للجرعة التقليدية نظرًا لدمجها للتركيزات الكيميائية والأبعاد الزمنية. ^{[ 16 ]} وقد أثبتت نماذج الديناميكا السمية (مثل نماذج TKTD) أنها أداة مفيدة في البحوث السمية، مع تزايد فرص استخدام هذه النتائج في تقييم المخاطر، مما يسمح بتقييم أكثر استنادًا إلى أسس علمية وأقل اعتمادًا على التجارب على الحيوانات . ^{[ 21 ]} بشكل عام، يمكن لهذه الأنواع من النماذج أن تُضفي طابعًا رسميًا على المعرفة المتعلقة بسمية المواد السامة وحساسية الكائنات الحية ، وأن تُنشئ فرضيات جديدة، وأن تُحاكي الجوانب الزمنية للسمية، مما يجعلها أدوات مفيدة لتقييم المخاطر. ^{[ 16 ] [ 18 ]}