حمض ألفا كيتوغلوتاريك
حمض ألفا-كيتوغلوتاريك (AKG) مركب عضوي صيغته الكيميائية HO₂CCO ( CH₂ ) ₂CO₂H . وهو مادة صلبة بيضاء غير سامة، ويُعد حمضًا ثنائي الكربوكسيل شائعًا . يوجد في الماء، نظرًا لأهميته البيولوجية، على هيئة قاعدته المرافقة ألفا -كيتوغلوتارات . يُصنف أيضًا ضمن أحماض 2-كيتوكربوكسيل. حمض بيتا-كيتوغلوتاريك هو متصاوغ له. يشير مصطلحا "حمض الكيتوغلوتاريك" و"كيتوغلوتارات"، عند عدم تحديد ألفا أو بيتا، غالبًا إلى حمض ألفا-كيتوغلوتاريك أو ألفا-كيتوغلوتارات على التوالي. [ 2 ]
يُعدّ ألفا-كيتوغلوتارات وسيطًا في دورة حمض الستريك ، وهي سلسلة من التفاعلات الدورية التي تُزوّد الخلايا بالطاقة. [ 2 ] كما أنه وسيط أو ناتج في العديد من المسارات الأيضية الأخرى . [ 2 ] [ 3 ] وتشمل هذه المسارات كونه مكونًا في مسارات أيضية تُنتج الأحماض الأمينية ، وتُنظّم في هذه العملية مستويات الكربون والنيتروجين والأمونيا في الخلية ؛ [ 3 ] وتُقلّل من مستويات أنواع الأكسجين التفاعلية السامة المحتملة في الخلية ؛ [ 4 ] [ 5 ] وتُصنّع الناقل العصبي حمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA). [ 6 ]
أُجريت دراسات ما قبل السريرية واسعة النطاق (أي على نماذج حيوانية للأمراض أو على أنسجة حيوانية أو بشرية) حول دور ألفا-كيتوغلوتارات الداخلي (المُنتَج داخل الجسم). كما أُجريت دراسات ما قبل سريرية محدودة لتحديد آثار إضافة ألفا-كيتوغلوتارات خارجي إلى الأنظمة البيولوجية. [ 7 ] لا توجد حاليًا أي تجارب عشوائية مضبوطة تُظهر أن لألفا-كيتوغلوتارات أي تأثيرات دوائية (شبيهة بالأدوية) على البشر. تُصنِّف إدارة الغذاء والدواء الأمريكية حمض ألفا-كيتوغلوتاريك ضمن "503A الفئة 3: مواد دوائية سائبة مُرشَّحة بدون دعم كافٍ". [ 8 ]
إنتاج
دورة حمض الستريك
يُعد ألفا-كيتوغلوتارات أحد مكونات دورة حمض الستريك ، وهي مسار أيضي دوري يقع في الميتوكوندريا . تُزوّد هذه الدورة الخلايا بالطاقة التي تحتاجها عن طريق استقلاب السترات بشكل متسلسل (يُشار إليه بـ → ) عبر سبعة مستقلبات وسيطة، ثم تحويل المستقلب الوسيط الثامن، أوكسالوأسيتات، مرة أخرى إلى سترات: [ 2 ]
- سترات ← سيس-أكونيتات ← إيزوسترات ← ألفا-كيتوغلوتارات ← سكسينيل-CoA ← سكسينات ← فومارات ← مالات ← أوكسالوأسيتات ← سترات
في هذه الدورة، يقوم إنزيم إيزوسيترات ديهيدروجينيز 3 بتحويل الإيزوسيترات (للإيزوسيترات 4 متصاوغات، منها فقط المتصاوغ (−)-د-ثريو وهو المتصاوغ الطبيعي الموجود في دورة حمض الستريك. [ 9 ] ) إلى ألفا-كيتوغلوتارات، والذي يتم تحويله في الخطوة التالية إلى سكسينيل-CoA بواسطة مركب إنزيمات أوكسوغلوتارات ديهيدروجينيز .
تحلل الغلوتامين ونقل الأمين
بصرف النظر عن دورة حمض الستريك، يتم تصنيع ألفا كيتوغلوتارات عن طريق تحلل الغلوتامين حيث يقوم إنزيم الغلوتاميناز بإزالة مجموعة الأمين من الغلوتامين لتكوين الغلوتامات التي يتم تحويلها إلى ألفا كيتوغلوتارات بواسطة أي من ثلاثة إنزيمات، وهي نازعة هيدروجين الغلوتامات ، أو ناقلة أمين الألانين ، أو ناقلة أمين الأسبارتات (انظر مسارات تحلل الغلوتامين ).
كما يتم إنتاجه من خلال عمل الإنزيمات المعتمدة على فوسفات البيريدوكسال ( ألانين ترانس أميناز ) [ 10 ] حيث يتم تحويل الجلوتامات إلى ألفا-كيتوجلوتارات عن طريق "التبرع" بمجموعة الأمين (-NH2 ) الخاصة به إلى مركبات أخرى (انظر عملية نقل الأمين ). [ 3 ]
هذه التفاعلات قابلة للانعكاس. في الاتجاه المعاكس لهذه التفاعلات، يُساهم ألفا-كيتوغلوتارات في إنتاج الأحماض الأمينية مثل الغلوتامين والبرولين والأرجينين والليسين ، بالإضافة إلى خفض مستويات الكربون والنيتروجين الخلويين (أي N)، مما يمنع تراكم مستويات مفرطة من هذين العنصرين اللذين قد يكونان سامين في الخلايا والأنسجة . [ 4 ] [ 10 ] [ 7 ]
يُمنع أيضًا تراكم الأمونيا (NH₃)، وهي مادة سامة للأعصاب، في الأنسجة. في هذا المسار الأيضي، تُنقل مجموعة الأمين ( -NH₂ ) الموجودة على الحمض الأميني إلى ألفا-كيتوغلوتارات، مما يُشكل حمض ألفا-كيتو من الحمض الأميني الأصلي، بالإضافة إلى الغلوتامات، وهو ناتج ألفا-كيتوغلوتارات المحتوي على الأمين. ينتقل الغلوتامات الخلوي إلى الدورة الدموية، حيث يمتصه الكبد ويُطلق مجموعة الأمين (-NH₂ ) المكتسبة إلى دورة اليوريا . في الواقع، يُزيل هذا المسار الأخير فائض الأمونيا من الجسم على شكل يوريا في البول . [ 4 ] [ 5 ] [ 11 ]
الوظائف
يمارس حمض ألفا-كيتوغلوتاريك تأثيره البيولوجي بطرق متعددة. فهو منبه لمستقبل OXGR1 ، كما أنه مضاد للأكسدة على مستوى الخلية وعامل مساعد لبعض الإنزيمات.
التأثيرات البيولوجية المعتمدة على مستقبل OXGR1
يُعدّ OXGR1 (المعروف أيضًا باسم GPR99) مستقبلًا مقترنًا ببروتين G ، أي مستقبلًا يقع على الغشاء السطحي للخلايا ويرتبط ببعض الروابط ، مما يُحفّزه على تنشيط بروتينات G التي تُثير استجابات مُبرمجة مسبقًا في خلاياها الأصلية. وقد حُدّد OXGR1 كمستقبل لـ: أ) ألفا-كيتوغلوتارات في عام 2004؛ [ 12 ] [ 13 ] ب) ثلاثة ليكوترينات ، وهي: ليكوترينات E4 و C4 و D4 في عام 2013. [ 14 ] [ 15 ] ج ) إيتاكونات في عام 2023. [ 12 ] [ 13 ] وتتمتع هذه الروابط بالفعالية النسبية التالية في تحفيز الاستجابات في الخلايا الحاملة لـ OXGR1 (مع ملاحظة أن LTE4 يُمكنه تحفيز OXGR1 بتراكيز أقل بكثير من تراكيز الروابط الأربعة الأخرى):
- LTE4 >> LTC4 = LTD4 > α-ketoglutarate = itaconate.
قد يصعب تحديد ما إذا كان العامل المحفز لمستقبل OXGR1 يُحدث استجابة وظيفية عن طريق تنشيط هذا المستقبل تحديدًا، أم عن طريق آلية أخرى. ولتوضيح هذا الفرق، أظهرت الدراسات أن تأثير العامل المنشط لمستقبل OXGR1 على الخلايا أو الأنسجة أو الحيوانات المزروعة لا يحدث، أو يكون تأثيره ضعيفًا، عندما تُجرى تعديلات على هذه الخلايا أو الأنسجة أو الحيوانات بحيث لا تُنتج بروتين OXGR1 أو تُنتجه بمستويات منخفضة جدًا، [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 16 ] أو عندما تُثبط فعاليته بواسطة مضادات مستقبل OXGR1 . يُثبط مونتيلوكاست مستقبل OXGR1 ، وهو مثبط معروف لمستقبل الليكوترين السيستيني 1 ، أي مستقبل LTD4 وLTC4 وLTE4. كما يمنع مونتيلوكاست ارتباط هذه الليكوترينات بمستقبل OXGR1، وبالتالي يمنع تنشيطها له. قدمت إحدى الدراسات أدلة تشير إلى أن ألفا-كيتوغلوتارات يرتبط بمستقبل OXGR1. ويُفترض أن مونتيلوكاست يمنع بالمثل ارتباط ألفا-كيتوغلوتارات بمستقبل OXGR1، وبالتالي يثبط تنشيطه له. [ 14 ] [ 16 ]
وظائف الكلى
يعزز بروتين البندرين التبادل المتعادل كهربائيًا لأيون الكلوريد (Cl⁻ ) في الأنسجة مقابل أيون البيكربونات (HCO₃⁻ ) في البول ، وذلك على الأسطح القمية (أي الأسطح المواجهة للبول) للخلايا الكلوية المُقحمة من النوع بيتا (المعروفة أيضًا بالخلايا المُقحمة من النوع B) والخلايا المُقحمة غير من النوع ألفا وغير بيتا (المعروفة أيضًا بالخلايا المُقحمة غير من النوع A وغير B) في نظام القناة الجامعة (CDS) في الكلية. [ 17 ] أظهرت دراسة أُجريت على الفئران أن بروتين OXGR1 يتواجد مع بروتين البندرين في الخلايا المُقحمة من النوع بيتا والخلايا المُقحمة غير من النوع ألفا وغير بيتا التي تُبطن أنابيب نظام القناة الجامعة في كليتها. استخدمت الخلايا المُقحمة في أنابيب نظام القناة الجامعة المعزولة من الفئران بروتين البندرين بالتعاون مع بروتين مبادل بيكربونات الصوديوم 1 المتعادل كهربائيًا للتوسط في تبادل أيون الكلوريد (Cl⁻ ) مقابل أيون البيكربونات ( HCO₃⁻ ) . حفّز ألفا-كيتوغلوتارات معدل هذا التبادل في الأنابيب الكلوية المعزولة من فئران ضابطة (أي فئران تحمل جين وبروتين Oxgr1 )، ولكن ليس في الأنابيب الكلوية المعزولة من فئران معدلة وراثيًا (أي فئران تفتقر إلى جين وبروتين Oxgr1 ) . وأظهرت هذه الدراسة أيضًا أن ألفا-كيتوغلوتارات في دم الفئران يُرشّح عبر كبيبات الكلى إلى الأنابيب الكلوية القريبة وعروات هنلي حيث يُعاد امتصاصه. وكانت بول الفئران التي تشرب ماءً قاعديًا (أي درجة حموضة أعلى من 7) نتيجة إضافة بيكربونات الصوديوم ، والفئران التي تفتقر إلى جين وبروتين Oxgr1 والتي تشرب ماءً خاليًا من بيكربونات الصوديوم، أكثر قاعدية (أي درجة حموضة حوالي 7.8) وتحتوي على مستويات أعلى من ألفا-كيتوغلوتارات في البول مقارنةً بالفئران الضابطة التي تشرب ماءً خاليًا من هذه الإضافة. علاوة على ذلك، أصيبت الفئران المعدلة وراثيًا التي تم فيها تعطيل جين Oxgr1 والتي شربت ماءً غنيًا ببيكربونات الصوديوم بقلاء استقلابي (مستويات حموضة أنسجة الجسم أعلى من المعدل الطبيعي) والذي ارتبط بمستويات بيكربونات الدم أعلى بكثير ومستويات كلوريد الدم أقل بكثير من تلك الموجودة في فئران التحكم التي شربت الماء الغني ببيكربونات الصوديوم. [ 18 ]
أكدت العديد من الدراسات الأخرى هذه النتائج، وأفادت بأن الخلايا الموجودة في الأنابيب الكلوية القريبة للفئران تقوم بتخليق ألفا-كيتوغلوتارات، إما عن طريق تكسيره مما يقلل من مستوياته في البول، أو عن طريق إفرازه في تجاويف الأنابيب مما يزيد من مستوياته في البول. [ 19 ]
أظهرت دراسة أخرى ما يلي: أ) أشارت محاكاة حاسوبية قوية إلى أن ألفا-كيتوغلوتارات يرتبط بمستقبل OXGPR1 في الفئران؛ ب) أدت معلقات خلايا القناة المعزولة من القنوات الجامعة، وحلقات هنلي، والأوعية المستقيمة ، والنسيج الخلالي في كلى الفئران إلى رفع مستويات الكالسيوم الأيوني السيتوبلازمي (Ca2 +) استجابةً لألفا-كيتوغلوتارات، ولكن هذه الاستجابة (التي تُعد مؤشرًا على تنشيط الخلية) تم تثبيطها بمعالجة الخلايا مسبقًا بمونتيلوكاست؛ ج) بالمقارنة مع الفئران غير المعالجة بالستربتوزوتوسين ، فإن الفئران المصابة بداء السكري المُستحث بالستربتوزوتوسين ( نموذج حيواني لمرض السكري ) لم تُفرز سوى كمية ضئيلة من الصوديوم الأيوني ( Na + ) الذي شربته أو تلقته عن طريق الحقن الوريدي؛ وقد عكس مونتيلوكاست هذا الخلل في الفئران المعالجة مسبقًا بالستربتوزوتوسين. [ 16 ]
تشير هذه النتائج إلى أنه في الفئران: أ) يحفز ألفا-كيتوغلوتارات مستقبلات OXGR1 في الكلى لتنشيط إعادة امتصاص الصوديوم والكلوريد بواسطة خلايا النوع B والخلايا البينية غير A-غير B بوساطة البندرين؛ ب) يؤدي تناول كميات كبيرة من القلويات (مثل بيكربونات الصوديوم) إلى زيادات كبيرة في درجة حموضة البول ومستويات ألفا-كيتوغلوتارات، ويضعف إفراز البيكربونات في تجاويف الأنابيب الكلوية؛ ج) يعتمد توازن الحمض والقاعدة (أي مستويات الأحماض بالنسبة لقواعدها) في حالة تناول كميات كبيرة من القلويات على تنشيط مستقبلات OXGR1 بواسطة ألفا-كيتوغلوتارات؛ [ 18 ] [ 19 ] د) يحفز التحميل القلوي، بشكل مباشر أو غير مباشر، إفراز ألفا-كيتوغلوتارات في الأنابيب الكلوية القريبة، حيث يقوم في هذه الأنابيب بتنشيط مستقبلات OXGR1، وبالتالي امتصاص وإفراز عوامل مختلفة تساهم في استعادة التوازن الحمضي القاعدي الطبيعي فيزيولوجيًا؛ [ 19 ] هـ ) يحفز ألفا-كيتوغلوتارات خلايا CDS الحاملة لمستقبلات OXGR1 لرفع مستويات الكالسيوم السيتوبلازمي (Ca2 + )، وفي الفئران المصابة بداء السكري (وربما في حالات أخرى تتضمن ارتفاع مستويات الجلوكوز في الدم و/أو البول) لزيادة امتصاص هذه الخلايا للصوديوم ( Na +) . [ 18 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 19 ]
تمارين المقاومة وضمور العضلات
تمارين المقاومة هي تمارين تُمرّن عضلة أو مجموعة عضلات ضد مقاومة خارجية (انظر تدريب القوة ). وقد وجدت الدراسات ما يلي: أ) الفئران التي تتغذى على نظام غذائي غني بالدهون أو نظام غذائي عادي، والتي خضعت لتمارين مقاومة تمثلت في تسلق سلم بطول متر واحد بشكل متكرر لمدة 40 دقيقة، كان لديها مستويات أعلى من ألفا-كيتوغلوتارات في دمائها وسبع عضلات مقارنةً بالفئران التي لم تمارس التمارين والتي تتغذى على نفس النظام الغذائي الغني بالدهون أو النظام الغذائي العادي؛ ب) الفئران التي مارست تسلق السلم لعدة أسابيع وتناولت نظامًا غذائيًا غنيًا بالدهون، طورت كتلة أقل من الأنسجة الدهنية وكتلة أكبر من الأنسجة الخالية من الدهون مقارنةً بالفئران التي لم تمارس التمارين والتي تتغذى على نفس النظام الغذائي؛ ج) الفئران التي لم تخضع لتدريب رياضي والتي تغذت على ألفا-كيتوغلوتارات، طورت أيضًا كتلة أقل من الأنسجة الدهنية وكتلة أكبر من الأنسجة الخالية من الدهون مقارنةً بالفئران التي لم تتغذى على ألفا-كيتوغلوتارات ولم تمارس التمارين؛ د) تم التعبير عن OXGR1 بقوة في النخاع الداخلي للغدة الكظرية للفأر ، وقد أدى كل من تدريب المقاومة أو تناول ألفا-كيتوغلوتارات عن طريق الفم إلى زيادة مستويات mRNA المسؤول عن تخليق OXGR1 في هذا النسيج . هـ) حفز ألفا-كيتوغلوتارات خلايا الكرومافين المعزولة من الغدد الكظرية للفئران على إفراز الإبينفرين ، لكن خفض مستويات OXGR1 في هذه الخلايا بواسطة الحمض النووي الريبوزي المتداخل الصغير قلل من هذه الاستجابة؛ و) زاد ألفا-كيتوغلوتارات من مستويات الإبينفرين في مصل الدم لدى الفئران التي تعبر عن OXGR1، ولكن ليس لدى الفئران التي تم تعطيل جين OXGR1 فيها (أي الفئران التي تفتقر إلى جين وبروتين OXGR1 )؛ ز) زادت مستويات الإبينفرين في مصل الدم لدى الفئران التي تتغذى على نظام غذائي عالي الدهون والتي تم تحفيزها بألفا-كيتوغلوتارات، وتطورت لديها كتلة أقل من الأنسجة الدهنية وكتلة أكبر من الأنسجة الخالية من الدهون، لكن لم تُظهر الفئران التي تم تعطيل جين OXGR1 فيها ولا الفئران التي تم تعطيل جين OXGR1 فيها فقط في الغدد الكظرية هذه الاستجابات؛ ح) أصيبت الفئران التي تم تعطيل جين OXGR1 فيها والتي تتغذى على نظام غذائي عالي الدهون بتدهور بروتين العضلات، وضمور العضلات (أي الهزال)، وانخفاض في وزن الجسم، بينما لم تُظهر فئران التحكم هذه التغيرات الناتجة عن النظام الغذائي الدهني. تشير هذه النتائج إلى أن تمارين المقاومة في الفئران تزيد من إنتاج العضلات وكذلك مستويات ألفا-كيتوغلوتارات في الدم، مما يؤدي بدوره إلى كبح السمنة الناتجة عن النظام الغذائي (أي انخفاض نسبة الدهون في الجسم وارتفاع كتلة الجسم الخالية من الدهون) جزئيًا على الأقل عن طريق تحفيز مستقبلات OXGR1 على خلايا الكرومافين في الغدة الكظرية لإطلاق الأدرينالين. [ 20 ]
وتشمل الآليات الإضافية تثبيط استحداث الجلوكوز الكبدي عبر إشارات سيربينا1e (مما يقلل من ارتفاع السكر في الدم) [ 21 ] وتنشيط مسار PHD3/ADRB2 في خلايا العضلات. [ 22 ]
أظهرت الدراسات المتعلقة بالمكملات الغذائية أن تناول ألفا-كيتوغلوتارات عن طريق الفم يزيد من مستويات ألفا-كيتوغلوتارات في الدم، ويقلل من السمنة، ويحسن تحمل الجلوكوز لدى الفئران. انظر قسم تحمل الجلوكوز أدناه. [ 23 ]
التأثيرات البيولوجية المستقلة عن مستقبل OXGR1
لم يتم تقييم التأثيرات التالية لمركب ألفا-كيتوغلوتارات من حيث اعتمادها على تنشيط مستقبلات الأوكسيتوسين 1 (OXGR1)، ويُفترض هنا أنها مستقلة عن هذه المستقبلات. وتتطلب الدراسات المستقبلية تحديد ما إذا كان مستقبل الأوكسيتوسين 1 (OXGR1) يساهم كليًا أو جزئيًا في هذه التأثيرات لمركب ألفا-كيتوغلوتارات.
أنواع الأكسجين التفاعلية
يُعدّ ألفا- كيتوغلوتارات أحد مضادات الأكسدة غير الإنزيمية. يتفاعل مع بيروكسيد الهيدروجين (H₂O₂ ) لتكوين السكسينات ، وثاني أكسيد الكربون ( CO₂ )، والماء ( H₂O ) ، مما يُخفّض مستويات H₂O₂ . بالإضافة إلى ذلك، يزيد ألفا-كيتوغلوتارات من نشاط إنزيم ديسموتاز الفائق، الذي يُحوّل جذر الأكسجين السام ( O₂⁻ ) إلى أكسجين جزيئي ( O₂ ) وهيدروجين ( H₂ ) .2 O2. [ 4 ] [ 5 ]
تكوين الناقل العصبي حمض جاما-أمينوبيوتيريك
أظهرت دراسة أُجريت على الخلايا العصبية الغاباوية (أي الخلايا العصبية) في القشرة المخية الحديثة لأدمغة الفئران أن الشكل السيتوبلازمي لإنزيم ناقلة أمين الأسبارتات يُحوّل ألفا-كيتوغلوتارات إلى غلوتامات ، والتي بدورها تُحوّل بواسطة إنزيم ديكاربوكسيلاز حمض الغلوتاميك إلى الناقل العصبي المثبط حمض غاما-أمينوبيوتيريك . تحدث هذه التفاعلات الأيضية في نهايات المحاور العصبية المثبطة للخلايا العصبية الغاباوية، وتؤدي إلى إطلاق حمض غاما-أمينوبيوتيريك الذي يُثبّط بدوره تنشيط الخلايا العصبية المجاورة. [ 6 ] [ 24 ]
إنزيمات ثنائي الأكسجين المعتمدة على Fe2+/α-كيتوغلوتارات وإنزيمات TET
يُعدّ ألفا-كيتوغلوتارات عاملًا مساعدًا يُنشّط عائلة البروتينات الفائقة المُزيلة لمجموعة الميثيل من الليسين في الهيستونات . تتألف هذه العائلة الفائقة من مجموعتين: مؤكسدات الأمين المعتمدة على الفلافين أدينين ثنائي النوكليوتيد (FAD) والتي لا تتطلب ألفا-كيتوغلوتارات للتنشيط، وثنائيات الأكسجين المعتمدة على الحديد الثنائي/ألفا-كيتوغلوتارات (Fe2+ هو الشكل الحديدي للحديد، أي Fe2 + ). تُصنّف المجموعة الأخيرة، التي تضم أكثر من 30 إنزيمًا، إلى 7 عائلات فرعية تُسمى مُزيلات مجموعة الميثيل من الليسين في الهيستونات، من HDM2 إلى HDM7، ولكل عائلة فرعية عدة أعضاء. تتميز هذه المُزيلات باحتوائها على نطاق بروتيني يُسمى Jumonji C (JmjC) . تعمل هذه المُزيلات كثنائيات أكسجين أو هيدروكسيلازات لإزالة مجموعات الميثيل من بقايا الليسين في الهيستونات التي تُغلّف الحمض النووي، وبالتالي تُغيّر من تعبير جينات مُتنوعة. [ 25 ] [ 26 ] تؤدي هذه التغيرات في التعبير الجيني إلى مجموعة واسعة من التغيرات في وظائف أنواع الخلايا المختلفة، مما يتسبب في تطور و/أو تفاقم أنواع مختلفة من السرطانات، والالتهابات المرضية، واضطرابات أخرى (انظر الوظائف البيولوجية لإنزيمات إزالة الميثيل المعتمدة على ألفا-كيتوغلوتارات ). [ 27 ] [ 28 ] تتكون إنزيمات TET (أي عائلة إنزيمات ديوكسيجيناز ميثيل سيتوزين ذات نقل عشرة-أحد عشر (TET)) من ثلاثة أعضاء: TET-1 وTET-2 وTET-3. ومثل إنزيمات الديوكسيجيناز المعتمدة على Fe2+/ألفا-كيتوغلوتارات، تتطلب جميع إنزيمات TET الثلاثة Fe2 + وألفا-كيتوغلوتارات كعوامل مساعدة لتنشيطها. ولكن على عكس إنزيمات الديوكسيجيناز، فإنها تزيل مجموعات الميثيل من 5-ميثيل سيتوزين في مواقع الحمض النووي التي تنظم التعبير عن الجينات المجاورة. تُحدث عمليات إزالة الميثيل هذه تأثيرات متنوعة، بما في ذلك، على غرار ثنائي أوكسيجينازات Fe2+/α-كيتوغلوتارات، تغيير في تطور و/أو تفاقم أنواع مختلفة من السرطانات، والاستجابات المناعية، واضطرابات أخرى (انظر وظائف إنزيمات TET ). [ 29 ] [ 30 ]
حمض بيتا كيتوغلوتاريك وTET-2
تم الكشف عن حمض بيتا-كيتوغلوتاريك في لعاب الأفراد الذين يمضغون التنبول ، وهو مزيج معقد مُستخلص من جوز التنبول ممزوج بمواد أخرى متنوعة. يرتبط مضغ التنبول المزمن بتطور بعض أنواع السرطان، وخاصة سرطانات تجويف الفم . أظهرت الدراسة أن حمض بيتا-كيتوغلوتاريك يرتبط ببروتين TET-2 المُحفز للسرطان ، مما يمنع ارتباط ألفا-كيتوغلوتارات بهذا البروتين. وبما أن ارتباط ألفا-كيتوغلوتارات بـ TET-2 يُعتقد أنه ضروري لتنشيطه، فقد أشارت الدراسة إلى أن حمض بيتا-كيتوغلوتاريك قد لا يُلبي متطلبات تنشيط TET-2، وبالتالي قد يكون قادرًا على منع تأثيرات ألفا-كيتوغلوتارات المُحفزة للسرطان والالتهاب، وغيرها من التأثيرات التي تتضمن تنشيطه لـ TET-2. [ 31 ]
تنظيم المناعة
في ظل ظروف نقص الجلوتامين، يعزز ألفا-كيتوجلوتارات تمايز الخلايا التائية الساذجة CD4+ إلى خلايا Th1 المحفزة للالتهاب، بينما يثبط تمايزها إلى خلايا Treg المثبطة للالتهاب، وبالتالي يعزز استجابات التهابية معينة. [ 32 ]
خريطة المسارات التفاعلية
انقر على الجينات والبروتينات والمستقلبات أدناه للانتقال إلى المقالات ذات الصلة. [ § 1 ]
- ↑ يمكن تعديل خريطة المسار التفاعلية على موقع WikiPathways: "TCACycle_WP78" .
المكملات الغذائية
يُنتج حمض ألفا-كيتوغلوتاريك ويُستهلك طبيعياً عبر دورة حمض الستريك. ومع ذلك، فقد تناولت دراساتٌ ما قبل سريرية في المقام الأول (أي أُجريت على نماذج حيوانية للأمراض أو على أنسجة حيوانية أو بشرية) آثار إضافة هذا الجزيء إلى الأنظمة البيولوجية بكميات تتجاوز ما هو موجود طبيعياً.
أظهرت الفئران متوسطة العمر، أي التي تبلغ من العمر 10 أشهر، مستويات أقل من ألفا-كيتوغلوتارات في مصل الدم مقارنةً بالفئران التي تبلغ من العمر شهرين. ويؤدي تناول مكملات ألفا-كيتوغلوتارات عن طريق الفم إلى استعادة مستوياتها الطبيعية في الدم لدى هذه الفئران. [ 23 ]
تحمل الجلوكوز
أظهرت الفئران متوسطة العمر (عشرة أشهر) التي تغذت على نظام غذائي غني بالدهون زيادة في وزن الجسم وكتلة الدهون في الأجزاء السفلية من أجسامها، كما عانت من ضعف تحمل الجلوكوز وفقًا لاختبارات تحمل الجلوكوز. وقد أدى إضافة ألفا-كيتوغلوتارات إلى مياه الشرب لهذه الفئران إلى تثبيط تطور هذه التغيرات. تشير هذه النتائج إلى أن شرب الماء الغني بألفا-كيتوغلوتارات قد عوض النقص الحاصل في مخزون ألفا-كيتوغلوتارات لدى الفئران متوسطة العمر؛ وبذلك أصبح مخزون ألفا-كيتوغلوتارات المُجدد متاحًا لكبح السمنة وتحسين تحمل الجلوكوز. [ 23 ]
أظهرت دراسة أُجريت على الفئران أن تغذيتها بنظام غذائي منخفض الدهون أو عالي الدهون لمدة 27 أسبوعًا، مع شربها ماءً غنيًا بـα-كيتوغلوتارات خلال الأسابيع الـ 12 الأخيرة من هذه الفترة، أدى إلى انخفاض كتلة الأنسجة الدهنية لديها وزيادة حساسية الجسم للأنسولين، كما تم تحديده في اختبارات تحمل الجلوكوز. أما الفئران التي تغذت على أي من هذين النظامين الغذائيين دون شرب ماء غني بـα-كيتوغلوتارات، فلم تُظهر هذه التغيرات. تشير هذه الدراسة إلى أن α-كيتوغلوتارات ينظم كتلة الدهون في الجسم وحساسية الأنسولين لدى الفئران والجرذان على حد سواء. [ 33 ]
الشيخوخة والأمراض المرتبطة بها
أُفيد أن ألفا-كيتوغلوتارات يزيد من متوسط العمر و/أو يؤخر ظهور الأمراض المرتبطة بالشيخوخة في نوع من الديدان الأسطوانية والفئران. فقد ضاعف تقريبًا متوسط العمر وأخر التدهورات المرتبطة بالشيخوخة (مثل تراجع الحركات الجسدية السريعة والمنسقة) في ديدان Caenorhabditis elegans الأسطوانية عند إضافته إلى مزارع خلاياها . [ 3 ] [ 34 ] وبالمثل، فإن الفئران التي تغذت على نظام غذائي غني بألفا-كيتوغلوتارات المرتبط بالكالسيوم كان لديها متوسط عمر أطول وفترة أقصر من المعاناة من الأمراض المرتبطة بالشيخوخة (مثل زيادة الهشاشة، وتساقط الشعر، وتغيرات في وزن الجسم). أنتجت مزارع خلايا الطحال (أي الخلايا التائية بشكل أساسي ) من الفئران التي تغذت على ألفا-كيتوغلوتارات مستويات أعلى من السيتوكين المضاد للالتهابات ، إنترلوكين-10 ، مقارنةً بخلايا الطحال من الفئران التي لم تغذت على ألفا-كيتوغلوتارات. [ 35 ] [ 7 ] (يرتبط الالتهاب المزمن منخفض الدرجة، والذي قد يتم تثبيطه بواسطة إنترلوكين-10، بتطور الاضطرابات والأمراض المرتبطة بالشيخوخة. [ 36 ] )
مع تقدم الأفراد في العمر، تتطور في حمضهم النووي ( DNA ) إضافات لمجموعة ميثيل (-CH3 ) إلى السيتوزين المجاور للجوانين (ما يُعرف بجزيرة CpG ) في عدد متزايد من جزر CpG القريبة من جينات معينة. غالبًا ما تُثبط هذه المَثْيَلَة التعبير عن الجينات القريبة منها. وقد استُخدمت فحوصات (تُسمى اختبارات الساعة اللاجينية ) لتحديد وجود مَثْيَلَة السيتوزين في جزر CpG للجينات، وذلك لتحديد العمر البيولوجي للفرد. [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] وأفادت دراسة Rejuvant (وهي تجربة سريرية بشرية) أن متوسط العمر البيولوجي للإناث قبل العلاج كان 62.15 عامًا (المدى: 46.4 إلى 73 عامًا)، وانخفض إلى 55.55 عامًا (المدى: 33.4 إلى 63.7 عامًا) بعد متوسط 7 أشهر من العلاج. بلغت هذه القيم للرجال 61.85 عامًا (المدى من 41.9 إلى 79.7 عامًا) قبل العلاج، و53.3 عامًا (المدى من 33 إلى 74.9 عامًا) بعده. [ 7 ] [ 40 ] وبشكل عام، أظهرت المجموعة المشتركة من الذكور والإناث انخفاضًا متوسطًا في العمر البيولوجي بمقدار 8 سنوات مقارنةً بما قبل العلاج. وكانت قيمة p لهذا الفرق ذات دلالة إحصائية عالية للغاية، أي 6.538 × 10⁻¹²، مما يدل على أن هذا العلاج قد خفض الأعمار البيولوجية للمشاركين. ومع ذلك، لم تتضمن الدراسة ما يلي: أ) مجموعة ضابطة (أي دراسة متزامنة لأفراد يتناولون دواءً وهميًا بدلًا من ريجوفانت®)؛ ب) تحديد ما إذا كان بالميتات الريتينيل وفيتامين أ و/أو الكالسيوم المُعطى مع ألفا-كيتوغلوتارات قد ساهم في التغيرات في الأعمار البيولوجية؛ ج) الكشف عن الجينات التي تم تتبعها لمثيلة جزر CpG الخاصة بها. أوصت الدراسة بضرورة تضمين الدراسات مجموعات ضابطة تتناول دواءً وهميًا أو جرعات مناسبة من بالميتات الريتينيل وفيتامين أ والكالسيوم. كما قامت شركة TruMe Labs، وهي الشركة المصنعة والمسوقة لاختبار العمر البيولوجي المستخدم في هذه الدراسة، برعاية جزء منها، وساهم ثلاثة من موظفيها كمؤلفين فيها. [ 40 ]
كهدف دوائي
يُعدّ مُركّب نازعة هيدروجين الأوكسوغلوتارات ( مُركّب نازعة هيدروجين ألفا-كيتوغلوتارات) مسؤولاً عن تحويل ألفا-كيتوغلوتارات (AKG) إلى سكسينيل-CoA في دورة حمض الستريك. وهو أحد الإنزيمات المُحدِّدة لمعدل التفاعل في هذه الدورة. في نماذج سرطان الثدي المُنتشر إلى الرئة، يُؤدي تثبيط هذا الإنزيم (مُسبِّباً تراكم AKG) إلى تقليل نمو الخلايا السرطانية؛ [ 41 ] ويُلاحَظ تأثير مُشابه عند إعطاء مُكمِّلات AKG للفئران المُصابة بسرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية. [ 42 ] من ناحية أخرى، يُؤدّي خلل وظيفة هذا الإنزيم (مُسبِّباً تراكم AKG أيضاً) إلى زيادة بيروكسدة الدهون في نماذج مرض باركنسون المرتبط بجين CHCHD2، ويبدو أنه مسؤول جزئياً عن ارتفاع مستويات ألفا-سينوكلين المُفسفر، حيث أن تحسين وظيفة هذا المُركّب يُؤدّي إلى انخفاض كلٍّ من AKG وألفا-سينوكلين المُفسفر. [ 43 ]
انظر أيضاً
مراجع
- ↑ فهرس ميرك ، الطبعة الثالثة عشرة، 5320 .
- 1 2 3 4 تشينوبولوس، سي (أغسطس 2013). "في أي اتجاه تدور دورة حمض الستريك أثناء نقص الأكسجين؟ الدور الحاسم لمركب نازعة هيدروجين ألفا-كيتوغلوتارات". مجلة أبحاث علم الأعصاب . 91 (8): 1030-1043 . doi : 10.1002/jnr.23196 . PMID 23378250 .
- وو ن، يانغ م، غور يو، شو هـ، ياو ي، لي د (يناير 2016). " ألفا -كيتوغلوتارات: الوظائف الفسيولوجية والتطبيقات" . الجزيئات الحيوية والعلاجات . 24 ( 1): 1-8 . doi : 10.4062/biomolther.2015.078 . PMC 4703346. PMID 26759695 .
- 1 2 3 4 ليو إس، هي إل، ياو كيه (2018). "الوظيفة المضادة للأكسدة لألفا-كيتوغلوتارات وتطبيقاتها" . مجلة البحوث الطبية الحيوية الدولية . 2018 3408467. doi : 10.1155/2018/3408467 . PMC 5884300. PMID 29750149 .
- كروبينا ك ، بيمور س، روز س ف (يوليو 2022). "الأحماض الأمينية، والأمونيا، واعتلال الدماغ الكبدي". الكيمياء الحيوية التحليلية . 649 114696. doi : 10.1016/j.ab.2022.114696 . hdl : 1866/26644 . PMID 35500655 .
- 1 2 كانيكو تي، ميزونو إن (أغسطس 1994). "إنزيمات تخليق الغلوتامات في الخلايا العصبية الغاباوية في القشرة المخية الحديثة: دراسة التألق المناعي المزدوج في الفئران". علم الأعصاب . 61 (4): 839-49 . doi : 10.1016/0306-4522(94)90407-3 . PMID 7838383 .
- 1 2 3 4 جيانوالي ب، ليم ز.إكس، سوه ج، ليم س، غوان س.ب، غوه ج، ماير أ.ب، كينيدي ب.ك (فبراير 2022). "المكملات الغذائية من ألفا-كيتوغلوتارات لتحسين صحة الإنسان". اتجاهات في الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 33 (2): 136-146 . doi : 10.1016/j.tem.2021.11.003 . hdl : 1871.1/4ada9cac-6437-44d5-ad2b-c0ee6431df3b . PMID 34952764 .
- ↑ "المواد الدوائية الخام المرشحة للاستخدام في التركيبات الدوائية بموجب المادة 503A من قانون الغذاء والدواء ومستحضرات التجميل الفيدرالي" . 27 سبتمبر 2024.
- ↑ كامزولوفا إس في، شامين آر في، ستيبانوفا إن إن، مورغونوف جي آي، لونينا جي إن، ألاياروف آر كيه، سامويلينكو في إيه، مورغونوف آي جي (2018). "ظروف التخمر وتحسين الوسط لإنتاج حمض الأيزوسيتريك من الإيثانول بواسطة يارويا ليبوليتيكا" . مجلة البحوث الطبية الحيوية الدولية . 2018 2543210. doi : 10.1155/2018/2543210 . PMC 5820659. PMID 29568744 .
- 1 2 يانغ آر زد، بارك إس، ريغان دبليو جيه، غولدشتاين آر، تشونغ إس، لوتون إم، راجاموهان إف، تشيان كيه، ليو إل، غونغ دي دبليو (فبراير 2009). "إنزيمات ناقلة أمين الألانين: الاستنساخ الجزيئي والتحليل الكمي للتعبير النسيجي في الفئران وارتفاع مستوى المصل في حالات سمية الكبد" . علم الكبد . 49 (2): 598-607 . doi : 10.1002/hep.22657 . PMC 2917112. PMID 19085960 .
- ↑ كاتاياما، كازوهيرو (1 ديسمبر 2004). "استقلاب الأمونيا والاعتلال الدماغي الكبدي" . أبحاث الكبد . 30 : 73-80 . doi : 10.1016/j.hepres.2004.08.013 . ISSN 1386-6346 . PMID 15607143 .
- 1 2 3 Zeng YR, Song JB, Wang D, Huang ZX, Zhang C, Sun YP, Shu G, Xiong Y, Guan KL, Ye D, Wang P (مارس 2023). "يحفز المستقلب المناعي إيتاكونات مستقبل OXGR1 لتعزيز التخلص المخاطي الهدبي أثناء الاستجابة المناعية الفطرية الرئوية" . مجلة التحقيقات السريرية . 133 (6). doi : 10.1172/JCI160463 . PMC 10014103. PMID 36919698 .
- 1 2 3 يي د، وانغ ب، تشين إل إل، غوان كيه إل، شيونغ واي (مارس 2024). "إيتاكونات في التهاب الجسم ودفاعه". اتجاهات في علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . doi : 10.1016/j.tem.2024.02.004 . PMID 38448252 .
- 1 2 3 كاناوكا واي، مايكاوا إيه، أوستن كيه إف (أبريل 2013). "تحديد بروتين GPR99 كمستقبل محتمل ثالث لليوكوترين السيستيني مع تفضيل لربيطة الليوكوترين E4" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 288 (16): 10967-72 . doi : 10.1074/jbc.C113.453704 . PMC 3630866. PMID 23504326 .
- ↑ ساساكي ف، يوكوميزو ت (أغسطس 2019). "مستقبلات الليكوترين كأهداف علاجية للأمراض الالتهابية". علم المناعة الدولي . 31 (9): 607-615 . doi : 10.1093/intimm/dxz044 . PMID 31135881 .
- 1 2 3 4 Guerrero A، Visniauskas B، Cárdenas P، Figueroa SM، Vivanco J، Salinas-Parra N، Araos P، Nguyen QM، Kassan M، Amador CA، Prieto MC، Gonzalez AA (2021). "يقوم α-Ketoglutarate بتنظيم التعبير عن مستقبلات الرينين (Pro) لقناة التجميع، وتكوين الأنجيوتنسين II الأنبوبي، وإعادة امتصاص Na+ أثناء حالات ارتفاع الجلوكوز" . الحدود في طب القلب والأوعية الدموية . 8 644797. دوى : 10.3389/fcvm.2021.644797 . بمك 8220822 . بميد 34179130 .
- 1 2 برازيير إف، كورنيير إن، بيكارد إن، شامبري آر، إلاداري دي (أبريل 2024). "البندرين: ربط القاعدة الحمضية بضغط الدم". أرشيف بفلوغرز . 476 (4): 533-543 . دوى : 10.1007 / s00424-023-02897-7 . بميد 38110744 .
- 1 2 3 توكونامي إن، مورلا إل، سينتينو جي، مورداسيني دي، راماكريشنان إس كيه، نيكولاييفا إس، فاغنر سي إيه، بوني أو، هويليير بي، دوسيت إيه، فيرسوف دي (يوليو 2013). "ينظم α-Ketoglutarate التوازن الحمضي القاعدي من خلال آلية نظير الصماوي داخل الكلى" . مجلة التحقيقات السريرية . 123 (7): 3166–71 . دوى : 10.1172/JCI67562 . بمك 3696567 . بميد 23934124 .
- 1 2 3 4 غريم بي آر، ويلينغ بي إيه (سبتمبر 2017). "يحفز ألفا-كيتوغلوتارات إعادة امتصاص كلوريد الصوديوم المتعادل كهربائيًا في الخلايا البينية عن طريق تنشيط مستقبل مقترن بالبروتين جي، Oxgr1". الرأي الحالي في أمراض الكلى وارتفاع ضغط الدم . 26 (5): 426-433 . doi : 10.1097/MNH.0000000000000353 . PMID 28771454 .
- ↑ يوان ي، شو ب، جيانغ كيو، كاي إكس، وانغ تي، بينغ دبليو، صن جيه، تشو سي، تشانغ سي، يو دي، هي زد، يانغ جيه، تسنغ واي، دو إم، تشانغ إف، إبراهيمي إل، شاول إس، جيانغ واي، وانغ جيه، صن جيه، وانغ كيو، ليو إل، وانغ إس، وانغ إل، تشو إكس، غاو بي، شي كيو، ين سي، لي إف، شو جي، تشانغ واي، شو جي (أبريل 2020). " يحفز حمض ألفا-كيتوغلوتاريك الناتج عن التمرين تضخم العضلات وفقدان الدهون من خلال تنشيط الغدة الكظرية المعتمد على OXGR1" . مجلة EMBO . 39 (7) e103304. doi : 10.15252/embj.2019103304 . PMC 7110140. PMID 32104923 .
- ^ Yuan Y، Zhu C، Wang Y، Sun J، Feng J، Ma Z، Li P، Peng W، Yin C، Xu G، Xu P، Jiang Y، Jiang Q، Shu G (مايو 2022). "حمض ألفا كيتوجلوتاريك يخفف من ارتفاع السكر في الدم لدى مرضى السكري عن طريق تثبيط تكوين السكر في الكبد عبر إشارات serpina1e" . تقدم العلوم . 8 (18) eabn2879. بيب كود : 2022SciA....8N2879Y . دوى : 10.1126/sciadv.abn2879 . بمك 9067931 . بميد 35507647 .
- ^ Cai X، Yuan Y، Liao Z، Xing K، Zhu C، Xu Y، Yu L، Wang L، Wang S، Zhu X، Gao P، Zhang Y، Jiang Q، Xu P، Shu G (يناير 2018). "α-Ketoglutarate يمنع تدهور بروتين العضلات الهيكلية وضمور العضلات من خلال مسار PHD3 / ADRB2" . مجلة فاسيب . 32 (1): 488-499 . دوى : 10.1096 / fj.201700670R . بمك 6266637 . بميد 28939592 .
- تيان كيو ، تشاو جيه، يانغ كيو، وانغ بي، ديفيلا جيه إم، تشو إم جيه، دو إم (يناير 2020). "يعزز ألفا-كيتوغلوتارات الغذائي تكوين الخلايا الدهنية البيجية ويمنع السمنة لدى الفئران متوسطة العمر" . Aging Cell . 19 ( 1) e13059. doi : 10.1111/acel.13059 . PMC 6974731. PMID 31691468 .
- ↑ روبنسون إم بي، لي إم إل، داسيلفا إس (مارس 2020). "ناقلات الغلوتامات والميتوكوندريا: الإشارات، والتجزئة المشتركة، والاقتران الوظيفي، والاتجاهات المستقبلية" . أبحاث الكيمياء العصبية . 45 (3): 526-540 . doi : 10.1007/s11064-020-02974-8 . PMC 7060825. PMID 32002773 .
- ↑ بارك إس واي، بارك جيه دبليو، تشون واي إس (مارس 2016). "إنزيمات جومونجي المزيلة لمجموعة الميثيل من الهيستون كأهداف علاجية ناشئة". البحوث الدوائية . 105 : 146-151 . doi : 10.1016/j.phrs.2016.01.026 . PMID 26816087 .
- ↑ ستيهل إتش إف، باهل إتش إل، جوتزي جيه إس (ديسمبر 2021). "الصليب يُشير إلى المكان: الدور الناشئ للبروتينات الحاوية على نطاق JmjC في الأورام النخاعية الخبيثة" . الجزيئات الحيوية . 11 (12): 1911. doi : 10.3390/biom11121911 . PMC 8699298. PMID 34944554 .
- ^ ماني دبليو، جيانكسين إكس، ويكي إتش، سيوان سي، هواشان إس (سبتمبر 2022). "بروتينات عائلة JMJD في السرطان والالتهابات" . نقل الإشارة والعلاج المستهدف . 7 (1): 304. دوى : 10.1038 / s41392-022-01145-1 . بمك 9434538 . بميد 36050314 .
- ↑ مايتي ج، ماجومدر س، بال ر، ساها ب، موخوبادياي ب ك (نوفمبر 2023). "يُعدِّل حمض الأسكوربيك الاستجابات المناعية من خلال إنزيمات إزالة مثيل الهيستون التي تحتوي على نطاق جومونجي-سي، وإنزيم ديوكسيجيناز ميثيل سيتوزين تين إيليفن ترانسلوشن". BioEssays . 45 (11) e2300035. doi : 10.1002/bies.202300035 . PMID 37694689 .
- ↑ جوشي ك، ليو س، بريسلين إس جيه، تشانغ جيه (يونيو 2022). "الآليات التي تنظم أنشطة بروتينات TET" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 79 (7): 363. doi : 10.1007/s00018-022-04396-x . PMC 9756640. PMID 35705880 .
- ↑ لوبيز-مويادو، آي إف، كو، إم، هوجان، بي جي، راو، إيه (فبراير 2024). " إنزيمات TET في الجهاز المناعي: من إزالة مثيلة الحمض النووي إلى العلاج المناعي والالتهاب والسرطان" . المراجعة السنوية لعلم المناعة . 42. doi : 10.1146/annurev-immunol-080223-044610 . PMID 38360546 .
- ↑ بهاتكار د، أناندا ن، لوخاندي ك ب، خونتيتا ك، جاين ب، هيبالي أ، سارود س س، شارما ن ك (سبتمبر 2023). "الأحماض العضوية المشتقة من مرشح مضغ التنبول الممزوج باللعاب يُتوقع أن تكون مثبطًا لانتقال Ten-eleven-2" . مجلة الوقاية من السرطان . 28 (3): 115-130 . doi : 10.15430/JCP.2023.28.3.115 . PMC 10564634. PMID 37830116 .
- ^ كليش د، تاي إكس، روبرت با، كرافيرو إم، كريتينت جي، أوبيروجلو إل، مونجلاز سي، فلويس إس، فريتز في، ماتياس مي، يونج سي، سوره إن، ماري جي سي، هيون جيه، زيمرمان في، كينيت إس، داردالهون في، تايلور إن (سبتمبر 2015). "ينظم إنتاج ألفا كيتوجلوتارات المعتمد على الجلوتامين التوازن بين الخلية التائية المساعدة 1 وتوليد الخلايا التائية التنظيمية". إشارات العلوم . 8 (396): ra97. دوى : 10.1126/scisignal.aab2610 . بميد 26420908 .
- ↑ تيكوي سي دي، ياو كيه، لي جيه، لي إكس، غوبتا إيه، لوان واي، مينينجر سي جيه، بازر إف دبليو، وو جي (أكتوبر 2019). "يعزز تناول ألفا-كيتوغلوتارات عن طريق الفم تخليق أكسيد النيتريك بواسطة الخلايا البطانية وحساسية الجسم للأنسولين في الفئران البدينة الناتجة عن النظام الغذائي" . علم الأحياء التجريبي والطب . 244 (13): 1081-1088 . doi : 10.1177/1535370219865229 . PMC 6775570. PMID 31357871 .
- ↑ تشين آر إم، فو إكس، باي إم واي، فيرنيس إل، هوانغ إتش، دينغ جي، ديب إس، لومينيك بي، ميلي في إس، مونسالف جي سي، هو إي، ويلان إس إيه، وانغ جي إكس، جونغ جي، سوليس جي إم، فضل اللهي إف، كاويتيراوات سي، كواش إيه، نيلي إم، كرال إيه إس، غودوين إتش إيه، تشانغ إتش آر، فول كي إف، غو إف، جيانغ إم، تراوغر إس إيه، ساغاتليان إيه، براس دي، كريستوفك إتش آر، كلارك سي إف، تيتيل إم إيه، بيتراشيك إم، ريو كي، جونغ إم إي، فراند إيه آر، هوانغ جي (يونيو 2014). "يُطيل المستقلب ألفا-كيتوغلوتارات العمر عن طريق تثبيط إنزيم ATP سينثاز وTOR" . مجلة نيتشر . 510 (7505): 397– 401. doi : 10.1038/nature13264 . PMC 4263271 . PMID 24828042 .
- ↑ أسدي شاه ميرزادي أ، إدغار د، لياو سي واي، هسو واي إم، لوكانيك إم، أسدي شاه ميرزادي أ، وايلي سي دي، غان جي، كيم دي إي، كاسلر إتش جي، كوينمان سي، كابلوفيتز بي، بهوميك دي، رايلي آر آر، كينيدي بي كي، ليثغو جي جي (سبتمبر 2020). "ألفا-كيتوغلوتارات، وهو مستقلب داخلي المنشأ، يطيل العمر ويقلل من معدل الإصابة بالأمراض لدى الفئران المسنة" . أيض الخلية . 32 (3): 447-456.e6. doi : 10.1016/j.cmet.2020.08.004 . PMC 8508957. PMID 32877690 .
- ↑ إسلام إم تي، توداي إي، ألين إس، كيم جيه، تروت دي دبليو، هولاند دبليو إل، دوناتو إيه جيه، ليسنيوسكي إل إيه (فبراير 2023). "الأدوية المُضادة للشيخوخة، داساتينيب وكيرسيتين، تُخفف من التهاب الأنسجة الدهنية، وتُحسّن الوظائف الأيضية في الشيخوخة" . خلية الشيخوخة . 22 (2) e13767. doi : 10.1111/acel.13767 . PMC 9924942. PMID 36637079 .
- ↑ سوتو-بالما سي، نيدرنهوفر إل جيه، فولك سي دي، دونغ إكس (أغسطس 2022). "علم التخلق، وتلف الحمض النووي، والشيخوخة" . مجلة التحقيقات السريرية . 132 (16). doi : 10.1172/JCI158446 . PMC 9374376. PMID 35968782 .
- ↑ تشين إل، غانز بي إيه، سيل إم إي (2022). "مثيلة الحمض النووي، والشيخوخة، وخطر الإصابة بالسرطان: مراجعة موجزة" . مجلة فرونتيرز إن بيوانفورماتيكس . 2 847629. doi : 10.3389/fbinf.2022.847629 . PMC 9580889. PMID 36304336 .
- ↑ موقري م، هيرتسوغ س، بوغانيك جيه آر، جاستس جيه، بيلسكي دي دبليو، هيغينز-تشين أ، موسكالف أ، فيولين جي، كوهين إيه إيه، باوتمنز آي، ويدشفينتر م، دينغ جيه، فليمنغ أ، مانيك جيه، هان جيه جيه، زافورونكوف أ، بارزيلاي ن، كايبرلين م، كامينغز س، كينيدي بي كيه، فيروتشي إل، هورفاث س، فيردين إي، ماير إيه بي، سنايدر إم بي، سيباستيانو في، غلاديشيف في إن (أغسطس 2023). "المؤشرات الحيوية للشيخوخة لتحديد وتقييم التدخلات المتعلقة بطول العمر" . مجلة Cell . 186 (18): 3758-3775 . doi : 10.1016/j.cell.2023.08.003 . PMC 11088934 . PMID 37657418 .
- 1 2 ديميدينكو أو، باراردو د، بودوفسكي ف، فينيمور ر، بالمر إف آر، كينيدي بي كي، بودوفسكايا واي في (نوفمبر 2021). "Rejuvant®، تركيبة مركبة محتملة لإطالة العمر تحتوي على ألفا-كيتوغلوتارات وفيتامينات، أظهرت انخفاضًا متوسطًا قدره 8 سنوات في الشيخوخة البيولوجية، بعد متوسط 7 أشهر من الاستخدام، في اختبار TruAge لمثيلة الحمض النووي" . الشيخوخة . 13 ( 22): 24485-24499 . doi : 10.18632/aging.203736 . PMC 8660611. PMID 34847066 .
- ^ اتلانتي ، ساندرا. فيسينتين، أليسيا؛ ماريني، إليزابيتا؛ سافويا، ماتيو؛ ديانزاني، كيارا؛ جيورجيوس، مارتا؛ سورون، دوران؛ مايوني، فيديريكا؛ شنوتغن، فرانك. فارسيتي، أنطونيلا؛ زهير، أندرياس م.؛ بيرتيناريا، ماسيمو؛ جيرودو، إنريكو؛ سبالوتا، فرانشيسكو؛ سينسيوني، كيارا؛ جايتانو ، كارلو (9 يوليو 2018). "تثبيط α-ketoglutarate dehydrogenase يقاوم ورم خبيث في الرئة مرتبط بسرطان الثدي" . موت الخلايا ومرضها . 9 (7). دوى : 10.1038/s41419-018-0802-8 . بمك 6037705 .
- ↑ جعفر، كارين؛ إثيراج، بوروشوث؛ تشيو، تشيجون؛ لين، آن بينغ؛ فيراري، بيدرو إس إس إم؛ أغيار، ريكاردو سي تي (30 أكتوبر 2025). "α-Ketoglutarate يعزز استنزاف الأحماض الأمينية ويمنع نمو سرطان الغدد الليمفاوية في الخلايا B وتطورها". دم . 146 (18): 2217–2228 . دوى : 10.1182/دم.2024028069 .
- ↑ غاو، غي؛ شي، يونغ؛ دينغ، هان شيانغ؛ كراينك، ديمتري (26 فبراير 2025). "يؤدي خلل تنظيم إنزيم ألفا-كيتوغلوتارات ديهيدروجينيز الميتوكوندري إلى زيادة بيروكسدة الدهون في نماذج مرض باركنسون المرتبط بجين CHCHD2" . مجلة نيتشر كوميونيكيشنز . 16 (1). doi : 10.1038/s41467-025-57142-9 . PMC 11865444 .
- الأحماض ثنائية الكربوكسيل
- أحماض ألفا كيتو
- مركبات دورة حمض الستريك