حمض الإيتاكونيك

📅 آخر تحديث: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

حمض الإيتاكونيك مركب عضوي صيغته الكيميائية CH₂ = C(CO₂H )CH₂CO₂H. يحتوي على مجموعتي كربوكسيل، ويُصنف ضمن الأحماض ثنائية الكربوكسيل. وهو مادة صلبة بيضاء غير سامة [2 ] قابلة للذوبان في الماء والعديد من المذيبات العضوية . [ 3 ] ويؤدي أدوارًا متعددة في علم الأحياء. [ 4 ]

ردود الفعل

عند التسخين، يتحول حمض الإيتاكونيك إلى أنهيدريده. [ 3 ]

باعتباره حمضًا ثنائي الكربوكسيل، فإن حمض الإيتاكونيك له قيمتان لـ pKa . عند مستويات الأس الهيدروجيني التي تزيد عن 7، يوجد حمض الإيتاكونيك في شكله ذي الشحنة السالبة المزدوجة، والذي يسمى إيتاكونات . [ 5 ]

باعتباره مركب كربونيل غير مشبع من نوع ألفا، بيتا ، يُعد حمض الإيتاكونيك مستقبلًا جيدًا لتفاعل مايكل. وبالتالي، تضاف النيوكليوفيلات عبر الرابطة المزدوجة C=C.

CH 2 =C(CO 2 H)CH 2 CO 2 H + R 2 P(O)H → R 2 P(O)CH 2 −CHCH 2 (CO 2 H) 2  (R = مجموعة عضوية).

يُعد هذا التفاعل الوسيلة التي يمكن من خلالها دمج المادة الكيميائية المثبطة للحريق 9،10-ثنائي هيدرو-9-أوكسا-10-فوسفافينانثرين-10-أكسيد في البوليمرات. [ 6 ]

إنتاج

في عام 1836، اكتشف صموئيل باوب حمض الإيتاكونيك كمنتج ثانوي في عملية التقطير الجاف لحمض الستريك . [ 7 ] وفي أواخر عشرينيات القرن العشرين، تم عزل حمض الإيتاكونيك من فطر ينتمي إلى جنس Aspergillus . [ 7 ] ينتج عن التقطير الجاف أنهيدريد الإيتاكونيك ، الذي يخضع بعد ذلك للتحلل المائي . [ 8 ] ومنذ ستينيات القرن العشرين، أصبح يُنتج تجاريًا عن طريق تخمير الجلوكوز أو دبس السكر أو مصادر كربونية أخرى وفيرة بواسطة فطر مثل Aspergillus itaconicus . [ 3 ] [ 9 ] كما دُرست أيضًا أنواع أخرى من الفطريات مثل Aspergillus terreus و Ustilago maydis . [ 10 ] ومن المسارات المقبولة عمومًا التي تُنتج بها الفطريات الإيتاكونات مسار دورة حمض الستريك. يُنتج هذا المسار حمض السيس- أكونيتات، الذي يتحول إلى إيتاكونات بواسطة إنزيم سيس-أكونيتات-ديكاربوكسيلاز. [ 11 ] كما تُنتج الخلايا الحيوانية الإيتاكونات من خلال تفاعل مُحفز إنزيميًا انطلاقًا من حمض السيس- أكونيتات ، وهو مُستقلب وسيط في دورة حمض الستريك (دورة TCA). [ 12 ] ويُحفز تفاعل إنتاج الإيتاكونات عند تثبيط دورة حمض الستريك. [ 7 ]

يُنتج فطر Ustilago maydis حمض الإيتاكونيك من ترانس- أكونيتات ، بتحفيز من إنزيم أكونيتات دلتا-أيزوميراز . يُزال الكربوكسيل من ناتج ترانس -أكونيتات ليتحول إلى إيتاكونات بواسطة إنزيم ترانس-أكونيتات ديكاربوكسيلاز (أي TAD1، وهو إنزيم موجود في Ustilago maydis [ 13 ] ) [ 14 ]. كما تم الحصول على الإيتاكونات عن طريق تخمير فطر Yarrowia lipolytica مع الجلوكوز، وأنواع مختلفة من فطر Candida مع الجلوكوز، وفطر Ustilago vetiveriae مع الجلسرين ، وأنواع مختلفة من فطر Aspergillus niger مع الجلوكوز أو السوربيتول أو خليط السوربيتول والزيلوز. كما يُنتج حمض الإيتاكونيك أيضًا عن طريق تخمير بكتيريا Escherichia coli مع الجلوكوز أو الزيلوز أو الجلسرين أو النشا، وبكتيريا Corynebacterium glutamicum مع الجلوكوز أو اليوريا. [ 15 ] ومع ذلك، فقد تم تعديل Ustilago maydis وراثيًا لزيادة إنتاج حمض الإيتاكونيك، [ 16 ]

تاريخ

في ثلاثينيات القرن العشرين، تبيّن أن الإيتاكونات يمتلك خصائص مبيدة للبكتيريا. [ 17 ] [ 18 ] وفي عام 2011، أفاد ستريلكو وآخرون [ 19 ] أن الإيتاكونات تُنتَج بواسطة نوعين من الخلايا الخالدة في الثدييات ، وهما خلايا ورم الدماغ VM-M3 المستزرعة من الفئران، وخلايا البالعات الكبيرة RAW 264.7 من الفئران ، بالإضافة إلى البالعات الكبيرة المعزولة من الفئران. كما أظهرت هذه المجموعة أن تحفيز البالعات الكبيرة في الفئران بالسم البكتيري ، عديد السكاريد الدهني (LPS، والذي يُسمى أيضًا بالذيفان الداخلي)، يزيد من إنتاجها وإفرازها للإيتاكونات. [ 20 ] وفي عام 2013، كشف ميتشلوتشي وآخرون [ 21 ] عن مسار التخليق الحيوي للإيتاكونات في الثدييات. أعقب هذه المنشورات العديد من المنشورات الأخرى التي ركزت على بيولوجيا الإيتاكونات وبعض المركبات الشبيهة بالإيتاكونات باعتبارها عناصر أساسية في الاستجابات الخلوية المختلفة لدى الحيوانات، وربما لدى البشر أيضاً. [ 20 ] [ 22 ]

بيولوجيا الإيتاكونات

تركز الدراسات البيولوجية على الوظائف الفيزيولوجية والمرضية للإيتاكونات . [ 7 ] [ 20 ] [ 23 ]

مصادر الإيتاكونات الخلوية

تُعدّ الخلايا البلعمية من السلالة النخاعية ، بما في ذلك البلاعم الكبيرة ، والخلايا الوحيدة ، والخلايا المتغصنة، والعدلات ، من أهم أنواع الخلايا التي تُنتج الإيتاكونات استجابةً للظروف الضاغطة أو المحفزات الالتهابية . [ 23 ] كما تُنتج بعض الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع (MDSCs) الإيتاكونات أيضًا. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] في غياب المحفزات الالتهابية (أي في ظل الظروف الطبيعية )، يكون إنتاج الإيتاكونات منخفضًا. ويؤدي تحفيز الخلايا البلعمية إلى زيادة التعبير عن جين IRG1 (الجين المستجيب للمناعة 1)، الذي يُشفّر الإنزيم اللازم لتخليق الإيتاكونات. [ 28 ]

مسار الأيض المُكوِّن للإيتاكونات

الإيتاكونات هو ناتج ثانوي لدورة حمض الستريك، التي تتكون من ثمانية تفاعلات كيميائية حيوية متتالية محفزة بالإنزيمات تحدث في ميتوكوندريا الخلية. عندما يتراكم الأكونيتات من نوع سيس ، يقوم إنزيم ديكاربوكسيلاز الأكونيتات (المعروف أيضًا باسم ACOD1، ديكاربوكسيلاز الأكونيتات من نوع سيس [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] ) باستقلاب الأكونيتات من نوع سيس إلى إيتاكونات وثاني أكسيد الكربون (CO2 ) في تفاعل إزالة الكربوكسيل التالي : [ 23 ] [ 33 ]

رابطة الدول المستقلة-أكونيتات → إيتاكونات + CO 2

يُنقل هذا الإيتاكونات عبر غشاء الميتوكوندريا إلى سيتوبلازم الخلية بواسطة بروتين ناقل ثنائي الكربوكسيلات الميتوكوندري ، وبروتين ناقل 2-أوكسوغلوتارات/مالات الميتوكوندري ، ونظام نقل السترات-مالات . [ 34 ] قد ينتقل الإيتاكونات السيتوبلازمي بعد ذلك من السيتوبلازم عبر أغشية سطح خلايا المرضى إلى الفضاء خارج الخلوي (قد تتضمن هذه الحركة عبر الغشاء بروتين نقل متخصص مثل بروتين النقل من عائلة الميسر الرئيسي (MfsA) في الفطريات. [ 35 ] ). يتميز هذا الإيتاكونات بتأثيرات مضادة للالتهاب في الغالب. [ 27 ] [ 36 ] فهو يؤثر على الخلية الأم، والخلايا الأخرى، وبعض الكائنات الحية الدقيقة [ 7 ] عن طريق تحفيز أو تثبيط نشاط مسارات تنظيم الاستجابة المختلفة في الخلية الأم، والخلايا الأخرى، والبكتيريا. اعتُبرت تأثيرات الإيتاكونات على الخلايا الأصلية والخلايا الأخرى مستقلة تمامًا عن أي مستقبل. يحفز الإيتاكونات بعض خلايا الثدييات عن طريق تنشيط مستقبل OXGR1 . [ 37 ] [ 38 ]

مستقبل OXGR1

يُعدّ OXGR1 (المعروف أيضًا باسم GPR99) مستقبلًا مقترنًا بالبروتين G، وقد تمّ تحديده عام 2004 كمستقبل لمركب ألفا-كيتوغلوتارات، وهو أحد وسائط دورة حمض الستريك. [ 37 ] وفي عام 2013، تبيّن أنه مستقبل أيضًا لليوكوترين E4 ، وبدرجة أقل لليوكوترين C4 و D4 . [ 39 ] [ 40 ] ومن بين مجموعة من خلايا الكلى الجنينية البشرية HEK 293 المُستزرعة والمُعدّة للتعبير عن أيٍّ من 351 مستقبلًا بشريًا مختلفًا مقترنًا بالبروتين G، استجابت الخلايا التي تُعبّر عن OXGR1 فقط للإيتاكونات برفع مستويات الكالسيوم (Ca2 +) في سيتوبلازمها . [ 37 ] أما خلايا HEK 293 التي تُعبّر عن أيٍّ من المستقبلات الـ 350 الأخرى، فلم تُظهر تغييرًا ثابتًا في مستويات الكالسيوم (Ca2 +) في سيتوبلازمها استجابةً للإيتاكونات. استجابت خلايا الظهارة التنفسية المعزولة من فئران التحكم (أي التي تُعبر بشكل طبيعي عن OXGR1) لحمض الإيتاكونيك، بينما لم تستجب له خلايا فئران Oxgr1 المُعدلة جينيًا (أي التي تفتقر إلى OXGR1). وقد لوحظ أن تطبيق الإيتاكونات في أنوف فئران التحكم، وليس فئران Oxgr1 المُعدلة جينيًا ، حفّز إفراز المخاط الأنفي . كما لوحظ أن فئران Oxgr1 وفئران Irg1 المُعدلة جينيًا (التي تفتقر إلى بروتين IRG1 المُنتج للإيتاكونات) التي أُصيبت داخل الأنف ببكتيريا الزائفة الزنجارية، أظهرت أعدادًا متزايدة من هذه البكتيريا في أنسجة الرئة وسائل غسل القصبات الهوائية (أي غسيل المسالك الهوائية) مقارنةً بفئران التحكم التي تُعبر عن OXGR1 و IRG1 على التوالي. ينشط كل من ألفا-كيتوغلوتارات وإيتاكونات، اللذان يمتلكان بنية متشابهة، خلايا HEK293 المُعبرة عن مستقبلات OXGR1 بتراكيز متقاربة، أي ما بين 200 و300 ميكرومول/لتر. [ 37 ] [ 38 ] تشير هذه النتائج إلى أن الإيتاكونات يحفز خلايا HEK293 البشرية وخلايا الظهارة التنفسية للفئران عن طريق تنشيط مستقبلات OXGR1 الخاصة بها. ونظرًا لأن مستقبلات OXGR1 تُعبر عنها مجموعة واسعة من الأنسجة وتتوسط الاستجابات التحسسية والالتهابية لليوكوترينات المذكورة، [ 38 ]قد يكون له دور في الاستجابات الالتهابية الموضحة بالتفصيل في قسم "تأثيرات الإيتاكونات ومشتقاتها" التالي. أي أن الإيتاكونات، مثل السكسينات (انظر الفقرة السابقة)، قد يحفز الخلايا عبر آليات تعتمد على المستقبلات وأخرى لا تعتمد عليها. وتحتاج الدراسات المستقبلية إلى تحديد مدى مساهمة OXGR1 في مختلف تأثيرات الإيتاكونات والمركبات الشبيهة بها (انظر القسم التالي)، بالإضافة إلى فعالية كل من هذه العوامل في تنشيط OXGR1. [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]

الإيتاكونات والمركبات الشبيهة بالإيتاكونات

استُخدمت مركبات 4-أوكتيل إيتاكونات، وثنائي ميثيل إيتاكونات، [ 18 ] و4-إيثيل إيتاكونات [ 7 ] لمحاكاة التأثيرات البيولوجية للإيتاكونات. غالبًا ما تُستخدم هذه النظائر الوظيفية للإيتاكونات بدلاً منها نظرًا لقدرتها المفترضة الأكبر على اختراق أغشية الخلايا، وبالتالي دخولها. وقد فحصت العديد من الدراسات تأثيرات نظائر الإيتاكونات بدلاً من الإيتاكونات نفسها، وأظهرت في بعض الأحيان اختلافاتٍ ملحوظة في النشاط البيولوجي بين الإيتاكونات وهذه النظائر . [ 20 ] [ 23 ] [ 27 ] [ 41 ] [ 42 ]

تُعدّ الأشكال الأنيونية لحمض الميزاكونيك وحمض الستراكونيك ، أي الميزاكونات والستراكونات، متصاوغاتٍ للإيتاكونات، وتختلف عنه في موقع الروابط المزدوجة الداخلية بين ذرتي الكربون (C=C). [ 43 ] يمتلك هذان المتصاوغان بعضًا من الأنشطة البيولوجية للإيتاكونات، وليس جميعها. [ 20 ] [ 27 ] [ 44 ] (الميكونات منتج طبيعي تُنتجه خلايا البالعات الكبيرة في الفئران. [ 41 ] ) وقد تمّ تصنيع مركبات أخرى تدخل الخلايا ثم تتحلل إلى إيتاكونات بالإضافة إلى عامل ثانٍ مثبط للالتهاب، وهو أول أكسيد الكربون . تُفعّل هذه المركبات، التي تُسمى itaCORMs، بعض المسارات المضادة للالتهاب التي يُفعّلها الإيتاكونات، كما تمتلك النشاط المضاد للالتهاب لأول أكسيد الكربون في تثبيط إنتاج السيتوكين المُحفّز للالتهاب، الإنترلوكين-23 . وتحتاج مركبات itaCORMs إلى مزيد من الدراسة. [ 45 ] قد تكون تحليلات الإيتاكونات، بالإضافة إلى كل من نظائر الإيتاكونات، ومتماثلات الإيتاكونات، ومركب إيتاكورم، مفيدة لاختيار العامل (أو العوامل) الأنسب لعلاج الاضطرابات البشرية التي تشير الدراسات ما قبل السريرية إلى تحسنها بواسطة الإيتاكونات أو مركب (أو مركبات) شبيهة بالإيتاكونات. [ 7 ]

مصادر الإيتاكونات الغذائية ونظائرها

وُجد حمض الإيتاكونيك ونظيراه، حمض الميزاكونيك وحمض الستراكونيك، في خبز الجاودار والقمح ، حيث كانت تركيزات حمض الإيتاكونيك وحمض الستراكونيك أعلى بشكل ملحوظ في قشرتهما (أي الطبقة الخارجية للخبز) مقارنةً باللب (أي الجزء الداخلي الطري من الخبز). وبناءً على متوسط ​​استهلاك الخبز والمخبوزات ذات الصلة في ألمانيا، قُدِّرَ المدخول اليومي من الإيتاكونات بالإضافة إلى نظيريه بما يتراوح بين 7 و20 ميكروغرامًا. وقد ثبت أن الفئران تمتص حمض الإيتاكونيك المُضاف إلى غذائها. [ 43 ]

تأثيرات الإيتاكونات ومشتقاته

يمكن أن يعمل الإيتاكونات ومشتقاته بشكل متزامن عبر مسارات متعددة لإحداث تأثيراتها. [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] وفي هذا السياق، يجب أن تحدد الدراسات المستقبلية دور مستقبل الإيتاكونات المُكتشف حديثًا، OXGR1، في المساهمة في التوسط في التأثيرات اللاحقة للإيتاكونات والمركبات الشبيهة به. [ 37 ]

تثبيط نازعة هيدروجين السكسينات

إنزيم نازع هيدروجين السكسينات (SDH) هو مركب إنزيمي يتكون من ستة بروتينات في دورة حمض الستريك في الميتوكوندريا، حيث يقوم بتحويل السكسينات إلى فومارات. [ 29 ] (على الرغم من أن البكتيريا تفتقر عمومًا إلى الميتوكوندريا، [ 49 ] إلا أن أغشيتها السطحية تحتوي على نظام SDH مشابه. [ 50 ] ) يثبط الإيتاكونات نشاط إنزيم SDH، وبالتالي يمنع أكسدة السكسينات إلى فومارات، مما يؤدي إلى زيادة مستويات السكسينات. وقد أُبلغ عن قدرة الإيتاكونات على زيادة مستويات السكسينات في مجموعة واسعة من الخلايا، بما في ذلك خلايا البالعات الكبيرة RAW264.7 المستزرعة من الفئران، وخلايا البالعات الكبيرة المتمايزة من الخلايا الوحيدة البشرية، [ 41 ] وخلايا سرطان الكبد البشري Huh7 ، وخلايا سرطان الثدي البشري MCF-7 ، وخلايا سرطان الرئة الغدية البشرية A549 ، وخلايا الدماغ العصبية والخلايا النجمية المُستخلصة من أنسجة دماغ جنين الجرذ. [ 51 ] يحفز هذا السكسينات استجابات متنوعة في الخلية الأم وفي خلايا أخرى كما هو مفصل في مكان آخر (انظر SUCNR1 وحمض السكسينيك ). [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]

تعطيل KEAP1

يتواجد بروتين KEAP1 (أي البروتين المرتبط بـ Kelch-like ECH 1) في سيتوبلازم الخلايا. ويرتبط بعامل النسخ النووي NFE2L2 أو Nrf2، مما يبقيه في السيتوسول ويمنعه من دخول نواة الخلية حيث يثبط التعبير عن بعض الجينات. كما يعزز احتفاظ Nrf2 في سيتوسول الخلية تحلله بواسطة إنزيم E3 ubiquitin ligase . يقوم Nrf2 بما يلي: أ) تثبيط جيناته المستهدفة من التعبير عن السيتوكينات المحفزة للالتهاب، مثل إنترلوكين 1 بيتا (IL-1β) (الذي يتم شطره إنزيميًا إلى شكله النشط بواسطة كاسبيز 1 [ 55 ] ) وعامل نخر الورم . ب) يثبط التعبير الجيني لعامل نقص الأكسجين 1-ألفا ، الذي يتحول إنزيميًا إلى شكل نشط [ 56 ] يحفز بدوره الاستجابات الالتهابية للخلايا البلعمية (أي عن طريق تحفيزها على اتخاذ النمط الفرعي MI من الخلايا البلعمية )، والخلايا المتغصنة ، والخلايا التائية ، والعدلات؛ [ 57 ] ج ) يزيد من مستويات أنواع الأكسجين التفاعلية الالتهابية في الخلايا والأنسجة . يعمل كل من إيتاكونات 4-أوكتيل، وإيتاكونات ثنائي الميثيل، وإيتاكونات على تعطيل KEAP1، مما يزيد من دخول Nrf2 إلى نواة الخلية، ويثبط إنتاج السيتوكينات الالتهابية المذكورة، وأنواع الأكسجين التفاعلية المختلفة. [ 7 ] [ 34 ] [ 56 ] [ 58 ]

في نموذج للالتهاب داخل الخلايا، حفّز الليبوبوليسكاريد (LPS) الخلايا البلعمية المشتقة من نخاع عظم الفئران لزيادة مستويات الإنترلوكين-1 بيتا (IL-1β)، وعامل نخر الورم، وعامل نقص الأكسجين القابل للحث 1-ألفا، وأنواع الأكسجين التفاعلية. وقد كبح إيتاكونات 4-أوكتيل جميع هذه الاستجابات المحفزة بواسطة الليبوبوليسكاريد. كما قلّل من إنتاج الإنترلوكين-1 بيتا وعامل نخر الورم في الخلايا الوحيدة في الدم المحيطي البشري المحفزة بالليبوبوليسكاريد. وفي نموذج للصدمة الإنتانية المحفزة بالليبوبوليسكاريد ، أظهرت الفئران التي حُقنت داخل الصفاق بالليبوبوليسكاريد بالإضافة إلى إيتاكونات 4-أوكتيل أعراضًا جسدية أقل للصدمة، ومستويات أقل في مصل الدم للسيتوكينات المؤيدة للالتهاب، الإنترلوكين-1 بيتا وعامل نخر الورم، ومستويات ثابتة من السيتوكين المضاد للالتهاب إنترلوكين 10، وفترات بقاء أطول مقارنةً بالفئران التي عولجت بالليبوبوليسكاريد فقط دون إيتاكونات 4-أوكتيل. وبالتالي، يبدو أن التأثيرات المثبطة لـ 4-أوكتيل إيتاكونات، وثنائي ميثيل إيتاكونات، وإيتاكونات على الخلايا ناتجة عن تعطيلها لـ KEAP1، وما يترتب على ذلك من انتقال Nrf2 السيتوبلازمي إلى نواة الخلية، حيث يثبط جيناته المستهدفة من إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية والبروتينات المحفزة للالتهاب المذكورة. وقد تكون هذه الآلية أيضًا وراء قدرة 4-أوكتيل إيتاكونات على تقليل شدة الصدمة الناجمة عن LPS في الفئران. [ 34 ]

تثبيط NLRP3

إن الإنفلاماسوم المحتوي على NLRP3 ، كغيره من أنواع الإنفلاماسومات، هو مُركّب بروتيني متعدد موجود في السيتوبلازم، وعند تنشيطه يُحفّز الاستجابات الالتهابية. يتشكّل الإنفلاماسوم المحتوي على NLRP3 استجابةً لإشارات الخطر (مثل الليبوبوليسكاريد، ومسببات الأمراض ، وغيرها). تُحفّز هذه الإشارات NLRP3 السيتوبلازمي (أي البروتين 3 المحتوي على نطاق البيرين من عائلة NLR) على الارتباط بـ PYCARD (أي البروتين الشبيه بالبقعة المرتبط بالاستماتة والذي يحتوي على نطاق CARD)، والذي بدوره يرتبط بإنزيم كاسبيز 1 ويُنشّطه لتكوين الإنفلاماسوم الوظيفي المحتوي على NLRP3. يقوم الكاسبيز 1 المُنشَّط في هذا الإنفلاماسوم بفصل: أ) البروتينات السلفية للإنترلوكين-1β والإنترلوكين-18 إلى أشكالها النشطة من السيتوكينات المُحفِّزة للالتهاب، و ب) غاسديرمين د (المعروف أيضًا باسم GSDMD) إلى شكله النشط الذي يُحفِّز استجابة البيروبتوز في الخلية الأم . البيروبتوز هو شكل من أشكال الموت الخلوي المُبرمج الذي يُسبِّب انتفاخ الخلية الأم، وتحللها (أي تحطُّم أغشيتها السطحية)، وإطلاق الإنترلوكين-1β والإنترلوكين-18 في الفضاء خارج الخلوي حيث يُحفِّزان خلايا أخرى على إطلاق استجابات التهابية. [ 23 ] [ 55 ] [ 59 ]

في إحدى الدراسات، عُولجت خلايا البالعات الكبيرة المشتقة من نخاع عظم الفئران والمُستزرعة بمادة LPS لمدة 3 ساعات، ثم بمادة 4-أوكتيل إيتاكونات أو محلول منظم لمدة 45 دقيقة، ثم بمادة نيغيريسين أو أدينوسين ثلاثي الفوسفات (كلاهما يُنشط NLRP3) لمدة 45 دقيقة أخرى، ثم جرى قياس مستويات IL-1β خارج الخلية، والإنترلوكين 18، وجاسديرمين D، وبروتين لا تُفرزه الخلايا إلا بعد موتها، وهو نازعة هيدروجين اللاكتات . وبالمقارنة مع الخلايا غير المُعالجة بمادة 4-أوكتيل إيتاكونات، فإن الخلايا المُعالجة بها أفرزت كميات أقل من IL-1β، والإنترلوكين 18، وجاسديرمين D، ونازعة هيدروجين اللاكتات. وبالتالي، فإن 4-أوكتيل إيتاكونات يثبط إفراز السيتوكينين المُحفزين للالتهاب، ويُقلل من معدل موت هذه الخلايا. كما ثبّط كلٌّ من ثنائي ميثيل إيتاكونات وإيتاكونات إطلاق هذه الخلايا لإنترلوكين-1β (لم يُبلَّغ عن إطلاق البروتينات الأخرى). وقد لوحظت نتائج مماثلة في دراسات أُجريت على الخلايا أحادية النواة المعزولة من دم أشخاص مصابين أو غير مصابين بمتلازمة التهاب المفاصل الدوري المرتبط بالكريوبيرين (CAPS). تُعدّ CAPS مرضًا التهابيًا ذاتيًا ناتجًا عن طفرة واحدة من بين عدة طفرات في جين NLRP3 ؛ وتؤدي هذه الطفرات إلى إطلاق الخلايا كميات مفرطة من إنترلوكين-1β. وقد ثبّط 4-أوكتيل إيتاكونات إطلاق إنترلوكين-1β من الخلايا أحادية النواة المُنشَّطة بالنيجيريسين، والمُحفَّزة بواسطة الليبوبوليسكاريد (LPS) أو Pam3CSK4 (حيث يُحاكي Pam3CSK4a تأثيرات LPS [ 60 ] )، والمعزولة من دم أشخاص مصابين أو غير مصابين بـ CAPS. [ 61 ] أخيرًا، أدى حقن بلورات يورات أحادي الصوديوم (أحد أشكال حمض اليوريك الذي يُنشّط مُركّب NLRP3 الالتهابي) في غشاء البريتون لدى الفئران إلى التهاب البريتون (أي التهاب الغشاء المصلي المُبطّن لتجويف البطن وأعضائه، مثل الأمعاء والكبد، إلخ). وقد قلّل حقن 4-أوكتيل إيتاكونات مع بلورات حمض اليوريك بشكلٍ ملحوظ من هذا الالتهاب، كما يتضح من انخفاض مستويات إنترلوكين-1 بيتا (IL-1β) وسيتوكين آخر مُحفّز للالتهاب، وهو إنترلوكين-6 (IL-6)، وانخفاض عدد العدلات المُسبّبة للالتهاب في غشاء البريتون مقارنةً بالفئران غير المُعالجة بـ 4-أوكتيل إيتاكونات. تُشير هذه الدراسات إلى أن الإيتاكونات، وثنائي ميثيل إيتاكونات، و4-أوكتيل إيتاكونات تُثبّط NLRP3، وبالتالي تُثبّط تكوين مُركّب NLRP3 الالتهابي النشط. ويبدو أن هذا التثبيط هو المسؤول عن قدرة الإيتاكونات على... أظهرت الدراسات قدرة ثنائي ميثيل إيتاكونات، و4-أوكتيل إيتاكونات على تثبيط الاستجابات الالتهابية للخلايا البلعمية الكبيرة في الفئران والخلايا أحادية النواة البشرية تجاه الليبوبوليسكاريد، بالإضافة إلى قدرة 4-أوكتيل إيتاكونات على تثبيط الاستجابة الالتهابية البريتونية للفئران تجاه بلورات اليورات.23 ] [ 61 ]

زيادة مستويات ATF3

يُعدّ ATF3 (أي عامل النسخ المعتمد على AMP الحلقي ATF-3) عامل نسخ يثبط التعبير الجيني لـ NFKBIZ عن مثبط NF-kappa-B زيتا (أي IκBζ)، وهو بروتين موجود في نواة الخلية يُحفز إنتاج بعض السيتوكينات المُحفزة للالتهاب، مثل IL-6، [ 23 ] [ 47 ] وإنترفيرون غاما ، وعامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة والبلعمية . [ 47 ] [ 48 ] يُحفز كل من الإيتاكونات وثنائي ميثيل الإيتاكونات إنتاج ATF3، مما يُثبط مستويات IκBζ وIL-6 الخلوية، بالإضافة إلى الاستجابات الالتهابية التي يُحفزها IL-6. [ 20 ] [ 23 ] [ 62 ]

أظهرت الدراسات ما يلي: أ) أن الخلايا الليفية الجنينية للفئران المعدلة وراثيًا بحذف جين Atf3 [ 7 ] والخلايا البلعمية المشتقة من نخاع عظم الفئران [ 63 ] (تفتقر هذه الخلايا إلى بروتين ATF3) كان لديها مستويات أعلى من IκBζ والسيتوكينات المؤيدة للالتهاب (بما في ذلك IL-6 في دراسة الخلايا البلعمية) مقارنةً بالخلايا الليفية والخلايا البلعمية الضابطة (أي التي تعبر عن بروتين ATF3)؛ ب) أن الخلايا البلعمية البريتونية المعدلة وراثيًا بحذف جين Irg1 (أي الخلايا البلعمية التي تفتقر إلى إنزيم تكوين الإيتاكونات، IRK1) كان لديها مستويات أقل من ATF3 مقارنةً بالفئران الضابطة، ولكن المعالجة بـ 4-أوليل إيتاكونات زادت من مستويات ATF3 لديها؛ ج) أن ثنائي ميثيل إيتاكونات يثبط قدرة LPS على زيادة مستويات بروتين IκBζ وIL-6 في الخلايا البلعمية المشتقة من نخاع عظم الفئران؛ [ 62 ] د) أظهرت الفئران المعدلة وراثيًا التي تم فيها تعطيل جين Atf3 والتي تم تحفيز التهاب قلوبها تجريبيًا إما بسبب احتشاء عضلة القلب الناتج عن ربط الشريان التاجي الأمامي الأيسر النازل أو عن طريق الحقن داخل الصفاق بدواء دوكسوروبيسين الضار بالقلب ، مستويات أعلى من التهاب أنسجة القلب، وأحجام أكبر لاحتشاء القلب (أي الأنسجة الميتة)، ومزيدًا من التليف القلبي ، وضعفًا في وظائف القلب، ومستويات أعلى من IL-6 في مصل الدم مقارنة بالفئران الضابطة التي تعبر عن ATF3؛ و هـ) قلل 4-أوكتيل إيتاكونات من مستويات IL-6 في المصل، والتهاب القلب، والتليف القلبي، وحجم الاحتشاء، واختلال وظائف القلب الناجم عن احتشاء عضلة القلب أو دوكسوروبيسين في الفئران المعدلة وراثيًا التي تم فيها تعطيل جين Atf3 . [ 64 ] تشير هذه النتائج إلى أن إيتاكونات 4-أوكتيل وإيتاكونات ثنائي الميثيل لهما تأثيرات مضادة للالتهاب في نماذج الالتهاب المذكورة، وذلك عن طريق زيادة مستويات ATF3 و/أو خفض مستويات IκBζ، مما يقلل بدوره من مستويات السيتوكينات المحفزة للالتهاب. [ 7 ] [ 65 ] [ 62 ]

تثبيط إنزيم تيترا ميثيل سيتوزين ديوكسيجيناز 2

إنزيم TET2 (ثنائي أوكسيجيناز ميثيل سيتوزين 2 ) هو إنزيم يُنشَّط بواسطة مستقلب ألفا-كيتوغلوتارات، وهو أحد نواتج الأيض الوسيطة في دورة حمض الستريك. ويُثبِّط الإيتاكونات هذا التنشيط. [ 27 ] يقوم إنزيم TET2 المُنشَّط بهدرجة مجموعة الميثيل (المُشار إليها بـ -CH3 ) في جزيء 5-ميثيل سيتوزين الموجود على السيتوزين (C) في مواقع CpG على الحمض النووي في جيناته المستهدفة، أي بإضافة مجموعة هيدريد (OH− ) . قد يُثبِّط الحمض النووي 5-هيدروكسي ميثيل سيتوزين الناتج عن هذه الهدرجة أو يُحفِّز إنتاج بعض هذه الجينات المستهدفة للبروتينات التي تُوجِّهها لإنتاجها (انظر: التعبير الجيني ). [ 66 ] بالإضافة إلى ذلك، يرتبط إنزيم TET2 باثنين من إنزيمات هيستون ديأسيتيلاز ، وهما HDAC1 و HDAC2 ، مما يؤدي إلى تنشيطهما. يُظهر الإيتاكونات تأثيرات مضادة للالتهاب من خلال تنظيم التعبير الجيني وتنشيط إنزيمات HDAC1/2. فعلى سبيل المثال، يُثبط مستويات السيتوكينات المُحفزة للالتهاب، IL-6 وIL-1β، في الخلايا المتغصنة والبلعمية. [ 44 ] [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ]

أظهرت الدراسات ما يلي: أ) منع الإيتاكونات ألفا-كيتوغلوتارات من الارتباط ببروتين TET2 المعزول وبالتالي تنشيطه في نظام خالٍ من الخلايا؛ ب) كان لدى الخلايا البلعمية المشتقة من نخاع العظم (BMDMs) التي تم تعطيل جين TET2 فيها مستويات أقل بكثير من هيدروكسي ميثيل سيتوزين في الحمض النووي الخاص بها مقارنة بالخلايا البلعمية الضابطة؛ ج) خفض الإيتاكونات و4-أوكتيل إيتاكونات كمية هيدروكسي ميثيل سيتوزين في الحمض النووي للخلايا البلعمية الضابطة ولكن ليس في الخلايا البلعمية المشتقة من نخاع العظم التي تم تعطيل جين TET2 فيها؛ د) أدى تحفيز خلايا البالعات الكبيرة الفأرية RAW264.7 (التي تعبر عن TET2) بواسطة LPS إلى زيادة مستويات الحمض النووي الريبوزي الرسول (وبالتالي مستويات البروتين) لثلاثة كيموكينات التهابية (أي البروتينات التي من بين وظائفها الأخرى تعبئة الكريات البيضاء المحفزة للالتهاب)، وهي CXCL9 و CXCL10 و CXCL11 ، ولكن لم يحدث ذلك في خلايا RAW264.7 التي تم فيها تعطيل جين Tet2 ؛ هـ) قلل الإيتاكونات من قدرة LPS على تحفيز ارتفاع مستويات الحمض النووي الريبوزي الرسول لـ IL-6 وIL-1β في خلايا RAW264.7؛ و) قلل 4-أوكتيل إيتاكونات من قدرة LPS على رفع مستويات الحمض النووي الريبوزي الرسول لـ IκBζ وIL-6 وCXCL9 وCXCL10 وCXCL11 في خلايا RAW264؛ ز) في نموذج للصدمة الإنتانية الناجمة عن LPS ، أظهرت الفئران المعالجة بـ LPS والتي تم فيها تعطيل جين Irg1 (أي الفئران التي تفتقر إلى البروتين المكون للإيتاكونات، IRG1) مستويات أعلى من IL-6 في الدم، وتلفًا أكبر في الرئة، وأوقات بقاء أسوأ من الفئران الضابطة (أي الفئران التي تعبر عن IRG1) المعالجة بـ LPS؛ ح) بالمقارنة مع الفئران الضابطة المعالجة بـ LPS، فإن الفئران المعالجة بـ LPS والتي تم جعلها تعبر عن بروتين TET2 غير نشط (يسمى Tet2 HxD ) بدلاً من بروتين TET2 النشط، كان لديها مستويات أقل من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات IL-6 وعامل نخر الورم في الدم، ومستويات أقل من الكيموكين المؤيد للالتهابات CXCL9 في الدم، ومستويات أقل من ناقلة أمين الألانين وناقلة أمين الأسبارتات في الدم (أي بروتينات الكبد التي يتم إطلاقها في الدورة الدموية بواسطة الكبد المتضرر)، ووذمة رئوية أقل حدة وإصابة أقل في أنسجة الرئة، وأوقات بقاء أطول؛ و (أ) كما أن حقن الإيتاكونات داخل الصفاق قبل 12 ساعة من معالجة الفئران التي تُظهر TET2 النشط بالليبوساكاريد (LPS) أدى إلى انخفاض مستويات IL-6، وعامل نخر الورم، وCXCL9، وناقلة أمين الألانين، وناقلة أمين الأسبارتات في مصل الدم، وانخفاض حدة الوذمة الرئوية وإصابة أنسجة الرئة، وزيادة معدلات البقاء على قيد الحياة. [ 20 ] [ 69 ]تشير هذه النتائج إلى أن 4-أوكتيل إيتاكونات والإيتاكونات يثبطان تنشيط TET2، وبالتالي إنتاج العديد من السيتوكينات والكيموكينات الالتهابية. ويبدو أن بعض هذه التأثيرات للإيتاكونات و4-أوكتيل إيتاكونات على الأقل تُثبط التأثيرات الشبيهة بصدمة الإنتان التي يُحدثها الليبوبوليسكاريد (LPS) في الفئران. ولا تزال هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد ما إذا كانت الإيتاكونات و/أو المركبات الشبيهة بها تُثبط حالات التهابية أخرى. [ 20 ] [ 69 ] (بما أن الطفرات الجينية المُعطلة لـ TET2 في البشر قد ارتبطت بتطور أنواع مختلفة من السرطان، مثل ابيضاض الدم النخاعي الحاد، فإن احتمال أن يؤدي تثبيط الإيتاكونات للنشاط التحفيزي لـ TET2 إلى هذه السرطانات يستدعي مزيدًا من البحث. [ 20 ] )

تثبيط إنترلوكين 17A

يشير مصطلح إنترلوكين 17 (IL-17) إلى أيٍّ من الأنواع الفرعية الستة المتقاربة، من IL-17A إلى IL-17F. يُعدّ IL-17A سيتوكينًا مُحفِّزًا للالتهاب، ويرتفع مستواه عادةً في الخلايا التي تخضع لاستجابات التهابية. [ 65 ] (استخدمت بعض الدراسات مصطلح IL-17 عند الإشارة إلى IL-17A أو عندما لم يُحدَّد النوع الفرعي المُقاس من IL-17). يبدو أن الإنتاج المفرط لـ IL-17A يُسهم في تطور العديد من أمراض المناعة الذاتية [ 70 ] عن طريق تثبيت الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA ) لـ IκBζ، وبالتالي زيادة مستويات بروتين IκBζ وIL-6 في الخلايا. [ 46 ] [ 65 ]

أشارت دراسة ركزت على نماذج مرض الصدفية المناعي الذاتي الجلدي إلى ما يلي: أ) أن خلايا الكيراتين المستزرعة من الفئران والبشر ، أي خلايا الجلد، المعالجة بـ IL-17A زادت من مستويات IκBζ فيها؛ ب) أن المعالجة المسبقة لهذه الخلايا الجلدية بثنائي ميثيل إيتاكونات تثبط هذه الزيادة؛ ج) أن تطبيق إيميكويمود على جلد آذان الفئران يوميًا لمدة 7 أيام تسبب في تقشر جلد الأذن الشبيه بالصدفية (أي زيادة سمك الطبقة القرنية للجلد بسبب كتل الكيراتين الجافة أو الدهنية المتقشرة ) ووذمة في فئران المجموعة الضابطة، ولكن ليس في الفئران المعالجة التي حُقنت داخل الصفاق بثنائي ميثيل إيتاكونات قبل 24 ساعة من تطبيق إيميكويمود؛ د) أن تحليل جلد أذن هذه الفئران وجد تحفيزًا كبيرًا للعديد من الجينات المستهدفة بواسطة IκBζ في فئران المجموعة الضابطة، ولكن ليس في الفئران المعالجة بثنائي ميثيل إيتاكونات. تشير هذه النتائج إلى أن ثنائي ميثيل إيتاكونات يثبط قدرة IL-17A على زيادة مستويات IκBζ، وبالتالي يقلل من مستويات IL-6 في خلايا الكيراتين لدى الفئران والبشر؛ وقد تكون هذه الآلية مسؤولة عن قدرة ثنائي ميثيل إيتاكونات على منع استجابة الجلد الشبيهة بالصدفية لدى الفئران تجاه إيميكويمود. [ 65 ] [ 62 ] وتحدث مستويات مرتفعة من IL-17 (يُفترض أنها IL-17A ما لم تُحدد الدراسات المستقبلية أنها نوع فرعي آخر من IL-17) في الخلايا المشاركة في اضطرابات التهابية مناعية ذاتية أخرى لدى الإنسان إلى جانب الصدفية. [ 71 ] وتشمل هذه الاضطرابات الأخرى التهاب الفقار اللاصق ؛ [ 72 ] والتهاب المفاصل الروماتويدي ؛ [ 73 ] أمراض التهاب الفقار (مثل التهاب الفقار اللاصق السلبي للأجسام المضادة لعامل الروماتويد ، والتهاب الفقار الصدفي ، وبعض أشكال التهاب المفاصل التفاعلي ، والتهاب الفقار المرتبط بداء الأمعاء الالتهابي ، والتهاب الفقار غير المصنف)؛ [ 74 ] داء كرون ؛ [ 73 ] التهاب القولون التقرحي ؛ [ 75 ] ومتلازمة شوغرن . [ 46 ] [ 47 ] ينبغي دراسة تأثيرات الإيتاكونات أو أحد نظائره في النماذج الحيوانية لهذه الأمراض المناعية الذاتية بطريقة مماثلة للدراسات التي أُجريت على الصدفية. [ 65 ]

خصائص مضادة للبكتيريا

يُمكن للإيتاكونات أن تؤثر مباشرةً على أنواع مُعينة من البكتيريا للحد من نموها وقدرتها على إحداث الأمراض. يُعد إنزيم إيزوسيترات لياز ضروريًا لعمل دورة الجليوكسيلات في العديد من البكتيريا. هذه الدورة مسار أيضي حيوي يستخدم مركبات تحتوي على ذرتي كربون، مثل الأسيتات، لتلبية احتياجات البكتيريا من الكربون عندما لا تتوفر السكريات البسيطة، مثل الجلوكوز. [ 76 ] يثبط الإيتاكونات إنزيم إيزوسيترات لياز، [ 77 ] وبالتالي يثبط عمل دورة الجليكولات ونمو المكورات العنقودية الذهبية المزروعة و/أو المبتلعة (بما في ذلك المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للأدوية المتعددة )، وفوجيسيلا إنديجوفيرا (المعروفة أيضًا باسم الزائفة النيلية )، وليجيونيلا الرئوية ، والمتفطرة الطيرية ، والسالمونيلا المعوية ، وكوكسيلا بورنيتي ، وفرانسيسيلا تولارينسيس ، وأسينيتوباكتر بوماني . [ 17 ] [ 23 ] [ 27 ] [ 44 ] [ 54 ] [ 78 ]

أشارت الدراسات التي فحصت تأثيرات الإيتاكونات والمركبات الشبيهة بالإيتاكونات على البكتيريا المبتلعة إلى ما يلي: أ) أظهرت الخلايا البلعمية المشتقة من نخاع عظم الفأر، والتي تعرضت لبكتيريا المكورات العنقودية الذهبية الحية أو المقتولة بالحرارة ، زيادات سريعة (أي في غضون ساعة واحدة) في مستويات IRG1 ومستقلب IRG1، الإيتاكونات؛ ب) أظهرت خلايا مولر الشبكية الدبقية البشرية IO-M1، والتي تعرضت لهذه البكتيريا الحية أو المقتولة بالحرارة، زيادات سريعة في مستويات IRG1 (لم يتم قياس الإيتاكونات)؛ ج) قام 4-أوكتيل إيتاكونات وثنائي ميثيل إيتاكونات بتثبيط نمو المكورات العنقودية الذهبية في الخلايا البلعمية المشتقة من نخاع عظم الفأر وخلايا مولر الشبكية الدبقية IO-M1 عن طريق تثبيط تكوين جسيم NLRP3 الالتهابي في هذه الخلايا، وبالتالي إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات مثل IL-1β؛ [ 23 ] [ 30 ] و د) كبح الإيتاكونات نمو السالمونيلا التيفية في خلايا RAW264.7 الشبيهة بالخلايا البلعمية الكبيرة في الفئران عن طريق تحفيز هذه الخلايا على إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية. [ 79 ] في دراسة لالتهاب باطن العين الناجم عن البكتيريا (أي التهاب العين): أ) أظهرت الفئران التي حُقنت ببكتيريا المكورات العنقودية الذهبية الحية في الخلط المائي للعين زيادة في مستويات إنزيم IRG1 المُكوِّن للإيتاكونات، بالإضافة إلى الإيتاكونات، في أنسجة الشبكية؛ ب ) أصيبت الفئران المُعدَّلة وراثيًا بحذف جين Irg1 (أي الفئران التي تفتقر إلى بروتين IRG1) والتي حُقنت داخل العين بهذه البكتيريا بمرض أكثر حدة من فئران التحكم (أي الفئران التي تُعبِّر عن IRG1) التي تلقت حقن هذه البكتيريا؛ ج) أظهرت الفئران التي حُقنت داخل العين بهذه البكتيريا بالإضافة إلى الإيتاكونات، أو 4-أوكتيل إيتاكونات، أو ثنائي ميثيل إيتاكونات، تلفًا أقل حدة في العين وعددًا أقل من البكتيريا داخل العين مقارنةً بالفئران التي حُقنت بهذه البكتيريا دون حقنها بالإيتاكونات أو نظائرها؛ د) أدى إضافة المضادات الحيوية إلى علاج الإيتاكونات إلى مزيد من تقليل شدة هذه الالتهابات العينية؛ هـ ) أظهر تحليل الخلط المائي في عيون 22 مريضًا مصابًا بالتهابات بكتيرية في العين (أي 12 بكتيريا موجبة الغرام و10 بكتيريا سالبة الغرام ) مستويات أعلى بكثير من الإيتاكونات مقارنةً بتلك الموجودة في عيون 10 مرضى يعانون من مشاكل عينية غير معدية (مثل انفصال الشبكية) .تشير هذه النتائج إلى أن الإيتاكونات تعمل على تثبيط نمو البكتيريا المذكورة في الفئران، وقد يكون لها نفس التأثير في البشر. كما تدعم هذه النتائج إجراء دراسات لتحديد ما إذا كانت الإيتاكونات أو المركبات الشبيهة بها مفيدة في علاج التهابات العين الناتجة عن المكورات العنقودية الذهبية لدى البشر ، وأنواع أخرى من التهابات العين البكتيرية لدى الحيوانات والبشر، بالإضافة إلى التهابات الأنسجة الأخرى لدى الحيوانات والبشر. [ 23 ] [ 30 ] ومع ذلك، تجدر الإشارة إلى أن المكورات العنقودية الذهبية ونوعًا بكتيريًا آخر على الأقل، وهو الزائفة الزنجارية، يمكنهما استخدام الإيتاكونات المشتقة من خلايا العائل لتكوين غشاء حيوي يغطي أسطحهما، مما يزيد من قدرتهما على البقاء والإمراض . [ 44 ] [ 80 ]

التأثيرات المضادة للفيروسات

يُثبّط الإيتاكونات نمو بعض الفيروسات المُسببة للأمراض. يُسبب فيروس زيكا مرض حمى زيكا ، وهو مرض ينتقل عن طريق البعوض . لا تظهر أعراض المرض إلا لدى 20% فقط من المصابين. تشمل هذه الأعراض، التي عادةً ما تكون خفيفة، طفحًا جلديًا، وحمى، والتهاب الملتحمة ، وآلامًا في العضلات والمفاصل، وتوعكًا عامًا، وصداعًا يستمر من يومين إلى سبعة أيام. مع ذلك، يُمكن أن يُسبب الفيروس تشوهات خلقية خطيرة في الجهاز العصبي لدى الأطفال عند انتقاله من الأمهات المصابات إلى أجنتهن. تشمل هذه التشوهات، المعروفة باسم "متلازمة زيكا الخلقية" ، صغر الرأس ، والتحام الدروز الباكر ( أي الانغلاق المبكر لليافوخ ) ، ونقص تنسج المخيخ ، وتضخم بطينات الدماغ ، وتشوهات أخرى متنوعة في الجهاز العصبي . يُسبب فيروس زيكا أيضًا اضطرابات التهابية حادة غير خلقية في الجهاز العصبي، مثل متلازمة غيلان-باريه ، والتهاب الدماغ ، والتهاب الدماغ والنخاع المنتشر ، والتهاب النخاع المستعرض ؛ وفي حالات نادرة، يُسبب أيضًا سكتات دماغية وعائية . وحتى عام 2023، لم تكن هناك لقاحات أو أدوية مضادة للفيروسات متاحة لعلاج حمى زيكا. [ 81 ] في دراسات زراعة الخلايا، عُولجت خلايا سرطان الرئة الغدية A549 البشرية وخلايا سرطان الكبد Huh7 البشرية بمحلول منظم أو إيتاكونات 4-أوكتيل لمدة يومين، ثم أُصيبت بفيروس زيكا لمدة 4 أيام. وقد أدى إيتاكونات 4-أوكتيل إلى تثبيط نمو هذا الفيروس في كلا نوعي الخلايا السرطانية. [ 82 ] في نموذج لمرض زيكا العصبي، حُقنت الفئران داخل الجمجمة بفيروس زيكا مع أو بدون إيتاكونات 4-أوكتيل. أدى استخدام 4-أوكتيل إيتاكونات إلى انخفاض ملحوظ في عدد فيروسات زيكا في أنسجة المخ. كما أشارت هذه الدراسة إلى أن التأثير المضاد للفيروسات لـ 4-أوكتيل إيتاكونات مرتبط بتثبيطه لإنزيم سكسينات ديهيدروجينيز، وما ينتج عنه من ارتفاع في مستويات السكسينات في أنسجة المخ. ولا تزال هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد ما إذا كان الإيتاكونات و/أو نظائره سيُثبت فعاليته في علاج حمى زيكا لدى البشر. [ 23 ] [ 83 ]

يُثبّط إيتاكونات 4-أوكتيل أيضًا تكاثر فيروس كوفيد-19 . وقد أدى علاج خلايا فيرو المُستزرعة (أي الخلايا المعزولة أصلاً من قرد أخضر أفريقي ) بإيتاكونات 4-أوكتيل قبل إصابتها بفيروس سارس-كوف-2 (السلالة رقم 291.3 FR-4286) إلى انخفاض كبير في محتواها من الحمض النووي الريبي للفيروس ، وعدد الجسيمات الفيروسية التي تُطلقها خلايا فيرو، وعدد خلايا فيرو التي قتلها الفيروس. وأظهر إيتاكونات 4-أوكتيل تأثيرات مضادة للفيروسات مماثلة على خلايا سرطان الرئة البشرية Calu-3 المُستزرعة والمصابة بفيروس سارس-كوف-2 ، وخلايا NuLi الظهارية البشرية، وخلايا ظهارة مجرى الهواء البشري . وأشارت دراسات أخرى بقوة إلى أن هذه التأثيرات المضادة للفيروسات لإيتاكونات 4-أوكتيل تعود إلى تحفيزه لزيادة نشاط عامل النسخ Nrf2 (انظر القسم أعلاه بعنوان "تثبيط KEAP1"). [ 44 ] [ 82 ] أُجريت دراسات أيضًا على خلايا مُستزرعة عُرضت لفيروسات أخرى مُسببة للأمراض. وقد ثبت أن واحدًا أو أكثر من نظائر الإيتاكونات يثبط نمو: أ) فيروسات الهربس البسيط من النوعين 1 و2 في خلايا الجلد الكيراتينية البشرية HaCaT المُستزرعة؛ ب) فيروس الجدري في خلايا الجلد الكيراتينية البشرية HaCaT T والخلايا البلعمية المُستخلصة من نخاع عظم الفئران ؛ [ 82 ] و ج) فيروس زيكا في خلايا A549 وHuh-7 (انظر الفقرة السابقة). [ 82 ] مع ذلك، تجدر الإشارة إلى أن 4-أوكتيل إيتاكونات عزز نمو فيروس التهاب الفم الحويصلي في خلايا سرطان الثدي 4T1 المُستزرعة في الفئران وخلايا سرطان الكلى 786-O البشرية، بدلًا من تثبيطه؛ كما قلل من الاستجابة الالتهابية لفيروس الإنفلونزا A وحسّن من بقائه، لكنه لم يثبط نمو هذا الفيروس في الفئران. [ 31 ]

إجراءات مضادة للسرطان

الأفراد المصابون بأمراض الأمعاء الالتهابية ، مثل التهاب القولون التقرحي وداء كرون ، معرضون لخطر متزايد للإصابة بالسرطان في المناطق المصابة من القولون وأجزاء أخرى من الجهاز الهضمي . [ 84 ] في نموذج فأري لمرض الأمعاء الالتهابي المؤدي إلى سرطان القولون، حُقنت الفئران داخل الصفاق بمادة أزوميثان المسببة للسرطان في اليوم 0، وفي اليوم 5 حُقنت داخل الصفاق بمادة إيتاكونات ثنائي الميثيل أو المادة الحاملة المستخدمة لإذابة إيتاكونات ثنائي الميثيل، ومن اليوم 5 إلى اليوم 9 أُعطيت الفئران ماء شرب يحتوي على كبريتات دكستران الصوديوم المسببة لالتهاب القولون ، ومن اليوم 10 إلى اليوم 25 أُعطيت ماء شرب عادي. بعد تكرار هذه الدورة ثلاث مرات، تم قتل الفئران . بالمقارنة مع الفئران التي عولجت بالمادة الحاملة، أظهرت الفئران التي عولجت بإيتاكونات ثنائي الميثيل ما يلي: أ) قولون أقل سماكة وتضخمًا ؛ ب) عدد أقل من الخلايا الالتهابية في قولونها؛ ج) انخفاض مستويات السيتوكينات الالتهابية، IL-1β وIL-6، بالإضافة إلى الكيموكينات الالتهابية، CCL2 و CCL17 والإنترلوكين 8 ، في أنسجة القولون ؛ د) انخفاض ملحوظ في أورام القولون. تشير هذه النتائج إلى أن ثنائي ميثيل إيتاكونات يثبط الاستجابات الالتهابية للقولون لكبريتات دكستران الصوديوم، وبالتالي يثبط على الأرجح استجابات سرطان القولون للأزوميثان في الفئران. كما تدعم هذه النتائج إجراء المزيد من الدراسات قبل السريرية لتحديد ما إذا كانت المركبات الشبيهة بالإيتاكونات تثبط سرطانات القولون المرتبطة بالالتهاب لدى الإنسان. [ 20 ] [ 85 ]

ورم الشبكية هو سرطان يصيب شبكية العين . غالبًا ما تُصبح أورام الشبكية لدى المرضى مقاومة للكاربوبلاتين ، بالإضافة إلى أدوية العلاج الكيميائي الأخرى مثل الإيتوبوسيد والفينكريستين ، أي أنها أورام شبكية مقاومة لأدوية متعددة . يحفز إيتاكونات 4-أوكتيل موت خلايا Y79-CR، على ما يبدو عن طريق موت الخلايا الحديدي، أي أنه يزيد من مستويات بيروكسيد الحديد والدهون في هذه الخلايا. زُرعت خلايا Y79-CR أو Y79 تحت الجلد في خاصرتي فئران عارية (أي فئران تعاني من نقص المناعة )؛ وبعد أسبوع، حُقنت الفئران داخل الصفاق بإيتاكونات 4-أوكتيل أو المذيب المستخدم لإذابة إيتاكونات 4-أوكتيل مرة كل يومين لمدة أسبوعين؛ ثم قُتلت بعد 21 يومًا. كانت كتل الأورام في الفئران التي زُرعت فيها خلايا Y79-CL أقل بكثير في الفئران المعالجة بـ 4-أوكتيل إيتاكونات مقارنةً بالفئران التي زُرعت فيها الخلايا الحاملة. كما كانت الفروقات في كتل الأورام بين الفئران المعالجة بـ 4-أوكتيل إيتاكونات والفئران التي زُرعت فيها خلايا Y79 أقل بكثير من تلك الموجودة في الفئران التي زُرعت فيها خلايا Y19-CR. تشير هذه النتائج إلى أن 4-أوكتيل إيتاكونات يقضي بشكل انتقائي على خلايا Y79-CR المقاومة للأدوية المتعددة، سواءً كانت مزروعة أو مزروعة في الفئران، وذلك عن طريق تحفيز موت الخلايا الحديدي. كما تدعم هذه النتائج إجراء دراسات لمعرفة ما إذا كان الإيتاكونات والمركبات المشابهة له مفيدة في علاج البشر المصابين بأورام الشبكية المقاومة للكاربوبلاتين أو غيرها من أشكال أورام الشبكية المقاومة للأدوية المتعددة، وربما أنواع أخرى من السرطانات المقاومة للأدوية المتعددة. [ 20 ] [ 86 ] [ 87 ]

سرطان الغدة الزعترية هو أحد أنواع سرطان الغدة الزعترية . في الحالات المتقدمة، يُعالج عادةً بأدوية مضادة للأورام تعتمد على البلاتين، بالإضافة إلى لينفاتينيب ، وهو مثبط لمستقبلات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية . مع ذلك، غالبًا ما يُصاب المرضى بمقاومة لهذه الأدوية أو يُصابون بها. ونتيجةً لذلك، يجري تقييم عوامل أخرى كعلاجات لسرطان الغدة الزعترية. يُقلل ثنائي ميثيل إيتاكونات من تكاثر خلايا سرطان الغدة الزعترية البشرية Ty82 المزروعة، ولكنه يُظهر تأثيرًا طفيفًا نسبيًا على تكاثر الخلايا الليفية البشرية غير السرطانية المزروعة. كما يُقلل علاج خلايا Ty82 بثنائي ميثيل إيتاكونات من نشاط بروتين mTOR فيها ، بالإضافة إلى مسار PI3K/AKT/mTOR (الذي يُعزز تطور و/أو تفاقم العديد من أنواع السرطان، بما في ذلك بعض سرطانات الغدة الزعترية). وقد حاكى تيمسيروليموس، وهو مثبط نوعي لـ mTOR، آلية عمل ثنائي ميثيل إيتاكونات في تثبيط تكاثر خلايا Ty82. [ 20 ] [ 88 ] تشير هذه النتائج إلى أن ثنائي ميثيل إيتاكونات يثبط تكاثر خلايا الفئران Ty82 عن طريق كبح نشاط بروتين mTOR ومسار I3K/AKT/mTOR. يلزم إجراء المزيد من الدراسات لتحديد تأثيرات ثنائي ميثيل إيتاكونات، ومركبات أخرى مشابهة للإيتاكونات، و/أو الإيتاكونات في علاج نماذج حيوانية لسرطانات الغدة الزعترية. [ 20 ] [ 88 ]

تتفاوت تأثيرات الإيتاكونات ومشتقاته

أشارت إحدى الدراسات [ 42 ] إلى أن ثنائي ميثيل إيتاكونات و4-أوكتيل إيتاكونات حفّزا الخلايا البلعمية المشتقة من نخاع عظم الفئران على إنتاج برو-إنترفيرون-β (أي، طليعة السيتوكين الالتهابي IFN-β) ، بالإضافة إلى إفراز IL-6، وإنترلوكين 10 ، وIFN-β، بينما كان لدى الإيتاكونات و4-إيثيل إيتاكونات قدرة أقل بكثير على تحفيز هذه الاستجابات أو لم يحفزاها على الإطلاق. تشير هذه النتيجة إلى ضرورة أن تتناول الدراسات المستقبلية تأثيرات الإيتاكونات إلى جانب تأثيرات كل نظير من نظائره. [ 23 ] [ 42 ]

يتكون التركيب الكيميائي لحمض الإيتاكونيك من رابطة مزدوجة غير مشبعة ومجموعتي كربوكسيل (انظر: حمض الكربوكسيل ). هذا التركيب يجعله قابلاً للتحويل بسهولة إلى العديد من المواد الحيوية القيّمة (أي المواد المشتقة من كائن حي أو كائن كان حيًا). لسنوات عديدة، كانت هذه المواد تُنتج بكميات كبيرة للأغراض الصناعية من أنواع مختلفة من الكربوهيدرات . [ 5 ] [ 89 ] كما استُخدم حمض الإيتاكونيك في صناعة هذه المواد. في هذه العملية، يُعدّ مونومرًا مشتركًا ، أي مونومرًا أوليًا ، يُبلمر بسهولة إلى بوليمرات مختلفة مرغوبة ، والتي تُعدّل بدورها لتكوين بعض المنتجات نفسها أو منتجات مشابهة مصنوعة من بلمرة الكربوهيدرات. تشمل المنتجات المصنوعة من الإيتاكونات المطاط الصناعي القائم على الستايرين-بوتادين ، واللاتكس الصناعي ، وأنواعًا مختلفة من البلاستيك ، والبوليمرات فائقة الامتصاص التي تمتص كميات كبيرة من السوائل (للاستخدام في حفاضات الأطفال، على سبيل المثال)، وراتنجات البوليستر غير المشبعة التي تُستخدم في صناعة البلاستيك المقوى بالألياف الزجاجية (مثل...). يُستخدم حمض الإيتاكونيك في العديد من الصناعات، منها الألياف الزجاجية ، والمنظفات، [ 5 ] والوقود الحيوي (أي الوقود المصنوع من مواد عضوية مثل حمض الإيتاكونيك). [ 90 ] كما يُحوّل إلى ميثيل ميثاكريلات ، [ 15 ] وهو منتج له العديد من التطبيقات التجارية وبعض التطبيقات الطبية (انظر استخدامات ميثيل ميثاكريلات ). تشمل المجالات التي تستخدم منتجات الإيتاكونات صناعة الدهانات، والورنيش (أي الطلاءات المستخدمة لتغطية أسطح الأشياء المختلفة)، والملدنات ، والبلاستيك، والألياف الكيميائية، والمواد الصحية، ومواد البناء، [ 5 ] والوقود الصديق للبيئة الذي يمكن استخدامه كبديل للوقود غير المتجدد المسبب للتلوث مثل الفحم والنفط والغاز الطبيعي . [ 90 ] يمكن إنتاج حمض الإيتاكونيك نفسه بكميات كبيرة إذا ثبتت فائدته، أو فائدة أي من نظائره المصنعة منه، في علاج الاضطرابات الطبية. [ 5 ]

ازداد الطلب على حمض الإيتاكونيك إلى حدٍّ يُتوقع أن تصل قيمته السوقية إلى 177 مليون دولار أمريكي سنويًا بحلول عام 2028. ونتيجةً لذلك، يجري تقييم طرق بديلة لإنتاج منتجات ذات خصائص مشابهة أو مطابقة لتلك المُصنّعة من حمض الإيتاكونيك، وذلك باستخدام بدائل أقل تكلفة، أو طرق أكثر إنتاجية، وأقل تكلفة، وأكثر ملاءمةً للبيئة من تلك المُستخدمة في إنتاج حمض الإيتاكونيك. [ 2 ] يُعدّ البيتيولين ، على سبيل المثال، تربينًا ثلاثيًا ثنائي الهيدروكسيل وفيرًا وطبيعيًا، يُستخلص بسهولة من لحاء أشجار البتولا . يُشكّل البيتيولين بوليمرات لها بعض الخصائص الكيميائية الحيوية الموجودة في بوليمرات الإيتاكونات. ولذلك، تُجرى دراسات على البيتيولين لتحديد إمكانية استخدامه بدلًا من حمض الإيتاكونيك لإنتاج منتجات ذات خصائص مشابهة لتلك المُصنّعة من حمض الإيتاكونيك، ولكن بطرق أكثر جدوى اقتصاديًا و/أو بيئيًا. [ 2 ]

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 فهرس ميرك ، الطبعة الحادية عشرة، 5130
  2. 1 2 3 ليمان-تشونغ إيه إم، كوكس سي إل، كيناسي إي، بوركيرت إس إي، دودج إم إل، روزمارين دي إم، نيويل جيه إيه، سوه إل، غوردون إم بي، ستانزيون جيه إف (سبتمبر 2023). "حمض الإيتاكونيك كمونومر مشترك في المواد المتصلبة بالحرارة القائمة على البيتيولين من خلال التحضير المتسلسل والكمي" . مجلة ACS للكيمياء والهندسة المستدامة . 11 (38): 14216-14225 . Bibcode : 2023ASCE...1114216L . doi : 10.1021/acssuschemeng.3c04178 . PMC 10526528. PMID 37771764 .  
  3. 1 2 3 كورنيلز، بوي؛ لابي، بيتر (2014). "الأحماض ثنائية الكربوكسيل، الأليفاتية". موسوعة أولمان للكيمياء الصناعية . ص 1-18 . doi : 10.1002/14356007.a08_523.pub3 . ISBN  978-3-527-30673-2.
  4. ↑ تريتر إل، باتوكس أ، تشينوبولوس سي (أغسطس 2016). "الساكسينات، وسيط في الأيض، ونقل الإشارات، وأنواع الأكسجين التفاعلية، ونقص الأكسجة، وتكوين الأورام" . مجلة بيوكيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - بيوينرجيتكس . 1857 (8): 1086-1101 . doi : 10.1016/j.bbabio.2016.03.012 . PMID 26971832 . 
  5. 1 2 3 4 5 كوينز أ، كرول س (مايو 2018). "الإنتاج البيوتكنولوجي لحمض الإيتاكونيك - أمور يجب معرفتها". علم الأحياء الدقيقة التطبيقي والتكنولوجيا الحيوية . 102 (9): 3901-3914 . doi : 10.1007/s00253-018-8895-7 . PMID 29536145 . 
  6. ↑ ليفشيك، سيرجي ف.؛ ويل، إدوارد د. (2006). "مراجعة للتقدم الحديث في مثبطات اللهب القائمة على الفوسفور". مجلة علوم الحرائق . 24 (5): 345-364 . doi : 10.1177/0734904106068426 .
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 شي إكس، تشو إتش، وي جيه، مو دبليو، لي كيو، ليف إكس (ديسمبر 2022). " مسارات الإشارات والإمكانات العلاجية للإيتاكونات لتخفيف الالتهاب والإجهاد التأكسدي في الأمراض الالتهابية" . بيولوجيا الأكسدة والاختزال . 58 102553. doi : 10.1016/j.redox.2022.102553 . PMC 9713374. PMID 36459716 .  
  8. ↑ آر إل شرينر؛ إس جي فورد؛ إل جيه رول (1931). "أنهيدريد الإيتاكونيك وحمض الإيتاكونيك". أورغ. سينث . 11 : 70. doi : 10.15227/orgsyn.011.0070 .
  9. ↑ بلوموف إم إل، ستايجر إم جي، ماتانوفيتش دي، ساوير إم (سبتمبر 2013). "توجيه الإنزيمات إلى الحيز المناسب: الهندسة الأيضية لإنتاج حمض الإيتاكونيك بواسطة فطر الرشاشية السوداء". الهندسة الأيضية . 19 : 26-32 . doi : 10.1016/j.ymben.2013.05.003 . PMID 23727192 . 
  10. ↑ روجر أ. شيلدون (2014). "التصنيع الأخضر والمستدام للمواد الكيميائية من الكتلة الحيوية: أحدث التقنيات". الكيمياء الخضراء . 16 (3): 950-963 . Bibcode : 2014GrCh...16..950S . doi : 10.1039/C3GC41935E .
  11. ↑ ستايجر، ماتياس جورج؛ بلوموف، مارزينا ليديا؛ ماتانوفيتش، ديتهارد؛ ساوير، مايكل (2013-01-01). "الكيمياء الحيوية لإنتاج حمض الإيتاكونيك الميكروبي" . مجلة فرونتيرز في علم الأحياء الدقيقة . 4 : 23. Bibcode : 2013FrMic...400023S . doi : 10.3389/fmicb.2013.00023 . PMC 3572532. PMID 23420787 .  
  12. ↑ شي لي واي، شو واي بي، دينغ إكس كيو، ليانغ إس، لي دي إل، فو إيه كيه، زان إكس إيه (نوفمبر 2023). "يُظهر حمض الإيتاكونيك وثنائي ميثيل إيتاكونات نشاطًا مضادًا للبكتيريا في البيئات الغنية بالكربون من خلال دورة حمض الستريك" . الطب الحيوي والعلاج الدوائي . 167 115487. doi : 10.1016/j.biopha.2023.115487 . PMID 37713987 . 
  13. ↑ جيزر إي، برزيبيللا إس كيه، فريدريش إيه، بوكل دبليو، ويركس إن، بلانك إل إم، بولكر إم (يناير 2016). "ينتج فطر Ustilago maydis حمض الإيتاكونيك عبر وسيط غير عادي هو ترانس-أكونيتات" . التكنولوجيا الحيوية الميكروبية . 9 (1): 116-126 . doi : 10.1111/1751-7915.12329 . PMC 4720413. PMID 26639528 .  
  14. ↑ جيزر، إيلينا؛ برزيبيللا، ساندرا ك؛ فريدريش، ألكسندرا؛ بوكل، وولفغانغ؛ ويركس، نيك؛ بلانك، لارس م؛ بولكر، مايكل (2016-01-01). " ينتج فطر Ustilago maydis حمض الإيتاكونيك عبر وسيط غير عادي هو ترانس-أكونيتات" . التكنولوجيا الحيوية الميكروبية . 9 (1): 116-126 . doi : 10.1111/1751-7915.12329 . ISSN 1751-7915 . PMC 4720413. PMID 26639528 .   
  15. 1 2 تيليكي بي إي، فودنار دي سي (يونيو 2019). "إنتاج حمض الإيتاكونيك من الكتلة الحيوية كعنصر بناء في البوليمرات المتخصصة" . بوليمرات . 11 (6): 1035. doi : 10.3390/polym11061035 . PMC 6630286. PMID 31212656 .  
  16. ↑ ويركس ن، أغريمي ج، لوبيك ب س، شتايغر م ج، ميرا ن ب، بونت ب ج (أبريل 2020). "التخصص الأيضي في إنتاج حمض الإيتاكونيك: قصة فطرين". الرأي الحالي في التكنولوجيا الحيوية . 62 : 153-159 . doi : 10.1016/j.copbio.2019.09.014 . hdl : 1887/84256 . PMID 31689647 . 
  17. 1 2 ميتشلوتشي أ، كوردس ت، غيلفي ج، بايلوت أ، رايلينغ ن، غولدمان أ، بينز ت، فيغنر أ، تالام أ، راوسيل أ، بوتيني م، لينستر س ل، ميدينا إ، بالينغ ر، هيلر ك (مايو 2013). "بروتين الجين 1 المستجيب للمناعة يربط الأيض بالمناعة عن طريق تحفيز إنتاج حمض الإيتاكونيك" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 110 (19): 7820-5 . Bibcode : 2013PNAS..110.7820M . doi : 10.1073 / pnas.1218599110 . PMC 3651434. PMID 23610393 .  
  18. 1 2 مورفي إم بي، أونيل إل إيه (أغسطس 2018). "إعادة تصور دورة كريبس: الأدوار الناشئة للساكسينات والإيتاكونات كناقلات إشارة" . الخلية . 174 (4): 780-784 . doi : 10.1016/j.cell.2018.07.030 . PMID 30096309 . 
  19. ↑ ستريلكو سي إل، لو دبليو، دوفورت إف جيه، سيفريد تي إن، تشايلز تي سي، رابينوفيتز جيه دي، روبرتس إم إف (أكتوبر 2011). " حمض الإيتاكونيك هو مستقلب ثديي يُحفز أثناء تنشيط البلاعم" . مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 133 (41): 16386-16389 . Bibcode : 2011JAChS.13316386S . doi : 10.1021/ja2070889 . PMC 3216473. PMID 21919507 .  
  20. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 يانغ و، وانغ ي، تاو ك، لي ر (ديسمبر 2023). "مستقلب الإيتاكونات في تنظيم المناعة والدفاع لدى المضيف" . رسائل البيولوجيا الخلوية والجزيئية . 28 (1) 100. doi : 10.1186/s11658-023-00503-3 . PMC 10693715. PMID 38042791 .  
  21. ↑ لويس، آر. إن.، سايكس، بي. دي.، ماكيلهاني، آر. إن. (يونيو 1987). "السلوك الطوري الحراري للأغشية النموذجية المكونة من فوسفاتيديل كولينات تحتوي على أحماض دهنية متفرعة من نوع dl-ميثيل. 1. دراسات المسح الحراري التفاضلي ودراسات مطيافية الرنين النووي المغناطيسي للفوسفور-31". الكيمياء الحيوية . 26 (13): 4036-4044 . doi : 10.1021/bi00387a044 . PMID 3651434 . 
  22. ↑ وو ر، تشين ف، وانغ ن، تانغ د، كانغ ر (أغسطس 2020). "ACOD1 في المناعة الأيضية والأمراض" . علم المناعة الخلوية والجزيئية . 17 (8): 822-833 . doi : 10.1038/s41423-020-0489-5 . PMC 7395145. PMID 32601305 .  
  23. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ بيس سي جي، أونيل إل إيه (يناير ٢٠٢٢). "دور الإيتاكونات في دفاع الجسم والالتهاب" . مجلة التحقيقات السريرية . ١٣٢ (٢) e١٤٨٥٤٨. doi : ١٠.١١٧٢/JCI١٤٨٥٤٨ . PMC ٨٧٥٩٧٧١. PMID ٣٥٠٤٠٤٣٩ .  
  24. ↑ تشاو هـ، تينغ د، يانغ ل، شو إكس، تشين ج، جيانغ ت، فينغ أي واي، تشانغ واي، فريدريك دي تي، غو ل، كاي ل، أسارا جيه إم، باسكا دي ماجليانو إم، بولاند جي إم، فلاهيرتي كيه تي، سوانسون كيه دي، ليو دي، رابينوفيتز جيه دي، تشنغ ب (ديسمبر 2022). "إيتاكونات مشتق من النخاع العظمي يثبط الخلايا التائية السامة CD8+ ويعزز نمو الورم" . مجلة Nature Metabolism . 4 (12): 1660-1673 . doi : 10.1038/s42255-022-00676-9 . PMC 10593361. PMID 36376563 .  
  25. ↑ توملينسون كيه إل، ريكويلمي إس إيه، باسكوتا إس يو، دريكيتش إم، مونك آي آر، ستينار تي بي، لويس آي إيه، برينس إيه إس (فبراير 2023). "تحفز بكتيريا المكورات العنقودية الذهبية إنتاج الإيتاكونات في العدلات ، مما يثبط الانفجار التأكسدي" . تقارير الخلية . 42 (2) 112064. doi : 10.1016/j.celrep.2023.112064 . PMC 10387506. PMID 36724077 .  
  26. ↑ كروسلي جيه إل، أوستاشيفسكايا-غوهستاند إس، كومازيتو إس، هوك جيه إس، غو إل، فيشلاغي إن، خوان سي، شو إل، هورسويل إيه آر، هوكساج جي، مورلاند جيه جي، تاور آر جيه، ليفي بي (أكتوبر 2023). "العدلات المنتجة للإيتاكونات تنظم الالتهاب الموضعي والجهازي بعد الصدمة" . مجلة JCI Insight . 8 (20) e169208. doi : 10.1172/jci.insight.169208 . PMC 10619500. PMID 37707952 .  
  27. 1 2 3 4 5 6 لانغ ر، صديق م ن (2024). "التحكم في إشارات الخلايا المناعية بواسطة المستقلب المناعي إيتاكونات" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 15 1352165. doi : 10.3389/fimmu.2024.1352165 . PMC 10938597. PMID 38487538 .  
  28. ↑ زاسلونا، زبيغنيو (2025). المستقلبات كإشارات في المناعة والالتهاب . سلسلة التطورات في علم المناعة. تريسترام إيه جيه رايان، لوك أونيل ( الطبعة الأولى). شانتيلي: إلسيفير للعلوم والتكنولوجيا. ISBN  978-0-443-15447-8.
  29. 1 2 Dalla Pozza E، Dando I، Pacchiana R، Liboi E، Scupoli MT، Donadelli M، Palmieri M (فبراير 2020). "تنظيم هيدروجيناز السكسينات ودور السكسينات في السرطان". ندوات في علم الأحياء الخلوي والتنموي . 98 : 4– 14. دوى : 10.1016/j.semcdb.2019.04.013 . بميد 31039394 . 
  30. 1 2 3 سينغ إس، سينغ بي كيه، جها إيه، نايك بي، جوزيف جيه، جيري إس، كومار إيه (مايو 2021). " التحليل التكاملي للميتابولوميات والترانسكريبتوميات يحدد الإيتاكونات كعلاج مساعد لعلاج العدوى البكتيرية العينية" . تقارير الخلية الطبية. 2 ( 5) 100277. doi : 10.1016/j.xcrm.2021.100277 . PMC 8149370. PMID 34095879 .  
  31. ١ ٢ سهيل أ، إقبال أ.أ، ساهيني ن، تشين ف، طنطاوي م، وقاص س.ف، وينترهوف م، إيبنسن ت، شولتز ك، جيفرز ر، شوغارت ك، برويس م، شحاتة م، باهره ه، بيلز م.س، غوزمان س.أ، مصطفى أ، بليشكا س، فالك س، ميتشلوتشي أ، بيسلر ف (يناير ٢٠٢٢). "يُقلل الإيتاكونات ومشتقاته من استجابات الإنترفيرون والالتهاب في عدوى فيروس الإنفلونزا أ" . مجلة PLOS Pathogens . ١٨ (١) e١٠١٠٢١٩. doi : ١٠.١٣٧١/journal.ppat.١٠١٠٢١٩ . PMC ٨٨٤٦٥٠٦. PMID ٣٥٠٢٥٩٧١ .  
  32. ↑ أورسو أ، برينس أ (2022). "المستقلبات المضادة للالتهاب في إمراضية العدوى البكتيرية" . مجلة فرونتيرز في علم الأحياء الخلوي والعدوى . 12 925746. doi : 10.3389/fcimb.2022.925746 . PMC 9240774. PMID 35782110 .  
  33. ↑ وو كيه كيه (يوليو 2023). "الساكسينات خارج الخلوية: رسول فسيولوجي ومحفز مرضي" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 24 (13) 11165. doi : 10.3390/ijms241311165 . PMC 10342291. PMID 37446354 .  
  34. 1 2 3 ميلز إل، ريان دي جي، براغ ها، ديكوفسكايا دي، مينون دي، زاسلونا زي، جيدريشوفسكي إم بي، كوستا إيه إس، هيجينز إم، هامز إي، سزبيت جي، رونش إم سي، كينغ إم إس، ماكجوران جي إف، فيشر آر، كيسلر بي إم، ماكجيتريك إيه إف، هيوز إم إم، كارول آر جي، بوتي إل إم، كناتكو EV، Meakin PJ، Ashford ML، Modis LK، Brunori G، Sévin DC، Fallon PG، Caldwell ST، Kunji ER، Chouchani ET، Frezza C، Dinkova-Kostova AT، Hartley RC، Murphy MP، O'Neill LA (أبريل 2018). "Itaconate هو مستقلب مضاد للالتهابات ينشط Nrf2 عن طريق ألكلة KEAP1" . طبيعة . 556 (7699): 113– 117. Bibcode : 2018Natur.556..113M . doi : 10.1038/ nature25986 . PMC 6047741. PMID 29590092 .  
  35. ^ فوجي إن، إيتو إم، كيشيدا إم، هيراتا واي، كوندو أ، تاناكا تي (نوفمبر 2022). "الهندسة الأيضية لـSchizosaccharomyces pombe لإنتاج حمض الإيتاكونيك". مجلة التكنولوجيا الحيوية . 358 : 111– 117. دوى : 10.1016/j.jbiotec.2022.09.006 . اتش دي ال : 20.500.14094/0100476961 . بميد 36122598 . 
  36. بيس سي جي، أو كارول إس إم، أونيل إل إيه (نوفمبر 2023). "إنزيم فومارات هيدراتاز كمنظم أيضي للمناعة". اتجاهات في بيولوجيا الخلية . 34 (6): 442-450 . doi : 10.1016/j.tcb.2023.10.005 . PMID 37940417 . 
  37. 1 2 3 4 5 6 Zeng YR, Song JB, Wang D, Huang ZX, Zhang C, Sun YP, Shu G, Xiong Y, Guan KL, Ye D, Wang P (مارس 2023). "يحفز المستقلب المناعي إيتاكونات مستقبل OXGR1 لتعزيز التخلص المخاطي الهدبي أثناء الاستجابة المناعية الفطرية الرئوية" . مجلة التحقيقات السريرية . 133 (6) e160463. doi : 10.1172/JCI160463 . PMC 10014103. PMID 36919698 .  
  38. 1 2 3 4 يي د، وانغ ب، تشين إل إل، غوان كيه إل، شيونغ واي (مارس 2024). "إيتاكونات في التهاب الجسم ودفاعه". اتجاهات في علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 35 (7): 586-606 . doi : 10.1016/j.tem.2024.02.004 . PMID 38448252 . 
  39. ↑ كاناوكا واي، مايكاوا إيه، أوستن كيه إف (أبريل 2013). "تحديد بروتين GPR99 كمستقبل محتمل ثالث لليوكوترين السيستيني مع تفضيل لربيطة الليوكوترين E4" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 288 (16): 10967-72 . doi : 10.1074/jbc.C113.453704 . PMC 3630866. PMID 23504326 .  
  40. ↑ ساساكي ف، يوكوميزو ت (أغسطس 2019). "مستقبلات الليكوترين كأهداف علاجية للأمراض الالتهابية". علم المناعة الدولي . 31 (9): 607-615 . doi : 10.1093/intimm/dxz044 . PMID 31135881 . 
  41. 1 2 3 He W، Henne A، Lauterbach M، Geißmar E، Nikolka F، Kho C، Heinz A، Dostert C، Grusdat M، Cordes T، Härm J، Goldmann O، Ewen A، Verschueren C، Blay-Cadanet J، Geffers R، Garritsen H، Kneiling M، Holm CK، Metallo CM، Medina E، عبدالله Z، لاتز E، برينر د، هيلر ك (مايو 2022). "يتم تصنيع Mesaconate من itaconate ويمارس تأثيرات مناعية في البلاعم" . الأيض الطبيعي . 4 (5): 524-533 . دوى : 10.1038 / s42255-022-00565-1 . بمك 9744384 . بميد 35655024 .  
  42. 1 2 3 سوين أ، بامبوسكوفا م، كيم هـ، أندهي ب س، دنكان د، أوكلير ك، تشوبوكوف ف، سيمونز د م، رودي ت ب، ستيوارت ك م، أرتيوموف م ن (يوليو 2020). "تقييم مقارن للإيتاكونات ومشتقاته يكشف عن تنظيم متباين للإنفلاماسوم والإنترفيرون من النوع الأول في البلاعم" . مجلة Nature Metabolism . 2 (7): 594-602 . doi : 10.1038/s42255-020-0210-0 . PMC 7378276. PMID 32694786 .  
  43. 1 2 غرونوالد م، تشين ف، باهره هـ، بيسلر ف (يوليو 2022). "متصاوغات الإيتاكونات في الخبز" . مضادات الأكسدة . 11 (7): 1382. doi : 10.3390/antiox11071382 . PMC 9312323. PMID 35883873 .  
  44. 1 2 3 4 5 ماكجيتريك إيه إف، أونيل إل إيه (فبراير 2023). "اثنان بسعر واحد: إيتاكونات ومشتقاته كمضاد للعدوى ومضاد للالتهابات مناعيًا". الرأي الحالي في علم المناعة . 80 102268. doi : 10.1016/j.coi.2022.102268 . PMID 36446152 . 
  45. ↑ كراوس بي إم، باور بي، نيودورفل جي إم، ويدر تي، شمالز إتش جي (ديسمبر 2021). "إيتاكورمز : الاقتران بوحدة إطلاق أول أكسيد الكربون يعزز بشكل كبير النشاط المضاد للالتهابات للإيتاكونات" . مجلة الجمعية الملكية للكيمياء الطبية . 12 (12): 2053-2059 . doi : 10.1039/d1md00163a . ​​PMC 8672850. PMID 35024614 .  
  46. 1 2 3 شياو ف، دو و، تشو ش، تانغ ي، ليو ل، هوانغ إ، دينغ س، لوه س، هان م، تشين ب، دينغ ل، هونغ ش، وو ل، جيانغ ك، زو ه، ليو د، لو ل (2021). "يُحفز الإنترلوكين-17 خلل وظائف الغدد اللعابية عن طريق تثبيط حركة الكالسيوم بوساطة TRPC1 في متلازمة شوغرن" . علم المناعة السريري والتحويلي . 10 (4) e1277. doi : 10.1002/cti2.1277 . PMC 8082715. PMID 33968407 .  
  47. 1 2 3 4 Feng Y, Chen Z, Xu Y, Han Y, Jia X, Wang Z, Zhang N, Lv W (2023). "المنظم الالتهابي المركزي IκBζ: الحث والتنظيم والوظائف الفيزيولوجية" . Frontiers in Immunology . 14 1188253. doi : 10.3389/ fimmu.2023.1188253 . PMC 10291074. PMID 37377955 .  
  48. 1 2 ويليمز م، دوبوا ن، موسوميسي ل، بورس ف، روب ب أ (أكتوبر 2016). "IκBζ: لاعب ناشئ في السرطان" . أونكوتارجت . 7 ( 40): 66310-66322 . doi : 10.18632/oncotarget.11624 . PMC 5323236. PMID 27579619 .  
  49. ^ Feijoo-Siota L، Rama JL، Sánchez-Pérez A، Villa TG (يوليو 2017). “اعتبارات بشأن النيوكلويدات البكتيرية”. علم الأحياء الدقيقة التطبيقي والتكنولوجيا الحيوية . 101 (14): 5591–5602 . دوى : 10.1007/s00253-017-8381-7 . بميد 28664324 . 
  50. ↑ ماكنيل إم بي، كلولو جيه إس، ويلف إن إم، سالمون جي بي، فينيران بي سي (مايو 2012). "بروتين SdhE بروتين محفوظ ضروري لعملية الفلافينلة لإنزيم نازع هيدروجين السكسينات في البكتيريا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 287 (22): 18418-28 . doi : 10.1074/jbc.M111.293803 . PMC 3365757. PMID 22474332 .  
  51. ↑ كوردس تي، ميتالو سي إم (فبراير 2021). "يُغير الإيتاكونات استقلاب السكسينات والإنزيم المساعد أ عبر تثبيط المركب الميتوكوندري الثاني وميثيل مالونيل-CoA ميوتيز" . المستقلبات . 11 ( 2): 117. doi : 10.3390/metabo11020117 . PMC 7922098. PMID 33670656 .  
  52. ↑ أرنولد ، ب. ك.، وفينلي، ل. و. (فبراير 2023). "تنظيم ووظيفة دورة حمض الستريك في الثدييات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 299 (2) 102838. Bibcode : 2023JBiCh.29902838A . doi : 10.1016/j.jbc.2022.102838 . PMC 9871338. PMID 36581208 .  
  53. ↑ فرنانديز-فيليدو إس، سيبرويلو-مالافري في، فيندريل جيه (سبتمبر 2021). "إعادة النظر في السكسينات: مستقلب غير متوقع يشبه الهرمون في توازن الطاقة". اتجاهات في الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 32 (9): 680-692 . doi : 10.1016/j.tem.2021.06.003 . PMID 34301438. S2CID 236097682 .  
  54. 1 2 لامبروبولو ف، سيرغوشيتشيف أ، بامبوسكوفا م، ناير س، فينسنت إي إي، لوجينيتشيفا إي، سيرفانتس-باراغان ل، ما إكس، هوانغ إس سي، غريس ت، واينهايمر سي جيه، خضر س، راندولف جي جيه، بيرس إي جيه، جونز آر جي، ديوان أ، دايموند إم إس، أرتيوموف إم إن (يوليو 2016). "يربط الإيتاكونات تثبيط نازعة هيدروجين السكسينات بإعادة تشكيل استقلاب البلاعم وتنظيم الالتهاب" . استقلاب الخلية . 24 (1): 158-166 . doi : 10.1016/j.cmet.2016.06.004 . PMC 5108454. PMID 27374498 .  
  55. 1 2 فو جيه، وو إتش (أبريل 2023). "الآليات البنيوية لتجميع وتفعيل جسيم NLRP3 الالتهابي" . المراجعة السنوية لعلم المناعة . 41 : 301-316 . doi : 10.1146/annurev-immunol-081022-021207 . PMC 10159982. PMID 36750315 .  
  56. 1 2 بيريلو ك، بورزينسكي إل سي، كلارك إم سي (2020). " مسارات بديلة لتنشيط إنترلوكين-1، ودوره في الصحة والمرض" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 11 613170. doi : 10.3389/fimmu.2020.613170 . PMC 7775495. PMID 33391283 .  
  57. ↑ ماكجيتريك إيه إف، أونيل إل إيه (أكتوبر 2020). "دور عامل HIF في المناعة والالتهاب" . أيض الخلية . 32 (4): 524-536 . doi : 10.1016/j.cmet.2020.08.002 . PMID 32853548 . 
  58. ↑ رايان دي جي، مورفي إم بي، فريزا سي، براغ إتش إيه، شوشاني إي تي، أونيل إل إيه، ميلز إي إل (يناير 2019). "ربط نواتج أيض دورة كريبس بالإشارات في المناعة والسرطان" . مجلة نيتشر ميتابوليزم . 1 : 16-33 . doi : 10.1038/s42255-018-0014-7 . PMC 6485344. PMID 31032474 .  
  59. ↑ كول آر سي، شرودر كيه، بيليغرين بي (أغسطس 2022). "مثبطات NLRP3 والبيروبتوز لعلاج الأمراض الالتهابية" . اتجاهات في العلوم الدوائية . 43 (8): 653-668 . doi : 10.1016/j.tips.2022.04.003 . PMID 35513901 . 
  60. ↑ نيجار إس، شيموساتو تي (2019). " التعاون بين قليل النيوكليوتيدات منزوعة الأكسجين والجزيئات الاصطناعية كمعدلات مناعية معززة" . مجلة فرونتيرز إن نيوتريشن . 6 140. doi : 10.3389/fnut.2019.00140 . PMC 6718720. PMID 31508424 .  
  61. 1 2 هوفتمان أ، أنجياري س، هيستر س، كوركوران إس إي، رونتش إم سي، لينغ سي، روزيك إم سي، سليفكا بي إف، ماكجيتريك إيه إف، باناهان ك، هيوز إم إم، إيرفين إيه دي، فيشر آر، أونيل إل إيه (سبتمبر 2020). "يُعدِّل مستقلب الإيتاكونات المُعدِّل للمناعة NLRP3 ويُثبِّط تنشيط الإنفلاماسوم" . أيض الخلية . 32 (3): 468-478.e7. doi : 10.1016/j.cmet.2020.07.016 . PMC 7422798. PMID 32791101 .  
  62. 1 2 3 4 بامبوسكوفا إم، جورفيل إل، لامروبولو في، سيرجوشيفا إيه، لوجينيتشيفا إي، جونسون كيه، كورينفيلد دي، ماثير إم إي، كيم إتش، هوانغ إل إتش، دنكان دي، بريجمان إتش، كيسكين إيه، سانتيفورد إيه، أبتي آر إس، سيجال آر، جونسون بي، أماراسينجي جي كيه، سواريس إم بي، ساتوه تي، أكيرا إس، هاي تي، دي Guzman Strong C، Auclair K، Roddy TP، Biller SA، Jovanovic M، Klechevsky E، Stewart KM، Randolph GJ، Artyomov MN (أبريل 2018). "الخصائص الكهربية للإيتاكونات ومشتقاتها تنظم المحور الالتهابي IκBζ-ATF3" . طبيعة . 556 (7702): 501– 504. Bibcode : 2018Natur.556..501B . doi : 10.1038/s41586-018-0052- z . PMC 6037913. PMID 29670287 .  
  63. ↑ جيلكريست م، ثورسون ف، لي ب، راست أ.ج، كورب م، روتش ج.س، كينيدي ك، هاي ت، بولوري هـ، أديريم أ (مايو 2006). "مناهج بيولوجيا الأنظمة تحدد ATF3 كمنظم سلبي لمستقبل تول-4". نيتشر . 441 (7090): 173-178 . Bibcode : 2006Natur.441..173G . doi : 10.1038/nature04768 . PMID 16688168 . 
  64. ↑ دوان إكس، هو إم، يانغ إل، تشانغ إس، وانغ بي، لي تي، تان واي، لي واي، ليو إكس، زان زد (يوليو 2023). "يمنع IRG1 الاستجابات الالتهابية المفرطة واختلال وظائف القلب بعد إصابة عضلة القلب". علم الأدوية الكيميائية الحيوية . 213 115614. doi : 10.1016/j.bcp.2023.115614 . PMID 37209857 . 
  65. 1 2 3 4 5 غوتام ب، ماينر س، كايلوتو ف، ريبول ب، لابيال س، جوزو جي واي، بورغو ف، مولان د (أكتوبر 2022). "الدور الناشئ لـ IκBζ في الالتهاب: التركيز على الصدفية" . الطب السريري والتحويلي . 12 (10) e1032. doi : 10.1002/ctm2.1032 . PMC 9574490. PMID 36245291 .  
  66. 1 2 كونغ ب، تشانغ كيو، كاو إكس (مارس 2021). "وظيفة وتنظيم TET2 في المناعة الفطرية والالتهاب" . بروتين وخلية . 12 (3): 165-173 . doi : 10.1007/s13238-020-00796-6 . PMC 7895883. PMID 33085059 .  
  67. ↑ تشانغ كيو، تشاو كيه، شين كيو، هان واي، غو واي، لي إكس، تشاو دي، ليو واي، وانغ سي، تشانغ إكس، سو إكس، ليو جيه، غي دبليو، ليفين آر إل، لي إن، كاو إكس (سبتمبر 2015). " يُعدّ Tet2 ضروريًا لحلّ الالتهاب عن طريق استقطاب Hdac2 لكبح IL-6 بشكلٍ خاص" . نيتشر . 525 (7569): 389-393 . Bibcode : 2015Natur.525..389Z . doi : 10.1038/nature15252 . PMC 4697747. PMID 26287468 .  
  68. ↑ كول إيه إتش، سنيتسينجر بي، باكستين آر، ويلز آر إيه، راو إم جيه (نوفمبر 2017). "يكبح Tet2 التعبير الجيني الالتهابي في البلاعم" . علم الدم التجريبي . 55 : 56-70.e13. doi : 10.1016/j.exphem.2017.08.001 . PMID 28826859 . 
  69. 1 2 تشين إل إل، مورسيل سي، تشنغ زد إل، تشين إكس، شو واي، غاو واي، سونغ جيه، لي زد، سميث إم دي، شي إم، تشو واي، تشو إن، تشنغ إم، هي سي، ليو كي واي، لو جي، تشانغ إل، تشانغ سي، تشانغ جيه، صن واي، تشي تي، ليو واي، رين زد زد، تان إكس إم، ين جيه، لان إف، ليو واي، يانغ إتش، تشيان إم، دوان سي، تشانغ إكس، تشو واي، شين إل، بالدوين إيه إس، غوان كي إل، شيونغ واي، يي دي (مارس 2022). "يثبط الإيتاكونات إنزيمات ديوكسيجيناز الحمض النووي TET لكبح الاستجابات الالتهابية" . بيولوجيا الخلية الطبيعية . 24 (3): 353-363 . doi : 10.1038/s41556-022-00853-8 . PMC 9305987 . PMID 35256775 .  
  70. ↑ أوهغاكيوتشي واي، ساينو واي، موروموتو آر، كوموري واي، ساتو أ، هيراشيما ك، كيتاي واي، كاشيواكورا جي، أوريتاني كيه، ماتسودا تي (يناير 2020). "ثنائي ميثيل فومارات يثبط فسفرة IL-17-ACT1-TBK1 بوساطة محور Regnase-1 ويمنع تعبير IκB-ζ الناجم عن IL-17". الاتصالات البحثية البيوكيميائية والفيزيائية الحيوية . 521 (4): 957– 963. بيب كود : 2020BBRC..521..957O . دوى : 10.1016/j.bbrc.2019.11.036 . اتش دي ال : 2115/82065 . بميد 31718798 . 
  71. ^ فورو م، فورو ك، تسوجي جي، ناكاهارا تي (فبراير 2020). "إنترلوكين 17A والخلايا الكيراتينية في الصدفية" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 21 (4): 1275. دوى : 10.3390/ijms21041275 . بمك 7072868 . بميد 32070069 .  
  72. ↑ شينوكا سي، ريزو سي، فاسانو إس، غراسو جي، لا باربيرا إل، سيسيا إف، غوغينو جي (2021). " دور مسار IL-23/IL-17 في الأمراض الروماتيزمية: نظرة عامة" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 12 637829. doi : 10.3389/fimmu.2021.637829 . PMC 7937623. PMID 33692806 .  
  73. 1 2 فراغوليس، جي إي، سيبرت، إس، ماكينيس، آي بي (2016). "الاستهداف العلاجي للسيتوكينات IL-17 وIL-23 في الأمراض المناعية". المراجعة السنوية للطب . 67 : 337-353 . doi : 10.1146/annurev-med-051914-021944 . PMID 26565676 . 
  74. ↑ تسوكازاكي هـ، كايتو ت (سبتمبر 2020). "دور مسار IL-23/IL-17 في إمراضية التهاب الفقار المفصلي" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 21 (17): 6401. doi : 10.3390/ijms21176401 . PMC 7504446. PMID 32899140 .  
  75. ↑ نوفيلو د، ماجر ر، رودا ج، بوروني ر.ج، فيورينو ج، فيترانو س (2021). "محور المناعة IL23-IL17 في علاج التهاب القولون التقرحي: النجاحات والإخفاقات والتحديات المستمرة" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 12 611256. doi : 10.3389/fimmu.2021.611256 . PMC 8165319. PMID 34079536 .  
  76. ↑ المنسي م (يناير 2023). "التحكم في بنية الأيض المركزي في الإشريكية القولونية: نظرة عامة" . البحوث الميكروبيولوجية . 266 127224. doi : 10.1016/j.micres.2022.127224 . PMID 36327660 . 
  77. ↑ كواي بي إكس، كولينز إيه جيه، ميدلديتش إم جيه، سبيري جيه، بشيري جي، ليونغ آي كيه (أكتوبر 2019). " الإيتاكونات مثبط تساهمي لإنزيم إيزوسيترات لياز في المتفطرة السلية" . مجلة الجمعية الملكية للكيمياء الطبية . 12 (1): 57-61. doi : 10.1039/d0md00301h . PMC 8130629. PMID 34046597 .  
  78. ↑ ناوجوكس ج، تابيلينج س، ديل ب د، هوفمان س، براون أ س، كونزي م، كيمبا س، بيتر أ، مولينكوف ه ج، دوروي أ، كيرشو أ، جروبر أ د، ساندر ل إ، ويتزنراث م، هيرولد س، نيرليش أ، هوك أ س، فان دريل إ، سوتورب ن، بدوي س، هيلبي ه، تروست م، أوبيتز ب (فبراير 2016). "تُعدِّل الإنترفيرونات بروتيوم الفجوات الحاوية على الليجيونيلا وتُقيِّد العدوى عبر حمض الإيتاكونيك المُشتق من IRG1" . PLOS Pathogens . 12 (2) e1005408. doi : 10.1371/journal.ppat.1005408 . PMC 4734697 . PMID 26829557 .  
  79. ^ Ruetz M، Campanello GC، Purchal M، Shen H، McDevitt L، Gouda H، Wakabayashi S، Zhu J، Rubin EJ، Warncke K، Mootha VK، Koutmos M، Banerjee R (نوفمبر 2019). "يشكل Itaconyl-CoA جزيء ثنائي مستقر في إنزيم methylmalonyl-CoA ويعرقل نشاطه وإصلاحه" . علوم . 366 (6465): 589–593 . بيب كود : 2019Sci...366..589R . دوى : 10.1126/science.aay0934 . بمك 7070230 . بميد 31672889 .  
  80. ↑ ريكويلمي إس إيه، ليماتا كيه، وونغ فوك لونغ تي، فيلدز بي، آهن دي، تشين دي، لوزانو سي، ساينز واي، أولمان إيه سي، كاهل بي سي، بريتو سي جيه، ديمانغو إي، برينس إيه (يونيو 2020). "تستخدم بكتيريا الزائفة الزنجارية الإيتاكونات المشتقة من المضيف لإعادة توجيه استقلابها لتعزيز تكوين الأغشية الحيوية" . استقلاب الخلية . 31 (6): 1091-1106.e6. doi : 10.1016/j.cmet.2020.04.017 . PMC 7272298. PMID 32428444 .  
  81. ^ بوتشيوني-سوهلر إم، ناسيمنتو سواريس سي، كريستو بي بي، ألميدا إس إم (ديسمبر 2023). "مراجعة لعدوى حمى الضنك وزيكا وشيكونغونيا في الجهاز العصبي في المناطق الموبوءة" . Arquivos de Neuro-psiquiatria . 81 (12): 1112–1124 . دوى : 10.1055/s-0043-1777104 . بمك 10756841 . بميد 38157877 .  
  82. 1 2 3 4 Olagnier D، Farahani E، Thyrsted J، Blay-Cadanet J، Herengt A، Idorn M، Hait A، Hernaez B، Knudsen A، Iversen MB، Schilling M، Jørgensen SE، Thomsen M، Reinert LS، Lappe M، Hoang HD، Gilchrist VH، Hansen AL، Ottosen R، Nielsen CG, Møller C, van der Horst D, Peri S, Balachandran S, Huang J, Jakobsen M, Svenningsen EB, Poulsen TB, Bartsch L, Thielke AL, Luo Y, Alain T, Rehwinkel J, Alcamí A, Hiscott J, Mogensen TH, Paludan SR, Holm CK (أكتوبر 2020). "يكشف تثبيط إشارات NRF2 بواسطة فيروس SARS-CoV-2 عن فعالية قوية مضادة للفيروسات ومضادة للالتهابات لمركب 4-أوكتيل-إيتاكونات وثنائي ميثيل فومارات" . Nature Communications . 11 (1) 4938. Bibcode : 2020NatCo..11.4938O . doi : 10.1038/s41467-020-18764-3 . PMC 7532469. PMID 33009401 .  
  83. ↑ دانيلز بي بي، كوفمان إس بي، سميث جيه آر، نوريس جي تي، سنايدر إيه جي، كولب جيه بي، غاو إكس، لوكاسيل جيه دبليو، مارتينيز جيه، غيل إم، لو واي إم، أوبرست إيه (يناير 2019). "يحفز مستشعر النيوكليوتيدات ZBP1 والكيناز RIPK3 إنزيم IRG1 لتعزيز حالة أيضية مضادة للفيروسات في الخلايا العصبية" . المناعة . 50 ( 1): 64-76.e4. doi : 10.1016/j.immuni.2018.11.017 . PMC 6342485. PMID 30635240 .  
  84. ↑ بيوفاني د، حسن ج، ريبيتشي أ، ريماسا ل، كارلو ستيلا ج، نيكولوبولوس ج ك، ريبولي إ، بونوفاس س (سبتمبر 2022). "خطر الإصابة بالسرطان في أمراض الأمعاء الالتهابية: مراجعة شاملة وإعادة تحليل للتحليلات التلوية". علم الجهاز الهضمي . 163 (3): 671-684 . doi : 10.1053/j.gastro.2022.05.038 . PMID 35643170 . 
  85. ↑ وانغ كيو، لي إكس إل، مي واي، يي جي سي، فان دبليو، تشنغ جي إتش، تسنغ إم إس، فينغ جي كي (أكتوبر 2020). "يحمي دواء ثنائي ميثيل إيتاكونات المضاد للالتهابات من سرطان القولون والمستقيم المرتبط بالتهاب القولون". مجلة الطب الجزيئي (برلين، ألمانيا) . 98 (10): 1457-1466 . doi : 10.1007/s00109-020-01963-2 . PMID 32840638 . 
  86. ^ Rathore S، Verma A، Ratna R، Marwa N، Ghiya Y، Honavar SG، Tiwari A، Das S، Varshney A (يوليو 2023). "الورم الأرومي الشبكي: مراجعة للأساس الجزيئي لتطور الورم وارتباطه السريري في تشكيل استراتيجيات العلاج المستهدفة المستقبلية" . المجلة الهندية لطب العيون . 71 (7): 2662–2676 . دوى : 10.4103/IJO.IJO_3172_22 . بمك 10491038 . بميد 37417104 .  
  87. ↑ ليو ك، هوانغ ج، ليو ج، كليونسكي دي جيه، كانغ ر، تانغ د (يونيو 2022). "تحفيز موت الخلايا الحديدي المعتمد على الالتهام الذاتي للقضاء على خلايا ورم الشبكية البشرية المقاومة للأدوية" . موت الخلايا والمرض . 13 (6) 521. doi : 10.1038/s41419-022-04974-8 . PMC 9163041. PMID 35654783 .  
  88. 1 2 هاياشي ك، ناكازاتو ي، أوتشي م، فوجيتا ت، إندو ه، تشيدا م (أكتوبر 2021). "التأثير المضاد للأورام لثنائي ميثيل إيتاكونات على سرطان الغدة الزعترية من خلال استهداف محور LDHA-mTOR". علوم الحياة . 282 119847. doi : 10.1016/j.lfs.2021.119847 . PMID 34293399 . 
  89. ↑ صن إل، غونغ إم، ليف إكس، هوانغ زد، غو واي، لي جيه، دو جي، ليو إل (نوفمبر 2020). "التطورات الحالية في الإنتاج البيولوجي للأحماض العضوية قصيرة السلسلة". علم الأحياء الدقيقة التطبيقي والتكنولوجيا الحيوية . 104 (21): 9109-9124 . doi : 10.1007/s00253-020-10917-0 . PMID 32974742 . 
  90. 1 2 جيزر إي، حسين بور طهراني إتش، ماير إس، بلانك إل إم، ويركس إن (2018). "الحرية التطورية في تنظيم مجموعة الإيتاكونات المحفوظة بواسطة Ria1 في فصيلة Ustilaginaceae ذات الصلة" . علم الأحياء والتكنولوجيا الحيوية للفطريات . 5 14. doi : 10.1186/s40694-018-0058-1 . PMC 6064134. PMID 30065845 .