تطوير واكتشاف أدوية مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية

📅 آخر تحديث: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 14 صور
الموسوعة الحرة

مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية ، أو مثبطات استرداد السيروتونين النوعية ( SSRIs )، هي فئة من المركبات الكيميائية تُستخدم كمضادات للاكتئاب وفي علاج الاكتئاب واضطرابات نفسية أخرى. تُعدّ مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية مفيدة علاجيًا في علاج اضطراب الهلع، واضطراب ما بعد الصدمة ، واضطراب القلق الاجتماعي (المعروف أيضًا بالرهاب الاجتماعي)، واضطراب الوسواس القهري ، واضطراب ما قبل الحيض الاكتئابي، وفقدان الشهية العصبي . كما توجد أدلة سريرية على فعالية مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية في علاج أعراض الفصام وقدرتها على الوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية. [ 1 ]

تُثبّط مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية ( SSRIs) بشكل أساسي ناقل السيروتونين (SERT) في الدماغ، ولها تأثيرات ضئيلة على ناقل الدوبامين (DAT) وناقل النورأدرينالين (NET). يؤدي تثبيط ارتباط الناقل العصبي السيروتونين (5-HT) بناقل SERT إلى زيادة تركيز 5-HT في الشق المشبكي ، مما يؤدي بدوره إلى زيادة ارتباط 5-HT بالمستقبلات بعد المشبكية . كان يُعتقد سابقًا أن هذه هي الآلية التي تُحسّن أعراض الاكتئاب، [ 2 ] إلا أن مراجعة منهجية حديثة للأبحاث الأكاديمية أثبتت عدم وجود علاقة بين تركيز 5-HT أو نشاطه في الدماغ وأعراض الاكتئاب. [ 3 ]

هيمنت مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) على سوق مضادات الاكتئاب [ 1 ] ، ويوصي بها المعهد الوطني للصحة والتميز السريري (NICE) كعلاج أولي للاكتئاب، لأنها تميل إلى أن تكون لها آثار جانبية أقل من أنواع مضادات الاكتئاب الأخرى ذات الفعالية نفسها. [ 4 ]

تاريخ التطوير

قبل اكتشاف مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRI)، كانت خيارات علاج اضطرابات المزاج محدودة نسبيًا. أما الآن، فيوجد العشرات من مضادات الاكتئاب في الأسواق لعلاج الاكتئاب. [ 5 ] كانت مثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAOIs) ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات (TCAs) أول الأدوية التي طُوّرت لعلاج الاكتئاب، ويعود تاريخها إلى أوائل الخمسينيات. ونظرًا لآثارها الجانبية غير المرغوب فيها واحتمالية سميتها العالية ، بسبب تأثيراتها الدوائية غير الانتقائية ، فقد تطلّب تناولها اتباع أنظمة صارمة، مما حدّ من استخدامها. [ 5 ] [ 6 ] لهذا السبب، بحث الباحثون عن بدائل أخرى ذات فعالية مماثلة ولكن بآثار جانبية أقل، مثل الأدوية التي لا تُسبب اضطرابات في توصيل الإشارات القلبية عند تناول جرعات زائدة أو التي لا تُسبب نوبات صرع ، [ 7 ] مما أدى إلى اكتشاف مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRI). تُعدّ مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) أهم فئة من مضادات الاكتئاب التي طُرحت في الأسواق خلال السنوات الأخيرة، وهي من أهم الاكتشافات الطبية في العقود القليلة الماضية. وكانت هذه المثبطات أول الأدوية التي أثبتت الدور الفيزيولوجي المرضي النظري للسيروتونين (5-HT) في الأمراض المزاجية وفي طيف واسع من اضطرابات القلق . كما كانت أول من أكد تثبيط إعادة امتصاص الناقلات العصبية كمبدأ علاجي هام. [ 1 ] [ 8 ]

تُعدّ مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) أول فئة من الأدوية النفسية المصممة وفقًا لمبادئ التصميم العقلاني . وتتمثل استراتيجية التصميم العقلاني للأدوية في تطوير دواء جديد قادر على التأثير في هدف بيولوجي محدد ، أو في هذه الحالة، في موقع عصبي محدد (مضخات الامتصاص، المستقبلات)، مع الحرص على تجنب التأثيرات على مواقع التأثير الأخرى. والهدف من هذا التطوير هو إنتاج عوامل دوائية أكثر فعالية وأمانًا وأفضل تحملًا من الأدوية القديمة. [ 9 ]

الشكل 1: التركيب الكيميائي للزيميليدين

تحقق نجاح مبدئي عندما شرع الكيميائيون الطبيون في البحث عن مثبط استرداد السيروتونين الانتقائي المثالي (SSRI) من خلال التخليق الكيميائي للزيميليدين ( الشكل 1 ) من دواء برومفينيرامين المضاد للهستامين ، [ 8 ] والذي أظهر تثبيطًا انتقائيًا لإعادة امتصاص السيروتونين (5-HT) مع تثبيط ضئيل لإعادة امتصاص النورإبينفرين (NE). والأهم من ذلك، أن الزيميليدين لم يُصاحبه الآثار الجانبية لمضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات (TCAs)، ولذلك أصبح نموذجًا للجيل الثاني من مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية. [ 6 ] كان الزيميليدين أول مثبط استرداد السيروتونين الانتقائي يُطرح في السوق، ولكن ارتبطت عدة حالات من متلازمة غيلان-باريه باستخدام الدواء، مما أدى إلى سحبه من السوق عام 1983. وفي وقت لاحق، تم اكتشاف وتسويق العديد من مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية غير ثلاثية الحلقات.

يُعتبر الفلوكستين ، الذي حصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية عام ١٩٨٧، أول مثبط انتقائي لاسترداد السيروتونين (SSRI) يُطرح في الأسواق. بدأ العمل الذي أدى في النهاية إلى اكتشاف الفلوكستين في شركة إيلي ليلي عام ١٩٧٠، كثمرة تعاون بين برايان مولوي وراي فولر. [ ١٠ ] كان معروفًا آنذاك أن مضاد الهيستامين ديفينهيدرامين يُظهر بعض الخصائص الشبيهة بمضادات الاكتئاب. واتُخذ مركب ٣-فينوكسي-٣-فينيل بروبيل أمين، وهو مركب مشابه بنيويًا للديفينهيدرامين، كنقطة انطلاق. وقام مولوي وزميله الكيميائي كلاوس شميجيل من شركة إيلي ليلي بتخليق سلسلة من عشرات مشتقاته. [ 11 ] [ 12 ] على أمل إيجاد مشتق يثبط إعادة امتصاص السيروتونين فقط ، اقترح عالم آخر من شركة إيلي ليلي، ديفيد تي. وونغ ، إعادة اختبار السلسلة لإعادة امتصاص السيروتونين والنورأدرينالين والدوبامين في المختبر ، باستخدام تقنية طورها عالم الأعصاب سولومون سنايدر . [ 10 ] أظهر هذا الاختبار أن المركب الذي سُمي لاحقًا فلوكستين هو أقوى مثبط انتقائي لإعادة امتصاص السيروتونين في السلسلة. [ 13 ]

يُعتبر طرح الفلوكستين في السوق بمثابة دواء معجزة لعلاج الاكتئاب، نظرًا لقلة آثاره الجانبية، وسهولة تحديد جرعاته، وارتفاع هامش الأمان عند تناول جرعات زائدة ، مما ساهم في تحسين الالتزام بالعلاج مقارنةً بمضادات الاكتئاب القديمة (مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ومثبطات أكسيداز أحادي الأمين). [ 6 ] [ 14 ] وقد مهد الفلوكستين الطريق للجيل التالي من مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية، حيث كان بمثابة نموذج أولي لها. [ 6 ] ومنذ ذلك الحين، ازداد عدد الأدوية في فئة مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية، ليصل إلى ستة أدوية (الفلوكستين، والباروكستين ، والسيتالوبرام ، والإسيتالوبرام ، والسيرترالين ، والفلوفوكسامين )، [ 5 ] [ 9 ] كما هو موضح في الجدول 1 .

الجدول 1: أدوية مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية المستخدمة لعلاج الاكتئاب.
فلوكستينسيرترالينباروكسيتينفلوفوكسامينسيتالوبرامإسيتالوبرام
الأشكال الصيدلانيةكبسولات، أقراص قابلة للذوبان أو التشتت، محلول فمويأقراص، مركز فمويأقراص، معلق فمويأقراص، محلول فموي، كبسولاتأقراص، محلول فمويأقراص، محلول فموي
اسم العلامة التجاريةبروزاك، فونتكس، سيرومكس، ديبكس، سيرونيل، فلوتوب، فلوكتينزولوفت، سيرترال، لوسترال، أسينترا، تريسلينباكسيل، سيروكسات، باروكسات، باكسيتين، أروباكس، ديروكساتلوفوكسسيليكسا، سيبراميل، سيبرام، سيتوكس، أوروبرام، سيبرامليكسابرو، سيبرالكس، إيسوبرام، سيروبليكس
تاريخ موافقة إدارة الغذاء والدواء29 ديسمبر 1987 [ 9 ]30 ديسمبر 1991 [ 9 ]29 ديسمبر 1992 [ 9 ]5 ديسمبر 199417 يوليو 1998 [ 9 ]14 أغسطس 2002 [ 9 ]

آلية العمل

لا تزال الآلية الدقيقة لتأثير مضادات الاكتئاب من نوع مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) غير واضحة تمامًا، ولكن تم تحديد عدد من الوظائف البيوكيميائية المرتبطة بعلاج SSRIs. [ 15 ] تعمل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية بشكل أساسي على تثبيط ناقل السيروتونين (SERT) في الدماغ، ولها تأثيرات ضئيلة على ناقل الدوبامين (DAT) وناقل النورإبينفرين (NET). كما أن مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية أقل انجذابًا لمستقبلات ألفا 1 ، وألفا 2 ، ومستقبلات الهيستامين H1 ، والمستقبلات المسكارينية ، مما قد يفسر الاختلافات في الآثار الجانبية بين مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ومثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية. [ 6 ]

على الرغم من أن مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) تصل إلى الدماغ بسرعة بعد تناولها، ويمكن قياس تأثيرها على إعادة امتصاص السيروتونين (5-HT) فورًا، إلا أن ظهور التأثيرات العلاجية يستغرق حوالي 2-4 أسابيع . [ 16 ] تتميز مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) بانجذاب عالٍ وانتقائي لناقل السيروتونين (SERT)، وتعمل على تثبيطه فور تناولها. [ 17 ] [ 18 ] يُعتقد أن تثبيط ناقل السيروتونين (SERT) يلعب دورًا في فعالية مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) كمضادات للاكتئاب. عادةً ما يكون تثبيط ناقل السيروتونين (SERT) بنسبة 70-80% ضروريًا لتحفيز التأثيرات المضادة للاكتئاب، ولا تؤدي الجرعات العالية إلى تأثيرات مضادة للاكتئاب أكبر لدى المرضى العاديين. مع ذلك، فإن الجرعات العالية تزيد من حدوث وشدة الآثار الجانبية المرتبطة بالتثبيط المفرط لإعادة امتصاص السيروتونين (5-HT). [ 6 ]

الشكل 2: يؤدي تثبيط بروتينات نقل إعادة الامتصاص، مثل SERT، إلى زيادة تركيز النواقل العصبية، مثل 5-HT، في الشق المشبكي، مما يؤدي إلى تحسن أعراض الاكتئاب.

تمنع مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) ارتباط السيروتونين (5-HT) بناقل السيروتونين (SERT) [ 6 ] ، مما يمنع امتصاصه مرة أخرى إلى نهاية المشبك العصبي قبل المشبكي، حيث يُستقلب بواسطة إنزيم أوكسيداز أحادي الأمين أو يُخزن في الحويصلات الإفرازية . [ 17 ] ونتيجة لذلك، يزداد تركيز السيروتونين في منطقة جسم الخلية العصبية وتغصناتها، ولكن ليس بنفس القدر في منطقة نهاية المحور العصبي (كما هو موضح في الشكل 2 ). يؤدي هذا الارتفاع في تركيز السيروتونين إلى فقدان حساسية مستقبلات السيروتونين الذاتية من النوع 1A في جسم الخلية العصبية وتغصناتها . وعندما تنخفض حساسية هذه المستقبلات ، فإنها لن تُعيق تدفق السيال العصبي في الخلية العصبية. فيُعاد تنشيط تدفق السيال العصبي، وبالتالي يُطلق السيروتونين في نهاية المحور العصبي. مع ذلك، لا تحدث هذه الزيادة في مستوى السيروتونين (5-HT) بسرعة مقارنةً بزيادته في منطقة جسم الخلية العصبية السيروتونينية. ويعود هذا التأخير إلى الوقت الذي يستغرقه السيروتونين لتثبيط مستقبلات السيروتونين الذاتية 1A وتفعيل تدفق النبضات العصبية في الخلية العصبية السيروتونينية. وهذا التأخير قد يفسر سبب عدم تأثير مضادات الاكتئاب على الاكتئاب بشكل فوري. كما قد يفسر أيضاً سبب ارتباط آليات عمل مضادات الاكتئاب بزيادة تدفق النبضات العصبية من الخلايا العصبية السيروتونينية، حيث يزداد تركيز السيروتونين في نهاية المحور العصبي قبل أن تبدأ مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) بالعمل بشكل صحيح. عندما تقوم مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) بما يلي: (1) تثبيط مضخة إعادة الامتصاص، (2) زيادة السيروتونين في جسم الخلية العصبية وتغصناتها، (3) إزالة حساسية مستقبلات السيروتونين 1A الذاتية في جسم الخلية العصبية وتغصناتها، (4) تنشيط تدفق النبضات العصبية، و(5) زيادة إطلاق السيروتونين من نهايات المحاور العصبية، فإن الخطوة الأخيرة قد تكون إزالة حساسية مستقبلات السيروتونين بعد المشبكية. قد تكون هذه الإزالة للحساسية سببًا في انخفاض الآثار الجانبية لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية مع تطور التحمل . [ 18 ]

الآثار الجانبية

على الرغم من أن مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) تُتحمل بشكل عام جيدًا وتتمتع بمزايا عديدة مقارنةً بمضادات الاكتئاب الأخرى، إلا أنها لا تخلو من الآثار الجانبية. عادةً ما يمكن التنبؤ بالآثار الجانبية لهذه المثبطات من خلال معرفة خصائصها الدوائية، وهي مرتبطة بالجرعة. تشمل هذه الآثار الجانبية اضطرابات الجهاز الهضمي ( الغثيان ، الإسهال ، الشعور بعدم الراحة في أعلى البطن)، وتأثيرات على الجهاز العصبي المركزي ( القلق ، التعب ، الرعشة )، وتأثيرات مضادة للكولين ( جفاف الفم ، تشوش الرؤية، النعاس ، صعوبة التبول) ، وضعف الوظيفة الجنسية ( انعدام النشوة الجنسية ، انخفاض الرغبة الجنسية أو انعدامها، ضعف الانتصاب ، خدر الأعضاء التناسلية، القذف الرجعي ، فقدان الأحلام المثيرة أو تأخر القذف ). في بعض الأحيان، تستمر أعراض ضعف الوظيفة الجنسية بعد التوقف عن تناول مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] تكون الآثار الجانبية لهذه المثبطات خفيفة ومؤقتة بشكل عام، وهي تُشكل إزعاجًا أكثر من كونها خطرًا جسيمًا من حيث السمية الجهازية. لذلك، قد يوفر ملف الآثار الجانبية لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية بعض المزايا العلاجية في إدارة الاكتئاب . [ 22 ]

علم الأدوية

تُمتص مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) جيدًا في الجهاز الهضمي، وتصل إلى ذروة تركيزها في البلازما خلال 1-8 ساعات. [ 23 ] [ 24 ] أثناء الامتصاص، ترتبط مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية بالبروتينات، وتتوزع على نطاق واسع في جميع أنحاء الجسم، بما في ذلك الدماغ، نظرًا لكونها محبة للدهون. [ 25 ] تتم عملية الأيض والإخراج بشكل رئيسي في الكبد [ 24 ] ، وتُنتج معظم مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية مستقلبات فعالة دوائيًا، [ 26 ] كما هو موضح في الجدول 3، بالإضافة إلى خصائص دوائية أخرى لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية.

الجدول 3: علم الأدوية المقارن لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية

دواءt max (h)التوافر البيولوجي (%)V D (لتر/كجم)نسبة ارتباط البروتين (%)نصف​الاسْتِقْلابالمستقلبات النشطة [ 27 ]إفراز
فلوكستين6-8 [ 28 ]60–80 [ 28 ]20–45 [ 28 ]94.5 [ 28 ]مدة الاستخدام الحاد: من يوم إلى ثلاثة أيام. مدة الاستخدام المزمن: من أربعة إلى ستة أيام. نورفلوكسيتين، مدة الاستخدام الحاد والمزمن: من أربعة إلى ستة عشر يومًا [ 28 ] [ 29 ]يتم استقلاب الدواء بشكل رئيسي عن طريق المرور الكبدي الأول بواسطة إنزيم CYP2D6 من خلال عملية إزالة الميثيل. يتميز الدواء بخصائص حركية دوائية غير خطية [ 14 ] [ 28 ] [ 30 ]نورفلوكسيتينبشكل رئيسي (60٪) بول [ 30 ]
سيرترالين4.5–8.4 [ 31 ]لم يتم تحديد التوافر البيولوجي المطلق لدى البشر [ 32 ]20 [ 32 ]98 [ 31 ]25-26 ساعة [ 29 ] [ 31 ]يتم استقلابها الكبدي بشكل أساسي عن طريق CYP2B6 [ 31 ] [ 33 ]ديس ميثيل سيرترالين (فعالية محدودة)البراز والبول بكميات متساوية [ 33 ]
باروكسيتين6–10 [ 34 ]30–603.1–28 [ 34 ]93–95 [ 34 ]21-24 ساعة [ 29 ] [ 34 ]يتم استقلاب الدواء بشكل مكثف في الكبد عند المرور الأول، وذلك بشكل أساسي بواسطة إنزيم CYP2D6. يتميز الدواء بخصائص حركية دوائية غير خطية [ 14 ] [ 34 ]لا توجد مستقلبات ذات أهمية سريريةالبول (64٪) والبراز (36٪) (عن طريق الصفراء) [ 35 ]
فلوفوكسامين3-8502577–8015.6 ساعةيتم استقلابه في الكبد بواسطة CYP1A2 و CYP3A4لا توجد مستقلبات ذات أهمية سريريةالبول بشكل رئيسي
سيتالوبرام2-4 [ 36 ]80 [ 36 ]12 [ 36 ]50 [ 27 ]35 ساعة [ 29 ] [ 36 ]الكبد بواسطة CYP3A4 و CYP2C19 بشكل رئيسي عن طريق إزالة مجموعة الميثيل من النيتروجين [ 36 ]ديسميثيل سيتالوبرام12-23% دون تغيير في البول و 10% في البراز [ 36 ]
إسيتالوبرام4-5 [ 37 ]80 [ 37 ]12 [ 37 ]56 [ 27 ]27-32 ساعة [ 29 ] [ 37 ]الكبد بواسطة CYP3A4 و CYP2C19 بشكل رئيسي عن طريق إزالة مجموعة الميثيل من النيتروجين [ 37 ]( S )-ديميثيل سيتالوبرام. غير ذي أهمية سريرية8-10% (من الإسيتالوبرام و( S )-ديميثيلسيتالوبرام (S-DCT)) في البول [ 37 ]

t max = الوقت اللازم لبلوغ ذروة تركيز الدواء في البلازما بعد تناول الجرعة عن طريق الفم؛ V D = حجم التوزيع؛ t 1/2 = نصف عمر الإطراح

الاختلافات الهيكلية والميكانيكية بين مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية

من المعروف أن موقع ونوع الاستبدال على الجزء العطري لمركبات مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRI) مهمان لزيادة انتقائيتها لبروتين ناقل السيروتونين (SERT). وقد وُجد أن بدائل الهالوجين على الحلقة العطرية مسؤولة إلى حد كبير عن انتقائية مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية لبروتين ناقل السيروتونين، ولكن جميع مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية تحتوي على ذرات هالوجين في مواقع محددة ( الجدول 2 ). أما بالنسبة لبروتين ناقل السيروتونين، فإن الأساس البنيوي لانتقائيته لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية غير مفهوم جيدًا. وقد أظهرت الأبحاث أن جميع هالوجينات مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية ترتبط بنفس جيب ارتباط الهالوجين (HBP) داخل بروتين ناقل السيروتونين، وأن الطفرة في هذا الجيب في بروتين ناقل السيروتونين تقلل بشكل كبير من ألفة الناقل لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية. [ 38 ]

تُعتبر مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) انتقائية بطبيعتها، لكنها ترتبط أيضًا بنواقل NET وDAT المتماثلة، وإن كان ذلك بألفة أقل بكثير من ارتباطها بهدفها الرئيسي SERT. وتبرز انتقائية مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية لـ SERT، حيث يكفي وجود بديل وظيفي واحد أو اثنين فقط لتحويل مثبط استرداد السيروتونين الانتقائي إلى مثبط استرداد النورأدرينالين (NRI) ذي ألفة أعلى للنورأدرينالين. [ 38 ] تتشابه جميع مضادات الاكتئاب من نوع مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية في آلية عملها، وهي أكثر انتقائية بعشرة أضعاف على الأقل لتثبيط استرداد السيروتونين مقارنةً بتثبيط استرداد النورأدرينالين. ومع ذلك، وعلى الرغم من تشابه آلية عملها، تختلف مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية في فعاليتها وانتقائيتها في تثبيط استرداد السيروتونين، وللعديد منها تأثيرات مهمة على نواقل ومستقبلات أخرى. تتميز مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) بتنوعها البنيوي، مع اختلافات واضحة في خصائصها الحركية والفعالية الدوائية ، مما يؤدي إلى اختلافات بينها في نصف عمرها ، وفعاليتها السريرية، وآثارها الجانبية، وتفاعلاتها الدوائية ، وهو ما يفسر الاختلافات في فعاليتها وتحملها بين المرضى. [ 1 ] [ 9 ] ومع ذلك، تتساوى جميع مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية سريريًا من حيث فعاليتها على المدى الطويل. [ 6 ]

الجدول 2: مقارنة الخصائص الكيميائية لأدوية مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية

دواءاسم IUPACتصنيفهالوجينالخصوصية
فلوكستينميثيل (3-فينيل-3-[4-(ثلاثي فلورو ميثيل)فينوكسي]بروبيل)أمين [ 28 ]ينتمي الفلوكستين إلى مجموعة فينيل بروبيل أمين. تحتوي هذه المجموعة على جزء فينيل بروبيل أمين يتكون من مجموعة فينيل مستبدلة في ذرة الكربون الثالثة بمجموعة بروبان-1-أمين. [ 28 ]3Fأقل مثبط انتقائية لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية. كما يثبط إعادة امتصاص النورإبينفرين والدوبامين. ويؤثر أيضًا على مستقبلات 5-HT2C ، وإنزيمي CYP2D6 و CYP3A4 . [ 9 ]
فلوفوكسامين(E)-(2-أمينوإيثوكسي)({5-ميثوكسي-1-[4-(ثلاثي فلورو ميثيل)فينيل]بنتيليدين})أمين [ 39 ]3F
سيرترالين(1 S ,4 S )-4-(3,4-ثنائي كلورو فينيل)- N -ميثيل-1,2,3,4-رباعي هيدرونافثالين-1-أمين [ 31 ]ينتمي السيرترالين إلى مجموعة التاميترالينات. تحتوي هذه المجموعة على جزء تاميترالين يتكون من رباعي هيدرونافثالين مرتبط بمجموعة فينيل لتكوين هيكل N- ميثيل-4-فينيل-1،2،3،4-رباعي هيدرونافثالين-1-أمين. [ 31 ]2Clثاني أقوى مثبط لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية. يؤثر أيضًا على إعادة امتصاص الدوبامين والنورإبينفرين. [ 9 ]
باروكسيتين(3 S ,4 R )-3-[(2 H -1,3-Benzodioxol-5-yloxy)methyl]-4-(4-fluorophenyl)piperidine [ 34 ]ينتمي الباروكستين إلى مجموعة فينيل بيبيريدين. تحتوي هذه المجموعة على هيكل فينيل بيبيريدين يتكون من بيبيريدين مرتبط بمجموعة فينيل. [ 34 ]Fيُعدّ هذا الدواء أقوى مثبط لإعادة امتصاص السيروتونين (5-HT). وهو أقوى مثبط لمستقبلات المسكارين بين مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs). كما يؤثر على مستقبلات الهيستامين H1 ، وإنزيمات أكسيد النيتريك سينثاز (NOSs)، وإنزيم CYP2D6. [ 9 ]
سيتالوبرام1-[3-(ثنائي ميثيل أمينو)بروبيل]-1-(4-فلوروفينيل)-1،3-ثنائي هيدرو-2-بنزوفوران-5-كربونيتريل [ 36 ]ينتمي سيتالوبرام إلى البنزوفوران، وهي مركبات عضوية تحتوي على حلقة بنزين ملتحمة بفوران. [ 36 ]Fثاني أكثر مثبطات مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية انتقائية. [ 9 ]
إسيتالوبرام(1 S )-1-[3-(ثنائي ميثيل أمينو)بروبيل]-1-(4-فلوروفينيل)-1،3-ثنائي هيدرو-2-بنزوفوران-5-كربونيتريل [ 37 ]الإسيتالوبرام هو المتماثل الضوئي "S" للسيتالوبرام، وبالتالي ينتمي إلى نفس فئة البنزوفوران التي ينتمي إليها السيتالوبرام. [ 37 ]Fأحدث مثبطات مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية وأكثرها انتقائية. [ 9 ]

العلاقة بين التركيب والنشاط (SAR)

مشتقات فينوكسي فينيل بروبيل أمين

الشكل 3: البنية الأولية لأريلوكسي بروبيل أمين (أ) وأريلوكسي بروبيل أمين مع بدائل فينيل (ب)

تُعرف المركبات التي تحتوي على وحدة أريلوكسي بروبيل أمين في بنيتها، كما هو موضح في الشكل 3أ ، باسم مثبطات إعادة امتصاص أحادي الأمين . تتميز الأدوية التي تحتوي على هذه الوحدة البنيوية المميزة، حيث يكون R1 وR2 من الأريل أو الهيترو أريل، ويفضل أن يكون فينيل، بانتقائية عالية تجاه ناقل النورإبينفرين (NET) وناقل السيروتونين (SERT). [ 40 ] في حين أن المركبات التي تحتوي على بديل في الموضع 2' من حلقة الأروكسل في البنية ( الشكل 3ب ) تُظهر انتقائية عالية وألفة كبيرة لناقل النورإبينفرين (NET)، وبالتالي تُصنف عمومًا ضمن مثبطات إعادة امتصاص السيروتونين والنورإبينفرين (SNRIs )، فإن المركبات التي تحتوي على بديل في الموضع 4' تُظهر انتقائية عالية وألفة كبيرة لناقل السيروتونين (SERT)، وبالتالي تُصنف عمومًا ضمن مثبطات إعادة امتصاص السيروتونين الانتقائية (SSRIs)، مثل فلوكستين وباروكستين. [ 41 ]

الشكل 4: التركيب الكيميائي لـ ( S )-فلوكستين

الفلوكستين هو مزيج راسيمي من ( R )- و( S )-فلوكستين، حيث يساهم كلا المتماثلين الضوئيين في فعاليته البيولوجية. [ 42 ] بما أن الاستبدال الأحادي في الموضع 4-بارا لمجموعة الفينوكسي ( الشكل 4 ) يؤدي إلى تثبيط انتقائي لإعادة امتصاص السيروتونين، فإن الاستبدال الثنائي، أي الاستبدال في الموضعين 2،3 أو ​​2،4، يؤدي بالتالي إلى فقدان انتقائية ناقل السيروتونين (SERT). [ 6 ] يتميز الفلوكستين بأوسع نطاق من الفعالية، كونه الأقل انتقائية لناقل السيروتونين بين جميع مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs). كما يمتلك الفلوكستين نشاطًا مضادًا لمستقبلات 5-HT2C، حيث يمنع نشاط السيروتونين لهذه المستقبلات، مما يعزز إطلاق كل من النورإبينفرين والدوبامين. لا يقتصر دور مضادات مستقبلات 5-HT2C على تعزيز التأثيرات العلاجية للفلوكستين فحسب، بل يساهم أيضًا في تحسين تحمل الدواء. تتمثل ميزة كون الفلوكستين مضادًا لمستقبلات 5-HT2C في تأثيره المنشط، حيث لاحظ العديد من المرضى زيادة في الطاقة والتركيز والانتباه، وانخفاضًا في التعب منذ الجرعة الأولى. مع ذلك، قد يُشكل هذا التأثير المنشط عيبًا لدى المرضى الذين يعانون من الهياج والأرق والقلق. ومن خصائص الفلوكستين الأخرى تثبيطه الضعيف لإعادة امتصاص النورإبينفرين ، والذي قد يكون له تأثير سريري عند تناول جرعات عالية. كما يتميز الفلوكستين بنصف عمر طويل، مما قد يُخفف من أعراض الانسحاب التي تُصاحب بعض مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) بعد التوقف المفاجئ عن تناولها، ولكنه يعني أيضًا أن التخلص من الدواء ومستقلبه النشط يستغرق وقتًا طويلاً بعد التوقف عن العلاج بالفلوكستين. [ 18 ]

الشكل 5: التركيب الكيميائي لـ (–)-(3 S ,4 R )-باروكسيتين

الباروكستين هو نظير بنيوي مقيد للفلوكستين، حيث تم طي مجموعة فينيل بروبيل أمين الخطية للفلوكستين لتكوين حلقة بيبيريدين ( الشكل 5 ). يمتلك المركب إمكانية وجود أربعة متصاوغات فراغية لاحتوائه على مركزين كيراليين ، ولكن أحدها، وهو المتصاوغ ( 3S ، 4R ) ، يُسوَّق باسم الباروكستين. وقد أظهرت الأبحاث أن العوامل الكيميائية الفراغية تؤثر على ألفة الجزيء لناقل السيروتونين (SERT)، حيث يؤدي الاستبدال في الموضع 2- أورثو لأي من الحلقتين العطريتين إلى تقليل الألفة لناقل السيروتونين في الفئران بمقدار 10-100 مرة، ويحدث أكبر انخفاض في حلقة الفينوكسي. [ 6 ]

يُعد الباروكسيتين أقوى مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRI) المتوفرة، ولكنه أقل انتقائية لمستقبلات السيروتونين (SERT) من الفلوفوكسامين والسيرترالين. [ 43 ] كما يتميز الباروكسيتين بتثبيط ضعيف لمستقبلات النورإبينفرين (NET)، مما قد يُسهم في فعاليته في علاج الاكتئاب، خاصةً عند الجرعات العالية. وكما هو موضح في الجدول 2 ، يُثبط الباروكسيتين أيضًا إنزيم أكسيد النيتريك سينثاز (NOS)، وهو ما قد يُفسر تأثيره الجانبي المُسبب للضعف الجنسي، خاصةً لدى الرجال. [ 18 ] يُظهر الباروكسيتين أعلى ألفة لمستقبلات المسكارين من بين جميع مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية، مما ينتج عنه نشاط مضاد للكولين ضعيف، وبالتالي آثار جانبية غير مرغوب فيها. [ 44 ]

الشكل 6: التركيب الكيميائي للتالوبرام

أثناء محاولة العلماء ابتكار مضاد اكتئاب جديد لتثبيط إعادة امتصاص النورإبينفرين، قاموا عن طريق الخطأ بتخليق مركبين جديدين، أُطلق عليهما اسمي تالوبرام وتالسوبرام . لم يُطرح هذان المركبان في الأسواق رغم كونهما مثبطات قوية لإعادة امتصاص السيروتونين والنورإبينفرين (SNRIs)، وذلك بسبب الإبلاغ عن عدد من محاولات الانتحار في التجارب السريرية. بإجراء تعديلات طفيفة على التركيب الكيميائي للتالوبرام ( الشكل 6 )، بما في ذلك استبدال مجموعة سيانو واحدة في الموضع 6 (CN)، تمكن العلماء من تحويل التالوبرام إلى مثبط قوي لإعادة امتصاص السيروتونين الانتقائي (SSRI)، يُسمى سيتالوبرام . ويمكن اعتبار السيتالوبرام أيضًا نظيرًا مقيدًا للباروكسيتين. [ 6 ]

الشكل 7: التركيبات الكيميائية للمتزامرات الضوئية ( R ) و( S ) للسيتالوبرام

يتميز سيتالوبرام بانتقائيته العالية لمستقبلات السيروتونين (SERT)، ولا يؤثر على إعادة امتصاص النورإبينفرين أو الدوبامين، كما أنه لا يرتبط بمستقبلات عصبية أخرى. [ 6 ] يتكون سيتالوبرام من متماثلين ضوئيين، ( R )- و( S )-، وهما صورتان معكوسة لبعضهما البعض ( الشكل 7 ). أظهرت الأبحاث أن معظم الفعالية تتركز في المتماثل الضوئي ( S )، وأن ( R )- سيتالوبرام يعاكس فعليًا تأثير المتماثل الضوئي ( S ). يُعرف مزيج المتماثلين الضوئيين باسم سيتالوبرام الراسيمي، وله خصائص مضادة للهيستامين ضعيفة تتركز في المتماثل الضوئي ( R ). ولتحسين خصائص سيتالوبرام الراسيمي، يُزال المتماثل الضوئي ( R ) غير المرغوب فيه. يُعرف الدواء الناتج باسم إسيتالوبرام ، ولكنه يتكون فقط من المتماثل الضوئي النشط النقي ( S )-(+). يبدو أن هذا التغيير يُزيل الخصائص المضادة للهيستامين للدواء. بإزالة المتصاوغ ( R )، تصبح أقل جرعة من إسيتالوبرام أكثر فعالية وأسرع بدءً من جرعة مماثلة من سيتالوبرام، حيث يتمتع إسيتالوبرام بضعف فعالية سيتالوبرام، وهو أقوى بما لا يقل عن 27 مرة من المتصاوغ ( R ). [ 6 ] لذلك، يُعد إسيتالوبرام دواء مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية الوحيد الذي يُعزى إليه تثبيط ناقل السيروتونين (SERT) بشكل كامل تقريبًا في جميع تأثيراته الدوائية. يُعتبر إسيتالوبرام أحدث مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية وأكثرها انتقائية، ويُصنف اليوم كأفضل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية من حيث تحمل الجسم. [ 6 ] [ 18 ]

مشتقات الأمينوتترالين

الشكل 8: التركيب الكيميائي لـ (+)- cis -(1 S ,4 S )-سيرترالين

أظهرت الدراسات على الحيوانات أن التاميترالين ، وهو مركب تم تصنيعه عام 1978 بواسطة شركة فايزر ، مثبط قوي لإعادة امتصاص النورإبينفرين والدوبامين. [ 6 ] لاحقًا، تم تحقيق تحسن ملحوظ في فعالية تثبيط امتصاص السيروتونين بإضافة ذرات الكلور في الموضعين C-3 وC-4 إلى بنية التاميترالين، مما أدى إلى تكوين (+)- trans- ( 1R , 4S )-N- ميثيل -4-فينيل-1-أمينوتترالين، وهو مثبط قوي ولكنه غير انتقائي للامتصاص. مع ذلك، أظهر المتصاوغ (+)- cis- ( 1S ,4S ) ، وهو أحد المتصاوغات الفراغية الأربعة للمركب، فعالية تثبيطية أكثر انتقائية وقوة لامتصاص السيروتونين مقارنةً بالمتصاوغات الفراغية الثلاثة الأخرى، حيث تُفضل حلقة الفينيل في الموضع 4 الارتباط بمواقع امتصاص السيروتونين. سُمي هذا المركب سيرترالين ( الشكل 8 ). [ 6 ] [ 45 ] على الرغم من أن السيرترالين يبدو مختلفًا من الناحية الهيكلية عن مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية الأخرى، إلا أنه يحتوي على فينيل أمينو تترالين في بنيته، حيث تم إدخال نواة ثنائي فينيل بروبيل أمين في نظام حلقي ثنائي صلب . [ 6 ]

يُعدّ السيرترالين ثاني أقوى مثبط لإعادة امتصاص السيروتونين (5-HT)، ويتميز بخاصيتين مثيرتين للاهتمام: (1) تأثيره المثبط على ناقل الدوبامين (DAT) وناقل النورإبينفرين (NET)، و(2) ارتباطه بمستقبل سيغما-1 (σ1 ) في الجهاز العصبي المركزي. [ 18 ] ويُعدّ تثبيط السيرترالين لناقل الدوبامين وناقل النورإبينفرين مثيرًا للجدل نظرًا لضعف تأثيره مقارنةً بتثبيطه لناقل السيروتونين. يتمتع السيرترالين بقدرة تثبيطية على السيروتونين تفوق قدرة تثبيطه لإعادة امتصاص النورإبينفرين أو الدوبامين بحوالي 60 ضعفًا. ومن المحتمل أن يكون تثبيط ناقل الدوبامين وناقل النورإبينفرين بشكل طفيف كافيًا لزيادة الطاقة والدافع والتركيز، خاصةً عند إضافته إلى عوامل أخرى مثل تثبيط ناقل السيروتونين. [ 18 ] كما وُجد أن للسيرترالين ألفة عالية لمستقبلات سيغما -1 في الجهاز العصبي المركزي . قد يكون لموقع σ 1 دور في التأثير الدوائي للسيرترالين، لكن أهمية انجذاب السيرترالين لمستقبلات σ 1 لا تزال غير واضحة. [ 46 ]

ارتباط مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية ببروتين ناقل السيروتونين

إن الأساس الجزيئي لعمل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs)، بما في ذلك نمط ارتباطها وآلية تثبيط إعادة امتصاص السيروتونين (5-HT) في ناقل السيروتونين (SERT)، غير مفهوم تمامًا، وهو موضع نقاش. وتُعد هذه المعلومات بالغة الأهمية لفهم الجوانب الأساسية لعمل هذه الأدوية، بدءًا من خصائص انتقائيتها وصولًا إلى فعاليتها العلاجية، فضلًا عن تطوير أدوية جديدة ومحسّنة تستهدف ناقل السيروتونين البشري (SERT). [ 47 ]

لا يُعرف التركيب ثلاثي الأبعاد لبروتين ناقل السيروتونين (SERT)، وقد شكّل هذا عائقًا رئيسيًا أمام فهم آلية عمله في الإنسان. تحديث: يبدو أن بيانات علم البلورات بالأشعة السينية متاحة اعتبارًا من عام 2017 ( https://www.rcsb.org/structure/6AWO ). استُخدمت النمذجة الجزيئية المقارنة في الأبحاث لإنشاء نماذج تركيبية لبروتين ناقل السيروتونين البشري في حالة ارتباطه بالرابط الخاص به، لكنها لم تُحقق نتائج جيدة نظرًا لانخفاض التشابه التطوري والوظيفي بين بروتين ناقل السيروتونين البشري والبروتينات النموذجية المتاحة. [ 47 ] مع ذلك، فإن التركيب ثلاثي الأبعاد لبعض النواقل البكتيرية المتماثلة، مثل ناقل الليوسين (LeuT)، معروف. يُعد كل من بروتين ناقل السيروتونين البشري (SERT) وناقل النورإبينفرين (NET) وناقل الدوبامين (DAT) أعضاءً في عائلة بروتينات ناقل الصوديوم/الناقل العصبي (NSS). يحتوي بروتين SERT على ما يقارب 630 حمضًا أمينيًا يُتوقع أن تُشكّل 12 حلزونًا ألفا عبر الغشاء (TMs) متصلة بحلقات داخلية وخارجية (ILs وELs). [ 38 ] [ 48 ] أما بروتين LeuT، وهو أيضًا عضو في عائلة NSS ويعمل كناقل للأحماض الأمينية ، [ 38 ] فقد تم بلورته من بكتيريا Aquifex aeolicus بواسطة ياماشيتا وآخرون، [ 49 ] ويُظهر تشابهًا بنسبة 20-25% في بنيته الأولية مع نواقل النواقل العصبية البشرية . لذلك، فقد ثبت أن البنية البلورية لبروتين LeuT وآلية نقله تُشكّلان نموذجًا جيدًا لدراسة بروتينات NSS. [ 38 ] على الرغم من أن آلية النقل التفصيلية لبروتينات NSS غير مفهومة تمامًا، فمن الواضح أنه لكي يحدث النقل، يجب إعادة ترتيب البروتينات الكبيرة. [ 48 ]

تمت بلورة LeuT مع سيرترالين و( R )- و( S )-فلوكسيتين، حيث وُجد أن مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) ترتبط كمثبطات غير تنافسية في موقع ارتباط دهليزي (يمكن اعتباره موقع ارتباط ثانٍ)، يفصله عن موقع ارتباط الدواء سلاسل الأحماض الأمينية العطرية للبوابة خارج الخلوية لبروتين النقل. [ 38 ] [ 48 ] ترتبط جميع الهالوجينات الموجودة في التركيب الكيميائي لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) بنفس نطاق ربط الهالوجين (HBP) داخل LeuT وتتفاعل مع أحماض أمينية متشابهة، ولكن تسلسل الأحماض الأمينية في نطاق ربط الهالوجين (HBP) محفوظ بشكل كبير بين LeuT وSERT. يشير ذلك إلى أنه في SERT البشري، ترتبط مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) أيضًا في نفس الموضع وبطريقة مماثلة، وهي سمة رئيسية تجعل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) انتقائية لـ SERT. في المقابل، قد تكون هناك اختلافات في ارتباطها حيث من المرجح أن يرتبط الجزء الآخر من جزيء الدواء بـ SERT بطريقة مختلفة، نظرًا للتنوع في بنيتها. [ 38 ] ومع ذلك، فإن تحديد موقع الارتباط الدهليزي، باعتباره موقع الارتباط الأساسي لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية في ناقل السيروتونين، أمر مثير للجدل، حيث أظهرت بعض الأبحاث أن مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية تعمل بطريقة تنافسية عن طريق الارتباط بموقع ارتباط الدواء، وليس بموقع الارتباط الثاني. [ 48 ]

ارتباط الفلوكستين ببروتين LeuT

يُظهر كلا المتماثلين المرآويين للفلوكسيتين ألفةً مماثلةً لناقل السيروتونين (SERT). ومع ذلك، تُشير نسبة الانتقائية بين النورإبينفرين والسيروتونين (NE:5HT) إلى أن المتماثل المرآوي ( S ) أكثر انتقائيةً بمقدار 100 مرة لتثبيط ناقل السيروتونين من المتماثل المرآوي ( R ). يُعدّ المتماثل الفراغي ( R )-(+) أكثر فعاليةً بثمانية أضعاف تقريبًا كمثبط لناقل السيروتونين، بالإضافة إلى مدة تأثير أطول من المتماثل الفراغي ( S )-(−). يُعدّ مستقلب النورفلوكسيتين ( S )-(−) أكثر فعاليةً بسبع مرات كمثبط لناقل السيروتونين من المستقلب ( R )-(+)، بنسبة انتقائية تُعادل تقريبًا نسبة انتقائية الفلوكسيتين ( S ). [ 6 ]

يرتبط كلا المتماثلين الضوئيين للفلوكسيتين بالدهليز خارج الخلوي لبروتين LeuT بطريقةٍ ترتبط فيها ذرات الفلور الثلاث في حلقة الميثيلفينوكسي بالبروتين الرابط للهيدروكربونات (HBP) المُكوَّن من الأحماض الأمينية Leu25 وGly26 وLeu29 وArg30 وTyr108. وتُكَوِّن الهالوجينات أيضًا تفاعلات فان دير فالس مع Leu29 وTyr108، حيث يرتبط المتماثل الضوئي ( S ) أيضًا بالحمض الأميني Phe253، مُكَوِّنًا معه تفاعلات فان دير فالس، بالإضافة إلى الأحماض الأمينية المذكورة سابقًا. ونظرًا لاختلاف الكيرالية بين المتماثل الضوئي ( S ) والمتماثل الضوئي ( R )، فإن بقية الجزيء تنعكس في البروتين الرابط للهيدروكربونات (HBP)، حيث يتجه ذيل الأمين نحو الفضاء خارج الخلوي ويتفاعل مع الطرف الأميني للأحماض الأمينية Leu400 وAsp401 وAla319 (وهي أحماض أمينية تُشكِّل جزءًا من النطاق عبر الغشائي TM10). في هذا الشكل المرتبط بـ LeuT، يكون المركب صلبًا إلى حد ما. تدور حلقة الميثيلفينوكسي حول الرابطة O5-C6 بزاوية 46 درجة للمصاوغ ( R ) و16 درجة للمصاوغ ( S )، لكن صلابة البنية الجزيئية تشير إلى أن الدواء يحافظ على تكوينه منخفض الطاقة عند ارتباطه بهدفه البروتيني. [ 38 ]

ارتباط السيرترالين ببروتين LeuT

يرتبط السيرترالين بنفس الدهليز خارج الخلوي في بروتين LeuT الذي يرتبط به الفلوكستين، حيث ترتبط ذرتا الكلور على حلقة الفينيل بـ HBP المتكون من Leu25 وGly26 وLeu29 وArg30 وTyr108 وIle111 وPhe253. كما تُكوّن ذرات الهالوجين روابط فان دير فالس مع Leu29 وTyr108 وPhe253. أما التترالين (رباعي هيدرونافثالين) الموجود في الطرف الآخر من بنية السيرترالين، فيتصل بـ Leu400 وAsp401 وThr409 (وهي جزء من TM10)، بالإضافة إلى تفاعل الجزيء مع Ala319 من حلقة EL4، وArg30 وGil34 من TM1، حيث يشير ذيل الأمين نحو السيتوبلازم. تدور حلقة ثنائي كلورو فينيل في جزيء سيرترالين المرتبط حول الرابطة C4-C13 بمقدار 180 درجة مقارنة بالدواء الحر. [ 38 ]

ارتباط الإسيتالوبرام ببروتين SERT البشري

تمكن أندرسن وزملاؤه من إنشاء نموذج لموقع ارتباط ( S )-سيتالوبرام في ناقل السيروتونين البشري (SERT) من خلال الجمع بين تحليل الطفرات والنمذجة المقارنة، حيث وجدوا أن Asn-177 وPhe-341 هما عاملان رئيسيان في فعالية ( S )-سيتالوبرام وتثبيطه عالي الألفة [ 47 ] ، بالإضافة إلى Tyr-95 وAsp-98 وIle-172 وSer438 الموصوفة سابقًا، حيث ترتبط ثلاث مجموعات وظيفية من بنية المثبط بالأحماض الأمينية للناقل. يتموضع ( S )-سيتالوبرام بحيث تشغل أجزاء السيانوفثالان والفلوروفينيل والميثيل أمينوبروبيل ثلاثة جيوب فرعية مختلفة داخل جيب ارتباط SERT. من المحتمل ألا يكون Ile-172 وPhe-341 على اتصال مباشر بجزيء الدواء، لكنهما مهمان جدًا للتحكم في محاذاة المثبط. [ 47 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 سبينكس د، سبينكس ج (2002). تثبيط إعادة امتصاص السيروتونين: تحديث لاستراتيجيات البحث الحالية . المجلد  9. الصفحات 799-810 . doi : 10.2174/0929867024606795 . ISBN  9781608052042PMID 11966445. تم الاطلاع عليه بتاريخ 24 أكتوبر 2014 . {{cite book}}تم |journal=تجاهله ( مساعدة )
  2. ↑ ستال إس إم (1998). "آلية عمل مثبطات إعادة امتصاص السيروتونين الانتقائية: مستقبلات السيروتونين ومساراتها تتوسط التأثيرات العلاجية والآثار الجانبية". مجلة الاضطرابات العاطفية . 51 (3): 215-235 . doi : 10.1016/S0165-0327(98)00221-3 . PMID 10333979 . 
  3. ↑ مونكريف ج (2023). "نظرية السيروتونين للاكتئاب: مراجعة منهجية شاملة للأدلة" . مجلة نيتشر للطب النفسي الجزيئي . 28 (8): 3243-3256 . doi : 10.1038/s41380-022-01661-0 . PMC 10618090. PMID 35854107 .  
  4. ↑ المعهد الوطني للصحة والتميز السريري (28 أكتوبر 2009). "الاكتئاب لدى البالغين: علاج وإدارة الاكتئاب لدى البالغين" . المعهد الوطني للصحة والتميز السريري . تم الاطلاع عليه بتاريخ 30 أكتوبر 2014 .
  5. 1 2 3 فيتزباتريك ل (2010-01-07). "تاريخ موجز لمضادات الاكتئاب" . مجلة تايم . تم الاطلاع عليه بتاريخ 19 أكتوبر 2014 .
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 ليمكي ، تي إل، وويليامز، دي إيه (2008). مبادئ فوي في الكيمياء الطبية (الطبعة السادسة ). فيلادلفيا: ليبينكوت ويليامز وويلكنز. الصفحات 568-600 .  
  7. ↑ فيرغسون، ج. م. (2001). "أدوية مضادات الاكتئاب من نوع مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية: الآثار الجانبية ومدى تحملها" . مجلة الرعاية الأولية المصاحبة لمجلة الطب النفسي السريري . 3 (1): 22-27 . doi : 10.4088/pcc.v03n0105 . PMC 181155. PMID 15014625 .  
  8. ١ ٢ كارلسون أ. "اكتشاف مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية: علامة فارقة في علم الأدوية النفسية العصبية والتصميم العقلاني للأدوية" (ملف PDF) . landesbioscience.com . شركة لاند للعلوم الحيوية. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ ٢٠ أكتوبر ٢٠١٤. تم الاطلاع عليه بتاريخ ٢٠ أكتوبر ٢٠١٤ .
  9. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ " مقارنة مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs)" . emedexpert.com . eMedExpert . تم الاطلاع عليه بتاريخ ١٩ أكتوبر ٢٠١٤ .
  10. 1 2 "راي دبليو فولر، ديفيد تي وونغ، وبريان بي مولوي" . معهد تاريخ العلوم . تم الاطلاع عليه بتاريخ 24 يونيو 2023 .
  11. ↑ وونغ دي تي، بايماستر إف بي، إنجلمان إي إيه (1995). "بروزاك (فلوكستين، ليلي 110140)، أول مثبط انتقائي لامتصاص السيروتونين ودواء مضاد للاكتئاب: عشرون عامًا منذ نشره الأول". علوم الحياة . 57 (5): 411-441 . doi : 10.1016/0024-3205(95)00209-O . PMID 7623609 . 
  12. ↑ "أخبار الكيمياء والهندسة: أهم الأدوية: بروزاك" . pubsapp.acs.org . تم الاطلاع عليه بتاريخ 24 يونيو 2023 .
  13. ↑ وونغ دي تي، هورنغ جيه إس، بايماستر إف بي، هاوزر كيه إل، مولوي بي بي (أغسطس 1974). "مثبط انتقائي لامتصاص السيروتونين: ليلي 110140، 3-(بارا-تريفلوروميثيلفينوكسي)-إن-ميثيل-3-فينيل بروبيل أمين". علوم الحياة . 15 (3): 471-479 . doi : 10.1016/0024-3205(74)90345-2 . PMID 4549929 . 
  14. 1 2 3 سيراولو د، شادر ر، جرينبلات د (2011). "علم الأدوية السريري والعلاج بمضادات الاكتئاب". العلاج الدوائي للاكتئاب . ص 33-124 . doi : 10.1007/978-1-60327-435-7_2 . ISBN  978-1-60327-434-0.{{cite book}}تم |journal=تجاهله ( مساعدة )
  15. ↑ فيشر، ج.، وجانيلين، سي آر (2010). اكتشاف الأدوية القائم على النظائر II . جون وايلي وأولاده. ص 269-270 . {{cite book}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  16. ↑ ساربادهيكاري، إس إن (2005). الاكتئاب والخرف: التقدم في أبحاث الدماغ، والتطبيقات السريرية، والاتجاهات المستقبلية . دار نشر نوفا. ص 195. 
  17. 1 2 شاتزبيرغ، أ.ف.، ونيميروف، س.ب. (2009). كتاب النشر الأمريكي للطب النفسي في علم الأدوية النفسية . منشورات الطب النفسي الأمريكية. ص 353-355 . {{cite book}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  18. 1 2 3 4 5 6 7 ستال، إس إم (2013). علم الأدوية النفسية الأساسي لستال: الأسس العصبية والتطبيقات العملية . مطبعة جامعة كامبريدج. ص 290-300 . 
  19. ↑ باهريك أ (2008). "استمرار الآثار الجانبية للخلل الجنسي بعد التوقف عن تناول مضادات الاكتئاب: أدلة ناشئة" . مجلة علم النفس المفتوحة . 1 : 42-50 . doi : 10.2174/1874350100801010042 .
  20. ↑ والدينجر، دكتور في الطب (2015). "الاضطرابات النفسية والخلل الجنسي". علم الأعصاب للاضطرابات الجنسية واضطرابات المثانة . دليل علم الأعصاب السريري. المجلد 130. الصفحات 469-489 . doi : 10.1016/B978-0-444-63247-0.00027-4 . ISBN   9780444632470PMID 26003261​​ {{cite book}}تم |journal=تجاهله ( مساعدة )
  21. ↑ http://pi.lilly.com/us/prozac.pdf الصفحة 14.
  22. ↑ ديفيد بالدوين، شيلدون بريسكورن (يناير 1995). " مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية: المزايا والعيوب والاختلافات". مجلة علم الأدوية النفسية . 9 (ملحق 2): 163-178 . doi : 10.1177/0269881195009002011 . PMID 22297235. S2CID 21474009 .  
  23. ↑ زهاجسكي ج، روزنباوم ج ف، توليفسون ج د (2009). كتاب الجمعية الأمريكية للطب النفسي في علم الأدوية النفسية ( الطبعة الرابعة). واشنطن العاصمة: دار النشر الأمريكية للطب النفسي، ص 289.  
  24. 1 2 بريسكورن إس إتش (1997). "علم الأدوية ذو الصلة السريرية لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية - نظرة عامة مع التركيز على الحرائك الدوائية وتأثيراتها على استقلاب الأدوية المؤكسد". علم حركية الدواء السريري . 32 (ملحق 1): 1-21 . doi : 10.2165/00003088-199700321-00003 . PMID 9068931. S2CID 43164418 .  
  25. ↑ بيزتشليبنيك-باتلر كيه زد، جيفريز جيه (2014). الدليل السريري للأدوية النفسية ( الطبعة العشرون). بوسطن: دار هوغريف للنشر. الصفحات 3-14 . ISBN   978-1-61676-451-7تم الاطلاع عليه بتاريخ 21 أكتوبر 2014 .
  26. ↑ أبو جودة إي، كوران إل إم (2009). كتاب النشر الأمريكي للطب النفسي في علم الأدوية النفسية ( الطبعة الرابعة). واشنطن العاصمة: دار النشر الأمريكية للطب النفسي، ص 353.  
  27. 1 2 3 سيراولو، د. أ. (2006). التفاعلات الدوائية في الطب النفسي ( الطبعة الثالثة). بالتيمور: ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ص 95. ISBN   9780781748179تم الاطلاع عليه بتاريخ 29 أكتوبر 2014 .
  28. 1 2 3 4 5 6 7 8 "فلوكستين" . drugbank.ca . DrugBank . تم الاطلاع عليه بتاريخ 19 أكتوبر 2014 .
  29. 1 2 3 4 5 هيمكي سي، هارتر إس (2000). "الحركية الدوائية لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية". علم الأدوية والعلاجات . 85 (1): 11-28 . doi : 10.1016/S0163-7258(99)00048-0 . PMID 10674711 . 
  30. 1 2 وكالة الأدوية الأوروبية. "ملخص خصائص المنتج" (ملف PDF) . تم الاطلاع عليه بتاريخ 29 أكتوبر 2014 .
  31. 1 2 3 4 5 6 "سيرترالين" . drugbank.ca . DrugBank . تم الاطلاع عليه بتاريخ 19 أكتوبر 2014 .
  32. 1 2 شبكة بيانات علم السموم. "سيترالين" . تم الاسترجاع في 29 أكتوبر 2014 .
  33. 1 2 وكالة الأدوية الأوروبية. "ملخص خصائص المنتج" (ملف PDF) . تم الاطلاع عليه بتاريخ 29 أكتوبر 2014 .
  34. 1 2 3 4 5 6 7 "باروكسيتين" . drugbank.ca . DrugBank . تم الاطلاع عليه بتاريخ 19 أكتوبر 2014 .
  35. ↑ دليل الأدوية الإلكتروني (eMC). "ملخص خصائص المنتج" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 29 أكتوبر 2014 .
  36. 1 2 3 4 5 6 7 8 "سيتالوبرام" . drugbank.ca . DrugBank . تم الاطلاع عليه بتاريخ 19 أكتوبر 2014 .
  37. 1 2 3 4 5 6 7 8 "إسيتالوبرام" . drugbank.ca . DrugBank . تم الاطلاع عليه بتاريخ 19 أكتوبر 2014 .
  38. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ تشو ز، تشن ج، كاربويتش ن ك، لو س ج، ريث م إ، وانغ د ن (٢٠٠٩). "الخصوصية المضادة للاكتئاب لناقل السيروتونين كما تشير إليها ثلاثة تراكيب LeuT-SSRI" . مجلة Nature Structural & Molecular Biology . ١٦ (٦): ٦٥٢-٦٥٧ . doi : 10.1038/nsmb.1602 . PMC 2758934. PMID 19430461 .  
  39. ↑ "فلوفوكسامين" . drugbank.ca . DrugBank . تم الاطلاع عليه بتاريخ 19 أكتوبر 2014 .
  40. ↑ بوت وآخرون (2005). "اكتشاف ودراسة العلاقة بين التركيب والنشاط لمثبطات جديدة انتقائية لإعادة امتصاص النورإبينفرين ومثبطات مزدوجة لإعادة امتصاص السيروتونين/النورإبينفرين". رسائل الكيمياء الحيوية والطبية . 15 (3): 699-703 . doi : 10.1016/j.bmcl.2004.11.025 . PMID 15664840 .  
  41. ↑ ماهاني وآخرون (2006). "تخليق ونشاط فئة جديدة من مثبطات إعادة امتصاص النورإبينفرين والسيروتونين ذات التأثير المزدوج: 3-(1H-إندول-1-يل)-3-أريل بروبان-1-أمين". الكيمياء الحيوية العضوية والطبية . 14 (24): 8455-8466 . doi : 10.1016/j.bmc.2006.08.039 . PMID 16973367 .  
  42. ↑ أوينز إم جيه، نايت دي إل، ناميروف سي بي (2001). "مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية من الجيل الثاني: خصائص ارتباط إسيتالوبرام وآر-فلوكسيتين بناقل أحادي الأمين البشري". الطب النفسي البيولوجي . 50 (5): 345-350 . doi : 10.1016/S0006-3223(01)01145-3 . PMID 11543737. S2CID 11247427 .  
  43. ↑ موزاياني، أ.، ورايمون، ل. (2011). دليل التفاعلات الدوائية: دليل سريري وجنائي . سبرينغر. ص 216. {{cite book}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  44. ↑ فوجيشيرو ج، إيمانيشي ت، أونوزاوا ك، تسوشيما م (2002). "مقارنة التأثيرات المضادة للكولين لمضادات الاكتئاب السيروتونينية، باروكسيتين، فلوفوكسامين، وكلوميبرامين". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 454 ( 2-3 ): 183-188 . doi : 10.1016/s0014-2999(02)02557-8 . PMID 12421645 . 
  45. ↑ كو، ب. ك.، وايس مان، أ.، ويلش، و. م.، براون، ر. ج. (1983). "سيرتالين، 1S،4S-N-ميثيل-4-(3،4-ثنائي كلورو فينيل)-1،2،3،4-رباعي هيدرو-1-نفثيلامين، مثبط امتصاص جديد ذو انتقائية للسيروتونين" (ملف PDF) . مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 226 (3): 686-700 . PMID 6310078. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 4 مارس 2016. تم الاطلاع عليه في 22 أكتوبر 2014 . 
  46. ↑ غليندا ماكوين ، ليزلي بورن، مئير شتاينر (2001). "مثبط استرداد السيروتونين الانتقائي سيرترالين: خصائصه واستخدامه في الاضطرابات النفسية" . مراجعات أدوية الجهاز العصبي المركزي . 7 (1): 1-24 . doi : 10.1111/j.1527-3458.2001.tb00188.x . PMC 6741657. PMID 11420570 .  
  47. 1 2 3 4 أندرسن ج، أولسن ل، هانسن ك، تابورو أ، يورغنسن ف، يورغنسن أ، بانغ-أندرسن ب، إيغيبيرغ ج، سترومغارد ك، كريستنسن أ (2010). "تحديد موقع الارتباط لـ(S)-سيتالوبرام ونمذجة الطفرات في ناقل السيروتونين البشري" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 285 (3): 2051-2063 . doi : 10.1074/Jbc.M109.072587 . PMC 2804362. PMID 19892699 .  
  48. 1 2 3 4 غابريلسن م، كورزاب ر، رافنا أ، كوفاريفا إ، أباغيان ر، تشيلمونتشيك ز، بوجارسكي أ، سيلت إ (2012). " الآلية الجزيئية لتثبيط ناقل السيروتونين موضحة بواسطة بروتوكول إرساء مرن جديد" . المجلة الأوروبية للكيمياء الطبية . 47 (1): 24-37 . doi : 10.1016/J.Ejmech.2011.09.056 . PMC 3357065. PMID 22071255 .  
  49. ↑ ياماشيتا أ، سينغ س، كاوات ت، جين ي، غو إي (2005). "البنية البلورية لنظير بكتيري لناقلات النواقل العصبية المعتمدة على أيونات الصوديوم/الكلوريد". مجلة نيتشر . 437 (7056): 215-223 . Bibcode : 2005Natur.437..215Y . doi : 10.1038/nature03978 . PMID 16041361. S2CID 4420334 .