علم التخلق في التعلم والذاكرة

📅 آخر تحديث: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 5 صور
الموسوعة الحرة

بينما لطالما شكّلت الآليات الخلوية والجزيئية للتعلم والذاكرة محورًا رئيسيًا في علم الأعصاب ، لم يُلتفت إلى الآليات فوق الجينية المسؤولة عن التغيرات الديناميكية في نسخ الجينات المسؤولة عن تكوين الذاكرة والحفاظ عليها إلا في السنوات الأخيرة. غالبًا ما يتضمن تنظيم الجينات فوق الجينية وسمًا فيزيائيًا (تعديلًا كيميائيًا) للحمض النووي أو البروتينات المرتبطة به لإحداث تغييرات طويلة الأمد في نشاط الجينات أو السماح بها. وقد ثبت أن الآليات فوق الجينية، مثل مثيلة الحمض النووي وتعديلات الهيستون ( المثيلة ، والأسيتلة ، وإزالة الأسيتيل )، تلعب دورًا هامًا في التعلم والذاكرة. [ 1 ]

مثيلة الحمض النووي

تتضمن مثيلة الحمض النووي إضافة مجموعة ميثيل إلى بقايا السيتوزين الموجودة في الطرف 5' . يحدث هذا عادةً في مواقع السيتوزين التي تُشكل جزءًا من ثنائي نيوكليوتيد السيتوزين-جوانين ( مواقع CpG ). يمكن أن تؤدي المثيلة إلى تنشيط أو تثبيط نسخ الجينات ، وتتوسطها أنشطة إنزيمات مثيلة الحمض النووي (DNMTs). ينظم كل من DNMT3A و DNMT3B عملية المثيلة الجديدة لمواقع CpG، بينما يحافظ DNMT1 على أنماط المثيلة القائمة. [ 2 ] يعمل S-أدينوزيل ميثيونين كمانح للميثيل. [ 3 ]

إحدى الفرضيات الحالية حول كيفية مساهمة مثيلة الحمض النووي في تخزين الذكريات هي أن تغيرات مثيلة الحمض النووي الديناميكية تحدث بشكل دوري لتنشيط نسخ الجينات التي تشفر البروتينات التي تتمثل وظيفتها في تثبيت الذاكرة. وثمة فرضية أخرى مفادها أن التغيرات في مثيلة الحمض النووي التي تحدث حتى في المراحل المبكرة من العمر يمكن أن تستمر حتى مرحلة البلوغ، مما يؤثر على كيفية تنشيط الجينات استجابةً لمختلف المؤثرات البيئية.

كان أول دليل على دور علم التخلق في التعلم والذاكرة هو العمل الرائد الذي قام به شيز وميني (PMID 15220929)، حيث أظهرا أن لعق وتنظيف صغار الفئران من قبل أمهاتها (الرعاية الأمومية) يمنع مثيلة جين مستقبلات الجلوكوكورتيكويد. وعندما تبلغ هذه الصغار سن الرشد، تستجيب بشكل أفضل للضغوطات مقارنةً بالفئران التي لم تتلقَ، وهي صغيرة، لعقًا وتنظيفًا من أمهاتها، بل تراكمت لديها مثيلة في جين مستقبلات الجلوكوكورتيكويد.

إنزيمات نقل ميثيل الحمض النووي والذاكرة

أظهر ميلر وسويت أن الفئران التي خضعت لتدريب على نموذج التكييف الخوفي السياقي أظهرت مستويات مرتفعة من الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) لإنزيمي DNMT3a و DNMT3b في الحصين . [ 4 ] يُعد التكييف الخوفي مهمة ذاكرة ترابطية، حيث يُقرن سياق معين، كغرفة مثلاً، بمحفز منفر ، كصدمة كهربائية في القدم؛ وتُظهر الحيوانات التي تعلمت هذا الارتباط مستويات أعلى من سلوك التجمّد عند تعرضها للسياق، حتى في غياب المحفز المنفر. مع ذلك، عندما عُولجت الفئران بمثبطات إنزيم DNMT ، زيبولارين أو 5-أزا-2′-ديوكسي سيتيدين، مباشرةً بعد التكييف الخوفي، أظهرت انخفاضًا في التعلم (سلوك التجمّد). وعندما أُعيد تدريب الفئران المعالجة بعد 24 ساعة، كان أداؤها مماثلاً لأداء الفئران غير المعالجة. علاوة على ذلك، أظهرت الدراسات أنه عند إعطاء مثبطات إنزيمات نقل ميثيل الحمض النووي (DNMT) بعد ست ساعات من التدريب، ثم اختبار الفئران بعد 24 ساعة، أظهرت الفئران ذاكرة خوف طبيعية، مما يشير إلى أن إنزيمات نقل ميثيل الحمض النووي (DNMT) تُشارك تحديدًا في ترسيخ الذاكرة. [ 4 ] تكشف هذه النتائج عن أهمية التغيرات الديناميكية في حالة المثيلة في تكوين الذاكرة.

قام فينغ وزملاؤه بإنشاء فئران معدلة وراثيًا (DKO) تحمل طفرات جينية مزدوجة مشروطة (DKO) لجيني DNMT3a وDNMT1. وقد أظهرت هذه الفئران ضعفًا ملحوظًا في تقوية المشابك العصبية طويلة الأمد (LTP) وسهولة أكبر في تحفيز تثبيط المشابك العصبية طويلة الأمد (LTD) في الحصين. عند اختبارها في مهمة موريس للملاحة المائية ، المستخدمة لدراسة الذاكرة المكانية المعتمدة على الحصين ، استغرقت فئران DKO (DNMT3a/DNMT1) وقتًا أطول للعثور على المنصة مقارنةً بفئران المجموعة الضابطة. أما فئران DKO (التي تحمل طفرات جينية أحادية) لأحد الجينين (DNMT3a أو DNMT1) فقد كان أداؤها طبيعيًا. [ 5 ] كما عجزت فئران DKO عن ترسيخ الذاكرة بعد التكييف الشرطي للخوف. وبما أن فئران SKO لم تُظهر نفس عيوب التعلم والذاكرة التي أظهرتها فئران DKO، فقد استُنتج أن جيني DNMT3a وDNMT1 يلعبان أدوارًا متداخلة في تنظيم التعلم والذاكرة.

عندما يتم تثبيط إنزيمات DNMTs في قشرة الفص الجبهي ، يضعف استرجاع الذكريات الموجودة، ولكن لا تتأثر عملية تكوين ذكريات جديدة. يشير هذا إلى أن مثيلة الحمض النووي قد تكون خاصة بدوائر عصبية معينة عندما يتعلق الأمر بتنظيم تكوين الذكريات والحفاظ عليها. [ 6 ]

أهداف مثيلة الحمض النووي

أظهرت الدراسات أن جين كابت الذاكرة، فوسفاتاز البروتين 1 ( PP1 )، يزداد فيه مثيلة جزر CpG بعد التكييف الشرطي للخوف السياقي. ويتوافق هذا مع انخفاض مستويات mRNA الخاص بـ PP1 في الحصين لدى الفئران المدربة. وعند تثبيط إنزيمات DNMTs، اختفت زيادة المثيلة في جين PP1 . [ 4 ] تشير هذه البيانات إلى أنه خلال عملية توطيد الذاكرة في مهام التعلم الترابطي، تُستخدم مثيلة CpG لتثبيط التعبير عن PP1 ، وهو جين يثبط تكوين الذاكرة سلبًا.

إزالة الميثيل والذاكرة

بينما يُعدّ مثيلة الحمض النووي ضروريًا لتثبيط الجينات المشاركة في كبت الذاكرة ، فإن إزالة مثيلة الحمض النووي مهمة في تنشيط الجينات التي يرتبط تعبيرها إيجابيًا بتكوين الذاكرة. كما أظهر سويت وميلر أن جين الريلين ، المشارك في تحفيز التقوية طويلة الأمد، أظهر انخفاضًا في مستوى المثيلة وزيادة في مستوى الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) الخاص به في الفئران التي خضعت لتكييف الخوف مقارنةً بالفئران الضابطة. وقد تبين أيضًا أن عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ ( BDNF )، وهو جين مهم آخر في اللدونة العصبية، يُظهر انخفاضًا في المثيلة وزيادة في النسخ في الحيوانات التي خضعت للتعلم. [ 7 ] في حين أن هذه الدراسات رُبطت بالحُصين ، فقد أظهرت أدلة حديثة أيضًا زيادة في إزالة مثيلة الريلين و BDNF في القشرة الجبهية الأمامية الإنسية (mPFC)، وهي منطقة تشارك في الإدراك والعاطفة. [ 8 ]

لم تكن الآلية الكامنة وراء استجابة إزالة الميثيل المعتمدة على الخبرة مفهومة تمامًا في السابق، مع وجود بعض الأدلة التي تشير إلى احتمال تورط إنزيمات DNMTs في إزالة الميثيل. [ 7 ] كما أشير إلى أن أفراد عائلة GADD45 المسؤولة عن إصلاح تلف الحمض النووي قد يساهمون في عملية إزالة الميثيل هذه. [ 2 ] [ 3 ] ومع ذلك، فقد تم مؤخرًا تأكيد المسارات الموضحة في الشكل أدناه، بعنوان "إزالة ميثيل 5-ميثيل سيتوزين (5mC) في الحمض النووي للخلايا العصبية"، وخاصة المسار المعتمد على TET ، كمسارات لإزالة ميثيل الحمض النووي. [ 9 ] كما تم الإشارة مؤخرًا إلى دور GADD45، نظرًا لتفاعله المباشر مع إنزيم ثايمين-DNA جليكوزيلاز (TDG)، واحتمال تعزيز GADD45 لنشاط TDG في دوره (أدواره) أثناء تحويل 5mC إلى سيتوزين. [ 9 ]

بروتينات نطاق ربط الميثيل (MBDs)

أظهرت الدراسات أن الفئران التي تعاني من اضطرابات جينية في بروتين ربط CpG 2 (MeCP2) لديها مشاكل كبيرة في الحصين#دور في الذاكرة المعتمدة على الذاكرة وتعاني من ضعف في تقوية المشابك طويلة الأمد في الحصين. [ 2 ]

المثيلة واضطرابات التعلم والذاكرة

قد تتوسط عملية مثيلة الحمض النووي (DNA) التغيرات في التعبير الجيني المرتبطة باضطراب ما بعد الصدمة (PTSD)، والذي يتميز بضعف انطفاء الذاكرة الصادمة. [ 10 ] في مرضى الفصام ، تبين أن الريلين ينخفض ​​تعبيره نتيجة زيادة مثيلة الحمض النووي في مناطق المحفزات في الخلايا العصبية البينية GABAergic . كما تبين ارتفاع تعبير DNMT1 في هذه الخلايا. [ 10 ]

مثيلة الهيستون

قد يؤدي مثيلة الهستونات إلى زيادة أو نقصان نسخ الجينات، وذلك تبعًا لنوع الهستون المُعدَّل، والحمض الأميني المُعدَّل، وعدد مجموعات الميثيل المُضافة. [ 11 ] في حالة مثيلة الليسين ، توجد ثلاثة أنواع من التعديلات: الليسين أحادي المثيل، وثنائي المثيل، وثلاثي المثيل. يرتبط مثيلة الهستون H3 ثنائيًا أو ثلاثيًا عند الليسين 9 (H3K9) بالمناطق الصامتة نسخياً، بينما يرتبط مثيلة الهستون H3 ثنائيًا أو ثلاثيًا عند الليسين 4 (H3K4) بالجينات النشطة نسخياً. [ 12 ]

مثيلة ثلاثية لليسين 4 في الهيستون 3 وتكوين الذاكرة

يُعدّ الحصين منطقة دماغية مهمة في تكوين الذاكرة. ويرتبط مثيلة الهيستون H3K4 الثلاثية بنشاط النسخ الجيني. في تجارب التكييف الخوفي السياقي على الفئران، وُجد أن مستويات مثيلة الهيستون H3K4 الثلاثية تزداد في الحصين بعد التكييف الخوفي. [ 13 ] في هذه التجارب التي أجراها غوبتا وآخرون، تم الربط بين التغيرات في مثيلة الهيستون والتعبير الجيني النشط أثناء ترسيخ الذكريات الترابطية. [ 13 ] في الدراسة نفسها، وُجد أيضًا أن مثيلة الهيستون هذه قابلة للعكس، حيث عادت مستويات مثيلة الهيستون H3K4 الثلاثية إلى مستوياتها الأساسية بعد 24 ساعة. يشير هذا إلى حدوث إزالة مثيلة نشطة بعد ترسيخ الذاكرة . لمزيد من استكشاف دور ناقلات الميثيل في تكوين الذاكرة طويلة الأمد، طبّقت هذه الدراسة اختبارات التكييف الخوفي نفسها على فئران تعاني من نقص في Mll ، وهو ناقل ميثيل خاص بالهيستون H3K4. أظهرت الفئران التي تحمل جين Mll+/− متغاير الزيجوت انخفاضًا ملحوظًا في قدرتها على تكوين ذكريات طويلة الأمد مقارنةً بالفئران الطبيعية التي تحمل جين Mll سليمًا. لذا، لا بد أن يكون لإنزيمات ميثيل ترانسفيراز H3K4، مثل Mll، دور أساسي في تكوين الذاكرة طويلة الأمد في الحصين. [ 13 ]

يُعدّ تغيير حالة مثيلة الهيستونات في مواقع محفزات جينية محددة، وليس على مستوى الجينوم ككل، عاملاً مهماً في تكوين الذاكرة. [ 13 ] ويُعتبر كل من جيني Zif268 و BDNF ضروريين لترسيخ الذاكرة. [ 14 ] يزداد مثيلة H3K4 الثلاثية حول محفزي جيني Zif268 وBDNF بعد التكييف الشرطي للخوف السياقي، عندما يكون هذان الجينان نشطين نسخياً. ويُشير هذا إلى أنه في وقت ترسيخ الذاكرة، يتم تنظيم نسخ جينات تكوين الذاكرة، مثل Zif268 وBDNF، بواسطة مثيلة الهيستون. [ 13 ]

مثيلة ثنائية لليسين 9 في الهيستون 3 وتكوين الذاكرة

يرتبط مثيلة الليسين 9 في الهيستون H3 بكبت التعبير الجيني . [ 12 ] يُعد مُركب G9a / GLP ناقل ميثيل متخصصًا في إحداث هذا التعديل. [ 15 ] فحصت إحدى الدراسات دور كبت التعبير الجيني بوساطة G9a/GLP في الحصين والقشرة الشمية الداخلية (EC) أثناء توطيد الذاكرة. ووجد أن تثبيط G9a/GLP في القشرة الشمية الداخلية، وليس في الحصين، يؤدي إلى تعزيز تكوين الذاكرة طويلة الأمد. [ 16 ] بالإضافة إلى ذلك، أدى تثبيط G9a/GLP في القشرة الشمية الداخلية إلى تغيير مثيلة الليسين 9 في الهيستون H3 في منطقة قرن آمون 1 من الحصين، مما يشير إلى أهمية هذا المُركب في التوسط في الاتصال بين هاتين المنطقتين الدماغيتين. لذلك، يلعب مركب G9a/GLP دورًا مهمًا في مثيلة الهيستون وتكوين الذاكرة طويلة المدى في الحصين والقشرة المخية الداخلية. [ 16 ]

مثيلة الهيستون والتعديلات اللاجينية الأخرى

ترتبط علامات مثيلة الهيستون أيضًا بتعديلات فوق جينية أخرى، مثل إزالة مجموعة الأسيتيل من الهيستون ومثيلة الحمض النووي، في سياق التعلم والذاكرة. يرتبط انخفاض إزالة مجموعة الأسيتيل من الهيستون بزيادة مثيلة H3K9 الثنائية، وهو تعديل مرتبط بكبت النسخ. [ 13 ] لذلك، يمكن استخدام مثبطات إنزيمات إزالة مجموعة الأسيتيل من الهيستون لزيادة أستلة الهيستون وكبح مثيلة H3K9 الثنائية، مما يزيد من نسخ الجينات. في حالة مثيلة الحمض النووي، وُجد أن زيادة مثيلة H3K4 الثلاثية ترتبط بتغير مثيلة الحمض النووي لمواقع CpG في محفز جين Zif268 ، وهو جين يشارك في تكوين الذاكرة، بعد التكييف الخوفي. أظهر غوبتا وآخرون أن مثيلة الحمض النووي في محفز Zif268 زادت بعد التكييف الخوفي، وهو ما يرتبط بزيادة في التعبير الجيني لـ Zif268. [ 13 ] كانت هذه النتيجة مفاجئة، إذ كان يُعتقد سابقاً أن مثيلة الحمض النووي تؤدي إلى إسكات النسخ. [ 13 ]

أستلة الهيستون

تتضمن عملية الأسيتلة استبدال ذرة هيدروجين بمجموعة أسيتيل . في السياق البيولوجي، ترتبط الأسيتلة في أغلب الأحيان بتعديل البروتينات، وتحديدًا الهستونات . ويتم تحفيز تفاعل الأسيتلة غالبًا بواسطة إنزيمات تمتلك نشاط ناقل أسيتيل الهستون (HAT).

إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون (HATs)

إنزيمات HAT هي المسؤولة عن أستلة الأحماض الأمينية. تقوم هذه الإنزيمات بأستلة مجموعة الليسين الجانبية في الأحماض الأمينية بإضافة مجموعة أسيتيل من جزيء أسيتيل CoA ، مما ينتج عنه أسيتيل ليسين . ترتبط إنزيمات HAT في الغالب ببروتينات الهيستون، وتعمل على تنظيم التفاعل بين الهيستونات والحمض النووي DNA المحيط بها. لا تقتصر وظيفة إنزيمات HAT على أستلة الهيستون فحسب، بل يمكنها أيضًا أستلة العديد من البروتينات الأخرى المشاركة في تنظيم التعبير الجيني، مثل عوامل النسخ وبروتينات المستقبلات.

إعادة تشكيل الكروماتين

يُعدّ الأسيتيل أحد الآليات الرئيسية المشاركة في عملية إعادة تشكيل الكروماتين . تؤثر إعادة تشكيل الكروماتين على تنظيم التعبير الجيني من خلال تغيير العلاقة بين النيوكليوسومات والحمض النووي. يُزيل أستلة الهستونات الشحنة الموجبة، مما يُقلل من مستوى التفاعل بين الهستون ذي الشحنة الموجبة سابقًا ومجموعات الفوسفات سالبة الشحنة في الحمض النووي المُلتف حول مُركب النيوكليوسوم. يُؤدي هذا التغيير في الشحنات إلى استرخاء الحمض النووي من النيوكليوسوم، ويُلاحظ أن هذا الجزء المُسترخي يُظهر مستويات أعلى من التعبير الجيني مُقارنةً بالمناطق غير المُؤَسْتَلَة.

الأسيتيل كعلامة فوق جينية

تُعدّ أنماط أستلة الهيستونات مصدرًا قيّمًا للمعلومات فوق الجينية، نظرًا لقدرتها على عكس التغيرات في معدلات النسخ والحفاظ على أنماط التعبير الجيني. ويمكن قراءة شفرة الأستلة هذه، ما يوفر معلومات وافرة لدراسة أنماط وراثة التغيرات فوق الجينية، مثل تلك المتعلقة بالتعلم والذاكرة والحالات المرضية.

الأسيتيل كآلية للتعلم والذاكرة

لُوحظ دور الآليات فوق الجينية وإعادة تشكيل الكروماتين في كلٍ من اللدونة المشبكية والتعبير الجيني العصبي. وقد أظهرت الدراسات التي أُجريت باستخدام مثبطات معقدات ديأسيتيلاز الهيستون ، مثل SAHA والتولوين والجارسينول والتريكوستاتين A وبيوتيرات الصوديوم ، أن الأسيتلة مهمة لللدونة المشبكية في الدماغ؛ إذ أدى تثبيط معقدات الديأسيتيلاز إلى زيادة معدلات الأسيتلة الكلية في الدماغ، مما أدى بدوره إلى زيادة معدلات النسخ وتعزيز ترسيخ الذاكرة. [ 17 ] [ 18 ] وباستخدام اختبارات تعلم متنوعة، مثل اختبار متاهة موريس المائية واختبارات التكييف الخوفي، بالتزامن مع أدوية تؤثر على الأسيتلة، تبيّن أن أنماط الأسيتلة في الحصين أساسية لارتباط الذاكرة وسلوك التعلم. [ 19 ] كما أظهرت الدراسات التي أُجريت باستخدام مثبطات HDAC المختلفة والتطور العصبي تحسنًا في التعلم والذاكرة، نتيجةً لزيادة حالة الأسيتلة. وعلى النقيض من ذلك، أظهرت الدراسات التي أجريت باستخدام مثبطات HAT ضعفًا في توطيد الذاكرة وانخفاضًا عامًا في التعلم. [ 20 ]

سلسلة ERK/MAPK

أظهرت الدراسات أن مسار إشارات ERK / MAPK مهم لتنظيم أستلة الليسين في القشرة الجزيرية للدماغ (وهي جزء من الدماغ مسؤول عن تكوين ذاكرة التذوق ). وقد لوحظ تنشيط هذا المسار في الفئران بعد تعريضها لمذاق جديد، وثبتت ضرورة هذا المسار لتكوين ذاكرة التذوق. وتتمثل الآلية المقترحة لعمل هذا المسار في أن MAPK ينظم أستلة الهيستونات وما يتبعها من إعادة تشكيل الكروماتين عن طريق عوامل مؤثرة لاحقة، مثل بروتين ربط CREB (الذي يمتلك نشاط HAT). [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] ومن خلال مراقبة معدلات الأستلة في القشرة الجزيرية، تمكن الباحثون من تحديد أنماط الأستلة الناتجة عن نشاط إنزيمات نزع الأستلة أو الأستلة، وتلك الناتجة عن نشاط إنزيم أستلة الليسين. [ 22 ]

تعزيز طويل الأمد

التقوية طويلة الأمد (LTP) هي تعزيز قوة الإشارة بين الخلايا العصبية. تُعدّ LTP أساس اللدونة المشبكية ، وتلعب دورًا محوريًا في تكوين الذاكرة. تعتمد LTP على نشاط مستقبلات NMDA في الدماغ، وقد ثبت أن نشاط NMDA يؤثر على الأسيتلة. عند تنشيط مستقبلات NMDA، فإنها تُسبب تدفقًا للكالسيوم إلى داخل الخلية، مما يُنشّط بدوره مسارات إشارة متنوعة تُنشّط في النهاية مسار ERK ، الذي بدوره يُعدّل عوامل النسخ مثل CREB . بعد ذلك، يقوم CREB بتجنيد HAT للمساعدة في تكوين الذاكرة طويلة الأمد وتثبيتها، غالبًا من خلال التجديد الذاتي للهيستونات المؤستلة. تُظهر الدراسات التي أُجريت على أستلة الهيستون H3 في منطقة CA1 من الحصين أن تنشيط مستقبلات NMDA يزيد من أستلة H3، وعلى العكس من ذلك، فإن تثبيط مسار ERK في منطقة CA1 يؤدي إلى انخفاض في أستلة H3. [ 23 ] باختصار:

  • يؤدي تنشيط مستقبلات NMDA إلى زيادة فسفرة ERK وأستلة الهيستون H3
  • تتطلب الذاكرة وظيفة سليمة لمستقبلات NMDA-R
  • يزيد التكييف الذاكري من فسفرة ERK وأستلة الهيستون H3
  • يتم تنظيم ERK عن طريق الفسفرة
  • يتم تنظيم أستلة الهيستون H3 بواسطة ERK
  • لا يتم تنظيم الهيستون H4 بواسطة ERK
  • تعمل مثبطات HDAC على تعزيز LTP، وهذا يعتمد على معدل النسخ.
  • لا تؤثر مثبطات HDAC على مستقبلات NMDA

إزالة الأسيتيل من الهيستون

دور مثبطات الهيستون ديأسيتيلاز في التنشيط النسخي المعتمد على CREBP

الشكل 1: تثبيط إنزيمات HDAC يعزز الذاكرة واللدونة المشبكية عبر CREB:CBP. الشكل مقتبس من Vecsey et al. (2007) [ 24 ]

تقوم إنزيمات نزع أسيتيل الهيستون (HDAC) بإزالة مجموعات الأسيتيل (-COCH3) من الهيستونات، مما يُغير بنية الكروماتين ويقلل من وصول عوامل النسخ إلى الحمض النووي، وبالتالي يقلل من نسخ الجينات. وقد ثبت أن لإنزيمات نزع أسيتيل الهيستون دورًا في التعلم والذاكرة من خلال تنظيمها في مسار CREB-CBP .

تُشير الدراسات إلى أن مثبطات إنزيمات هيستون ديأسيتيلاز (HDAC)، مثل تريشوستاتين أ (TSA)، تزيد من أستلة الهيستونات وتحسن اللدونة المشبكية والذاكرة طويلة الأمد (الشكل 1أ). يرتبط بروتين CREB ، وهو بروتين رابط لعنصر استجابة cAMP ومنشط نسخ، ببروتين CBP مُشكلاً مُركب CREBP. يُنشط هذا المُركب الجينات المُشاركة في تكوين المشابك العصبية والذاكرة طويلة الأمد (الشكل 1ب). أدت معالجة الفئران بـ TSA في منطقة CA1 من الحصين إلى زيادة مستويات الأستلة وتعزيز التنبيه طويل الأمد (LTP)، وهي آلية مُشاركة في التعلم والذاكرة (الشكل 1ب). مع ذلك، لم تُؤثر معالجة الفئران المُتحولة لبروتين CBP التي تفتقر إلى نطاقات KIX بـ TSA على التنبيه طويل الأمد (الشكل 1د). يسمح نطاق KIX بالتفاعل بين CREB وCBP، لذا فإن تعطيل هذه المنطقة يُعطل تكوين مُركب CREBP. أنتجت عمليات تعطيل CREB نتائج مُشابهة لتلك التي لوحظت في فئران CBP الطافرة (الشكل 1ج). لذلك، يُعد كل من تثبيط إنزيمات هيستون ديأسيتيلاز وارتباط CREBP ضروريين لتطور الذاكرة. أظهرت علاجات TSA زيادة في مستويات التعبير الجيني لـ Nr4a1 و Nra2، بينما لم تتأثر الجينات الأخرى المنظمة بواسطة CREB. تعمل مثبطات HDAC على تحسين الذاكرة من خلال تنشيط جينات محددة ينظمها مركب CREBP. [ 24 ]

HDAC2

إن دور كل من إنزيمات HDAC الفردية في التعلم والذاكرة غير مفهوم جيداً، ولكن تبين أن HDAC2 ينظم تكوين الذاكرة واللدونة المشبكية بشكل سلبي. [ 19 ]

أدى فرط التعبير عن إنزيمي HDAC1 وHDAC2 في الفئران إلى انخفاض مستويات الليسينات المؤستلة. بعد تعريض هذه الفئران لتجارب التكييف الخوفي المعتمدة على السياق والنغمة، لم تُظهر فئران HDAC1 OE أي تغيير، بينما أظهرت فئران HDAC2 OE انخفاضًا في سلوك التجميد، مما يشير إلى خلل في تكوين الذاكرة. من ناحية أخرى، أظهرت الفئران التي تم تعطيل جين HDAC2 لديها زيادة في مستويات التجميد مقارنةً بالفئران البرية، بينما أظهرت فئران HDAC1 سلوكيات تجميد مماثلة للفئران البرية. باختصار، أظهر غوان وآخرون [ 19 ] ما يلي:

  • يُنظّم HDAC2، وليس HDAC1، تكوين المشابك العصبية ومرونتها . يؤدي فرط التعبير عن HDAC2 إلى انخفاض كثافة الأشواك في الخلايا العصبية الهرمية CA1 وخلايا الحبيبات في التلفيف المسنن، بينما يُظهر حذف HDAC2 زيادة في كثافة الأشواك.
  • لم يُلاحظ تعزيز طويل الأمد في خلايا CA1 العصبية لدى فئران HDAC2 OE، ولكنه حُثّ بسهولة لدى فئران HDAC2 KO. ولم يتغير التعزيز طويل الأمد بين فئران HDAC1 KO وفئران OE.
  • يثبط HDAC2 التعبير الجيني العصبي. ويتفاعل HDAC2 بشكل أكبر من HDAC1 مع محفزات محددة لتكوين الذاكرة مثل Bdnf و Egr1 و Fos و GLUR1 .
  • يرتبط CoREST ، وهو مثبط مشترك، بـ HDAC2 وليس بـ HDAC1.
  • أدى مثبط HDAC، SAHA ، إلى زيادة تجمد فئران HDAC2 OE في تجارب الخوف السياقي والتجارب المعتمدة على النغمة، ولكنه لم يؤثر على فئران HDAC2 KO، مما يشير إلى أن HDAC2 هو الهدف الرئيسي لـ SAHA

HDAC3

يُعدّ HDAC3 أيضًا مُنظِّمًا سلبيًا لتكوين التنشيط طويل الأمد. وقد أظهر ماكوين وآخرون [ 25 ] ما يلي:

دور مثبطات الهيستون ديأسيتيلاز في اضطرابات الجهاز العصبي المركزي

أظهرت الأبحاث أن إنزيمات HDAC وHAT تلعب دورًا حاسمًا في اضطرابات الجهاز العصبي المركزي ، مثل متلازمة ريت . [ 26 ] تُسبب متلازمة روبنشتاين-تابي إعاقة ذهنية نتيجة طفرات محتملة في بروتين ربط CREB و p300 . مع ذلك، فإن تعزيز التعبير عن الجينات المعتمدة على CREB أو تثبيط نشاط HDAC يُعيد جزئيًا فقدان LTP ويُحسّن من قصور LTP المتأخر. قد يُوفر مثبط HDAC، مثل TSA، علاجًا محتملاً لمتلازمة روبنشتاين-تابي. تشمل اضطرابات ضعف الذاكرة الأخرى التي قد تُستخدم فيها مثبطات HDAC كعلاج محتمل ما يلي:

دور إنزيم توبويزوميراز الحمض النووي الثاني بيتا في التعلم والذاكرة

أثناء تجربة تعلم جديدة ، يتم التعبير السريع عن مجموعة من الجينات في الدماغ . يُعتبر هذا التعبير الجيني المُستحث ضروريًا لمعالجة المعلومات المُكتسبة. تُعرف هذه الجينات باسم الجينات المبكرة الفورية (IEGs). يُعد نشاط إنزيم توبويزوميراز الحمض النووي II بيتا (TOP2B) ضروريًا للتعبير عن الجينات المبكرة الفورية في نوع من تجارب التعلم لدى الفئران يُسمى ذاكرة الخوف الترابطية. [ 27 ] يبدو أن تجربة التعلم هذه تُحفز إنزيم TOP2B بسرعة لإحداث كسور في سلسلتي الحمض النووي في مُحفزات جينات الجينات المبكرة الفورية التي تعمل في اللدونة العصبية . يرتبط إصلاح هذه الكسور المُستحثة بإزالة مثيلة الحمض النووي من مُحفزات جينات الجينات المبكرة الفورية، مما يسمح بالتعبير الفوري عن هذه الجينات. [ 27 ]

تسلسل تنظيمي في محفز عند موقع بدء النسخ مع بوليميراز الحمض النووي الريبي المتوقف وكسر مزدوج السلسلة ناتج عن TOP2B
مناطق الدماغ المشاركة في تكوين الذاكرة بما في ذلك القشرة الجبهية الأمامية الوسطى (mPFC)

لا تُصلح كسور الحمض النووي المزدوجة التي تحدث أثناء عملية التعلم فورًا. ويبدو أن حوالي 600 تسلسل تنظيمي في المحفزات وحوالي 800 تسلسل تنظيمي في المعززات تعتمد على كسور الحمض النووي المزدوجة التي يبدأها إنزيم توبويزوميراز 2-بيتا (TOP2B) للتنشيط. [ 28 ] [ 29 ] ويختلف تحفيز كسور الحمض النووي المزدوجة باختلاف الإشارة المحفزة لها. فعند تنشيط الخلايا العصبية في المختبر ، يحدث 22 كسرًا فقط من كسور الحمض النووي المزدوجة التي يحفزها إنزيم TOP2B في جينوماتها. [ 30 ]

تترافق كسور الحمض النووي المزدوجة الناتجة عن TOP2B مع أربعة إنزيمات على الأقل من مسار إصلاح الحمض النووي غير المتجانس (NHEJ) (DNA-PKcs، وKU70، وKU80، وDNA LIGASE IV) (انظر الشكل). تُصلح هذه الإنزيمات كسور الحمض النووي المزدوجة في غضون 15 دقيقة إلى ساعتين تقريبًا. [ 30 ] [ 31 ] وبالتالي، ترتبط كسور الحمض النووي المزدوجة في المحفز بـ TOP2B وهذه الإنزيمات الأربعة على الأقل. تتواجد هذه البروتينات في آنٍ واحد على نيوكليوسوم واحد في المحفز (يحتوي تسلسل الحمض النووي على حوالي 147 نيوكليوتيدًا ملتفة حول نيوكليوسوم واحد) يقع بالقرب من موقع بدء النسخ لجينها المستهدف. [ 31 ]

يبدو أن الكسر المزدوج في الحمض النووي الريبوزي، الذي يُحدثه إنزيم TOP2B، يُحرر جزءًا من المحفز عند موقع بدء النسخ المرتبط بإنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبوزي ، لينتقل فعليًا إلى المُعزز المرتبط به (انظر التسلسل التنظيمي ). وهذا يسمح للمُعزز، مع عوامل النسخ والبروتينات الوسيطة المرتبطة به ، بالتفاعل مباشرةً مع إنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبوزي المتوقف مؤقتًا عند موقع بدء النسخ لبدء عملية النسخ . [ 30 ] [ 32 ]

يؤدي التكييف الخوفي السياقي لدى الفئران إلى تكوين ذاكرة طويلة الأمد وخوف من المكان الذي حدث فيه. ويتسبب هذا التكييف في حدوث مئات من كسور الحمض النووي المزدوجة في خلايا القشرة الجبهية الإنسية (mPFC) والحصين في دماغ الفئران (انظر الشكل: مناطق الدماغ المشاركة في تكوين الذاكرة). وتنشط هذه الكسور بشكل أساسي الجينات المشاركة في العمليات المشبكية، وهي مهمة للتعلم والذاكرة. [ 33 ]

دور ROS و OGG1 في الذاكرة والتعلم

بدء إزالة مثيلة الحمض النووي في موقع CpG . في الخلايا الجسدية البالغة، تحدث مثيلة الحمض النووي عادةً في سياق ثنائيات نيوكليوتيدات CpG ( مواقع CpG )، مُكَوِّنةً 5-ميثيل سيتوزين- pG، أو 5mCpG. قد تهاجم أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) الجوانين في موقع ثنائي النيوكليوتيد، مُكَوِّنةً 8-هيدروكسي-2'-ديوكسي جوانوزين (8-OHdG)، مما ينتج عنه موقع ثنائي النيوكليوتيد 5mCp-8-OHdG. يستهدف إنزيم إصلاح استئصال القاعدة OGG1 جزيء 8-OHdG ويرتبط بالآفة دون استئصال فوري. يقوم OGG1، الموجود في موقع 5mCp-8-OHdG، بتجنيد TET1 الذي يؤكسد 5mC المجاور لـ 8-OHdG. هذا يُحفِّز إزالة مثيلة 5mC. [ 34 ]
إزالة مجموعة الميثيل من 5-ميثيل سيتوزين (5mC) في الحمض النووي للخلايا العصبية. كما ورد في مراجعة عام 2018 [ 9 ] ، في الخلايا العصبية الدماغية، يتأكسد 5mC بواسطة عائلة إنزيمات ثنائي الأكسجين من نوع TET ( TET1 ، TET2 ، TET3 ) لإنتاج 5-هيدروكسي ميثيل سيتوزين (5hmC). في خطوات لاحقة، تقوم إنزيمات TET بهدرجة 5hmC لإنتاج 5-فورميل سيتوزين (5fC) و5-كربوكسي سيتوزين (5caC). يتعرف إنزيم ثايمين-دي إن إيه جليكوزيلاز (TDG) على القواعد الوسيطة 5fC و5caC ويقطع الرابطة الجليكوسيدية، مما ينتج عنه موقع غير بيريميديني ( موقع AP ). في مسار بديل لإزالة الأمين التأكسدية، يمكن إزالة الأمين من 5hmC تأكسديًا بواسطة إنزيمات دياميناز سيتيدين دياميناز/مركب تحرير mRNA لأبوليبوبروتين B (AID/APOBEC) المُحفزة بالنشاط لتكوين 5-هيدروكسي ميثيل يوراسيل (5hmU)، أو يمكن تحويل 5mC إلى ثايمين (Thy). يمكن شطر 5hmU بواسطة TDG، أو إنزيم جليكوزيلاز يوراسيل-DNA أحادي الوظيفة أحادي السلسلة الانتقائي 1 ( SMUG1 )، أو إنزيم جليكوزيلاز DNA الشبيه بـ Nei 1 ( NEIL1 )، أو بروتين ربط ميثيل-CpG 4 ( MBD4 ). ثم تُصلح مواقع AP وعدم تطابق T:G بواسطة إنزيمات إصلاح استئصال القاعدة (BER) لإنتاج السيتوزين (Cyt).

كما استعرضها مسعد وكلان في عام 2011 [ 35 ] وبيكهاوزر وآخرون في عام 2016 [ 36 ] فإن أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) مطلوبة لوظائف التعلم والذاكرة الطبيعية.

يُعدّ 8-هيدروكسي-2'-ديوكسي غوانوزين (8-OHdG) أحد أكثر نواتج أكسدة الحمض النووي شيوعًا بواسطة أنواع الأكسجين التفاعلية . عادةً ما تتم إزالة القواعد المؤكسدة في الحمض النووي في غضون دقائق، ويبلغ عمر النصف لـ 8-OHdG حوالي 11 دقيقة. [ 37 ] تمثل مستويات الحالة المستقرة لتلف الحمض النووي الداخلي التوازن بين التكوين والإصلاح. يُعدّ 8-OHdG من بين أكثر أنواع تلف الحمض النووي شيوعًا في الحالة المستقرة، حيث يوجد حوالي 2400 نيوكليوتيد تالف من 8-OHdG في الخلية الثديية المتوسطة. [ 38 ] مستوى 8-OHdG في الحالة المستقرة في الدماغ مشابه لمستواه في الأنسجة الأخرى. [ 39 ]

يبدو أن وجود 8-OHdG في الخلايا العصبية يلعب دورًا في الذاكرة والتعلم. يُعد إنزيم غليكوزيلاز أوكسوجوانين (OGG1)، وهو إنزيم غليكوزيلاز الحمض النووي، الإنزيم الأساسي المسؤول عن استئصال 8-OHdG في إصلاح استئصال القاعدة . ومع ذلك، فإن OGG1، الذي يستهدف 8-OHdG ويرتبط به، له أيضًا دور في السلوك التكيفي، مما يشير إلى دور فسيولوجي مهم لـ 8-OHdG عند اقترانه بـ OGG1 في الإدراك في دماغ البالغين. [ 40 ] [ 41 ] على وجه الخصوص، تُظهر الفئران غير المتجانسة OGG1+/-، التي تحتوي على حوالي نصف مستوى بروتين OGG1، أداءً تعليميًا أضعف في متاهة بارنز مقارنةً بالفئران البرية. [ 42 ]

في الخلايا الجسدية البالغة، مثل الخلايا العصبية، يحدث مثيلة الحمض النووي عادةً في سياق ثنائيات نيوكليوتيدات CpG ( مواقع CpG )، مُكَوِّنًا 5-ميثيل سيتوزين (5mC). [ 34 ] وبالتالي، قد تتم مثيلة موقع CpG لتكوين 5mCpG. يُعتبر وجود 5mC في مواقع CpG في مُحفِّزات الجينات علامةً فوق جينية تعمل على كبح النسخ. [ 43 ] إذا هاجمت أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) الجوانين في موقع 5mCpG، مما يؤدي إلى تكوين 8-OHdG، يرتبط OGG1 بآفة 8-OHdG دون استئصالها فورًا. عندما يكون OGG1 موجودًا في موقع 5mCpG-8-OHdG، فإنه يستقطب TET1 إلى آفة 8-OHdG، ويقوم TET1 بأكسدة 5mC المجاور لـ 8-OHdG. يؤدي هذا إلى دخول 5-ميثيل سيتوزين (5mC) في مسار إزالة مثيلة الحمض النووي (انظر الشكل المعنون "بدء إزالة مثيلة الحمض النووي عند موقع CpG"). [ 34 ] يبدأ هذا المسار بتكوين 5-هيدروكسي ميثيل سيتوزين ، الذي قد يبقى في الحمض النووي، أو قد تحدث تفاعلات أكسدة أخرى متبوعة بإصلاح استئصال القاعدة، لإعادة النيوكليوزيد في ذلك الموضع إلى سيتوزين (انظر الشكل "إزالة مثيلة 5-ميثيل سيتوزين (5mC) في الحمض النووي للخلايا العصبية").

يبلغ إجمالي عدد مواقع CpG في الجينوم البشري حوالي 28 مليون موقع، ويبلغ متوسط ​​تردد هذه المواقع في الجينوم موقعًا واحدًا لكل مئة زوج قاعدي تقريبًا. [ 44 ] يمكن تطبيق حالة تعلم مكثفة على الفئران، تُعرف باسم التكييف الخوفي السياقي . [ 45 ] قد ينتج عن ذلك ذاكرة خوف مدى الحياة بعد حدث تدريبي واحد. [ 45 ] في حين يبدو أن الذاكرة طويلة الأمد لهذا الحدث تُخزن أولًا في الحصين، إلا أن هذا التخزين عابر ولا يبقى فيه. [ 45 ] يبدو أن جزءًا كبيرًا من التخزين طويل الأمد لذاكرة التكييف الخوفي السياقي يحدث في القشرة الحزامية الأمامية. [ 46 ] (انظر الشكل: مناطق الدماغ المشاركة في تكوين الذاكرة، وكذلك هذا المرجع. [ 47 ] ) عند تطبيق التكييف الشرطي للخوف السياقي على فأر، يظهر أكثر من 5000 منطقة مثيلة تفاضلية (DMRs) يبلغ طول كل منها 500 نيوكليوتيد في الجينوم العصبي للحصين لدى الفأر ، وذلك بعد ساعة واحدة و24 ساعة من التكييف في الحصين. [ 48 ] يؤدي هذا إلى زيادة التعبير عن حوالي 500 جين (غالبًا بسبب نقص مثيلة مواقع CpG) وانخفاض التعبير عن حوالي 1000 جين (غالبًا بسبب تكوّن 5mC حديثًا في مواقع CpG في منطقة المحفز). يبدو أن نمط الجينات المُحفَّزة والمُثبَّطة داخل الخلايا العصبية يوفر أساسًا جزيئيًا لتكوين هذه الذاكرة العابرة الأولى لهذا الحدث التدريبي في حصين دماغ الفأر. [ 48 ] ​​عند تطبيق تكييف الخوف السياقي المماثل على فأر، وُجد بعد ساعة واحدة من التكييف 675 جينًا منزوع الميثيل و613 جينًا مفرط الميثيل في منطقة الحصين بدماغ الفأر. [ 49 ] كانت هذه التغيرات عابرة في خلايا الحصين العصبية، ولم يتبق منها شيء تقريبًا بعد أربعة أسابيع. مع ذلك، في الفئران التي خضعت لتكييف الخوف المشروط، وُجد بعد أربعة أسابيع أكثر من 1000 جين مختلف الميثيل وأكثر من 1000 جين مختلف التعبير في القشرة الحزامية الأمامية، [ 49 ] حيث تُخزن الذكريات طويلة الأمد في دماغ الفأر. [ 46 ]

مراجع

  1. ↑ رامبو جي، ميلر سي إيه (2011). "التغيرات فوق الجينية في الدماغ: قياس تعديلات الهيستون الشاملة". مرض الزهايمر والخرف الجبهي الصدغي . طرق في البيولوجيا الجزيئية. المجلد  670. الصفحات 263-274 . doi : 10.1007/978-1-60761-744-0_18 . ISBN  978-1-60761-743-3. PMC 3235043 . PMID 20967596 .  
  2. 1 2 3 بالي ب، إم إتش آي، كيني بي جيه (يونيو 2011). " المثيلة ، الذاكرة، والإدمان" . علم التخلق . 6 (6): 671-674 . doi : 10.4161/epi.6.6.15905 . PMC 3142366. PMID 21586900 .  
  3. 1 2 لوبين، ف. د. (2011). " الآليات فوق الجينية: مساهمات حاسمة في تكوين الذاكرة طويلة الأمد". عالم الأعصاب . 71 (6): 616-632 . doi : 10.1177/1073858410386967 . PMID 21460188. S2CID 83697282 .  
  4. 1 2 3 ميلر، سي. أ.، وسويت، ج. د. (مارس 2007). "التعديل التساهمي للحمض النووي ينظم تكوين الذاكرة" . نيرون . 53 (6): 857-69 . doi : 10.1016/j.neuron.2007.02.022 . PMID 17359920 . 
  5. ↑ فينغ جيه، تشو واي، كامبل إس إل، لي تي، لي إي، سويت جيه دي، وآخرون (أبريل 2010). "يحافظ كل من Dnmt1 وDnmt3a على مثيلة الحمض النووي وينظمان الوظيفة المشبكية في خلايا الدماغ الأمامي لدى البالغين" . مجلة نيتشر لعلم الأعصاب . 13 (4): 423-430 . doi : 10.1038/nn.2514 . PMC 3060772. PMID 20228804 .   
  6. ↑ داي جيه جيه، سويت جيه دي (يونيو 2011). "الآليات فوق الجينية في الإدراك" . نيرون . 70 (5): 813-29 . doi : 10.1016/j.neuron.2011.05.019 . PMC 3118503. PMID 21658577 .  
  7. 1 2 داي جيه جيه، سويت جيه دي (نوفمبر 2010). "مثيلة الحمض النووي وتكوين الذاكرة" . مجلة نيتشر لعلم الأعصاب . 13 (11): 1319-23 . doi : 10.1038/nn.2666 . PMC 3130618. PMID 20975755 .  
  8. ↑ سوي إل، وانغ واي، جو إل إتش، تشين إم (مايو 2012). "التنظيم اللاجيني لجينات الريلين وعامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ في التقوية طويلة الأمد في قشرة الفص الجبهي الإنسي للفئران". علم الأحياء العصبي للتعلم والذاكرة . 97 (4): 425-440 . doi : 10.1016/j.nlm.2012.03.007 . PMID 22469747. S2CID 32473488 .  
  9. 1 2 3 بايراكتار جي، كرويتز إم آر (2018). "دور إزالة مثيلة الحمض النووي المعتمدة على النشاط في دماغ البالغين وفي الاضطرابات العصبية" . فرونتيرز في علم الأعصاب الجزيئي . 11 : 169. doi : 10.3389/fnmol.2018.00169 . PMC 5975432. PMID 29875631 .  
  10. 1 2 لوكيت، جي. أ.، ويلكس، ف.، ماليسكا، ر. (أكتوبر 2010). "مرونة الدماغ، والذاكرة، والاضطرابات العصبية: منظور فوق جيني". نيورو ريبورت . 21 (14): 909-13 . doi : 10.1097/wnr.0b013e32833e9288 . PMID 20717061 . 
  11. ↑ بيرغر، إس. إل. (مايو 2007). "اللغة المعقدة لتنظيم الكروماتين أثناء النسخ". مجلة نيتشر . 447 (7143): 407-412 . Bibcode : 2007Natur.447..407B . doi : 10.1038/nature05915 . PMID: 17522673. S2CID : 4427878 .  
  12. 1 2 سيمز آر جيه، نيشيوكا كيه، رينبيرغ دي (نوفمبر 2003). "مثيلة الليسين في الهيستون: بصمة لوظيفة الكروماتين". اتجاهات في علم الوراثة . 19 (11): 629-39 . doi : 10.1016/j.tig.2003.09.007 . PMID 14585615 . 
  13. 1 2 3 4 5 6 7 8 غوبتا إس، كيم إس واي، أرتيس إس، مولفيس دي إل، شوماخر إيه، سويت جيه دي، وآخرون . (مارس 2010). "مثيلة الهيستون تنظم تكوين الذاكرة" . مجلة علم الأعصاب . 30 (10): 3589-99 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.3732-09.2010 . PMC 2859898. PMID 20219993 .   
  14. ↑ برامهام، سي آر (2007). "التحكم في توطيد المشابك العصبية في التلفيف المسنن: الآليات والوظائف والآثار العلاجية". التلفيف المسنن: دليل شامل للبنية والوظيفة والآثار السريرية . التقدم في أبحاث الدماغ. المجلد 163. الصفحات 453-471 . doi : 10.1016/s0079-6123(07)63025-8 . ISBN   978-0-444-53015-8PMID 17765733​​ 
  15. ↑ فيرمولين م، مولدر ك.و، دينيسوف س، بينابل و.و، فان شايك ف.م، فاريير ر.أ، وآخرون . (أكتوبر 2007). "التثبيت الانتقائي لـ TFIID على النيوكليوسومات عن طريق مثيلة ثلاثية لليسين 4 من الهيستون H3" . الخلية . 131 (1): 58-69 . doi : 10.1016/j.cell.2007.08.016 . hdl : 2066/36450 . PMID 17884155 .  
  16. 1 2 غوبتا-أغاروال إس، فرانكلين إيه في، ديراموس تي، ويلوك إم، ديفيس آر إل، ماكماهون إل إل، لوبين إف دي (أبريل 2012). "نشاط مُركّب ناقل ثنائي ميثيل الليسين الهيستوني G9a/GLP في الحصين والقشرة الشمية الداخلية ضروري لتنشيط الجينات وإسكاتها أثناء توطيد الذاكرة" . مجلة علم الأعصاب . 32 (16): 5440-5453 . doi : 10.1523/jneurosci.0147-12.2012 . PMC 3332335. PMID 22514307 .  
  17. ↑ تشاو ز، فان ل، فورتريس أ.م، بولوار م.إ، فريك ك.م (فبراير 2012). "ينظم أستلة الهيستون في الحصين التعرف على الأشياء، ويعزز الإستراديول التعرف على الأشياء" . مجلة علم الأعصاب . 32 (7): 2344-2351 . doi : 10.1523/jneurosci.5819-11.2012 . PMC 3401048. PMID 22396409 .  
  18. ↑ هويرتا-ريفاس أ، لوبيز-روبالكافا س، سانشيز-سيرانو إس إل، فالديز-تابيا م، لاماس م، كروز إس إل (يوليو 2012). "يُضعف التولوين التعلم والذاكرة، وله تأثيرات مسكنة للألم، ويُعدِّل أستلة الهيستون في التلفيف المسنن لدى الفئران اليافعة والبالغة". علم الأدوية، والكيمياء الحيوية، والسلوك . 102 (1): 48-57 . doi : 10.1016/j.pbb.2012.03.018 . PMID 22497993. S2CID 12622364 .  
  19. 1 2 3 غوان جيه إس، هاغارتي إس جيه، جياكوميتي إي، داننبرغ جيه إتش، جوزيف إن، غاو جيه، وآخرون . (مايو 2009). "ينظم HDAC2 تكوين الذاكرة واللدونة المشبكية سلبًا" (ملف PDF) . مجلة نيتشر . 459 (7243): 55-60 . Bibcode : 2009Natur.459...55G . doi : 10.1038/nature07925 . PMC 3498958. PMID 19424149 .   
  20. ↑ ستافورد جيه إم، رايبك جيه دي، ريابينين إيه إي، لاتال كيه إم (يوليو 2012). "زيادة أستلة الهيستون في شبكة الحصين-الجهاز الحوفي السفلي تعزز انطفاء الخوف" . الطب النفسي البيولوجي . 72 (1): 25-33 . doi : 10.1016/j.biopsych.2011.12.012 . PMC 3352991. PMID 22290116 .  
  21. ↑ بوسيجيس أو، فاسكونسيلوس إيه بي، نيدل آر، كوسكير بي، هيربو كيه، بانتيليفا آي، وآخرون . (ديسمبر 2010). "يرتبط توطيد الذاكرة المكانية بتحفيز مستويات التعبير عن العديد من إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الليسين (إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون) والأحداث النسخية المعتمدة على أسيتيل H2B/H4 في قرن آمون لدى الفئران" . علم الأدوية النفسية العصبية . 35 (13): 2521-37 . doi : 10.1038/npp.2010.117 . PMC 3055563. PMID 20811339 .   
  22. 1 2 سوانك، إم دبليو، وسويت، جيه دي (مايو 2001). "زيادة نشاط إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون وأسيتيل ترانسفيراز الليسين، وتنشيط ثنائي الطور لسلسلة ERK/RSK في القشرة الجزيرية أثناء تعلم المذاق الجديد" . مجلة علم الأعصاب . 21 (10): 3383-91 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.21-10-03383.2001 . PMC 6762472. PMID 11331368 .  
  23. ليفنسون ، جيه إم، وأوريوردان، كيه جيه، وبراون، كيه دي، وترينه، إم إيه، ومولفيس، دي إل، وسويت، جيه دي (سبتمبر 2004). "تنظيم أستلة الهيستون أثناء تكوين الذاكرة في الحصين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 279 (39): 40545-59 . doi : 10.1074/jbc.m402229200 . PMID 15273246 . 
  24. 1 2 فيكسي سي جي، هوك جي دي، لاتال كي إم، شتاين جي إم، فابيان إس إيه، أتنر إم إيه، وآخرون . (يونيو 2007). " مثبطات هيستون دي أسيتيلاز تعزز الذاكرة واللدونة المشبكية عبر التنشيط النسخي المعتمد على CREB:CBP" . مجلة علم الأعصاب . 27 (23): 6128-40 . doi : 10.1523/jneurosci.0296-07.2007 . PMC 2925045. PMID 17553985 .   
  25. ↑ ماكوين إس سي، باريت آر إم، ماثيوس دي بي، بوست آر جيه، روج جي إيه، ألينغات تي، وآخرون . (يناير 2011). "إنزيم HDAC3 منظم سلبي حاسم لتكوين الذاكرة طويلة الأمد" . مجلة علم الأعصاب . 31 (2): 764-774 . doi : 10.1523 / jneurosci.5052-10.2011 . PMC 3160172. PMID 21228185 .   
  26. ↑ كازانتسيف إيه جي، طومسون إل إم (أكتوبر 2008). "التطبيق العلاجي لمثبطات هيستون دي أسيتيلاز لاضطرابات الجهاز العصبي المركزي". مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 7 (10): 854-868 . doi : 10.1038/nrd2681 . PMID 18827828. S2CID 22143012 .  
  27. 1 2 لي، شيانغ؛ مارشال، بول ر.؛ لايتون، لورا ج.؛ زاجاكوفسكي، إسمي ل.؛ وانغ، زيكي؛ مادوجالي، ساتشيثراني يو.؛ ين، جيايو؛ بريدي، تيموثي و.؛ وي، وي (2019). "ينظم البروتين Gadd45γ المرتبط بإصلاح الحمض النووي الترميز الزمني للتعبير الجيني المبكر الفوري داخل القشرة الجبهية الأمامية الحوفية، وهو ضروري لترسيخ ذاكرة الخوف الترابطية" . مجلة علم الأعصاب . 39 (6): 970-983 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.2024-18.2018 . PMC 6363930. PMID 30545945 .  (تصحيح: PMID 30545945 )  
  28. ↑ ديلينو جي آي، بالوزي إف، كيارييلو إيه إم، بيتشيوني آر، بيانكو إس، فوريا إل، وآخرون . (يونيو 2019). " إطلاق بوليميراز الحمض النووي الريبي II المتوقف مؤقتًا في مواقع محددة يُفضّل تكوين كسور الحمض النووي المزدوجة ويعزز عمليات الانتقال السرطاني" . علم الوراثة الطبيعية . 51 (6): 1011-1023 . doi : 10.1038/s41588-019-0421-z . PMID 31110352. S2CID 159041612. مؤرشف من الأصل في 25 مايو 2022.   
  29. ↑ سينغ إس، شلاختا ك، مانوكيان أ، رايمر إتش إم، ديندا إم، بيكيرانوف إس، وانغ واي إتش (مارس 2020). " مواقع توقف بوليميراز الحمض النووي الريبي II على الجينات المنسوخة بنشاط غنية بكسور الحمض النووي المزدوجة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 295 (12): 3990-4000 . doi : 10.1074/jbc.RA119.011665 . PMC 7086017. PMID 32029477 .  
  30. 1 2 3 مادابوشي ر، غاو ف، بفينينغ أ.ر، بان ل، ياماكاوا س، سيو ج، وآخرون . (يونيو 2015). "تتحكم فواصل الحمض النووي الناتجة عن النشاط في التعبير عن جينات الاستجابة العصبية المبكرة" . الخلية . 161 ( 7): 1592-1605 . doi : 10.1016/j.cell.2015.05.032 . PMC 4886855. PMID 26052046 .   
  31. 1 2 Ju BG, Lunyak VV, Perissi V, Garcia-Bassets I, Rose DW, Glass CK, Rosenfeld MG (يونيو 2006). "كسر الحمض النووي المزدوج بواسطة توبويزوميراز II بيتا ضروري للنسخ المنظم". مجلة ساينس . 312 (5781): 1798-1802 . Bibcode : 2006Sci...312.1798J . doi : 10.1126/science.1127196 . PMID 16794079. S2CID 206508330 .  
  32. ↑ ألين، ب. ل.، وتاتجس ، د. ج. (مارس 2015). "مركب الوسيط: مُكامل مركزي للنسخ" . مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 16 (3): 155-166 . doi : 10.1038/nrm3951 . PMC 4963239. PMID 25693131 .  
  33. ↑ ستوت آر تي، كريتسكي أو، تساي إل إتش (2021). "تحديد مواقع انقطاع الحمض النووي والتغيرات النسخية استجابةً لتعلم الخوف السياقي" . PLOS ONE . 16 (7) e0249691. Bibcode : 2021PLoSO..1649691S . doi : 10.1371/journal.pone.0249691 . PMC 8248687. PMID 34197463 .  
  34. 1 2 3 Zhou X, Zhuang Z, Wang W, He L, Wu H, Cao Y, et al. (سبتمبر 2016). "يُعدّ OGG1 ضروريًا في إزالة مثيلة الحمض النووي DNA المُحفّزة بالإجهاد التأكسدي". Cellular Signalling . 28 (9): 1163–71 . doi : 10.1016/j.cellsig.2016.05.021 . PMID 27251462 .  
  35. ↑ مسعد ، سي. أ.، وكلان، إي. (مايو 2011). "أنواع الأكسجين التفاعلية في تنظيم اللدونة المشبكية والذاكرة" . مضادات الأكسدة وإشارات الأكسدة والاختزال . 14 (10): 2013-2054 . doi : 10.1089/ars.2010.3208 . PMC 3078504. PMID 20649473 .  
  36. ↑ بيكهاوزر، تي إف، وفرانسيس-أوليفيرا، جيه، ودي باسكوال، آر (2016). "أنواع الأكسجين التفاعلية: التأثيرات الفيزيولوجية والفيزيولوجية المرضية على اللدونة المشبكية" . مجلة علم الأعصاب التجريبي . 10 (ملحق 1): 23-48 . doi : 10.4137/JEN.S39887 . PMC 5012454. PMID 27625575 .  
  37. ↑ هاميلتون إم إل، غو زد، فولر سي دي، فان ريمن إتش، وارد دبليو إف، أوستاد إس إن، وآخرون (مايو 2001). "تقييم موثوق لمستويات 8-أوكسو-2-ديوكسي غوانوزين في الحمض النووي النووي والميتوكوندري باستخدام طريقة يوديد الصوديوم لعزل الحمض النووي" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 29 (10): 2117-2126 . doi : 10.1093/nar/29.10.2117 . PMC 55450. PMID 11353081 .   
  38. ↑ سوينبيرغ، جيه. إيه.، لو، ك.، مولر، بي. سي.، غاو، إل.، أبتون، بي. بي.، ناكامورا، جيه.، ستار، تي. بي. (مارس 2011). "نواتج إضافة الحمض النووي الداخلية مقابل الخارجية: دورها في التسرطن، وعلم الأوبئة، وتقييم المخاطر" . العلوم السمية . 120 (ملحق 1): ص 130-145. doi : 10.1093/toxsci/kfq371 . PMC 3043087. PMID 21163908 .  
  39. ↑ روسو إم تي، دي لوكا جي، ديجان بي، بارلانتي إي، دوجليوتي إي، بارنز دي إي، وآخرون . (يوليو 2004). "تراكم قاعدة 8-هيدروكسي جوانين المؤكسدة في الحمض النووي للفئران المعرضة للأورام والتي تعاني من خلل في كل من إنزيمات غليكوزيلاز الحمض النووي Myh وOgg1". أبحاث السرطان . 64 (13): 4411-4 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-0355 . PMID 15231648 .  
  40. ↑ مارشال، ب.، وبريدي، ت. و. (2016). "علم التخلق العصبي المعرفي: التطور التالي في فهمنا للآليات الجزيئية الكامنة وراء التعلم والذاكرة؟" . مجلة npj لعلوم التعلم . 1 : 16014. Bibcode : 2016npjSL...116014M . doi : 10.1038/npjscilearn.2016.14 . PMC 4977095. PMID 27512601 .  
  41. ↑ بيورج إم دي، هيلدريستراند جي إيه، شيفلر كيه، سوغانثان آر، رولسيث في، كوشنييرتشيك إيه، وآخرون . (ديسمبر 2015). "التأثيرات التآزرية لإنزيمات جليكوزيلاز الحمض النووي Ogg1 وMutyh تُعدّل السلوك الشبيه بالقلق لدى الفئران" (ملف PDF) . تقارير الخلية . 13 (12): 2671-2678 . doi : 10.1016/j.celrep.2015.12.001 . PMID 26711335 .  
  42. ↑ هوفر تي، دوال إن، موس إم، إيدي دي إم، دال إتش، بوكس ​​إف، وآخرون . (مايو 2018). "استعادة الأداء الإدراكي لدى الفئران الحاملة لأليل ناقص من إنزيم 8-أوكسوجوانين دي إن إيه جليكوزيلاز عن طريق التشعيع بالأشعة السينية". أبحاث السمية العصبية . 33 (4): 824-836 . doi : 10.1007/s12640-017-9833-7 . PMID 29101721. S2CID 4917567 .   
  43. ↑ كيفر ج (فبراير 2017). " الوقت الأمثل لتعلم الجينات" . الجينات . 8 (2): 69. doi : 10.3390/genes8020069 . PMC 5333058. PMID 28208656 .  
  44. ↑ لوفكفيست سي، دود آي بي، سنيبن كيه، هارتر جيه أو (يونيو 2016). "تعتمد مثيلة الحمض النووي في الجينومات فوق الجينية البشرية على البنية الموضعية لمواقع CpG" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 44 (11): 5123-32 . doi : 10.1093/nar/gkw124 . PMC 4914085. PMID 26932361 .  
  45. 1 2 3 كيم جيه جيه، جونغ إم دبليو (2006). "الدوائر العصبية والآليات المشاركة في التكييف الشرطي البافلوفي للخوف: مراجعة نقدية" . مراجعات علم الأعصاب والسلوك الحيوي . 30 (2): 188-202 . doi : 10.1016/j.neubiorev.2005.06.005 . PMC 4342048. PMID 16120461 .  
  46. 1 2 فرانكلاند، ب. و.، بونتيمبي، ب.، تالتون، ل. إ.، كاتشماريك، ل.، سيلفا، أ. ج. (مايو 2004). "دور القشرة الحزامية الأمامية في ذاكرة الخوف السياقية البعيدة". مجلة ساينس . 304 (5672): 881-883 . Bibcode : 2004Sci...304..881F . doi : 10.1126 /science.1094804 . PMID 15131309. S2CID 15893863 .  
  47. ↑ "الدماغ - معهد كوينزلاند للدماغ - جامعة كوينزلاند" .
  48. 1 2 ديوك سي جي، كينيدي إيه جيه، جافين سي إف، داي جيه جيه، سويت جيه دي (يوليو 2017). " إعادة تنظيم الجينوم فوق الجيني المعتمد على الخبرة في الحصين" . التعلم والذاكرة . 24 (7): 278-288 . doi : 10.1101/lm.045112.117 . PMC 5473107. PMID 28620075 .  
  49. 1 2 هالدر ر، هينيون م، فيدال ر.و، شومروني أ، رحمن ر.و، راجبوت أ، وآخرون . (يناير 2016). " تغيرات مثيلة الحمض النووي في جينات اللدونة العصبية تصاحب تكوين الذاكرة والحفاظ عليها" . مجلة نيتشر لعلم الأعصاب . 19 (1): 102-110 . doi : 10.1038/nn.4194 . PMC 4700510. PMID 26656643 .