الأنسجة الدهنية

في الشخص البدين ، يُطلق على النسيج الدهني الزائد المتدلي من البطن اسم " الطبقة الدهنية تحت الجلد ". تُعقّد هذه الطبقة جراحة الأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة. وقد تبقى على شكل "مئزر من الجلد" إذا فقد الشخص البدين كميات كبيرة من الدهون (وهي نتيجة شائعة لجراحة تحويل مسار المعدة ). يُعالج مرض السمنة من خلال التمارين الرياضية، والنظام الغذائي، والعلاج السلوكي، وشفط الدهون. وتُعد الجراحة الترميمية أحد جوانب العلاج. ^{[ 12 ]}

الدهون الحشوية أو دهون البطن ^{[ 13 ]} (المعروفة أيضًا بدهون الأعضاء أو الدهون داخل البطن) تقع داخل تجويف البطن ، وتتراكم بين الأعضاء (المعدة، الكبد، الأمعاء، الكليتان، إلخ). تختلف الدهون الحشوية عن الدهون تحت الجلد ، والدهون العضلية المتناثرة في العضلات الهيكلية . الدهون في الجزء السفلي من الجسم، كالفخذين والأرداف، تكون تحت الجلد وليست نسيجًا منتظمًا، بينما تكون الدهون في البطن في الغالب حشوية وشبه سائلة. ^{[ 14 ]} تتكون الدهون الحشوية من عدة مستودعات دهنية، بما في ذلك المساريق ، والنسيج الدهني الأبيض البربخي (EWAT)، والمستودعات حول الكليتين . غالبًا ما يُعبر عن الدهون الحشوية بمساحتها بالسنتيمتر ^المربع (VFA، مساحة الدهون الحشوية). ^{[ 15 ]}

يُعرف تراكم الدهون الحشوية بالسمنة البطنية ، أو "دهون البطن"، حيث يبرز البطن بشكل مفرط. وقد صُممت مؤشرات حديثة، مثل مؤشر حجم الجسم (BVI)، خصيصًا لقياس حجم البطن ونسبة الدهون فيه. كما ترتبط الدهون الحشوية الزائدة بداء السكري من النوع الثاني ، ^{[ 16 ]} ومقاومة الأنسولين ، ^{[ 17 ]} والأمراض الالتهابية ، ^{[ 18 ]} وغيرها من الأمراض المرتبطة بالسمنة. ^{[ 19 ]} وبالمثل، فقد ثبت أن تراكم دهون الرقبة (أو الأنسجة الدهنية العنقية) مرتبط بالوفيات. ^{[ 20 ]} وقد أشارت العديد من الدراسات إلى إمكانية التنبؤ بالدهون الحشوية من خلال قياسات أنثروبومترية بسيطة، ^{[ 21 ]} وأنها تتنبأ بالوفيات بدقة أكبر من مؤشر كتلة الجسم أو محيط الخصر. ^{[ 22 ]}

يميل الرجال إلى تخزين الدهون في منطقة البطن أكثر من النساء بسبب اختلاف الهرمونات الجنسية . فبينما يتسبب هرمون الإستروجين (الهرمون الأنثوي) في تخزين الدهون في الأرداف والفخذين والوركين لدى النساء، ^{[ 23 ] [ 24 ]} وعندما تصل النساء إلى سن اليأس وينخفض ​​مستوى الإستروجين الذي تنتجه المبايض، تنتقل الدهون من الأرداف والوركين والفخذين إلى منطقة الخصر؛ ^{[ 25 ]} ثم تُخزن الدهون لاحقًا في البطن. ^{[ 14 ]}

قد ينتج تراكم الدهون الحشوية عن ارتفاع مستويات الكورتيزول . ^{[ 26 ]} يؤدي ممارسة التمارين الهوائية لمدة 10 ساعات على الأقل أسبوعيًا إلى تقليل الدهون الحشوية لدى الأشخاص غير المصابين باضطرابات التمثيل الغذائي. ^{[ 27 ]} كما يساهم كل من تمارين المقاومة وتقييد السعرات الحرارية في تقليل الدهون الحشوية، على الرغم من أن تأثيرهما قد لا يكون تراكميًا. ^{[ 28 ]} يؤدي كل من التمرين واتباع نظام غذائي منخفض السعرات الحرارية إلى فقدان الدهون الحشوية، إلا أن تأثير التمرين على الدهون الحشوية أكبر من تأثيره على إجمالي الدهون. ^{[ 29 ]} تُعد التمارين عالية الكثافة إحدى الطرق الفعالة لتقليل إجمالي دهون البطن. ^{[ 30 ] [ 31 ]} يؤدي اتباع نظام غذائي منخفض السعرات الحرارية مع ممارسة التمارين الرياضية إلى تقليل إجمالي دهون الجسم ونسبة الأنسجة الدهنية الحشوية إلى الأنسجة الدهنية تحت الجلد، مما يشير إلى تفضيل تخزين الدهون الحشوية على الدهون تحت الجلد. ^{[ 32 ]}

توجد معظم الدهون غير الحشوية المتبقية أسفل الجلد مباشرةً في منطقة تُسمى تحت الجلد . ^{[ 37 ]} لا ترتبط هذه الدهون تحت الجلد بالعديد من الأمراض الكلاسيكية المرتبطة بالسمنة، مثل أمراض القلب والسرطان والسكتة الدماغية ، بل تشير بعض الأدلة إلى أنها قد تكون وقائية. ^{[ 38 ]} يُعد نمط توزيع الدهون في الجسم، الذي يُلاحظ عادةً لدى النساء (أو النمط الأنثوي)، حول الوركين والفخذين والأرداف، دهونًا تحت الجلد، وبالتالي يُشكل خطرًا صحيًا أقل مقارنةً بالدهون الحشوية. ^{[ 39 ] [ 40 ]}

مثل جميع الأعضاء الدهنية الأخرى، تعتبر الدهون تحت الجلد جزءًا نشطًا من نظام الغدد الصماء، حيث تفرز هرموني اللبتين والريزيستين . ^{[ 37 ]}

غالبًا ما تُستخدم معادلات الانحدار لنمذجة العلاقة بين طبقة الدهون تحت الجلد وإجمالي دهون الجسم. وقد وضع دورنين وورمرسلي أشهر هذه المعادلات، حيث أجريا اختبارات دقيقة على أنواع عديدة من ثنيات الجلد، وتوصلا نتيجة لذلك إلى صيغتين لحساب كثافة الجسم لدى كل من الرجال والنساء. تُظهر هاتان المعادلتان علاقة عكسية بين ثنيات الجلد وكثافة الجسم، فكلما زاد مجموع ثنيات الجلد، انخفضت كثافة الجسم. ^{[ 41 ]}

قد تجعل عوامل مثل الجنس أو العمر أو حجم السكان أو غيرها من المتغيرات المعادلات غير صالحة وغير قابلة للاستخدام، وذلك اعتبارًا من عام 2012.لا تزال معادلات دورنين وورمرسلي مجرد تقديرات لمستوى السمنة الحقيقي لدى الشخص. ولا تزال الصيغ الجديدة قيد التطوير. ^{[ 41 ]}

دهن النخاع، المعروف أيضًا باسم النسيج الدهني النخاعي (MAT)، هو مخزن دهني غير مفهوم جيدًا يتواجد في العظام ويتخلل الخلايا المكونة للدم بالإضافة إلى العناصر العظمية. تنشأ الخلايا الدهنية في هذا المخزن من الخلايا الجذعية الوسيطة (MSC) التي يمكن أن تُنتج خلايا دهنية وخلايا عظمية وأنواعًا أخرى من الخلايا. إن زيادة النسيج الدهني النخاعي في حالات تقييد السعرات الحرارية/فقدان الشهية العصبي هي سمة تميز هذا المخزن عن مخازن الدهون الأخرى. ^{[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]} يُنظم التمرين النسيج الدهني النخاعي، مما يقلل من كميته ويصغر حجم خلاياه الدهنية. ^{[ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]} يشير تنظيم التمرين لدهن النخاع إلى وجود تشابه فسيولوجي بينه وبين مخازن الدهون البيضاء الأخرى. علاوة على ذلك، فإن زيادة النسيج الدهني النخاعي في حالات السمنة تُشير أيضًا إلى تشابه مع مخازن الدهون البيضاء. ^{[ 45 ]}

الدهون الموضعية هي تخزين الدهون الثلاثية في أنسجة أخرى غير الأنسجة الدهنية، والتي من المفترض أن تحتوي على كميات قليلة من الدهون، مثل الكبد والعضلات الهيكلية والقلب والبنكرياس . ^{[ 1 ]} قد يؤثر ذلك على وظائف الخلايا، وبالتالي على وظائف الأعضاء، ويرتبط بمقاومة الأنسولين في داء السكري من النوع الثاني. [ ^{48 ] تُخزن} هذه الدهون بكميات كبيرة نسبيًا حول أعضاء تجويف البطن ، ولكن يجب عدم الخلط بينها وبين الدهون الحشوية.

لا يُعرف السبب المحدد لتراكم الدهون في غير موضعها الطبيعي. يُرجّح أن يكون السبب مزيجًا من العوامل الوراثية والبيئية والسلوكية التي تُسهم في زيادة استهلاك الطاقة وانخفاض النشاط البدني. يُمكن أن يُقلل فقدان الوزن الكبير من مخزون الدهون في غير موضعها الطبيعي في جميع الأعضاء، ويرتبط ذلك بتحسين وظائف تلك الأعضاء. ^{[ 48 ]}

في الحالة الأخيرة، يمكن لتدخلات إنقاص الوزن غير الجراحية، مثل النظام الغذائي أو التمارين الرياضية، أن تقلل من الدهون المتراكمة في غير موضعها الطبيعي (خاصة في القلب والكبد) لدى الأطفال والبالغين الذين يعانون من زيادة الوزن أو السمنة. ^{[ 49 ] [ 50 ]}

النسيج الدهني البني (BAT) هو شكل متخصص من الأنسجة الدهنية، وله دور هام في توليد الحرارة التكيفي لدى الإنسان والثدييات الأخرى. يستطيع النسيج الدهني البني توليد الحرارة عن طريق "فصل" سلسلة التنفس في عملية الفسفرة التأكسدية داخل الميتوكوندريا، وذلك من خلال التعبير النسيجي النوعي لبروتين الفصل 1 (UCP1). ^{[ 61 ]} يتمركز النسيج الدهني البني بشكل أساسي حول الرقبة والأوعية الدموية الكبيرة في الصدر ، حيث يساهم بفعالية في تبادل الحرارة. ينشط النسيج الدهني البني بقوة عند التعرض للبرد، وذلك عن طريق إطلاق الكاتيكولامينات من الأعصاب الودية ، مما يؤدي إلى تنشيط بروتين الفصل 1. ما يقرب من نصف الأعصاب الموجودة في النسيج الدهني هي خلايا عصبية حسية متصلة بالعقد الجذرية الظهرية . ^{[ 62 ]}

قد يحدث تنشيط النسيج الدهني البني أيضًا استجابةً للإفراط في التغذية. ^{[ 63 ]} يُحفَّز نشاط بروتين UCP1 بواسطة الأحماض الدهنية طويلة السلسلة التي تُنتَج بعد تنشيط مستقبلات بيتا الأدرينالية . ^{[ 61 ]} يُقترح أن يعمل بروتين UCP1 كناقل مشترك للبروتونات والأحماض الدهنية ، على الرغم من أن الآلية الدقيقة لم تُوضَّح بعد. ^{[ 64 ]} في المقابل، يُثبَّط بروتين UCP1 بواسطة الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP ) والأدينوسين ثنائي الفوسفات ( ADP ) والجوانوسين ثلاثي الفوسفات (GTP) . ^{[ 65 ]}

لم تُكلل محاولات محاكاة هذه العملية دوائيًا بالنجاح حتى الآن. وقد تُصبح تقنيات التحكم في تمايز "الدهون البنية" آليةً لعلاج فقدان الوزن في المستقبل، إذ تُشجع نمو الأنسجة ذات هذا التمثيل الغذائي المتخصص دون تحفيزه في أعضاء أخرى. وقد نُشرت مراجعةٌ حول الاستهداف العلاجي المُحتمل للدهون البنية لعلاج السمنة لدى البشر من قِبل سامويلسون وفيدال-بويغ في عام 2020. ^{[ 66 ]}

حتى وقت قريب، كان يُعتقد أن النسيج الدهني البني لدى البشر يقتصر بشكل أساسي على الرضع، لكن أدلة جديدة قلبت هذا الاعتقاد رأسًا على عقب. فقد تم الإبلاغ لأول مرة عن وجود نسيج نشط أيضيًا ذي استجابات حرارية مشابهة للنسيج الدهني البني في رقبة وجذع بعض البالغين عام 2007، ^{[ 67 ]} وتم التحقق لاحقًا من وجود النسيج الدهني البني لدى البالغين نسيجيًا في نفس المناطق التشريحية. ^{[ 68 ] [ 69 ] [ 70 ]}

يحدث تحول النسيج الدهني الأبيض إلى نسيج دهني بني، ويُشار إليه أيضًا باسم "التحول إلى نسيج دهني بيج"، عندما تكتسب الخلايا الدهنية داخل مستودعات النسيج الدهني الأبيض خصائص النسيج الدهني البني. تتخذ الخلايا الدهنية البيجية مظهرًا متعدد الحجرات (يحتوي على عدة قطرات دهنية) وتزيد من التعبير عن البروتين غير المقترن 1 (UCP1). ^{[ 71 ]} وبذلك، تتحول هذه الخلايا الدهنية التي تخزن الطاقة عادةً إلى خلايا دهنية تطلق الطاقة.

خضعت قدرة الدهون البنية والبيجية على حرق السعرات الحرارية لدراسات مستفيضة، حيث تركز الجهود البحثية على علاجات تستهدف السمنة والسكري. استُخدم دواء 2,4-ثنائي نتروفينول ، الذي يعمل أيضًا كمُفكِّك كيميائي مشابه لبروتين UCP1، لإنقاص الوزن في ثلاثينيات القرن الماضي. إلا أنه سُرعان ما توقف استخدامه عندما أدت الجرعات الزائدة إلى آثار جانبية ضارة، بما في ذلك ارتفاع درجة الحرارة والوفاة. ^{[ 71 ]} كما طُوِّرت مُحفِّزات مستقبلات بيتا ₃ الأدرينالية ، مثل CL316,243، وجُرِّبت على البشر. مع ذلك، أثبت استخدام هذه الأدوية عدم نجاحه إلى حد كبير بسبب عدة تحديات، منها اختلاف خصوصية مستقبلات الأنواع وضعف التوافر الحيوي عن طريق الفم . ^{[ 72 ]}

يُعدّ البرد عاملًا رئيسيًا في تنظيم عمليات النسيج الدهني البني، ويُحفّز تحوّل النسيج الدهني الأبيض إلى نسيج دهني بني. وقد وُثّق تحوّل النسيج الدهني الأبيض إلى نسيج دهني بني استجابةً للتعرض المزمن للبرد، وهو عملية قابلة للانعكاس. أظهرت دراسة أُجريت على الفئران أن تحوّل النسيج الدهني الأبيض إلى نسيج دهني بني بفعل البرد يمكن عكسه تمامًا في غضون 21 يومًا، مع انخفاضات ملحوظة في بروتين UCP1 خلال 24 ساعة. ^{[ 73 ]} وكشفت دراسة أجراها روزنوالد وآخرون أنه عند إعادة تعريض الحيوانات لبيئة باردة، فإن الخلايا الدهنية نفسها ستكتسب نمطًا ظاهريًا بيجيًا، مما يشير إلى احتفاظ الجسم بالخلايا الدهنية البيجية. ^{[ 74 ]}

تُنظّم عوامل تنظيم النسخ، بالإضافة إلى عدد متزايد من العوامل الأخرى، عملية تحفيز تكوين النسيج الدهني البيج. وتُعدّ أربعة عوامل تنظيمية للنسخ أساسية في تحويل النسيج الدهني الأبيض إلى نسيج دهني بني، وتُمثّل أهدافًا للعديد من الجزيئات المعروفة بتأثيرها على هذه العملية. ^{[ 75 ]} وتشمل هذه العوامل: مُستقبلات جاما المنشطة لمكاثرات البيروكسيسوم (PPARγ) ، وPRDM16 ، ^{[ 76 ]} والمُنشّط المُشارك لمُستقبلات جاما المنشطة لمكاثرات البيروكسيسوم 1 ألفا (PGC-1α) ، وعامل الخلايا البائية المُبكرة 2 (EBF2). ^{[ 77 ] [ 78 ] [ 79 ]}

ازدادت قائمة الجزيئات المؤثرة على تحويل الأنسجة الدهنية البنية إلى بنية دهنية بنية بالتناسب طرديًا مع ازدياد شعبية هذا الموضوع، وهي تتطور باستمرار مع اكتساب المزيد من المعرفة. من بين هذه الجزيئات، الإيريسين وعامل نمو الخلايا الليفية 21 ( FGF21 )، اللذان خضعا لدراسات مستفيضة ويُعتقد أنهما من أهم منظمات تحويل الأنسجة الدهنية البنية إلى بنية دهنية بنية. يُفرز الإيريسين من العضلات استجابةً للتمارين الرياضية، وقد ثبت أنه يزيد من تحويل الأنسجة الدهنية البنية إلى بنية دهنية بنية من خلال تأثيره على الخلايا الدهنية البنية الأولية. ^{[ 80 ]} أما FGF21، وهو هرمون يُفرز بشكل رئيسي من الكبد، فقد حظي باهتمام كبير بعد تحديده كمحفز قوي لامتصاص الجلوكوز ومنظم لتحويل الأنسجة الدهنية البنية إلى بنية دهنية بنية من خلال تأثيراته على PGC-1α. ^{[ 71 ]} يزداد إفرازه في الأنسجة الدهنية البنية أثناء التعرض للبرد، ويُعتقد أنه يُساعد في مقاومة السمنة الناتجة عن النظام الغذائي. ^{[ 81 ]} قد يُفرز FGF21 أيضًا استجابةً للتمارين الرياضية واتباع نظام غذائي منخفض البروتين، على الرغم من أن هذا الأخير لم يُدرس بشكل كافٍ. ^{[ 82 ] [ 83 ]} تشير بيانات هذه الدراسات إلى أن العوامل البيئية، كالنظام الغذائي والتمارين الرياضية، قد تكون وسائط مهمة في عملية تحويل الخلايا اللمفاوية إلى خلايا بنية. في الفئران، وُجد أن عملية تحويل الخلايا اللمفاوية إلى خلايا بنية يمكن أن تحدث من خلال إنتاج ببتيدات ميثيونين-إنكيفالين بواسطة الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثاني استجابةً للإنترلوكين 33. ^{[ 84 ]}

نظراً لطبيعة النسيج الدهني المعقدة وتزايد عدد الجزيئات المنظمة لعملية تحويله إلى نسيج دهني بني، توجد إمكانات كبيرة لاستخدام أدوات المعلوماتية الحيوية لتحسين الدراسات في هذا المجال. ^{[ 85 ]} وقد استفادت دراسات تحويل النسيج الدهني الأبيض إلى نسيج دهني بني بشكل كبير من التطورات في هذه التقنيات، حيث يكتسب النسيج الدهني البيج شعبية متزايدة كهدف علاجي لعلاج السمنة والسكري. ^{[ 86 ] [ 87 ]}

تُعدّ تقنية المصفوفات الدقيقة للحمض النووي أداةً في المعلوماتية الحيوية تُستخدم لقياس مستويات التعبير الجيني للعديد من الجينات في آنٍ واحد، وقد استُخدمت على نطاق واسع في دراسة الأنسجة الدهنية. في إحدى هذه الدراسات، استُخدم تحليل المصفوفات الدقيقة بالتزامن مع برنامج Ingenuity IPA لدراسة التغيرات في التعبير الجيني للأنسجة الدهنية البيضاء والبنية عند تعريض الفئران لدرجتي حرارة 28 و6  درجات مئوية. ^{[ 88 ]} ثم حُدِّدت الجينات الأكثر ارتفاعًا وانخفاضًا في التعبير الجيني، واستُخدمت لتحليل المسارات المُعبَّر عنها بشكلٍ مختلف. وقد تبيّن أن العديد من المسارات التي ارتفع تعبيرها في الأنسجة الدهنية البيضاء بعد التعرّض للبرد تُظهر أيضًا تعبيرًا عاليًا في الأنسجة الدهنية البنية، مثل الفسفرة التأكسدية ، واستقلاب الأحماض الدهنية ، واستقلاب البيروفات. ^{[ 88 ]} يشير هذا إلى أن بعض الخلايا الدهنية تحوّلت إلى النمط البيج عند درجة حرارة 6  درجات مئوية. كما استخدم موسنبوك وزملاؤه تحليل المصفوفات الدقيقة لإثبات أن نقص الأنسولين يُثبِّط تمايز الخلايا الدهنية البيجية، ولكنه لا يُؤثِّر على قدرتها على التحوّل إلى خلايا دهنية بنية. ^{[ 89 ]} توضح هاتان الدراستان إمكانية استخدام المصفوفات الدقيقة في دراسة تحول الأنسجة الدهنية البيضاء إلى اللون البني.

يُعدّ تسلسل الحمض النووي الريبوزي ( RNA-Seq ) أداةً حاسوبيةً فعّالةً تُتيح قياس التعبير الجيني لجميع الجينات في العينة. ^{[ 90 ]} ويُعتبر دمج تقنية RNA-Seq في دراسات تحويل الأنسجة الدهنية البيضاء إلى بنية دهنية بنية ذا قيمةٍ كبيرة، إذ يُوفّر دقةً وحساسيةً أفضل، بالإضافة إلى نظرةٍ شاملةٍ للتعبير الجيني مقارنةً بالأساليب الأخرى. وقد استُخدمت تقنية RNA-Seq في دراساتٍ على الإنسان والفأر في محاولةٍ لتوصيف الخلايا الدهنية البنية وفقًا لملامح التعبير الجيني، ولتحديد الجزيئات العلاجية المحتملة التي قد تُحفّز النمط الظاهري للخلايا الدهنية البنية. استخدمت إحدى هذه الدراسات تقنية RNA-Seq لمقارنة ملامح التعبير الجيني للأنسجة الدهنية البيضاء من الفئران البرية (WT) والفئران التي تُفرط في التعبير عن عامل الخلايا البائية المبكرة-2 (EBF2). ^{[ 91 ]} أظهرت الأنسجة الدهنية البيضاء من الحيوانات المُعدّلة وراثيًا برنامجًا جينيًا للأنسجة الدهنية البنية، وانخفاضًا في التعبير الجيني الخاص بالأنسجة الدهنية البيضاء مقارنةً بالفئران البرية. ^{[ 92 ]} وبالتالي، تم تحديد EBF2 كجزيء علاجي محتمل لتحفيز التحول إلى اللون البيج.

Chromatin immunoprecipitation with sequencing (ChIP-seq) is a method used to identify protein binding sites on DNA and assess histone modifications. This tool has enabled examination of epigenetic regulation of browning and helps elucidate the mechanisms by which protein-DNA interactions stimulate the differentiation of beige adipocytes. Studies observing the chromatin landscapes of beige adipocytes have found that adipogenesis of these cells results from the formation of cell specific chromatin landscapes, which regulate the transcriptional program and, ultimately, control differentiation. Using ChIP-seq in conjunction with other tools, recent studies have identified over 30 transcriptional and epigenetic factors that influence beige adipocyte development.^[92]

The thrifty gene hypothesis (also called the famine hypothesis) states that in some populations the body would be more efficient at retaining fat in times of plenty, thereby endowing greater resistance to starvation in times of food scarcity. This hypothesis, originally advanced in the context of glucose metabolism and insulin resistance, has been discredited by physical anthropologists, physiologists, and the original proponent of the idea himself with respect to that context, although according to its developer it remains "as viable as when [it was] first advanced" in other contexts.^[93][94]

In 1995, Jeffrey Friedman, in his residency at the Rockefeller University, together with Rudolph Leibel, Douglas Coleman et al. discovered the protein leptin that the genetically obese mouse lacked.^[95][96][97] Leptin is produced in the white adipose tissue and signals to the hypothalamus. When leptin levels drop, the body interprets this as a loss of energy, and hunger increases. Mice lacking this protein eat until they are four times their normal size.

يلعب اللبتين دورًا مختلفًا في السمنة الناتجة عن النظام الغذائي لدى القوارض والبشر. نظرًا لأن الخلايا الدهنية تُنتج اللبتين، ترتفع مستوياته لدى المصابين بالسمنة. ومع ذلك، يبقى الشعور بالجوع قائمًا، وعندما تنخفض مستويات اللبتين نتيجة فقدان الوزن، يزداد الجوع. يُنظر إلى انخفاض اللبتين على أنه إشارة للجوع أكثر من ارتفاعه كإشارة للشبع . ^{[ 98 ]} مع ذلك، يُعرف ارتفاع اللبتين في حالات السمنة بمقاومة اللبتين . وتُركز أبحاث السمنة حاليًا على التغيرات التي تحدث في منطقة ما تحت المهاد والتي تؤدي إلى مقاومة اللبتين في حالات السمنة. ^{[ 99 ]}

تُعدّ العيوب الجينية في جين اللبتين ( ob ) نادرة في حالات السمنة لدى البشر. ^{[ 100 ]} اعتبارًا من يوليو 2010 تم تحديد 14 فردًا فقط من خمس عائلات حول العالم يحملون جين ob متحورًا (أحدها كان أول سبب معروف للسمنة الوراثية لدى البشر) - عائلتان من أصل باكستاني تعيشان في المملكة المتحدة، وعائلة واحدة تعيش في تركيا، وأخرى في مصر، وثالثة في النمسا ^{[ 101 ] [ 102 ] [ 103 ] [ 104 ] [ 105 ]} - كما تم العثور على عائلتين أخريين تحملان مستقبل ob متحورًا . ^{[ 106 ] [ 107 ]} وتم تحديد آخرين يعانون من نقص جزئي وراثي في ​​هرمون اللبتين، وفي هؤلاء الأفراد، يمكن أن تتنبأ مستويات اللبتين المنخفضة عن المعدل الطبيعي بالسمنة. ^{[ 108 ]}

كما تم تحديد العديد من الطفرات الجينية التي تشمل الميلانوكورتينات (المستخدمة في الإشارات الدماغية المرتبطة بالشهية) ومستقبلاتها كأسباب للسمنة لدى نسبة أكبر من السكان مقارنة بطفرات اللبتين. ^{[ 109 ]}

تُظهر أنواع الخلايا المختلفة داخل النسيج الدهني أنماطًا متباينة في مثيلة الحمض النووي. تُظهر الخلايا الدهنية الناضجة والخلايا السلفية الدهنية (ASPCs) درجة عالية من نقص المثيلة، مما يؤثر على أكثر من 50% من مناطقها التنظيمية. يرتبط نقص المثيلة هذا بتنشيط الجينات المشاركة في تخليق الدهون الثلاثية، مثل إنزيم أسيل ترانسفيراز 1 لجليسرول-3-فوسفات (GPAM).

في المقابل، تُظهر الخلايا النخاعية ما يقرب من 73٪ من المناطق المفرطة المثيلة، مما يعكس برنامجًا فوق جينيًا معاكسًا لبرنامج السلالة الدهنية.

بشكل عام، توجد علاقة مباشرة بين إزالة مثيلة الحمض النووي والتعبير الجيني، حيث تميل الجينات ذات التعبير العالي إلى إظهار مستويات مثيلة منخفضة. تساهم هذه الأنماط فوق الجينية في تحديد الهوية الوظيفية لأنواع الخلايا المختلفة داخل النسيج الدهني تحت الجلد. ^{[ 110 ]}

تبلغ كثافة النسيج الدهني حوالي 0.9  غ/مل. ^{[ 111 ]} وبالتالي، فإن الشخص الذي لديه كمية أكبر من النسيج الدهني سيطفو بسهولة أكبر من شخص له نفس الوزن ولكنه يمتلك كمية أكبر من النسيج العضلي ، لأن كثافة النسيج العضلي تبلغ 1.06  غ/مل. ^{[ 112 ]}

بالإضافة إلى التغيرات المرئية في النسيج الدهني المرتبطة بالسمنة، تشير الأبحاث الحديثة إلى أن خطر الإصابة بالسمنة البطنية والاضطرابات الأيضية القلبية يعتمد أيضًا على التنظيم ثلاثي الأبعاد للجينوم في النسيج الدهني تحت الجلد. وقد أظهرت دراسات علم التخلق على مستوى الخلية الواحدة أن العديد من المتغيرات الجينية المرتبطة بتوزيع الدهون في البطن (المقاسة بنسبة محيط الخصر إلى محيط الورك المعدلة حسب مؤشر كتلة الجسم) تتمركز بشكل أساسي في المناطق الجينومية النشطة للخلايا الدهنية. وتتميز هذه المناطق بانخفاض مستويات مثيلة الحمض النووي، وتنتمي إلى ما يُسمى بالمجموعة A، والتي تتميز بنشاط جيني أعلى. تشير هذه النتائج إلى أن الخلايا الدهنية في النسيج الدهني تحت الجلد تلعب دورًا رئيسيًا في التوسط في المخاطر الجينية المرتبطة بالسمنة البطنية. ^{[ 113 ]}