أبلوتاميد

أبلوتاميد ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري إيرليدا وغيره، هو دواء مضاد للأندروجين غير ستيرويدي (NSAA) يُستخدم لعلاج سرطان البروستاتا . ^{[ 2 ] [ 8 ] [ 9 ]} وهو مثبط لمستقبلات الأندروجين . ^{[ 2 ]} يُؤخذ عن طريق الفم . ^{[ 2 ] [ 10 ]}

تشمل الآثار الجانبية للأبالوتاميد عند إضافته إلى عملية الإخصاء التعب ، والغثيان ، وآلام البطن ، والإسهال ، وارتفاع ضغط الدم ، والطفح الجلدي ، والسقوط ، وكسور العظام ، وقصور الغدة الدرقية . ^{[ 2 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 10 ] [ 13 ]} ونادرًا ما يُسبب نوبات صرع . ^{[ 2 ] [ 10 ]} يتميز هذا الدواء باحتمالية عالية للتفاعلات الدوائية . ^{[ 2 ] [ 10 ]} الأبالوتاميد هو مضاد للأندروجين ، ويعمل كمضاد لمستقبلات الأندروجين ، وهي الهدف البيولوجي للأندروجينات مثل التستوستيرون وثنائي هيدروتستوستيرون . ^{[ 2 ] [ 10 ] [ 14 ]} وبذلك، يمنع تأثير هذه الهرمونات في غدة البروستاتا وأجزاء أخرى ^من الجسم. ^{[ 2 ] [ 10 ] [ 14} ]

وُصِفَ دواء أبلوتاميد لأول مرة عام 2007، وحصل على الموافقة لعلاج سرطان البروستاتا في فبراير 2018. ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 15 ]} وهو أول دواء يُعتمد خصيصًا لعلاج سرطان البروستاتا غير المنتشر المقاوم للإخصاء. ^{[ 2 ] [ 10 ] [ 9 ]}

يُستخدم دواء أبلوتاميد لعلاج الأشخاص المصابين بسرطان البروستاتا النقيلي الحساس للإخصاء، وكذلك لعلاج الأشخاص المصابين بسرطان البروستاتا غير النقيلي المقاوم للإخصاء. ^{[ 2 ] [ 6 ]}

يُستخدم أبلوتاميد ^{[ 16 ]} بالتزامن مع استئصال الخصيتين، إما عن طريق استئصال الخصيتين أو العلاج بنظائر الهرمون المُطلق لموجهة الغدد التناسلية (نظائر GnRH)، كطريقة لعلاج حرمان الأندروجين في علاج سرطان البروستاتا غير النقيلي المقاوم للإخصاء. ^{[ 2 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} كما يُعد علاجًا واعدًا محتملاً لسرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للإخصاء (mCRPC)، والذي يُستخدم فيه إنزالوتاميد ، وهو أحد مضادات الأندروجين غير الستيرويدية، وأبيراتيرون أسيتات، وهو مثبط لتخليق الأندروجين . ^{[ 13 ]}

تشمل موانع استخدام أبلوتاميد الحمل وتاريخ الإصابة بالنوبات أو الاستعداد لها . ^{[ 2 ]}

أظهرت التجارب السريرية أن دواء أبلوتاميد جيد التحمل ، [ ^{20 ] [ 17 ] وتشمل} الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا عند إضافته إلى الخصي الجراحي أو الدوائي التعب والغثيان وآلام البطن والإسهال . ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 21 ]} وتشمل الآثار الجانبية الأخرى الطفح الجلدي والسقوط وكسور العظام وقصور الغدة الدرقية ، بالإضافة إلى النوبات (بنسبة 0.2%)، من بين أمور أخرى. [ ^{2 ] [ 10 ] [ 9 ] يُعد} أبلوتاميد من المواد المُشوهة للأجنة ، وهناك خطر نظري لحدوث تشوهات خلقية لدى الذكور إذا تناولته النساء أثناء الحمل . ^{[ 2 ]} وقد يُؤثر سلبًا على خصوبة الذكور . ^{[ 2 ]} عند استخدامه كعلاج وحيد (أي بدون خصي جراحي أو دوائي) لدى الرجال، من المعروف أن مضادات الأندروجين غير الستيرويدية تُسبب آثارًا جانبية إضافية ذات تأثير إستروجيني ، مثل ألم الثدي والتثدي وظهور علامات الذكورة بشكل عام عن طريق زيادة مستويات الإستراديول . ^{[ 22 ]} على غرار إنزالوتاميد، وهو أحد مضادات الأندروجين غير الستيرويدية من الجيل الثاني، ولكن على عكس مضادات الأندروجين غير الستيرويدية من الجيل الأول مثل فلوتاميد وبيكالوتاميد ، لم تُسجّل حالات ارتفاع في إنزيمات الكبد أو سمية كبدية مع أبلوتاميد. ^{[ 2 ]} مع ذلك، توجد تقارير حالات نادرة لأمراض الرئة الخلالية مع أبلوتاميد، على غرار مضادات الأندروجين غير الستيرويدية من الجيل الأول. ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}

لا يوجد ترياق معروف لجرعة زائدة من أبلوتاميد. ^{[ 2 ]} ينبغي اتخاذ تدابير داعمة عامة حتى تخف حدة السمية السريرية ، إن وجدت، أو تزول تمامًا. ^{[ 2 ]}

يتمتع دواء أبالوتاميد باحتمالية عالية للتفاعلات الدوائية . ^{[ 2 ]} فيما يتعلق بتأثيرات أبالوتاميد على الأدوية الأخرى، قد ينخفض ​​تعرض ركائز إنزيمات CYP3A4، و CYP2C19 ، و CYP2C9 ، و UDP-glucuronosyltransferase ، و P-glycoprotein ، وABCG2 ، أو OATP1B1 بدرجات متفاوتة. ^{[ 2 ]} أما فيما يتعلق بتأثيرات الأدوية الأخرى على أبالوتاميد، فقد تزيد مثبطات CYP2C8 أو CYP3A4 القوية من مستويات أبالوتاميد أو مستقلبه النشط الرئيسي N-desmethylapalutamide ، بينما لا يُتوقع أن تؤثر مثبطات CYP2C8 أو CYP3A4 الخفيفة إلى المتوسطة على تعرضها. ^{[ 2 ]}

أبالوتاميد هو نظير بنيوي للإينزالوتاميد و RD-162 . ^{[ 19 ] [ 34 ]} وهو مشتق بيريديل من RD-162 . وقد اشتُقّ كل من الإينزالوتاميد وRD-162 من الأندروجين غير الستيرويدي RU-59063 ، والذي اشتُقّ بدوره من الجيل الأول من الأندروجينات غير الستيرويدية الأندروجينية نيلوتاميد، ومن ثم من فلوتاميد . ^{[ 35 ]}

توليف

تم وصف التخليق الكيميائي للأبالوتاميد. ^{[ 36 ] [ 37 ]} انظر أيضًا: ^{[ 38 ]}

أدى تفاعل البرومة لمركب 2-هيدروكسي-5-نيترو-3-(ثلاثي فلورو ميثيل)بيريدين [99368-66-8] ( 1 ) مع POBr3 إلى إنتاج مركب 2-برومو-5-نيترو-3-(ثلاثي فلورو ميثيل)بيريدين [956104-42-0] ( 2 ). أما تفاعل السيانيد باستخدام سيانيد الصوديوم ويوديد النحاس الأحادي في بوتيرونيتريل فقد أنتج مركب 5-نيترو-3-ثلاثي فلورو ميثيل بيريدين-2-كربونيتريل [573762-57-9] ( 3 ). تضمن الاختزال الكيميائي الانتقائي لمجموعة النيترو استخدام معلق محفز (H3PO2، Pt/C، NH4VO3) في الزيلين والبيوتيرونيتريل تحت جو من الهيدروجين، مما أدى إلى الحصول على 5-أمينو-3-(ثلاثي فلورو ميثيل)بيريدين-2-كربونيتريل [573762-62-6] ( 4 ). أدى تفاعل اقتران وسيطه CDI مع Boc-سيكلوفالين [120728-10-1] ( 5 ) إلى الحصول على الأميد PC121422675 ( 6 ). أدى فصل مجموعة Boc باستخدام حمض الهيدروكلوريك في كحول الأيزوبروبيل إلى الحصول على 1-أمينو-N-[6-سيانو-5-(ثلاثي فلورو ميثيل)-3-بيريديل]سيكلوبوتان كاربوكساميد [1950587-17-3] ( 7 ). أدى تفاعل اقتران من نوع أولمان مع 4-برومو-2-فلورو-N-ميثيل بنزاميد [749927-69-3] ( 8 ) إلى الحصول على [1950587-20-8] ( 9 ). وأخيرًا، أدى تعريض المركب لـ 1،1'-ثيوكربونيل ثنائي-2(1H)-بيريدون [102368-13-8] ( 10 ) وDMAP في DMA دافئ إلى الحصول على أبالوتاميد ( 11 ).

تم ابتكار دواء أبلوتاميد في الأصل من قبل نظام جامعة كاليفورنيا ، وطُوّر بشكل أساسي من قبل قسم الأبحاث والتطوير في شركة جانسن ، التابعة لشركة جونسون آند جونسون . ^{[ 39 ]} وُصف لأول مرة في الأدبيات العلمية في طلب براءة اختراع أمريكي نُشر في نوفمبر 2007، وفي طلب آخر قُدّم في يوليو 2010. ^{[ 15 ] [ 40 ]} وصف منشور صدر في مارس 2012 اكتشاف وتطوير أبلوتاميد. ^{[ 14 ]} اكتملت المرحلة الأولى من التجارب السريرية لعقار أبلوتاميد بحلول مارس 2012، ونُشرت نتائج هذه الدراسة في عام 2013. ^{[ 14 ] [ 41 ]} نُشرت معلومات عن المرحلة الثالثة من الدراسات السريرية، بما في ذلك ATLAS وSPARTAN وTITAN، بين عامي 2014 و2016. ^{[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]} وُصفت النتائج الإيجابية لتجارب المرحلة الثالثة لأول مرة في عام 2017، وقدمت شركة جانسن طلبًا للحصول على ترخيص دواء جديد لأبلوتاميد إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في 11 أكتوبر 2017. ^{[ 45 ]} وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على أبلوتاميد، تحت الاسم التجاري إيرليدا، لعلاج سرطان البروستاتا غير النقيلي المقاوم للإخصاء في فبراير 2018. ^{[ 8 ] [ 9 ]} وحصل لاحقًا على الموافقة في كندا والاتحاد الأوروبي وأستراليا. ^{[ 46 ] [ 6 ]}

• تشونغ جيه تي، أوه دبليو كيه، لياو بي سي (2018). "لمحة عن أبلوتاميد في علاج سرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للإخصاء: الأدلة المتوفرة حتى الآن" . OncoTargets Ther . 11 : 2141-2147 . doi : 10.2147/OTT.S147168 . PMC 5905496. PMID 29695920 .