إيماتينيب

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

إيماتينيب ، الذي يُباع تحت الأسماء التجارية جليفيك وجليفيك (وكلاهما يُسوّق عالميًا من قبل شركة نوفارتس )، هو دواء علاجي فموي مُوجّه يُستخدم لعلاج السرطان . [ 2 ] إيماتينيب هو مُثبّط جزيئي صغير يستهدف العديد من كينازات التيروسين مثل CSF1R و ABL و c-KIT و FLT3 و PDGFR-β . [ 7 ] [ 8 ] يُستخدم تحديدًا لعلاج ابيضاض الدم النخاعي المزمن ( CML) وابيضاض الدم الليمفاوي الحاد (ALL) الإيجابي لكروموسوم فيلادلفيا (Ph + )، وأنواع مُعينة من أورام اللحمة المعدية المعوية (GIST)، ومتلازمة فرط الحمضات (HES)، وابيضاض الدم الحمضي المزمن (CEL)، وكثرة الخلايا البدينة الجهازية ، ومتلازمة خلل التنسج النخاعي . [ 2 ]

تشمل الآثار الجانبية الشائعة القيء والإسهال وآلام العضلات والصداع والطفح الجلدي. أما الآثار الجانبية الخطيرة فقد تشمل احتباس السوائل ، ونزيف الجهاز الهضمي ، وتثبيط نخاع العظم ، ومشاكل في الكبد ، وفشل القلب . قد يؤدي استخدام الدواء أثناء الحمل إلى الإضرار بالجنين. يعمل إيماتينيب عن طريق تثبيط إنزيم التيروزين كيناز Bcr-Abl ، مما قد يبطئ نمو أنواع معينة من الخلايا السرطانية أو يؤدي إلى موتها المبرمج . [ 2 ]

تمت الموافقة على استخدام إيماتينيب طبياً في الولايات المتحدة عام 2001. [ 2 ] وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . [ 9 ] وأصبح متوفراً منه بديل جنيس في المملكة المتحدة اعتباراً من عام 2017. [ 10 ]

الاستخدامات الطبية

يُستخدم إيماتينيب لعلاج ابيضاض الدم النخاعي المزمن (CML)، وأورام اللحمة المعدية المعوية (GISTs)، وعدد من الأورام الخبيثة الأخرى . في عام 2006، وسّعت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية نطاق الاستخدام المعتمد ليشمل ورم الجلد الليفي الناشئ (DFSP)، ومتلازمة خلل التنسج النخاعي /أمراض التكاثر النخاعي (MDS/MPD)، وكثرة الخلايا البدينة الجهازية العدوانية (ASM). [ 11 ]

يُعتبر إيماتينيب علاجًا فعالًا للغاية لسرطان الدم النخاعي المزمن، وقد أثبتت الدراسات قدرته على تحسين نتائج المرضى المصابين بهذا النوع من سرطان الدم. كما يُمكن استخدامه لعلاج بعض أنواع سرطان الدم الليمفاوي الحاد، ولكنه لا يُعدّ علاجًا قياسيًا له. في كثير من الحالات، يُمكن لإيماتينيب أن يُحفّز استجابة خلوية جينية كاملة واستجابة جزيئية رئيسية، ويُمكن للعديد من المرضى تحقيق هدأة طويلة الأمد. كما يُستخدم أيضًا للحفاظ على الهدأة لدى مرضى سرطان الدم النخاعي المزمن في المرحلة المزمنة.

على الرغم من أن إيماتينيب علاج فعال للغاية لسرطان الدم النخاعي المزمن وبعض أنواع سرطان الدم الليمفاوي الحاد، إلا أنه ليس علاجًا شافيًا لسرطان الدم. بل هو علاج مزمن يساعد على السيطرة على المرض ومنع تفاقمه. قد يحتاج بعض المرضى إلى الاستمرار في تناول إيماتينيب لفترة طويلة للحفاظ على حالة الهدوء، وقد يحتاج بعضهم الآخر في نهاية المطاف إلى خيارات علاجية إضافية.

ابيضاض الدم النخاعي المزمن

وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على استخدام إيماتينيب كعلاج أولي لسرطان الدم النخاعي المزمن الإيجابي لكروموسوم فيلادلفيا ، لدى البالغين والأطفال على حد سواء. وقد تمت الموافقة على الدواء في سياقات متعددة لسرطان الدم النخاعي المزمن الإيجابي لكروموسوم فيلادلفيا، بما في ذلك بعد زراعة الخلايا الجذعية، وفي مرحلة الأزمة الانفجارية، والتشخيص الحديث، والمرحلة المتسارعة. [ 12 ] [ 13 ]

بفضل تطوير دواء إيماتينيب والأدوية المشابهة، ارتفع معدل البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات لمرضى ابيضاض الدم النخاعي المزمن من 31% عام 1993 إلى 59% عام 2009، [ 14 ] ثم إلى 70% عام 2016. [ 15 ] وبحلول عام 2023، وصل معدل البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات لمرضى ابيضاض الدم النخاعي المزمن إلى 90%. [ 16 ] وابتداءً من عام 2011، اتضح أن مرضى ابيضاض الدم النخاعي المزمن الذين يستمرون في الاستجابة لدواء إيماتينيب يتمتعون بمتوسط ​​عمر متوقع مماثل أو قريب من متوسط ​​العمر المتوقع لعموم السكان. [ 17 ]

أورام اللحمة المعدية المعوية

منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) الموافقة الأولى على استخدام إيماتينيب لعلاج مرضى أورام الجهاز الهضمي اللحمية المتقدمة في عام 2002. وفي 1 فبراير 2012، تمت الموافقة على استخدامه بعد الاستئصال الجراحي للأورام الإيجابية لـ KIT للمساعدة في منع تكرارها. [ 18 ] كما تمت الموافقة على الدواء لعلاج أورام الجهاز الهضمي اللحمية غير القابلة للاستئصال والتي تحمل جين KIT. [ 12 ]

الورم الليفي الجلدي الناتئ (DFSP)

منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية الموافقة على استخدام هذا الدواء لعلاج مرضى الورم الليفي الجلدي الناتئ (DFSP) في عام 2006. [ 11 ] ويشمل ذلك تحديدًا المرضى البالغين المصابين بالورم الليفي الجلدي الناتئ غير القابل للاستئصال، أو المتكرر، أو المنتشر . قبل الموافقة، كان يُعتقد أن هذا الورم لا يستجيب للعلاجات الكيميائية .

آخر

وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام إيماتينيب لعلاج البالغين المصابين بابيضاض الدم الليمفاوي الحاد الإيجابي لكروموسوم فيلادلفيا (Ph+ ALL) الناكس أو المقاوم للعلاج، وأمراض خلل التنسج النخاعي / التكاثر النخاعي المرتبطة بإعادة ترتيب جين مستقبل عامل نمو الصفائح الدموية ، وكثرة الخلايا البدينة الجهازية العدوانية مع أو بدون طفرة D816V c-KIT غير معروفة، ومتلازمة فرط الحمضات و/أو ابيضاض الدم الحمضي المزمن الذين لديهم كيناز اندماج FIP1L1-PDGFRα (حذف أليل CHIC2) أو كيناز اندماج FIP1L1-PDGFRα سلبي أو غير معروف، وساركوما ليفية جلدية بارزة غير قابلة للاستئصال، متكررة و/أو نقيلية. [ 12 ] وفي 25 يناير 2013، تمت الموافقة على استخدام جليفيك لعلاج الأطفال المصابين بابيضاض الدم الليمفاوي الحاد الإيجابي لكروموسوم فيلادلفيا (Ph+ ALL). [ 19 ]

لعلاج الأورام الليفية العصبية الضفيرية المتقدمة المرتبطة بالورم الليفي العصبي من النوع الأول ، أظهرت الأبحاث الأولية إمكانية استخدام خصائص إيماتينيب في تثبيط كيناز التيروزين c-KIT. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] وقد أُجريت عدة تجارب سريرية من المرحلة الثانية لإيماتينيب لعلاج الورم الليفي العدواني . [ 24 ] [ 25 ]

موانع الاستخدام والتحذيرات

إن فرط الحساسية للإيماتينيب هو المانع الوحيد المعروف لاستخدامه. [ 26 ] وتشمل الاحتياطات ما يلي: [ 27 ]

  • القصور الكبدي
  • خطر الإصابة بفشل القلب الاحتقاني الحاد أو خلل في وظيفة البطين الأيسر، خاصة لدى المرضى الذين يعانون من أمراض مصاحبة.
  • الحمل، خطر سمية الجنين
  • خطر احتباس السوائل
  • خطر توقف النمو لدى الأطفال أو المراهقين

تأثيرات جانبية

إنزيم bcr-abl kinase (أخضر)، الذي يسبب ابيضاض الدم النخاعي المزمن ، يتم تثبيطه بواسطة إيماتينيب (أحمر؛ جزيء صغير).

تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا الغثيان والقيء والإسهال والصداع وآلام/تشنجات الساق واحتباس السوائل واضطرابات الرؤية والطفح الجلدي المصحوب بحكة وانخفاض مقاومة العدوى والكدمات أو النزيف وفقدان الشهية [ 28 ] وزيادة الوزن وانخفاض عدد خلايا الدم ( قلة العدلات ، وقلة الصفيحات ، وفقر الدم ) والوذمة . [ 29 ]

سمية القلب

أُبلغ عن ارتباط استخدام إيماتينيب لدى بعض الأفراد بخلل في وظيفة البطين الأيسر ، والذي قد يتطور أحيانًا إلى قصور القلب الاحتقاني رغم عدم وجود تاريخ مرضي سابق لأمراض القلب. لم تُبلغ التجارب السريرية لإيماتينيب عن آثار جانبية قلبية، ولكنها أشارت إلى ارتفاع ملحوظ في نسبة حدوث الوذمة المحيطية، مع تصنيف بعض الحالات على أنها شديدة. [ 30 ]

أظهرت خزعات المرضى، وكذلك الفئران المعالجة بجرعات كبيرة من إيماتينيب، علامات خلوية على سمية القلب . وحددت الدراسات مسارًا محتملاً يؤدي إلى سمية القلب، ينشأ عن استجابة الإجهاد داخل الشبكة الإندوبلازمية وتأثيرات تثبيط c-ABL. [ 31 ] ويبدو أن التأثيرات السامة للقلب تتوسطها تثبيط كيناز التيروزين ABL1 السيتوبلازمي . [ 30 ]

تثبيط النمو في مرحلة الطفولة

تشير العديد من الدراسات البشرية والحيوانية إلى أنه إذا تم استخدام إيماتينيب لدى الأطفال قبل سن البلوغ، فقد يؤخر النمو الطبيعي (وتحديداً استطالة العظام)، على الرغم من أن البعض قد يشهد نموًا تعويضيًا جزئيًا على الأقل خلال فترة البلوغ . [ 32 ]

لا يزال سبب هذا التأثير الجانبي غير واضح؛ وقد يكون هناك تداخل في مسار مرتبط بهرمون النمو (GH) (يعتمد النمو قبل البلوغ على هرمون النمو، بينما يتم تعزيز النمو في مرحلة البلوغ بشكل تآزري بواسطة كل من هرمون النمو والهرمونات الجنسية). [ 32 ]

تغيرات التصبغ

قد يُسبب استخدام إيماتينيب تفتيح/إزالة التصبغ أو تغميق/إعادة التصبغ للشعر (كما هو الحال مع بعض مثبطات التيروزين كيناز الأخرى) و/أو الجلد، بالإضافة إلى فرط تصبغ اللثة . يبدأ تغير لون الشعر عادةً بعد 4 أسابيع من بدء العلاج (ولكن قد يحدث بعد أكثر من عام)، ويعتمد على الجرعة، ويمكن عكسه عند التوقف عن العلاج أو تخفيض الجرعة. [ 33 ]

تُعبر الخلايا الصبغية عن مستقبلات C-kit - وهي أحد الأهداف البيولوجية للإيماتينيب. [ 33 ]

سمية الكبد

قد تحدث سمية كبدية خفيفة أو شديدة. أصيب 5% من المرضى بسمية كبدية خفيفة خلال السنتين الأوليين من بدء العلاج. مع ذلك، فإن السمية الكبدية الشديدة نادرة الحدوث. ويمكن علاج كلتا الحالتين، الخفيفة والشديدة، إما بإيقاف العلاج أو بتقليل جرعة إيماتينيب. [ 31 ]

جرعة زائدة

الخبرة الطبية في حالات جرعة إيماتينيب الزائدة محدودة. [ 34 ] العلاج داعم. [ 34 ] يرتبط إيماتينيب بشدة ببروتينات البلازما: [ 34 ] ومن غير المرجح أن يكون غسيل الكلى مفيدًا في إزالة إيماتينيب.

التفاعلات

يُنصح بتجنب استخدام إيماتينيب لدى الأشخاص الذين يتناولون مثبطات قوية لإنزيم CYP3A4، مثل كلاريثروميسين ، وكلورامفينيكول ، وكيتوكونازول، وريتونافير ، ونيفازودون، وذلك لاعتماده على إنزيم CYP3A4 في عملية الأيض. [ 27 ] كما أنه مثبط لإنزيمات CYP3A4 و CYP2D6 و CYP2C9 ، وبالتالي فإن العلاج المتزامن مع ركائز أي من هذه الإنزيمات قد يزيد من تركيز هذه الأدوية في البلازما. [ 27 ] وبما أن إيماتينيب يُستقلب بشكل رئيسي عبر إنزيم CYP3A4 الكبدي، فإن المواد التي تؤثر على نشاط هذا الإنزيم تُغير تركيز الدواء في البلازما. ومن الأمثلة على الأدوية التي تزيد من فعالية إيماتينيب، وبالتالي آثاره الجانبية، عن طريق تثبيط إنزيم CYP3A4، هو كيتوكونازول . وينطبق الأمر نفسه على إيتراكونازول ، وكلاريثروميسين ، وعصير الجريب فروت ، وغيرها. في المقابل، تُقلل مُحفزات إنزيم CYP3A4، مثل الريفامبيسين ونبتة سانت جون، من فعالية الدواء، مما يُعرّض العلاج لخطر الفشل. كما يعمل إيماتينيب كمثبط لإنزيمات CYP3A4 و2C9 و2D6، مما يزيد من تركيز عدد من الأدوية الأخرى في البلازما، مثل سيمفاستاتين ، وسيكلوسبورين ، وبيموزيد ، ووارفارين ، وميتوبرولول ، وربما باراسيتامول . ويُقلل الدواء أيضًا من مستويات ليفوثيروكسين في البلازما عبر آلية غير معروفة. [ 29 ]

كما هو الحال مع مثبطات المناعة الأخرى، يُمنع استخدام اللقاحات الحية لأن الكائنات الدقيقة الموجودة في اللقاح قد تتكاثر وتصيب المريض. أما اللقاحات المعطلة واللقاحات التيفية فلا تشكل هذا الخطر، ولكنها قد لا تكون فعالة أثناء العلاج بالإيماتينيب. [ 35 ]

يُنصح بشدة بتجنب تناول الجريب فروت وشرب عصير الجريب فروت لأنه يزيد من تركيز الإيماتينيب في الدم. [ 36 ]

علم الأدوية

آلية العمل

آلية عمل إيماتينيب
آلية عمل إيماتينيب

Imatinib is a 2-phenylaminopyrimidine derivative that functions as a specific inhibitor of a number of tyrosine kinase enzymes. It occupies the TK active site, leading to a decrease in activity.

There are a large number of TK enzymes in the body, including the insulin receptor. Imatinib is specific for the TK domain in abl (the Abelson proto-oncogene), c-kit and PDGF-R (platelet-derived growth factor receptor).

In chronic myelogenous leukemia, the Philadelphia chromosome leads to a fusion protein of abl with bcr (breakpoint cluster region), termed bcr-abl. As this is now a constitutively activetyrosine kinase, imatinib is used to decrease bcr-abl activity.

The active sites of tyrosine kinases each have a binding site for ATP. The enzymatic activity catalyzed by a tyrosine kinase is the transfer of the terminal phosphate from ATP to tyrosine residues on its substrates, a process known as protein tyrosine phosphorylation. Imatinib works by binding close to the ATP binding site of bcr-abl, locking it in a closed or self-inhibited conformation, and therefore inhibiting the enzyme activity of the protein semi-competitively.[38] This fact explains why many BCR-ABL mutations can cause resistance to imatinib by shifting its equilibrium toward the open or active conformation.[39]

يُعدّ إيماتينيب مُثبِّطًا انتقائيًا لبروتين bcr-abl ، مع أنه يُثبِّط أيضًا أهدافًا أخرى مذكورة أعلاه (c-kit وPDGF-R)، بالإضافة إلى كينازات التيروسين ABL2 (ARG) وDDR1 ، وNQO2 - وهو إنزيم مؤكسد-مختزل. [ 40 ] كما يُثبِّط إيماتينيب بروتين abl في الخلايا غير السرطانية، ولكن هذه الخلايا عادةً ما تحتوي على كينازات تيروسين إضافية مُكرَّرة، مما يسمح لها بمواصلة العمل حتى في حال تثبيط كيناز التيروسين abl . مع ذلك، تعتمد بعض الخلايا السرطانية على bcr-abl . [ 41 ] كما يُحفِّز تثبيط كيناز التيروسين bcr-abl دخوله إلى النواة، حيث يعجز عن أداء أيٍّ من وظائفه الطبيعية المُضادة للاستماتة ، مما يؤدي إلى موت الخلايا السرطانية. [ 42 ]

تأثرت مسارات أخرى

يحتوي مسار Bcr-Abl على العديد من المسارات اللاحقة بما في ذلك [ 43 ]

  • مسار Ras/MapK ، الذي يؤدي إلى زيادة التكاثر بسبب زيادة نمو الخلايا المستقل عن عوامل النمو.
  • كما يؤثر ذلك على مسار Src/Pax/Fak/Rac . وهذا يؤثر على الهيكل الخلوي، مما يؤدي إلى زيادة حركة الخلايا وانخفاض التصاقها.
  • يتأثر مسار PI/PI3K/AKT/BCL-2 أيضًا. يُعدّ BCL -2 مسؤولاً عن الحفاظ على استقرار الميتوكوندريا؛ وهذا بدوره يثبط موت الخلايا عن طريق الاستماتة ويزيد من فرص بقائها.
  • المسار الأخير الذي يؤثر عليه Bcr-Abl هو مسار JAK/STAT ، وهو المسؤول عن التكاثر. [ 43 ]

الحركية الدوائية

يُمتص إيماتينيب بسرعة عند تناوله عن طريق الفم، ويتميز بتوافر حيوي عالٍ : إذ يصل 98% من الجرعة الفموية إلى مجرى الدم. يتم استقلاب إيماتينيب في الكبد بواسطة عدة إنزيمات متماثلة من نظام السيتوكروم P450 ، بما في ذلك CYP3A4 ، وبدرجة أقل، CYP1A2 و CYP2D6 و CYP2C9 و CYP2C19 . المستقلب الرئيسي ، وهو مشتق البيبرازين منزوع الميثيل ، نشط أيضًا. يتم التخلص منه بشكل رئيسي عن طريق الصفراء والبراز، بينما يُطرح جزء صغير فقط منه في البول. يُطرح معظم إيماتينيب على شكل مستقلبات، بينما يُطرح 25% فقط دون تغيير. يبلغ نصف عمر إيماتينيب 18 ساعة، بينما يبلغ نصف عمر مستقلبه الرئيسي 40 ساعة. يُثبّط هذا الدواء نشاط كيناز التيروزين السيتوبلازمي أبيلسون (ABL)، وc-Kit، ومستقبل عامل نمو الصفائح الدموية (PDGFR). وباعتباره مثبطًا لـ PDGFR، يبدو أن ميسيلات إيماتينيب مفيد في علاج العديد من الأمراض الجلدية. وقد أُفيد بأن إيماتينيب علاج فعال لمرض الخلايا البدينة FIP1L1-PDGFRalpha+ ، ومتلازمة فرط الحمضات، وورم ليفي جلدي بارز . [ 44 ]

كيمياء

توليف

تاريخ

تم ابتكار إيماتينيب في أوائل التسعينيات (تم تقديم أول طلب براءة اختراع في عام 1994) على يد علماء في شركة سيبا-جايجي (التي اندمجت مع ساندوز في عام 1996 لتصبح نوفارتس )، ضمن فريق بقيادة عالم الكيمياء الحيوية البريطاني نيكولاس ليدون ، وضم الفريق إليزابيث بوخدونجر ويورغ زيمرمان، [ 45 ] وقد حفز استخدامه لعلاج ابيضاض الدم النخاعي المزمن طبيب الأورام برايان دروكر من جامعة أوريغون للصحة والعلوم (OHSU). [ 46 ] كما قدم عالم الأحياء أنتوني آر. هنتر في معهد سالك للدراسات البيولوجية في لا جولا، كاليفورنيا، وكارلو غامباكورتي-باسيريني ، الطبيب والعالم وأخصائي أمراض الدم في جامعة ميلانو بيكوكا ، إيطاليا، وجون غولدمان في مستشفى هامرسميث في لندن، ولاحقًا تشارلز سويرز من مركز ميموريال سلون كيترينج للسرطان في نيويورك، مساهمات رئيسية أخرى في تطوير إيماتينيب. [ 46 ] [ 47 ]

طُوِّر دواء إيماتينيب باستخدام منهجية التصميم الدوائي العقلاني . بعد اكتشاف طفرة كروموسوم فيلادلفيا وفرط نشاط بروتين bcr-abl ، قام الباحثون بفحص المكتبات الكيميائية للعثور على دواء يثبط هذا البروتين. وباستخدام تقنية الفحص عالي الإنتاجية ، تم تحديد مركب 2-فينيل أمينوبيريميدين. ثم خضع هذا المركب الرائد للاختبار والتعديل بإضافة مجموعات ميثيل وبنزاميد لتحسين خصائص ارتباطه، مما أدى إلى إنتاج إيماتينيب. [ 48 ]

عندما اختبرت شركة نوفارتس دواء إيماتينيب على الفئران والجرذان والأرانب والكلاب والقرود عام ١٩٩٦، تبين أن له آثارًا سامة متعددة؛ وعلى وجه الخصوص، كادت النتائج التي أشارت إلى تلف الكبد لدى الكلاب أن توقف تطوير الدواء تمامًا. ومع ذلك، سمحت النتائج الإيجابية في الدراسات التي أُجريت على القرود وعلى الخلايا البشرية في المختبر بمواصلة الاختبارات على البشر. [ ٤٩ ] [ ٥٠ ] [ ٥١ ]

أُجريت أول تجربة سريرية لعقار جليفيك عام ١٩٩٨، بعد أن قامت شركة نوفارتس، على مضض، بتصنيع وإطلاق بضعة غرامات من الدواء لدروكر، تكفيه لإجراء تجربة على نحو مئة مريض. [ ٥٢ ] يُعد ميل مان، الذي انضم إلى التجربة السريرية في أغسطس ١٩٩٨، أطول شخص معمر تلقى العلاج بهذا الدواء. [ ٥٣ ] [ ٥٤ ] [ ٥٥ ] [ ٥٦ ] [ ٥٧ ] حصل الدواء على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في مايو ٢٠٠١، بعد عامين ونصف فقط من تقديم طلب الموافقة. [ ٤٥ ] [ ٥٨ ] وفي الشهر نفسه، تصدّر غلاف مجلة تايم كـ"رصاصة" تُستخدم ضد السرطان. حصل دروكر وليدون وسويرز على جائزة لاسكر-ديبيكي للبحوث الطبية السريرية عام ٢٠٠٩ لـ"تحويلهم سرطانًا قاتلًا إلى حالة مزمنة يمكن السيطرة عليها". [ ٤٦ ]

خلال مراجعة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، تم تغيير الاسم التجاري للدواء في السوق الأمريكية من "جليفيك" إلى "جليفيك" بناءً على طلب إدارة الغذاء والدواء، وذلك لتجنب الخلط بينه وبين دواء جليسيت ، وهو دواء لعلاج مرض السكري. [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ]

تم تقديم طلب براءة اختراع سويسري بشأن إيماتينيب وأملاحه المختلفة في أبريل 1992، ثم تم تقديمه في الاتحاد الأوروبي والولايات المتحدة ودول أخرى في مارس وأبريل 1993. [ 62 ] [ 63 ] وفي عام 1996، أصدرت مكاتب براءات الاختراع الأمريكية والأوروبية براءات اختراع تُدرج يورغ زيمرمان كمخترع. [ 62 ] [ 64 ]

في يوليو 1997، قدمت شركة نوفارتس طلب براءة اختراع جديد في سويسرا بشأن الشكل البلوري بيتا لميسيلات إيماتينيب ( ملح ميسيلات إيماتينيب). يُعدّ "الشكل البلوري بيتا" للجزيء شكلاً متعدد الأشكال خاصاً من ميسيلات إيماتينيب؛ وهو طريقة محددة تتراص بها الجزيئات الفردية معًا لتشكيل مادة صلبة. هذا هو الشكل الفعلي للدواء الذي يُباع تحت اسم جليفيك/جليفيك؛ ملح (ميسيلات إيماتينيب) وليس قاعدة حرة، والشكل البلوري بيتا يختلف عن الشكل ألفا أو أي شكل آخر. [ 65 ] : 3 و4. في عام 1998، قدمت نوفارتس طلبات براءات اختراع دولية تطالب فيها بالأولوية لطلب عام 1997. [ 66 ] [ 67 ] مُنحت براءة اختراع أمريكية في عام 2005. [ 68 ]

المجتمع والثقافة

الاقتصاد

علبة من أقراص جليفيك بتركيز 400 ملليغرام ( نوفارتيس )، كما تباع في ألمانيا.

في عام 2013، نشر أكثر من 100 متخصص في علاج السرطان رسالةً في مجلة "بلود" (Blood) ذكروا فيها أن أسعار العديد من أدوية السرطان الجديدة، بما في ذلك إيماتينيب، مرتفعة للغاية لدرجة أنها تفوق قدرة الناس في الولايات المتحدة على تحمل تكاليفها، وأن مستوى الأسعار والأرباح مرتفعٌ لدرجةٍ تُعتبر غير أخلاقية. ومن بين الموقعين على الرسالة برايان دروكر، وكارلو غامباكورتي-باسيريني، وجون غولدمان، مطوري إيماتينيب. [ 69 ] [ 70 ] وكتبوا أن سعر إيماتينيب في عام 2001 كان 30,000 دولار أمريكي (ما يعادل 54,548 دولارًا أمريكيًا في عام 2025) سنويًا، وهو سعرٌ استند إلى سعر الإنترفيرون ، الذي كان آنذاك العلاج القياسي، وأنه بهذا السعر كانت شركة نوفارتس ستسترد تكاليف تطويرها الأولية في غضون عامين. وذكروا أنه بعد أن حقق الدواء نجاحًا باهرًا بشكل غير متوقع، رفعت شركة نوفارتس سعره إلى 92 ألف دولار (ما يعادل 129,019 دولارًا في عام 2025) سنويًا في عام 2012، مع إيرادات سنوية بلغت 4.7 مليار دولار . وقد اشتكى أطباء آخرون من التكلفة. [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ]

لم يحصل دروكر، الذي قاد الدراسات السريرية، على أي عوائد أو أرباح من نجاح الدواء. [ 74 ]

بحلول عام 2016، ارتفع متوسط ​​سعر الجملة إلى 120 ألف دولار (ما يعادل 160,982 دولارًا في عام 2025) سنويًا، وفقًا لتحليل أعدته ستيسي دوسيتزينا من جامعة نورث كارولينا في تشابل هيل لصحيفة واشنطن بوست . وعندما طُرحت أدوية منافسة في السوق، بيعت بأسعار أعلى لتناسب شريحة أكبر من المرضى، فرفعت شركة نوفارتس سعر دواء جليفيك لمضاهاتها. [ 75 ]

قدّر تحليل اقتصادي أُجري عام 2012 بتمويل من شركة بريستول-مايرز سكويب أن اكتشاف وتطوير دواء إيماتينيب والأدوية ذات الصلة قد حقق قيمة مجتمعية بلغت 143 مليار دولار أمريكي، بتكلفة على المستهلكين تُقدّر بنحو 14 مليار دولار أمريكي. واستند هذا الرقم البالغ 143 مليار دولار أمريكي إلى تقدير زيادة متوسط ​​العمر المتوقع بعد العلاج بإيماتينيب، والتي تتراوح بين 7.5 و17.5 سنة، وشمل قيمة الفوائد المستمرة للمجتمع بعد انتهاء صلاحية براءة اختراع إيماتينيب (مُخصومة بنسبة 3% سنويًا). [ 76 ]

تتراوح أسعار  أقراص جليفيك بتركيز 100 ملغ عالمياً بين 20 و30 دولاراً أمريكياً، [ 77 ] على الرغم من أن إيماتينيب الجنيس أرخص، حيث يصل سعره إلى دولارين فقط للقرص الواحد. [ 78 ]

الجدل

التقاضي بشأن براءات الاختراع في الهند

خاضت شركة نوفارتس معركةً قانونيةً مثيرةً للجدل استمرت سبع سنوات للحصول على براءة اختراع دواء جليفيك في الهند، ووصلت القضية إلى المحكمة العليا الهندية . وقدّمت نوفارتس طلب براءة الاختراع، محور القضية، في الهند عام ١٩٩٨، بعد موافقة الهند على الانضمام إلى منظمة التجارة العالمية والالتزام بمعايير الملكية الفكرية العالمية بموجب اتفاقية تريبس . وكجزء من هذه الاتفاقية، أدخلت الهند تعديلات على قانون براءات الاختراع، كان أبرزها منع منح براءات اختراع للمنتجات قبل هذه التعديلات، بينما أصبح منحها مسموحًا بعد ذلك، وإن كان بشروط. دخلت هذه التعديلات حيز التنفيذ عام ٢٠٠٥، ولذلك بقي طلب براءة اختراع نوفارتس معلقًا مع طلبات أخرى حتى ذلك الحين، وفقًا للإجراءات التي وضعتها الهند لإدارة عملية الانتقال. كما أقرت الهند بعض التعديلات على قانون براءات الاختراع عام ٢٠٠٥، قبيل دخول القوانين حيز التنفيذ. [ ٧٩ ] [ ٨٠ ]

ادّعى طلب براءة الاختراع [ 67 ] [ 81 ] الشكل النهائي لدواء جليفيك (الشكل البلوري بيتا لميسيلات إيماتينيب ) . [ 82 ] : 3 في عام 1993، خلال الفترة التي لم تكن فيها الهند تسمح ببراءات اختراع المنتجات، حصلت شركة نوفارتس على براءة اختراع إيماتينيب، مع تحديد غير دقيق للأملاح ، في العديد من البلدان، لكنها لم تتمكن من الحصول على براءة اختراع له في الهند. [ 62 ] [ 64 ] كانت الاختلافات الرئيسية بين طلبي براءة الاختراع هما أن طلب براءة الاختراع لعام 1998 حدد الأيون المضاد (جليفيك هو ملح محدد - ميسيلات إيماتينيب)، بينما لم يدّعِ طلب براءة الاختراع لعام 1993 أي أملاح محددة ولم يذكر الميسيلات. كما حدد طلب براءة الاختراع لعام 1998 الشكل الصلب لجليفيك - أي الطريقة التي تُعبأ بها الجزيئات الفردية معًا لتكوين مادة صلبة عند تصنيع الدواء نفسه (وهذا منفصل عن عمليات صياغة الدواء نفسه في أقراص أو كبسولات) - بينما لم يفعل طلب براءة الاختراع لعام 1993 ذلك. الشكل الصلب لميسيلات إيماتينيب في جليفيك هو شكل بلوري بيتا. [ 83 ]

بموجب اتفاقية تريبس، تقدمت شركة نوفارتس بطلب للحصول على حقوق التسويق الحصرية (EMR) لدواء جليفيك من مكتب براءات الاختراع الهندي، وتم منحها هذه الحقوق في نوفمبر 2003. [ 84 ] استخدمت نوفارتس حقوق التسويق الحصرية للحصول على طلبات شراء من بعض مصنعي الأدوية الجنيسة الذين كانوا قد طرحوا جليفيك بالفعل في الهند. [ 85 ] [ 86 ]

عندما بدأت شركة نوفارتس بفحص طلب براءة اختراعها عام ٢٠٠٥، تعرّضت لهجوم فوري من معارضات شركات الأدوية الجنيسة التي كانت تبيع دواء جليفيك في الهند، بالإضافة إلى جماعات مناصرة. رُفض الطلب من قِبل مكتب براءات الاختراع وهيئة الاستئناف. وكان الأساس الرئيسي للرفض هو جزء من قانون براءات الاختراع الهندي الذي أُضيف بموجب تعديل عام ٢٠٠٥، والذي يُحدد إمكانية تسجيل براءات اختراع للاستخدامات الجديدة للأدوية المعروفة وتعديلاتها. وينص هذا القسم، ٣د، على أن هذه الاختراعات لا تُمنح براءات اختراع إلا إذا "اختلفت اختلافًا جوهريًا في خصائصها فيما يتعلق بالفعالية". [ ٨٥ ] [ ٨٧ ] في مرحلة ما، لجأت نوفارتس إلى المحكمة لمحاولة إبطال القسم ٣د؛ بحجة أن هذا البند غامض بشكل غير دستوري وأنه ينتهك اتفاقية تريبس. خسرت نوفارتس تلك القضية ولم تستأنف. [ ٨٨ ] استأنفت نوفارتس قرار رفض مكتب براءات الاختراع أمام المحكمة العليا في الهند، التي نظرت في القضية.

استندت قضية المحكمة العليا إلى تفسير المادة 3د. أصدرت المحكمة العليا قرارها في عام 2013، وقضت بأن المادة التي سعت شركة نوفارتس إلى تسجيل براءة اختراع لها هي في الواقع تعديل لدواء معروف (الشكل الخام للإيماتينيب، والذي تم الكشف عنه علنًا في طلب براءة الاختراع لعام 1993 وفي المقالات العلمية)، وأن شركة نوفارتس لم تقدم دليلًا على وجود فرق في الفعالية العلاجية بين الشكل النهائي لدواء جليفيك والشكل الخام للإيماتينيب، وبالتالي فقد تم رفض طلب براءة الاختراع بشكل صحيح من قبل مكتب براءات الاختراع والمحاكم الأدنى. [ 89 ]

بحث

أظهرت إحدى الدراسات فعالية إيماتينيب ميسيلات في علاج مرضى داء الخلايا البدينة الجهازي ، بمن فيهم حاملو طفرة D816V في جين c-KIT. [ 90 ] ومع ذلك، ولأن إيماتينيب يرتبط بإنزيمات التيروزين كيناز عندما تكون في حالة غير نشطة، بينما تكون طفرة D816V في جين c-KIT نشطة باستمرار، فإن إيماتينيب لا يثبط نشاط كيناز هذه الطفرة. لكن التجارب أثبتت أن فعالية إيماتينيب أقل بكثير لدى المرضى الذين يحملون هذه الطفرة، والذين يمثلون ما يقارب 90% من حالات داء الخلايا البدينة.

كان يُعتقد في البداية أن دواء إيماتينيب له دور محتمل في علاج ارتفاع ضغط الدم الرئوي . وقد أظهرت الدراسات قدرته على الحد من تضخم العضلات الملساء وتكاثر خلايا الأوعية الدموية الرئوية في العديد من الحالات المرضية، بما في ذلك ارتفاع ضغط الدم البابي الرئوي . [ 91 ] ومع ذلك، لم تنجح تجربة طويلة الأمد لدواء إيماتينيب على مرضى ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي ، وكثرت الآثار الجانبية الخطيرة وغير المتوقعة. وشملت هذه الآثار 6 حالات ورم دموي تحت الجافية و17 حالة وفاة أثناء الدراسة أو خلال 30 يومًا من انتهائها. [ 92 ]

في التصلب الجهازي ، تم اختبار الدواء لاستخدامه المحتمل في إبطاء التليف الرئوي . في المختبر، يُستخدم إيماتينيب كعامل تجريبي لكبح عامل نمو الصفائح الدموية (PDGF) عن طريق تثبيط مستقبلاته (PDGF-Rβ). من بين آثاره تأخير تصلب الشرايين في الفئران المصابة بداء السكري أو غير المصابة به [ 93 ] . [ 94 ]

أشارت الدراسات التي أجريت على الفئران إلى أن دواء إيماتينيب والأدوية ذات الصلة قد تكون مفيدة في علاج الجدري ، في حال حدوث تفشٍّ له. [ 95 ]

أظهرت الدراسات المخبرية أن نسخة معدلة من إيماتينيب قادرة على الارتباط ببروتين تنشيط غاما سيكريتاز ( GSAP ). يزيد GSAP بشكل انتقائي من إنتاج وتراكم لويحات بيتا أميلويد العصبية السامة ، مما يشير إلى أن الجزيئات التي تستهدف GSAP والقادرة على عبور الحاجز الدموي الدماغي تُعد عوامل علاجية محتملة لمرض الزهايمر . [ 96 ] وتشير دراسة أخرى إلى أن إيماتينيب قد لا يحتاج إلى عبور الحاجز الدموي الدماغي ليكون فعالاً في علاج الزهايمر، حيث تشير الأبحاث إلى أن إنتاج بيتا أميلويد قد يبدأ في الكبد. وتشير التجارب على الفئران إلى أن إيماتينيب فعال في تقليل بيتا أميلويد في الدماغ. [ 97 ] ولا يُعرف ما إذا كان تقليل بيتا أميلويد طريقة مجدية لعلاج الزهايمر، حيث ثبت أن لقاحًا مضادًا لبيتا أميلويد يُزيل اللويحات من الدماغ دون أن يكون له أي تأثير على أعراض الزهايمر. [ 98 ]

أظهرت دراسة أجريت عام 2012 على الفئران أن تركيبة من إيماتينيب مع سيكلودكسترين (كابتيسول) كناقل للتغلب على الحاجز الدموي الدماغي قد عكست تحمل المواد الأفيونية. [ 99 ]

إيماتينيب هو دواء تجريبي في علاج الورم الليفي أو الورم الليفي العدواني . [ 100 ]

كما دُرِسَ دواء إيماتينيب كعلاج محتمل لضمور دوشين-ميريون العضلي. في الأبحاث الأولية على فئران mdx ، أظهر إيماتينيب قدرته على تقليل الالتهاب ونخر العضلات والتليف، مع زيادة قوة القبضة. [ 101 ]

أصل الكلمة

يشير جذر الكلمة -tinib إلى عمل الدواء كمثبط لكيناز التيروزين (TYK). [ 102 ]

مراجع

  1. ↑ "استخدام إيماتينيب (جليفيك) أثناء الحمل" . Drugs.com. 27 أغسطس 2018. مؤرشف من الأصل في 17 فبراير 2020. تم الاطلاع عليه في 16 فبراير 2020 .
  2. 1 2 3 4 5 "إيماتينيب ميسيلات" . الجمعية الأمريكية لصيادلة النظم الصحية. مؤرشف من الأصل في 16 يناير 2017. تم الاطلاع عليه في 8 يناير 2017 .
  3. ↑ "الأدوية الموصوفة: تسجيل الأدوية الجنيسة الجديدة والأدوية الحيوية المماثلة، 2017" . إدارة السلع العلاجية (TGA) . 21 يونيو 2022. مؤرشف من الأصل في 6 يوليو 2023. تم الاطلاع عليه في 30 مارس 2024 .
  4. ↑ "أقراص جليفيك - إيماتينيب ميسيلات" . ديلي ميد . 1 مارس 2024. تم الاطلاع عليه في 2 يوليو 2024 .
  5. ↑ "إمكيلدي - محلول إيماتينيب الفموي" . ديلي ميد . 5 ديسمبر 2024. تم الاطلاع عليه بتاريخ 23 ديسمبر 2024 .
  6. ↑ "Glivec EPAR" . وكالة الأدوية الأوروبية . 7 نوفمبر 2001. تم الاطلاع عليه في 2 يوليو 2024 .
  7. ↑ غرين كيه إن، كرابسر جيه دي، هوهسفيلد إل إيه (سبتمبر 2020). "قتل الخلايا الدبقية الصغيرة: حالة لمثبطات CSF1R" . اتجاهات في علم المناعة . 41 (9): 771-784 . doi : 10.1016/j.it.2020.07.001 . PMC 7484341. PMID 32792173 .  
  8. ↑ مون إس إتش، بارك بي إس، بارك-مين كيه إتش (أغسطس 2020). "مستقبل M-CSF في الخلايا العظمية وما بعدها" . الطب التجريبي والجزيئي . 52 (8): 1239-1254 . doi : 10.1038/s12276-020-0484-z . PMC 8080670. PMID 32801364 .  
  9. ↑ منظمة الصحة العالمية (2019). قائمة منظمة الصحة العالمية النموذجية للأدوية الأساسية: القائمة الحادية والعشرون لعام 2019. جنيف: منظمة الصحة العالمية. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. الترخيص: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  10. ↑ "صيدلية أكسفورد - إيماتينيب عام" . oxfordpharmacystore.co.uk . مؤرشف من الأصل في 2 أبريل 2017. تم الاطلاع عليه في 1 أبريل 2017 .
  11. ١ ٢ "دواء جليفيك يحصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج خمسة أمراض نادرة ومهددة للحياة" . شبكة السرطان . أخبار الأورام الدولية، المجلد ١٥، العدد ١١. ١٥ (١١). ١ نوفمبر ٢٠٠٦. مؤرشف من الأصل في ١٠ يونيو ٢٠٢٠. تم الاطلاع عليه في ١٠ يونيو ٢٠٢٠ .
  12. 1 2 3 "أبرز المعلومات والإرشادات الطبية الصادرة عن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لدواء جليفيك (إيماتينيب ميسيلات)" (ملف PDF) . مؤرشف (ملف PDF) من النسخة الأصلية بتاريخ 13 سبتمبر 2014.
  13. ↑ فلين جيه بي، جيريتس في (2025). "إيماتينيب" . ستات بيرلز . تريجر آيلاند (فلوريدا): ستات بيرلز للنشر. PMID 31869140. تاريخ الاسترجاع: 16 نوفمبر 2025 . 
  14. ↑ "سرطان الدم - النخاعي المزمن - CML: إحصائيات | Cancer.Net" . 26 يونيو 2012. مؤرشف من الأصل في 12 نوفمبر 2014.
  15. ↑ "حقائق إحصائية عن السرطان: سرطان الدم - سرطان الدم النخاعي المزمن (CML)" . Cancer.gov . مؤرشف من الأصل في 1 فبراير 2020. تم الاطلاع عليه في 17 أبريل 2020 .
  16. ↑ "إحصائيات البقاء على قيد الحياة لمرضى ابيضاض الدم النخاعي المزمن" . سبتمبر 2022. مؤرشف من الأصل في 13 ديسمبر 2023. تم الاطلاع عليه في 13 ديسمبر 2023 .
  17. ↑ غامباكورتي-باسيريني سي، أنتوليني إل، ماهون إف إكس، غيلهوت إف، دينينغر إم، فافا سي، وآخرون . (أبريل 2011). "تقييم مستقل متعدد المراكز لنتائج علاج مرضى ابيضاض الدم النخاعي المزمن باستخدام إيماتينيب" . مجلة المعهد الوطني للسرطان . 103 (7): 553-561 . doi : 10.1093/jnci/djr060 . PMID 21422402 .  
  18. ↑ «الاستخدام المطوّل للإيماتينيب لدى مرضى أورام الجهاز الهضمي اللحمية يؤدي إلى موافقة جديدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية» . OncLive . فبراير 2012. مؤرشف من الأصل في 4 فبراير 2012.
  19. ↑ «إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على دواء جليفيك لعلاج الأطفال المصابين بابيضاض الدم الليمفاوي الحاد» . بيان صحفي صادر عن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. 25 يناير 2013. مؤرشف من الأصل في 10 مارس 2013. تم الاطلاع عليه في 3 أبريل 2013 .
  20. ↑ يانغ إف سي، إنغرام دي إيه، تشين إس، تشو واي، يوان جيه، لي إكس، وآخرون (أكتوبر 2008). " الأورام المعتمدة على Nf1 تتطلب بيئة دقيقة تحتوي على نخاع عظمي Nf1+/-- ومعتمد على c-kit" . مجلة Cell . 135 (3): 437-448 . doi : 10.1016/j.cell.2008.08.041 . PMC 2788814. PMID 18984156 .   
  21. ↑ "تجربة جليفيك لعلاج الورم الليفي العصبي من النوع الأول" . Nfcure.org. مؤرشف من الأصل بتاريخ 20 أبريل 2012. تم الاطلاع عليه بتاريخ 3 أبريل 2013 .
  22. ↑ "ورم الجهاز الهضمي اللحمي في الورم الليفي العصبي من النوع الأول" . Gistsupport.org. 14 مايو 2010. مؤرشف من الأصل في 29 مارس 2013. تم الاطلاع عليه في 3 أبريل 2013 .
  23. ↑ "دراسة تجريبية لعقار جليفيك/إيماتينيب ميسيلات (STI-571، NSC 716051) في مرضى الورم الليفي العصبي (NF1) المصابين بأورام ليفية عصبية ضفيرة الشكل (0908-09) (معلقة) . Clinicaltrials.gov. مؤرشف من الأصل في 3 يوليو 2013. تم الاطلاع عليه في 3 أبريل 2013 .
  24. ↑ كاسبر ب، غرونوالد ف، رايشاردت ب، باور س، راوخ ج، ليمبرشت ر، وآخرون (مايو 2017). "يُحفز إيماتينيب توقفًا مستدامًا لتطور أورام ديسمويد المتقدمة وفقًا لمعايير RECIST: النتائج النهائية لدراسة المرحلة الثانية للمجموعة الألمانية متعددة التخصصات لأورام الساركوما (GISG)". المجلة الأوروبية للسرطان . 76 : 60-67 . doi : 10.1016/j.ejca.2017.02.001 . PMID 28282612. S2CID 3630670 .   
  25. ↑ مانغلا أ، أغاروال ن، شوارتز ج (فبراير 2024). " أورام ديسمويد: المنظور الحالي والعلاج" . خيارات العلاج الحالية في علم الأورام . 25 (2): 161-175 . doi : 10.1007/s11864-024-01177-5 . PMC 10873447. PMID 38270798 .  
  26. ↑ "أقراص جليفيك - ملخص خصائص المنتج (SPC)" . موسوعة الأدوية الإلكترونية . شركة نوفارتس للأدوية المحدودة في المملكة المتحدة. مؤرشف من الأصل في 1 فبراير 2014.
  27. 1 2 3 "جرعات جليفيك (إيماتينيب)، دواعي الاستعمال، التفاعلات الدوائية، الآثار الجانبية، والمزيد" . مرجع ميدسكيب . ويب إم دي. مؤرشف من الأصل في 3 يناير 2014. تم الاطلاع عليه في 24 يناير 2014 .
  28. ↑ "إيماتينيب" . مؤسسة ماكميلان لدعم مرضى السرطان . مؤرشف من الأصل في 22 نوفمبر 2012. تم الاطلاع عليه في 26 ديسمبر 2012 .
  29. 1 2 هابرفيلد ح، أد. (2009). النمسا-الدستور الغذائي (بالألمانية) ( طبعة 2009/2010). فيينا: Österreichischer Apothekerverlag. رقم ISBN  978-3-85200-196-8.
  30. 1 2 كيركيلا ر، غرازيت ل، ياكوبي ر، إيليسكو س، باتن ر، بيهام س، وآخرون . (أغسطس 2006). " السمية القلبية لعامل علاج السرطان إيماتينيب ميسيلات" . مجلة نيتشر ميديسين . 12 (8): 908-916 . doi : 10.1038/nm1446 . PMID 16862153. S2CID 9385835. مؤرشف من الأصل في 21 يونيو 2020. تم الاسترجاع في 16 أغسطس 2019 .   
  31. 1 2 موغال تي آي، شريبر إيه (ديسمبر 2010). "الآثار الجانبية الرئيسية طويلة الأمد للإيماتينيب لدى مرضى ابيضاض الدم النخاعي المزمن في المرحلة المزمنة" . العلاجات البيولوجية: الأهداف والعلاج . 4 : 315-323 . doi : 10.2147/BTT.S5775 . PMC 3010822. PMID 21209726 .  
  32. 1 2 شيما إتش، توكوياما إم، تانيزاوا إيه، تونو سي، هاماموتو كيه، موراماتسو إتش، وآخرون . (أكتوبر 2011). “التأثير المميز للإيماتينيب على النمو في سن ما قبل البلوغ والبلوغ للأطفال المصابين بسرطان الدم النخاعي المزمن”. مجلة طب الأطفال . 159 (4): 676-681 . دوى : 10.1016/j.jpeds.2011.03.046 . بميد 21592517 .  
  33. ريتشي إف ، دي سيمون سي، ديل ريجنو إل، بيريس ك (ديسمبر 2016). "تغيرات لون الشعر الناتجة عن الأدوية". المجلة الأوروبية للأمراض الجلدية . 26 (6): 531-536 . doi : 10.1684/ejd.2016.2844 . PMID 27545142 . 
  34. 1 2 3 "جليفيك (إيماتينيب)" . خدمات الأعمال الإلكترونية لهيئة السلع العلاجية الأسترالية . شركة نوفارتس للأدوية أستراليا المحدودة. 21 أغسطس 2013. مؤرشف من الأصل في 12 يناير 2017. تم الاطلاع عليه في 24 يناير 2014 .
  35. ^ كلوب تي، أد. (2010). Arzneimittel-Interaktionen (بالألمانية) ( طبعة 2010/2011). Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Information. رقم ISBN  978-3-85200-207-1.
  36. ↑ "الأدوية والمكملات الغذائية - إيماتينيب (عن طريق الفم)" . مايو كلينك . 1 أبريل 2023. مؤرشف من الأصل في 7 أبريل 2023. تم الاطلاع عليه في 7 أبريل 2023 .
  37. ↑ PDB : 1IEP ​;Nagar B, Bornmann WG, Pellicena P, Schindler T, Veach DR, Miller WT, et al. (أغسطس 2002). " البنية البلورية لنطاق الكيناز لبروتين c-Abl المرتبط بمثبطات الجزيئات الصغيرة PD173955 وإيماتينيب (STI-571)" (ملف PDF) . أبحاث السرطان . 62 (15): 4236-4243 . PMID 12154025. مؤرشف (ملف PDF) من الأصل في 28 أغسطس 2021. تم الاطلاع عليه في 6 أكتوبر 2013 .  
  38. ↑ تاكيموتو، سي إتش، وكالف، إي (2008). "مبادئ العلاج الدوائي للأورام" . في: بازدور، آر، واغمان، إل دي، وكامبهاوزن، كيه إيه، وهوسكينز، دبليو جيه (محررون). إدارة السرطان: نهج متعدد التخصصات ( الطبعة الحادية عشرة). ميلفيل، نيويورك: بي آر آر. مؤرشف من الأصل في 15 مايو 2009. 
  39. ^ Gambacorti-Passerini CB، Gunby RH، Piazza R، Galietta A، Rostagno R، Scapozza L (فبراير 2003). “الآليات الجزيئية لمقاومة الإيماتينيب في سرطان الدم إيجابي كروموسوم فيلادلفيا”. المشرط. الأورام . 4 (2): 75-85 . دوى : 10.1016/S1470-2045(03)00979-3 . بميد 12573349 . 
  40. ↑ هانتشل أو، ريكس يو، سوبرتي-فورغا جي (أبريل 2008). "طيف الأهداف لمثبطات BCR-ABL إيماتينيب، نيلوتينيب، وداساتينيب" . مجلة اللوكيميا والليمفوما . 49 (4): 615-619 . doi : 10.1080/10428190801896103 . PMID 18398720. S2CID 33895941 .  
  41. ↑ دينينجر إم دبليو، دروكر بي جيه (سبتمبر 2003). "العلاج الموجه المحدد لسرطان الدم النخاعي المزمن باستخدام إيماتينيب". مراجعات دوائية . 55 (3): 401-423 . doi : 10.1124/pr.55.3.4 . PMID 12869662. S2CID 8620208 .  
  42. ↑ فيغنيري ب، وانغ جيه واي (فبراير 2001). "تحفيز موت الخلايا المبرمج في خلايا سرطان الدم النخاعي المزمن من خلال احتجاز كيناز التيروزين BCR-ABL في النواة". مجلة نيتشر الطبية . 7 (2): 228-234 . doi : 10.1038/84683 . PMID 11175855. S2CID 40934433 .  
  43. 1 2 وايزبرغ إي، مانلي بي دبليو، كوان-جاكوب إس دبليو، هوخهاوس إيه، غريفين جيه دي (مايو 2007). "مثبطات الجيل الثاني لـ BCR-ABL لعلاج ابيضاض الدم النخاعي المزمن المقاوم للإيماتينيب". مراجعات الطبيعة. السرطان . 7 (5): 345-356 . doi : 10.1038/nrc2126 . PMID 17457302. S2CID 20640317 .  
  44. ↑ شاينفيلد ن (فبراير 2006). "مراجعة شاملة لميسيلات إيماتينيب (جليفيك) لعلاج الأمراض الجلدية". مجلة الأدوية في طب الجلد . 5 (2): 117-122 . PMID 16485879 . 
  45. 1 2 فريق العمل. "قصة جليفيك" . Innovation.org (مشروع تابع لجمعية أبحاث وتصنيع الأدوية الأمريكية) . مؤرشف من الأصل في 21 أكتوبر 2013.
  46. 1 2 3 دريفوس سي (2 نوفمبر 2009). "باحث وراء دواء جليفيك" . صحيفة نيويورك تايمز . مؤرشف من الأصل في 14 يناير 2014. تم الاطلاع عليه في 16 فبراير 2020 .
  47. ↑ غامباكورتي-باسيريني سي (يونيو 2008). "الجزء الأول: معالم بارزة في الطب الشخصي - إيماتينيب". مجلة لانسيت للأورام . 9 (6): 600. doi : 10.1016 / S1470-2045(08)70152-9 . PMID 18510992. S2CID 41907624 .  
  48. ↑ دروكر بي جيه، ليدون إن بي (يناير 2000). "الدروس المستفادة من تطوير مثبط كيناز التيروزين abl لعلاج ابيضاض الدم النخاعي المزمن" . مجلة التحقيقات السريرية . 105 (1): 3-7 . doi : 10.1172/JCI9083 . PMC 382593. PMID 10619854 .  
  49. ↑ بيبين جيه جيه (2012). "البحوث على الحيوانات في العلوم الطبية: السعي إلى تقارب العلم والطب وقانون الحيوان" . مجلة قانون جنوب تكساس 54 : 469. مؤرشف من الأصل في 18 سبتمبر 2017..
  50. ↑ مونماني، ت. (3 ديسمبر 1999). "انتصار في الحرب ضد السرطان" . سميثسونيان . مؤرشف من الأصل في 17 يناير 2017. تم الاطلاع عليه في 16 يناير 2017 .
  51. ↑ لي جيه جيه (2015). أهم الأدوية: التاريخ، علم الأدوية، التركيب . مطبعة جامعة أكسفورد. ص 81. ISBN  978-0-19-936259-2تمت أرشفة هذا النص من المصدر الأصلي بتاريخ 18 سبتمبر 2017 .
  52. ↑ سيدهارتا م (2010). إمبراطور جميع الأمراض . نيويورك، نيويورك: سكريبنر. ص 436. ISBN  978-1-4391-0795-9.
  53. ↑ ""الدواء المعجزة"( ملف PDF) . أكتوبر 2021. مؤرشف (ملف PDF) من الأصل في 3 يوليو 2022. تم الاطلاع عليه في 8 أبريل 2023 .
  54. ↑ «أطول ناجٍ من سرطان الدم النخاعي المزمن (CML) يعيش على دواء جليفيك يلتقي بالطبيب الذي ساهم في تطويره» . 22 سبتمبر 2022. مؤرشف من الأصل في 4 أبريل 2023. تم الاطلاع عليه في 8 أبريل 2023 .
  55. ↑ "وجهات نظر المريض والطبيب: بحث رائد في سرطان الدم النخاعي المزمن" . 22 سبتمبر 2021. مؤرشف من الأصل في 5 أبريل 2023. تم الاطلاع عليه في 8 أبريل 2023 .
  56. ↑ "يحتفل دواء "جليفيك" لعلاج السرطان، الذي وصف بأنه "مُغيّر لقواعد اللعبة"، بمرور 20 عامًا على إطلاقه. وقد حوّل "جليفيك" حكمًا بالإعدام إلى مرض مزمن للعديد من المرضى . (يو إس إيه توداي ، 10 مايو 2021. مؤرشف من الأصل في 5 أبريل 2023. تم الاطلاع عليه في 8 أبريل 2023) .
  57. ↑ "تقديم الأمل من خلال علاجات ورعاية أفضل" . 8 أبريل 2023. مؤرشف من الأصل في 10 أبريل 2023. تم الاطلاع عليه في 8 أبريل 2023 .
  58. ↑ بيان صحفي لشركة نوفارتس، 10 مايو 2001. إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على دواء جليفيك الفريد لعلاج السرطان من نوفارتس [ تمت إزالة الرابط ]
  59. ↑ كوهين إم إتش، ويليامز جي، جونسون جيه آر، دوان جيه، غوبورو جيه، رحمن إيه، وآخرون . (مايو 2002). " ملخص الموافقة على كبسولات إيماتينيب ميسيلات في علاج ابيضاض الدم النخاعي المزمن" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 8 (5): 935-942 . PMID 12006504. مؤرشف من الأصل في 19 يوليو 2012. تم الاطلاع عليه في 21 أكتوبر 2013 .  
  60. ↑ فرومر، إم جيه (ديسمبر 2002). "ماذا يعني الاسم؟ الكثير عندما يتعلق الأمر بتسويق وبيع أدوية السرطان الجديدة" . مجلة أونكولوجي تايمز . مؤرشف من الأصل في 21 أكتوبر 2013.
  61. ↑ «شركة نوفارتس للأورام تُغيّر الاسم التجاري للدواء التجريبي جليفيك إلى جليفيك في الولايات المتحدة» . بيان صحفي صادر عن شركة نوفارتس . 30 أبريل 2001. مؤرشف من الأصل في 21 أكتوبر 2013.
  62. 1 2 3 US 5,521,184 ، القاضي زيمرمان، "مشتقات البيريميدين وعمليات تحضيرها"، صادر بتاريخ 28 مايو 1996، مسجل باسم شركة نوفارتس 
  63. ↑ "عائلة براءات اختراع إيماتينيب" . إسباسينت. 1996. مؤرشف من الأصل في 20 سبتمبر 2018. تم الاطلاع عليه في 23 يوليو 2014 .
  64. 1 2 EP 0564409 ، زيمرمان ج، "مشتقات البيريميدين وعملية تحضيرها"، مُسجلة باسم شركة نوفارتس 
  65. ↑ "المناقشة العلمية لوكالة الأدوية الأوروبية حول جليفيك" (ملف PDF) . وكالة الأدوية الأوروبية . 2004. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 5 نوفمبر 2014.
  66. ملاحظة : يبدو أن طلب براءة الاختراع الهندي، الذي أصبح موضوع دعوى قضائية في الهند حظيت بتغطية إعلامية واسعة، غير متاح للعموم. مع ذلك، ووفقًا للوثائق المقدمة خلال تلك الدعوى ( المحفوظة في 16 يوليو 2015 على موقع Wayback Machine ، صفحة 27)، "كان طلب المستأنف بموجب معاهدة التعاون بشأن البراءات (PCT) يتعلق بشكل أساسي بنفس الاختراع الذي تم التوصل إليه في الهند".
  67. 1 2 WO 9903854 ، زيمرمان ج، سوتر ب، بورغر هـ م، "تعديل بلوري لمشتق ن-فينيل-2-بيريميدينامين، وعمليات تصنيعه واستخدامه"، مُسجل باسم نوفارتس 
  68. ↑ براءة الاختراع الأمريكية رقم 6,894,051 ، زيمرمان ج، سوتر ب، بورغر هـ م، "تعديل بلوري لمشتق N-فينيل-2-بيريميدينامين، وعمليات تصنيعه واستخدامه"، الصادرة في 17 مايو 2005، والمُسجلة باسم شركة نوفارتس إيه جي 
  69. ↑ عبود سي، بيرمان إي، كوهين إيه، كورتيس جيه، دي أنجيلو دي، دينينجر إم، وآخرون (خبراء في سرطان الدم النخاعي المزمن) (مايو 2013). "سعر أدوية سرطان الدم النخاعي المزمن (CML) يعكس الأسعار الباهظة لأدوية السرطان: من منظور مجموعة كبيرة من خبراء سرطان الدم النخاعي المزمن" . مجلة الدم . 121 (22): 4439-4442 . doi : 10.1182/blood-2013-03-490003 . hdl : 10281/222941 . PMC 4190613. PMID 23620577. مؤرشف من الأصل في 26 مارس 2014 .   
  70. ↑ بولاك أ (25 أبريل 2013). "أطباء يستنكرون أسعار أدوية السرطان التي تصل إلى 100 ألف دولار سنويًا" . صحيفة نيويورك تايمز . مؤرشف من الأصل في 21 فبراير 2017. تم الاطلاع عليه في 16 فبراير 2020 .
  71. ↑ شيفر، سي. أ. (يوليو 2007). "مثبطات التيروزين كيناز BCR-ABL لعلاج ابيضاض الدم النخاعي المزمن". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 357 (3): 258-265 . doi : 10.1056/NEJMct071828 . PMID 17634461 . 
  72. ↑ بولاك أ (14 أبريل 2009). "بينما تعالج الحبوب السرطان، يتخلف التأمين عن الركب" . صحيفة نيويورك تايمز . مؤرشف من الأصل في 2 نوفمبر 2014. تم الاطلاع عليه في 16 فبراير 2020 .
  73. ↑ برودي جيه إي (18 يناير 2010). "التعايش مع سرطان دم كان قاتلاً في السابق" . صحيفة نيويورك تايمز . مؤرشف من الأصل في 9 فبراير 2017. تم الاطلاع عليه في 16 فبراير 2020 .
  74. ↑ روزنتال إي (22 يونيو 2018). "لماذا لن تؤدي المنافسة إلى خفض أسعار الأدوية" . صحيفة نيويورك تايمز . مؤرشف من الأصل في 29 فبراير 2020. تم الاطلاع عليه في 16 فبراير 2020 .
  75. ↑ «هذا الدواء يتحدى نوعًا نادرًا من سرطان الدم - وسعره في ازدياد مستمر» . صحيفة واشنطن بوست . 9 مارس 2016. مؤرشف من الأصل في 10 مارس 2016. تم الاطلاع عليه في 10 مارس 2016 .
  76. ↑ ين و، بينرود جيه آر، ماكلين آر، لاكداوالا دي إن، فيليبسون تي (نوفمبر 2012). "قيمة تحسين معدلات البقاء على قيد الحياة في سرطان الدم النخاعي المزمن" . المجلة الأمريكية للرعاية الصحية المُدارة . 18 (11 ملحق): ص257 -ص264. PMID 23327457. مؤرشف من الأصل في 24 يوليو 2015. 
  77. ↑ مجلس مراجعة الأدوية الحاصلة على براءات اختراع. "تقرير عن الأدوية الجديدة الحاصلة على براءات اختراع - جليفيك" . كندا. مؤرشف من الأصل في 6 يوليو 2011.
  78. ↑ "pharmacychecker.com" . موقع pharmacychecker.com. مؤرشف من الأصل بتاريخ 2 فبراير 2014. تم الاطلاع عليه بتاريخ 3 أبريل 2013 .
  79. ↑ هاريس، ج.، وتوماس، ك. (1 أبريل 2013). "الأدوية منخفضة التكلفة في الدول الفقيرة تحظى بدعم في محكمة هندية" . صحيفة نيويورك تايمز . مؤرشف من الأصل في 20 ديسمبر 2014. تم الاطلاع عليه في 16 فبراير 2020 .
  80. ↑ «قضية براءات اختراع نوفارتس: الحكم الكامل للمحكمة العليا» . صحيفة نيويورك تايمز . 1 أبريل 2013. مؤرشف من الأصل في 30 سبتمبر 2019. تم الاطلاع عليه في 16 فبراير 2020 .
  81. ملاحظة : يبدو أن طلب براءة الاختراع الهندي رقم 1602/MAS/1998 غير متاح للعموم. مع ذلك، ووفقًا لقرار مجلس الملكية الفكرية الصادر في 26 يونيو 2009 ( المحفوظ في 16 يوليو 2015 على موقع Wayback Machine ، صفحة 27) والمناقش أدناه، فإن "طلب المستأنف بموجب معاهدة التعاون بشأن البراءات كان يتعلق بشكل أساسي بنفس الاختراع الذي تم التوصل إليه في الهند".
  82. ↑ فريق عمل وكالة الأدوية الأوروبية، 2004. مناقشة وكالة الأدوية الأوروبية العلمية حول جليفيك. مؤرشفة في 5 نوفمبر 2014 على موقع Wayback Machine.
  83. ↑ قرار المحكمة العليا الهندية، مؤرشف بتاريخ 6 يوليو 2013 في أرشيف الإنترنت (Wayback Machine)، الفقرتان 5-6
  84. ↑ نوفارتس ضد اتحاد أيرلندا، الفقرتان 8-9. مؤرشف في 6 يوليو 2013 على موقع Wayback Machine.
  85. 1 2 بشير س (11 مارس 2006). "أول معارضة لصندوق البريد (جليفيك) تُحسم في الهند" . سبايسي آي بي . مؤرشف من الأصل في 21 أكتوبر 2013.
  86. ↑ كريشنا آر جيه، ويلين جيه (1 أبريل 2013). "نوفارتيس تخسر معركة براءة اختراع جليفيك في الهند" . صحيفة وول ستريت جورنال . مؤرشف من الأصل في 29 مايو 2016.
  87. ↑ "قرار مجلس الاستئناف في الملكية الفكرية" . 26 يونيو 2009. ص 149. مؤرشف من الأصل في 16 يوليو 2015. 
  88. ↑ "الدعوى رقم 24759 لسنة 2006" . المحكمة العليا في مدراس . 6 أغسطس 2007. مؤرشفة من الأصل في 20 أكتوبر 2013.
  89. ↑ «المحكمة العليا ترفض طلب شركة نوفارتس للحصول على براءة اختراع دواء جليفيك» . مؤرشف من الأصل بتاريخ 17 ديسمبر 2013.
  90. ^ Droogendijk HJ، Kluin-Nelemans HJ، van Doormaal JJ، Oranje AP، van de Loosdrecht AA، van Daele PL (يوليو 2006). "إيماتينيب ميسيلات في علاج كثرة الخلايا البدينة الجهازية: تجربة المرحلة الثانية" . سرطان . 107 (2): 345-351 . دوى : 10.1002 / cncr.21996 . بميد 16779792 . S2CID 41124956 .  
  91. ↑ تابر إي بي، نولز دي، هيفرون تي، لورانس إي سي، سيتي إم (يونيو 2009). "ارتفاع ضغط الدم البابي الرئوي: إيماتينيب كعلاج جديد وتجربة إيموري مع هذه الحالة". وقائع زراعة الأعضاء . 41 (5): 1969-1971 . doi : 10.1016/j.transproceed.2009.02.100 . PMID 19545770 . 
  92. ↑ فروست إيه إي، بارست آر جيه، هوبر إم إم، تشانغ إتش جيه، فرانتز آر بي، فوكوموتو واي، وآخرون . (نوفمبر 2015). "السلامة والفعالية على المدى الطويل للإيماتينيب في علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي" . مجلة زراعة القلب والرئة . 34 (11): 1366-1375 . doi : 10.1016/j.healun.2015.05.025 . hdl : 11573/901480 . PMID 26210752 .  
  93. ↑ بوشيه، ب.، جوتهاردت، م.، لي، و.ب.، أندرسون، ر.ج.، هيرز، ج. (أبريل 2003). "بروتين LRP: دوره في سلامة جدار الأوعية الدموية والحماية من تصلب الشرايين". مجلة ساينس . 300 (5617): 329-332 . Bibcode : 2003Sci...300..329B . doi : 10.1126/science.1082095 . PMID 12690199. S2CID 2070128 .  
  94. ↑ لاسيلا م، ألين ت ج، كاو ز، ثالاس ف، جانديليت-دام ك أ، كانديدو ر، وآخرون . (مايو 2004). "إيماتينيب يخفف من تصلب الشرايين المرتبط بداء السكري" . تصلب الشرايين، والتخثر، وبيولوجيا الأوعية الدموية . 24 (5): 935-942 . doi : 10.1161/01.ATV.0000124105.39900.db . PMID 14988091 .  
  95. ↑ ريفز، بي. إم.، بوماريوس، بي.، ليبيس، إس.، ماكنولتي، إس.، كريستنسن، ج.، سويم، أ.، وآخرون . (يوليو 2005). "تعطيل إمراضية فيروس الجدري عن طريق تثبيط كينازات التيروزين من عائلة Abl". مجلة نيتشر الطبية . 11 (7): 731-739 . doi : 10.1038/nm1265 . PMID 15980865. S2CID 28325503 .   
  96. ↑ هي جي، لو دبليو، لي بي، ريمرز سي، نتزر دبليو جيه، هندريك جيه، وآخرون . (سبتمبر 2010). " بروتين تنشيط غاما سيكريتاز هدف علاجي لمرض الزهايمر" . نيتشر . 467 (7311): 95-98 . Bibcode : 2010Natur.467...95H . doi : 10.1038/nature09325 . PMC 2936959. PMID 20811458 .   
  97. ↑ "قد يبدأ مرض الزهايمر في الكبد - الصحة - مرض الزهايمر" . أخبار إن بي سي. 8 مارس 2011. تم الاطلاع عليه في 6 يناير 2013 .
  98. ↑ هولمز سي، بوش دي، ويلكنسون دي، يادغارفار جي، هوبكنز في، باير إيه، وآخرون . (يوليو 2008). "الآثار طويلة الأمد للتطعيم ضد بروتين بيتا النشواني 42 في مرض الزهايمر: متابعة لتجربة عشوائية مضبوطة بالغفل من المرحلة الأولى". لانسيت . 372 (9634): 216-223 . doi : 10.1016/S0140-6736(08) 61075-2 . PMID 18640458. S2CID 18340153 .   
  99. ↑ "القضاء على تحمل المورفين - إعادة صياغة إيماتينيب" . أخبار طبية اليوم . لندن: ميديليكسيكون إنترناشونال المحدودة. 23 فبراير 2012. مؤرشف من الأصل في 29 مارس 2013.
  100. ↑ كاسبر ب، باومغارتن س، غارسيا ج، بونفالو س، هاس ر، هالر ف، وآخرون . (أكتوبر 2017). "تحديث حول إدارة الورم الليفي من النوع الدسمويدي المتفرق: مبادرة توافق آراء أوروبية بين شبكة مرضى الساركوما الأوروبية (SPAEN) والمنظمة الأوروبية لأبحاث وعلاج السرطان (EORTC)/مجموعة ساركوما الأنسجة الرخوة والعظام (STBSG)" . حوليات علم الأورام . 28 (10): 2399-2408 . doi : 10.1093/annonc/mdx323 . PMC 5834048. PMID 28961825 .   
  101. ↑ هوانغ ب، تشاو إكس إس، فيلدز إم، رانسوف آر إم، تشو إل (أغسطس 2009). "إيماتينيب يخفف من ضمور العضلات الهيكلية في فئران mdx" . مجلة FASEB . 23 (8): 2539-2548 . doi : 10.1096/fj.09-129833 . PMC 2717779. PMID 19289603 .  
  102. ↑ كاريت جي بي (أغسطس 2019). "كيف تُسمى الأدوية؟" . مجلة الجمعية الطبية الأمريكية للأخلاقيات . 21 (8): E686– E696 . doi : 10.1001/amajethics.2019.686 . PMID 31397664. S2CID 199507857 .