الخلايا البدينة

📅 آخر تحديث: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 6 صور
الموسوعة الحرة

الخلية البدينة (وتُعرف أيضًا باسم الخلية الصباغية أو الخلية اللمفاوية [ 1 ] ) هي خلية مقيمة تتطور وتعيش في النسيج الضام أو المخاطي ، وتحتوي على العديد من الحبيبات الإفرازية الصغيرة لتخزين وإطلاق الهيستامين والهيبارين ووسائط أخرى. [ 2 ] تُشتق الخلايا البدينة من الخلايا السلفية النخاعية ، وهي من الخلايا المحببة ، أي نوع من خلايا الدم البيضاء ، وجزء من الجهاز المناعي والجهاز العصبي المناعي . وصف فريدريك فون ريكلينغهاوزن الخلايا البدينة لأول مرة عام 1863، ثم أعاد بول إرليخ اكتشافها وتسميتها عام 1877. [ 3 ] [ 4 ]

تعمل الخلايا البدينة كحراس، إذ ترصد الإشارات الدالة على وجود الطفيليات ومسببات الأمراض وغيرها من المخاطر المحتملة في الخلايا والأنسجة المحيطة. وتُعدِّل هذه الخلايا الاستجابات المناعية وفقًا للمحفزات التي ترصدها، وذلك عن طريق إطلاق الوسائط المخزنة في الحبيبات وإفراز وسائط مُصنَّعة حديثًا. [ 5 ] [ 6 ] وتلعب دورًا وقائيًا هامًا في الدفاع عن الخلايا وإصلاحها من خلال التئام الجروح، وتكوين الأوعية الدموية ، ونفاذية الأوعية الدموية ، والاستجابة للبكتيريا والفيروسات والأوليات والبريونات والفطريات والسموم . [ 7 ] [ 3 ] [ 5 ] وتُعرف الخلايا البدينة بأدوارها في الحساسية ، والتأق ، والتهاب الجلد التأتبي [ 8 ] [ 9 ] ، وقد تُشارك في مجموعة متنوعة من الأمراض الأخرى . [ 10 ]

تطوير

يُعتقد أن الخلايا البدينة نشأت قبل حوالي 500 مليون سنة في الحبليات الذيلية ، مما يجعلها من أقدم أنواع الخلايا المناعية. [ 11 ] الخلايا البدينة (MCs) هي خلايا مناعية متخصصة تنشأ من خلال تكوين الدم ، أي تكوين مكونات خلايا الدم. تتطور الخلايا البدينة من الخلايا السلفية للخلايا البدينة المنتشرة في الدم . بمجرد استقطابها إلى نوع معين من الأنسجة الضامة أو المخاطية ، فإنها تتخصص وتصبح خلايا بدينة مقيمة. تُظهر الخلايا البدينة الناضجة خصائص فعالة خاصة بالسياق تتعلق بأنواع الأنسجة والأمراض، وهي شديدة التنوع. تُظهر الخلايا البدينة في الأنسجة المختلفة، مثل الأمعاء والجلد، خصائص ووظائف فيزيائية وسلوكية وكيميائية حيوية مختلفة. [ 12 ] [ 13 ]

قد يكون للخلايا البدينة طريقتان للنشأة في الجهاز المكون للدم . [ 14 ] في عام 1989، اقترحت ليونور هيرزنبرغ وليونارد هيرزنبرغ أن أنواعًا مختلفة من الخلايا الجذعية تُنتج أنواعًا محددة من الخلايا المناعية عبر مراحل متعددة من التطور. وقد ثبت أن أنواعًا محددة من الخلايا المناعية تنشأ بالتتابع في نقاط مختلفة من التطور الجنيني. واقترحت نظرية المناعة الطبقية الأصلية أن الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs) هي أساس هذا التطور. [ 14 ] في التسلسل الكلاسيكي لتكوين الدم، وُصفت الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs) بأنها تصبح خلايا سلفية متعددة القدرات (MPPs)، ثم تتمايز إلى خلايا سلفية نخاعية مشتركة (CMPs)، تليها خلايا سلفية محببة/وحيدة النواة (GMPs). ثم تتمايز الخلايا السلفية المحببة/وحيدة النواة (GMPs) إلى خلايا بدينة وخلايا قاعدية . [ 12 ] [ 3 ] [ 7 ]

مع ذلك، لا تزال العلاقات بين السلالات في تكوين الدم البشري موضع نقاش حاد. [ 12 ] تشير الأبحاث اللاحقة إلى أن موجات متعددة من الخلايا المناعية تتطور خلال عملية تكوين الدم من الخلايا البطانية المكونة للدم ، بشكل مستقل عن الخلايا الجذعية المكونة للدم، حيث تنشأ هذه الخلايا في موجة لاحقة من تكوين الدم. [ 14 ] قد تكون الخلايا المناعية المقيمة في الأنسجة إما مشتقة من الجنين أو من نسل الخلايا الجذعية المكونة للدم لدى البالغين. [ 14 ]

في الفقاريات ، يُعدّ كيس المح خارج الجنين المصدر الأول للخلايا البدينة ، حيث تتطور خلايا الدم والخلايا المناعية لأول مرة. [ 15 ] ومع ذلك، توجد اختلافات في التطور الجنيني للفقاريات، مثل الفئران، مقارنةً بالرئيسيات (بما في ذلك البشر). ففي الرئيسيات، يتضمن تكوين كيس المح كيس مح أولي عابر، وتكوين الأديم المتوسط ​​خارج الجنين ، قبل تكوين كيس مح ثانوي تتطور فيه خلايا الدم الأولى للجنين. [ 16 ]

خلال التطور الجنيني، تتشكل الخلايا السلفية للخلايا البدينة (MCps) على شكل موجات منفصلة نمائيًا. [ 12 ] تنشأ الموجة الأولى من الخلايا البدينة في الجنين من الخلايا السلفية الحمراء النخاعية (EMPs) في كيس المح، قبل ظهور الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs). [ 15 ] في نماذج الفئران، تنشأ الخلايا السلفية الأولى للخلايا البدينة في الجنين حوالي اليوم السابع من التطور الجنيني [ 17 ] (E7.5-E8.5). [ 15 ] تتطور الخلايا السلفية الحمراء النخاعية العابرة (EMPs) في كيس المح بين E8.5 وE10.5 وفي كبد الجنين (FL) بين E11.5 وE13.5. [ 15 ] تظهر الخلايا السلفية الجنينية متعددة القدرات (eMPPs) والخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs) حوالي E10.5. [ 15 ] يبدأ تمايز الخلايا البدينة في كبد الجنين (FL) من اليوم الحادي عشر من التطور الجنيني (E11)، بالتزامن مع ذروة في عدد الخلايا السلفية للخلايا البدينة. ثم تدخل هذه الخلايا السلفية إلى الدورة الدموية وتنتشر إلى أنسجة أخرى، بما في ذلك الدماغ والقلب والرئة والتجويف البريتوني والجلد والطحال، حيث تُكمل نضجها. [ 15 ] تبدأ الخلايا السلفية متعددة القدرات الجنينية (eMPPs) والخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs) بإنتاج خلايا دموية ناضجة في كبد الجنين حوالي اليوم الثاني عشر والنصف (E12.5) واليوم الرابع عشر والنصف (E14.5) من التطور الجنيني (E14.5) على التوالي. [ 15 ] تستطيع الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs) إنتاج الخلايا البدينة خلال فترة زمنية محدودة، حيث ينخفض ​​إنتاجها بعد اليوم الرابع عشر والنصف (E14.5) من التطور الجنيني. [ 14 ]

لا يزال الجدل قائمًا حول ما إذا كانت الخلايا البدينة تنشأ في الغالب بشكل مستقل عن الخلايا الجذعية المكونة للدم، أو ما إذا كانت الخلايا البدينة "البالغة" تنشأ في نخاع العظم من الخلايا الجذعية المكونة للدم. [ 14 ] توجد سلائف الخلايا البدينة ذات الأصل النخاعي في نخاع العظم، لكن الخلايا البدينة الناضجة غائبة. [ 3 ] يمكن توليد الخلايا البدينة بسهولة من خلايا نخاع العظم البالغة في المختبر ، لكن هذه العملية كانت أقل نجاحًا بعد زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم في الجسم الحي . [ 14 ] من غير الواضح ما إذا كان من الممكن إنتاج خلايا مناعية مشتقة من الجنين بواسطة الخلايا الجذعية المكونة للدم خلال الفترة الجنينية إلى حديثي الولادة. [ 14 ]

في البشر، تنشأ الخلايا البدينة الأولى المشتقة من كيس المح من طلائع الأديم المتوسط ​​التي تتشكل في جزر الدم داخل كيس المح، بدءًا من حوالي الأسبوع الثالث من الحمل . ومن هناك، تهاجر الطلائع الدورية إلى الأنسجة الطرفية لإتمام تمايزها ونضجها. [ 3 ] تتمايز طلائع الدم لاحقًا إلى سلالات متعددة، بما في ذلك طلائع الخلايا الحمراء، والخلايا اللمفاوية، والخلايا النواءية، والخلايا النخاعية، والتي تظهر في كبد الجنين. تُنشط الخلايا البدينة غير الناضجة بواسطة المستضدات والسيتوكينات ، وتتخصص استجابةً لبيئتها المحيطة. [ 3 ] تنتشر الخلايا البدينة على نطاق واسع في جميع الأنسجة، بما في ذلك الدماغ. [ 3 ] تستمر أعداد كبيرة من الخلايا البدينة المشتقة من الجنين في النسيج الضام حتى مرحلة البلوغ، ويبدو أنها تحافظ على نفسها بشكل مستقل إلى حد كبير عن نخاع العظم. [ 8 ]

بناء

خلية بدينة (NIH BioArt)، نواة داكنة محاطة بحبيبات.

الخلايا البدينة هي خلايا مناعية متعددة الوظائف تظهر لأول مرة خلال التطور الجنيني. ومن المرجح أن تعكس كل خلية بدينة على حدة العمليات التي تطورت من خلالها في الأصل، بالإضافة إلى البيئات الدقيقة التي تنضج فيها. [ 8 ]

تنتشر الخلايا السلفية للخلايا البدينة، والتي يُشار إليها أحيانًا باسم الخلايا البدينة "غير الناضجة"، في مجرى الدم كخلايا أحادية النواة غير متمايزة. [ 8 ] [ 17 ] تتشابه هذه الخلايا السلفية المنتشرة في الدم مع الخلايا اللمفاوية في الحجم، وتحتوي على حبيبات أقل من الخلايا البدينة الناضجة. وقد تم تحديد الخلايا السلفية للخلايا البدينة المنتشرة في دم الإنسان ونخاع العظم البشري باستخدام التعبير عن الواسم c-Kit (CD117) والواسم CD34. يُعد CD34 مستضدًا سطحيًا خلويًا واسع الانتشار، ويوجد في الخلايا التي تمتلك خصائص شبيهة بالخلايا السلفية وخصائص الخلايا الناضجة، مما يجعل من الصعب التمييز بين أصولها. [ 18 ] [ 3 ] [ 19 ]

بمجرد وصول الخلايا السلفية للخلايا البدينة إلى النسيج المستهدف، تنضج لتصبح خلايا بدينة حبيبية مقيمة. [ 20 ] وتكون الخلايا البدينة الناضجة أحادية النواة. تتميز الخلايا البدينة الناضجة السليمة بنمط مناعي مميز، حيث يكون التعبير عن CD117 مرتفعًا، بينما يكون التعبير عن CD33 و CD9 و CD71 متوسطًا، ويكون التعبير عن CD11b و CD38 منخفضًا، ويغيب التعبير عن HLA-DR و CD34 و CD123 . [ 21 ] تتواجد الخلايا البدينة في معظم الأنسجة، وتحيط عادةً بالأوعية الدموية والأعصاب والأوعية اللمفاوية. وتبرز بشكل خاص بالقرب من الحدود الفاصلة بين البيئة الخارجية والبيئة الداخلية، مثل الجلد ، والغشاء المخاطي للرئتين ، والجهاز الهضمي ، بالإضافة إلى الفم والملتحمة والأنف . [ 20 ] [ 22 ]

تُصنَّف الخلايا البدينة الناضجة المقيمة في الأنسجة بناءً على موقعها النسيجي، ومحتوى حبيباتها من البروتياز، وخصائصها الوظيفية. في القوارض، يُصنَّف النوعان الرئيسيان من الخلايا البدينة الناضجة إلى خلايا بدينة مقيمة في النسيج الضام (CTMCs) وخلايا بدينة مخاطية (MMCs). تحتوي الخلايا البدينة المقيمة في النسيج الضام على الهيبارين وكميات كبيرة من الهيستامين والكاربوكسي ببتيداز في حبيباتها، وتتوزع في الجلد، والتجويف البريتوني، والطبقة تحت المخاطية للأمعاء، والفراغ المحيط بالأوعية الدموية. أما الخلايا البدينة المخاطية، فتحتوي في الغالب على كبريتات الكوندرويتين مع كميات قليلة من الهيستامين والكاربوكسي ببتيداز، وتتوزع في الغشاء المخاطي للرئتين والجهاز الهضمي. [ 23 ] تعبر الخلايا البدينة النسيجية الضامة عن مستويات عالية من بروتياز الخلايا البدينة الفأرية (mMCP)-4،-5 (الكيميز) و-6،-7 (التريبتيز)، ولكن ليس mMCP-1 و-2 (الكيميز)، بينما تعبر الخلايا البدينة المتوسطة عن mMCP-1 و-2 وليس mMCP-4،-5 و-6. [ 24 ]

في البشر، تم تحديد ثلاث فئات رئيسية من الخلايا البدينة بناءً على البروتيازات التي تُفرزها. تُفرز الخلايا البدينة من النوع T التريبتيز ، وتتواجد بشكل أساسي في الغشاء المخاطي للرئة والأمعاء الدقيقة. أما الخلايا البدينة من النوع TC فتُفرز التريبتيز، والكيميز ، والكاربوكسي ببتيداز ، وتتواجد بشكل أساسي في الجلد، والعقد اللمفاوية، والطبقة تحت المخاطية للرئة والأمعاء. تُشكل الخلايا البدينة من النوع T حوالي 98% من جميع الخلايا البدينة في الغشاء المخاطي للأمعاء الدقيقة لدى الإنسان ، بينما تُشكل الخلايا البدينة من النوع T حوالي 13% فقط من الخلايا البدينة في الطبقة تحت المخاطية . أما النوع الثالث، الخلايا البدينة من النوع C ، فيُفرز الكيميز فقط دون التريبتيز. تُشبه الخلايا البدينة من النوع T إلى حد ما الخلايا البدينة المتوسطة في القوارض، بينما تُشبه الخلايا البدينة من النوع TC إلى حد ما الخلايا البدينة النسيجية الضامة في القوارض. [ 23 ] لا تزال الخلايا البدينة غير متجانسة ضمن هذه الفئات الرئيسية. في البشر، لوحظ وجود ست مجموعات فرعية على الأقل من الخلايا البدينة ذات جينات (أو نسخ) مُعبر عنها باستمرار في اثني عشر عضوًا. يبدو أن بعض هذه المواقع موزعة بشكل تفضيلي (MC1، الجلد والرئتين؛ MC2، MC3، MC4، الجلد والمثانة؛ MC5، العقد اللمفاوية والأوعية الدموية؛ MC6، القصبة الهوائية والرئتين). [ 23 ] [ 25 ]

وظيفة

تُعتبر الخلايا البدينة بمثابة "خط الدفاع الأول" الذي يتعامل مع مسببات الأمراض عن طريق تنبيه الخلايا المناعية الأخرى وتنسيق الاستجابات المناعية في الجهاز المناعي الفطري والمكتسب . عند تنشيطها ، يمكن للخلايا البدينة إما إطلاق مركبات أو وسائط من حبيبات التخزين إلى البيئة المحيطة بشكل انتقائي ( تحلل حبيبي تدريجي ) أو إطلاقها بسرعة ( تحلل حبيبي تأقي ) . [ 26 ] بالإضافة إلى الإطلاق السريع للوسائط المخزنة مسبقًا، يمكن للخلايا البدينة أيضًا إفراز وسائط مُصنّعة حديثًا. [ 27 ] [ 6 ]

يؤدي تنشيط مستقبلات الخلايا البدينة في شبكات إشارات محددة إلى إطلاق انتقائي لوسائط تتحكم في كل من الاستجابات الموضعية السريعة والاستجابات طويلة الأمد للمؤثرات. [ 6 ] وكجزء من جهاز مناعي سليم، تدير وسائط الخلايا البدينة دورات الالتهاب والترميم، حيث تُحدث في البداية التهابًا لمواجهة المؤثرات الضارة، ثم تُرمم الأنسجة التالفة لاستعادة التوازن . [ 28 ] تلعب الخلايا البدينة دورًا وقائيًا هامًا في الدفاع عن الخلايا وترميمها من خلال التئام الجروح، وتكوين الأوعية الدموية ، ونفاذية الأوعية الدموية ، والاستجابات للبكتيريا والطفيليات والفطريات والفيروسات والسموم. [ 27 ] [ 7 ] [ 3 ] [ 29 ] يرتبط خلل وظيفة الخلايا البدينة بمجموعة متنوعة من الأمراض [ 3 ] : وتُعرف الخلايا البدينة بشكل خاص بأدوارها في الحساسية ، والتأق ، والأكزيما ( التهاب الجلد التأتبي ). [ 8 ] [ 9 ] [ 5 ]

بنية الهيستامين

تلعب الخلايا البدينة دورًا محوريًا في عملية الالتهاب . يُوسّع الهيستامين الأوردة الصغيرة ما بعد الشعيرات الدموية، ويُنشّط البطانة الداخلية للأوعية الدموية ، ويزيد من نفاذية الأوعية الدموية. يؤدي ذلك إلى وذمة موضعية (تورم)، ودفء، واحمرار، وجذب خلايا التهابية أخرى إلى موضع إطلاقه. كما يُزيل استقطاب النهايات العصبية (مما يؤدي إلى حكة أو ألم ). من العلامات الجلدية لإطلاق الهيستامين "التوهج والطفح الجلدي ". يُعدّ التورم والاحمرار الذي يلي لدغة البعوضة مباشرةً مثالًا جيدًا على هذا التفاعل، والذي يحدث بعد ثوانٍ من تحفيز الخلية البدينة بمادة مُسببة للحساسية. [ 30 ]

مسارات الإشارات لتنشيط الخلايا البدينة

توفر مسارات الإشارات الخاصة بالخلايا البدينة في الأنسجة المختلفة آلياتٍ يمكّن الجهاز المناعي من اكتشاف التهديدات المحتملة والتعامل معها. [ 6 ] يمكن تحفيز الخلايا البدينة على إطلاق حبيباتها بواسطة مسببات الحساسية من خلال الارتباط المتبادل مع مستقبلات الغلوبولين المناعي E (مثل FcεRI )، والإصابات الجسدية من خلال مستقبلات التعرف على الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر (DAMPs)، ومسببات الأمراض الميكروبية من خلال مستقبلات التعرف على الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض (PAMPs)، ومركبات مختلفة من خلال مستقبلاتها المقترنة بالبروتين G (مثل المورفين من خلال مستقبلات الأفيون ) أو قنوات الأيونات المرتبطة بالليجاند . كما يمكن لبروتينات المتممة تنشيط مستقبلات الغشاء على الخلايا البدينة لأداء وظائف متنوعة. [ 3 ] [ 6 ]

الخلايا البدينة والمنشطات المحتملة

تستخدم الخلايا البدينة مجموعة متنوعة من مستقبلات سطح الخلية للكشف عن مسببات الأمراض. المسار الأكثر شيوعًا هو FcεRI ، وهو مستقبل عالي الألفة لمنطقة Fc من الأجسام المضادة IgE، والتي تلعب دورًا في الحساسية. وباعتباره هدفًا جزيئيًا، يُحفز FcεRI استجابات متنوعة في الخلايا البدينة (MCs) استجابةً للمستضدات (Ags). ترتبط المستضدات بالغلوبولين المناعي E (IgE) المرتبط بدوره بـ FcεRI، مما يؤدي إلى تكوين روابط متقاطعة بين معقدات IgE-FcεRI وتنشيط الخلايا البدينة. يؤدي التنشيط في غضون دقائق إلى تحلل حبيبات الخلايا البدينة وإطلاق وسائط كيميائية مثل الهيستامين والسيروتونين والليكوترينات، يتبعها على مدى ساعات إفراز السيتوكينات والكيموكينات وعوامل النمو. [ 31 ] [ 32 ]

ينظم مستقبل FcεRI تفاعل المستضد مع الغلوبولين المناعي E، مما يؤدي إلى الاستجابات التحسسية. ويتحكم تجمع مستقبل FcεRI في نقل الإشارة وجودة استجابات الخلايا البدينة. في الحالة الطبيعية، ينتشر معقد IgE-FcεRI بحرية في غشاء الخلية. يؤدي ارتباط المستضد متعدد التكافؤ بالغلوبولين المناعي E إلى إعادة تنظيم مستقبل FcεRI في غضون ثوانٍ إلى دقائق، مكونًا تجمعات كبيرة على سطح الخلية، مما يتسبب في انتقال المستقبل من حالة الانتشار إلى حالة الثبات. تبقى التجمعات الصغيرة متحركة على سطح الخلية، بينما تصبح التجمعات الكبيرة ثابتة فجأة. قد تتحكم التغيرات في حركة وحركية وحجم تجمعات مستقبل FcεRI في بدء الإشارة وإنهائها. [ 31 ]

بالإضافة إلى تنشيط الخلايا البدينة المعتمد على الغلوبولين المناعي E (IgE)، دُرست أشكال أخرى من تنشيطها غير المعتمد على IgE. أحد هذه الأشكال يتعلق بـ MRGPRX2 ، وهو مستقبل مقترن بالبروتين G (GPCR). يتضمن مسار تنشيط MRGPRX2 لدى البشر أربع عائلات جينية خاصة بالرئيسيات من جينات MRGPRX (MRGPRX1-X4)، بالإضافة إلى عائلات MrgprD-H، بينما تُعد عائلات MrgprA وMrgprB وMrgprC خاصة بالقوارض. يتعرف MRGPRX2 على مجموعة واسعة من الأحماض الأمينية القاعدية والمركبات ذات الوزن الجزيئي المنخفض التي لا تحتوي على أنماط تسلسل الأحماض الأمينية. [ 5 ]

كما ثبت أن الخلايا البدينة (MCs) تُشكّل مصائد خارج خلوية للخلايا البدينة (MCETs) لاحتجاز الميكروبات وقتلها. في عملية متعددة المراحل، تُنشّط الخلايا البدينة، ويتفكك الغشاء النووي، ويُطلق الكروماتين في السيتوبلازم، وتلتصق الحبيبات السيتوبلازمية بشبكة الحمض النووي الناشئة، ثم يُطلق المركب في الفضاء خارج الخلوي. [ 33 ]

لا تزال الآليات الأيضية في تنشيط الخلايا البدينة بوساطة الغلوبولين المناعي E (IgE) وبدونها غير مفهومة تمامًا. يتضمن التنفس الميتوكوندري السليم إنتاجًا أقصى للأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) وإنتاجًا أدنى لأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). [ 32 ]

وسائط الخلايا البدينة

تحتوي الخلايا البدينة على حبيبات إفرازية (تُعرف أيضًا بالعضيات المرتبطة بالجسيمات الحالة) تخزن وتطلق وسائط كيميائية مُصنّعة مسبقًا. [ 27 ] تُطلق مجموعة فريدة من وسائط الخلايا البدينة، خاصة بكل مُحفز، من خلال عملية إزالة التحبب بعد تنشيط مستقبلات سطح الخلية على الخلايا البدينة. بالإضافة إلى هذه الوسائط المُصنّعة مسبقًا، يمكن للخلايا البدينة أيضًا إفراز وسائط كيميائية مُصنّعة حديثًا استجابةً للمُحفزات التحسسية وغير التحسسية. تشمل أمثلة الوسائط الكيميائية التي تُطلق في البيئة خارج الخلوية ما يلي: [ 27 ] [ 28 ] [ 34 ] [ 35 ]

الإنزيمات

تشارك الإنزيمات في العمليات الداخلية داخل الخلايا البدينة، بما في ذلك مسارات الإشارات لتنشيط الخلايا البدينة وآليات أخرى تنظم وظائف الخلية. وتشمل هذه الإنزيمات ما يلي:

إنزيموظيفة
كيناز التيروزين لينيقوم هذا البروتين بفسفرة وحدات ITAM في سلسلتي FcεR1 β و γ في السيتوبلازم. ويؤدي ذلك إلى استقطاب إنزيم Syk tyrosine kinase إلى وحدات ITAM الموجودة على السلاسل γ. ويتسبب هذا في تنشيط إنزيم Syk tyrosine kinase، مما يؤدي إلى فسفرته.
كيناز التيروزين Sykيستهدف العديد من البروتينات ويؤدي إلى تنشيطها
فوسفوليباز جيحفز فوسفاتيديل إينوزيتول 4،5-ثنائي الفوسفات
إينوزيتول ثلاثي الفوسفاتيرفع مستوى الكالسيوم
ثنائي أسيل جليسرولينشط بروتين كيناز سي
FYNيقوم بفسفرة GAB2
GAB2يرتبط بـ فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز
فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كينازينشط بروتين كيناز سي
بروتين كيناز سيينشط حركات حبيبات فسفرة السلسلة الخفيفة للميوسين التي تفكك معقدات الأكتين-ميوسين.
الكينازات والفوسفاتازات المرتبطة بـ Rabتنظيم اندماج غشاء حبيبات الخلايا في الخلايا البدينة في حالة الراحة

علم وظائف الأعضاء

التنشيط المعتمد على الغلوبولين المناعي E

بنية مستقبل FcεR1 على الخلايا البدينة. يتكون مستقبل FcεR1 من أربع وحدات فرعية، تتألف من سلسلة ألفا (α) واحدة، وسلسلة بيتا (β) واحدة، وسلسلتين غاما (γ). يرتبط الغلوبولين المناعي E (IgE) بسلسلة ألفا، ويتم نقل الإشارة بواسطة وحدات ITAM الموجودة على سلسلتي بيتا وغاما. [ 20 ]

إن أكثر محفزات الخلايا البدينة دراسةً هو ذلك الذي يشارك في تنشيط مستقبل IgE (FcεRI). [ 20 ]

بنية مستقبلات IgE

يُعدّ FcεR1 مستقبلًا عالي الألفة للغلوبولين المناعي E (IgE) ويُعبّر عنه على سطح الخلية البدينة. يتكون FcεR1 من أربع وحدات فرعية: سلسلة ألفا (α)، وسلسلة بيتا (β)، وسلسلتين غاما (γ) متطابقتين مرتبطتين بروابط ثنائية الكبريتيد. يتشكل موقع ارتباط IgE من الجزء خارج الخلوي لسلسلة α، والذي يحتوي على نطاقين مشابهين للغلوبولين المناعي. يحتوي أحد النطاقين العابرين للغشاء على بقايا حمض الأسبارتيك ، بينما يحتوي الآخر على ذيل سيتوبلازمي قصير. [ 37 ] تحتوي سلسلة β على وحدة تنشيط مناعية واحدة تعتمد على التيروزين ( ITAM ) في المنطقة السيتوبلازمية. تحتوي كل سلسلة γ على وحدة ITAM واحدة في المنطقة السيتوبلازمية. تبدأ سلسلة الإشارات من المستقبل عندما يتم فسفرة وحدات ITAM الخاصة بسلسلتي β و γ بواسطة كيناز التيروزين. هذه الإشارة ضرورية لتنشيط الخلايا البدينة. [ 38 ] تفتقر الخلايا التائية المساعدة من النوع الثاني ( Th2 ) والعديد من أنواع الخلايا الأخرى إلى السلسلة β، لذا فإن الإشارة تتم عبر السلسلة γ فقط. ويعود ذلك إلى احتواء السلسلة α على إشارات احتجاز في الشبكة الإندوبلازمية، مما يؤدي إلى بقاء السلاسل α متحللة في الشبكة الإندوبلازمية. يؤدي تجميع السلسلة α مع السلسلتين β و γ المنقولتين وراثيًا إلى إخفاء احتجازها في الشبكة الإندوبلازمية، ويسمح بتصدير معقد αβγ إلى جهاز جولجي ثم إلى الغشاء البلازمي في الفئران. أما في البشر، فيكفي وجود معقد γ فقط لموازنة احتجاز السلسلة α في الشبكة الإندوبلازمية. [ 37 ] [ 20 ]

التشابك والفسفرة

تتشابه إشارات الربط المتقاطع لـ FcεR1 بوساطة المُؤَرِّج إلى حد كبير مع حدث الإشارة الذي يؤدي إلى ارتباط المستضد بالخلايا اللمفاوية . يرتبط إنزيم التيروزين كيناز Lyn بالنهاية السيتوبلازمية لسلسلة β من FcεR1. يقوم المستضد بربط جزيئات FcεR1، ويقوم إنزيم التيروزين كيناز Lyn بفسفرة وحدات ITAM في سلسلتي β و γ من FcεR1 في السيتوبلازم. عند الفسفرة ، يتم استقطاب إنزيم التيروزين كيناز Syk إلى وحدات ITAM الموجودة على سلاسل γ. يؤدي ذلك إلى تنشيط إنزيم التيروزين كيناز Syk، مما يؤدي إلى فسفرته. [ 38 ] يعمل Syk ككيناز مُضخِّم للإشارة نظرًا لأنه يستهدف بروتينات متعددة ويؤدي إلى تنشيطها. [ 39 ] يؤدي تحفيز الفسفرة بواسطة هذا المستضد إلى تنشيط بروتينات أخرى في سلسلة الإشارات التي يتوسطها FcεR1. [ 40 ]

تنشيط LAT وبروتين كيناز C

يُعدّ بروتين LAT ( الرابط لتنشيط الخلايا التائية ) بروتينًا مُهايئًا هامًا يتم تنشيطه بواسطة خطوة فسفرة Syk . ويمكن تعديل LAT عن طريق الفسفرة لإنشاء مواقع ارتباط جديدة. [ 39 ] يُفسفر فوسفوليباز C غاما (PLCγ) بمجرد ارتباطه بـ LAT، ثم يُستخدم لتحفيز تحلل فوسفاتيديل إينوزيتول ثنائي الفوسفات لإنتاج إينوزيتول ثلاثي الفوسفات (IP3) وثنائي أسيل جليسرول (DAG). يرفع IP3 مستويات الكالسيوم، بينما يُنشط DAG بروتين كيناز C (PKC). وهذه ليست الطريقة الوحيدة لتكوين PKC، إذ يقوم كيناز التيروسين FYN بفسفرة البروتين المرتبط بـ Grb2-2 (Gab2)، الذي يرتبط بدوره بكيناز فوسفاتيديل إينوزيتول 3 ، مما يُنشط PKC. يؤدي PKC إلى تنشيط حركة حبيبات فسفرة السلسلة الخفيفة للميوسين، مما يؤدي إلى تفكيك معقدات الأكتين-ميوسين للسماح للحبيبات بالتلامس مع الغشاء البلازمي. [ 38 ]

اندماج غشاء الحبيبات

تستطيع حبيبات الخلايا البدينة الآن الاندماج مع الغشاء البلازمي. ويتم ذلك بواسطة بروتينات مستقبلات بروتين الارتباط بعامل N-إيثيل ماليميد القابل للذوبان ( SNARE ). تتفاعل بروتينات SNARE المختلفة لتكوين مركبات مختلفة تحفز عملية الاندماج. [ 41 ]

التنشيط غير المعتمد على الغلوبولين المناعي E

يُعرف أكثر المستقبلات تنوعًا والمستقلة عن الغلوبولين المناعي E باسم MrgprB2 في الفئران وMRGPRX2 في البشر. تستطيع هذه المستقبلات التعرف على العديد من المركبات المختلفة، ومعظمها موجب الشحنة. يُعبر عن MrgprB2 في الخلايا البدينة في النسيج الضام، ولكنه غير موجود في الخلايا البدينة المخاطية لدى الفئران. يؤدي ارتباط الروابط بـ MrgprB2 إلى تنشيط مسارات إشارات البروتين G. [ 20 ]

مستقبلات الخلايا البدينة MRGPRX2

يلعب مستقبل MRGPRX2، وهو مستقبل مقترن بالبروتين G خاص بالخلايا البدينة البشرية، دورًا محوريًا في التعرف على الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض (PAMPs) وبدء الاستجابة المضادة للبكتيريا. يؤدي ارتباط MRGPRX2 بالببتيد المحفز للكفاءة (CSP1)، الذي تنتجه البكتيريا موجبة الجرام، إلى نقل الإشارة إلى بروتين G وتنشيط الخلية البدينة. [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] يحفز تنشيط الخلية البدينة إطلاق وسائط مضادة للبكتيريا، بما في ذلك أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) وعامل نخر الورم ألفا (TNF-α) وPRGD2، مما يؤدي إلى استقطاب خلايا مناعية أخرى لتثبيط نمو البكتيريا وتكوين الأغشية الحيوية . [ 45 ]

الأهمية السريرية

مرض الحساسية

دور الخلايا البدينة في تطور الحساسية.

ترتبط الخلايا البدينة بأمراض الحساسية ، بما في ذلك الربو التحسسي [ 46 ] [ 47 ] ، وحساسية الطعام [ 48 ] [ 49 ] ، والتهاب الجلد التأتبي ( الإكزيما ) [ 9 ] [ 50 ] . وتشمل أشكال الحساسية الجلدية [ 50 ] والمخاطية [ 51 ] الأخرى ، التي تتوسطها الخلايا البدينة بشكل كبير، الحكة (بأسباب مختلفة) [ 9 ] [ 50 ]، والتهاب الأنف التحسسي [ 52 ] ، والتهاب الملتحمة التحسسي [ 53 ] .

تنتج الحساسية عمومًا عن انخفاض تحمل العوامل البيئية، مما يُسبب التهابًا من النوع الثاني يتميز بزيادة السيتوكينات TH2 والأجسام المضادة IgE . تتعرف الأجسام المضادة IgE النوعية المرتبطة بمستقبل FcεRI على سطح الخلايا البدينة في الأنسجة على مسببات الحساسية، مما يُحفز إطلاق الحبيبات وإفراز وسائط كيميائية، بما في ذلك الهيستامين والتريبتيز. [ 54 ] إضافةً إلى ذلك، يُعتقد أن التفاعلات " شبه التحسسية " غير المعتمدة على IgE تتوسطها تنشيط مستقبل MRGPRX2 في الخلايا البدينة. وقد يتم تنشيط هذه المستقبلات بواسطة أدوية مثل مرخيات العضلات ، والمواد الأفيونية ، والإيكاتيبانت ، والفلوروكينولونات . [ 55 ]

يحفز الكالسيوم إفراز الهيستامين من الخلايا البدينة بعد التعرض المسبق لفلوريد الصوديوم. يمكن تقسيم عملية الإفراز إلى مرحلتين: مرحلة تنشيط بالفلوريد ومرحلة إفراز محفزة بالكالسيوم. لوحظ أن مرحلة التنشيط بالفلوريد تترافق مع ارتفاع في مستويات أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (cAMP) داخل الخلايا، وتستمر هذه المستويات العالية من cAMP أثناء إطلاق الهيستامين. كما وُجد أن الكاتيكولامينات لا تُغير بشكل ملحوظ إطلاق الهيستامين المحفز بالفلوريد. وتأكد أيضًا أن الثيوفيلين يثبط المرحلة الثانية، وليس الأولى، من إفراز الهيستامين المحفز بفلوريد الصوديوم. [ 56 ] يُعد توسع الأوعية الدموية وزيادة نفاذية الشعيرات الدموية نتيجةً لكلٍ من مستقبلات H1 وH2. [ 57 ] يحفز الهيستامين إنزيم أدينيلات سيكلاز الحساس للهيستامين (H2) في الخلايا القاعية، ويحدث ارتفاع سريع في تركيز cAMP الخلوي الذي يشارك في تنشيط نقل أيونات الهيدروجين (H+) والتغيرات الأخرى المرتبطة بها في الخلايا القاعية. [ 58 ]

تعمل مضادات الهيستامين عن طريق تثبيط عمل الهيستامين في النهايات العصبية. [ 59 ] تعمل الأدوية القائمة على الكروموغليكات (كروموغليكات الصوديوم، نيدوكروميل) على تثبيط قناة الكالسيوم الضرورية لتحلل الخلايا البدينة، مما يؤدي إلى استقرار الخلية ومنع إطلاق الهيستامين والوسائط ذات الصلة. [ 60 ] تعمل مضادات الليكوترين (مثل مونتيلوكاست وزافيرلوكاست ) على تثبيط عمل وسائط الليكوترين. [ 61 ]

الحساسية المفرطة

رسم توضيحي يصور تنشيط الخلايا البدينة والتأق

قد يُسبب رد الفعل التحسسي الجهازي صدمة تأقية مهددة للحياة . [ 54 ] في حالة الصدمة التأقية (وهي رد فعل جهازي حاد تجاه مسببات الحساسية ، مثل المكسرات أو لسعات النحل أو الأدوية)، يؤدي تحلل الخلايا البدينة في جميع أنحاء الجسم إلى توسع الأوعية الدموية، وفي الحالات الشديدة، إلى ظهور أعراض صدمة مهددة للحياة . [ 62 ] [ 63 ] تشمل المنتجات التي تُفرز من هذه الحبيبات الهيستامين ، والسيروتونين ، والهيبارين ، وكبريتات الكوندرويتين ، والتريبتيز ، والكيميز ، والكاربوكسيببتيداز ، وعامل نخر الورم ألفا (TNF-α) . [ 62 ] قد تختلف هذه المنتجات في كمياتها ونسبها بين الأفراد، مما قد يُفسر بعض الاختلافات في الأعراض التي تُلاحظ بين المرضى. [ 62 ] الصدمة التأقية ومتلازمة تنشيط الخلايا البدينة حالتان مترابطتان ولكنهما مختلفتان. [ 64 ]

الشرى المزمن

تتميز الشرى المزمنة بظهور طفح جلدي والتهابات تستمر لأكثر من ستة أسابيع. ويبدو أن أعراضها ناتجة عن تحلل الخلايا البدينة في الجلد. للشرى المزمنة نوعان فرعيان: الشرى المزمن المُستحث (CIndU، محفزات معروفة) والشرى المزمن التلقائي (CSU، محفزات غير متوقعة). في النوع الأول من الشرى المزمن التلقائي، تكون الأجسام المضادة الذاتية من نوع IgE موجهة ضد مستضدات الجسم. أما في النوع الثاني ب من الشرى المزمن التلقائي، فتكون الأجسام المضادة الذاتية موجهة ضد IgE أو FcεRI. [ 54 ]

اضطرابات تنشيط الخلايا البدينة

اضطرابات تنشيط الخلايا البدينة ( MCAD ) هي مجموعة من الاضطرابات المناعية غير المرتبطة بالعدوى المرضية، وتتضمن أعراضًا متشابهة ناتجة عن وسائط الخلايا البدينة المفرزة، ولكنها تختلف اختلافًا طفيفًا في الفيزيولوجيا المرضية ، ونهج العلاج، والأعراض المميزة. يُعد تصنيف اضطرابات الخلايا البدينة معقدًا، وقد خضع لتعديلات متكررة. تم تحديث تصنيف منظمة الصحة العالمية لعام 2016 في الطبعة الخامسة من تصنيف منظمة الصحة العالمية لأورام الدم والجهاز اللمفاوي لعام 2022، وفي مخطط التصنيف الدولي المتفق عليه (ICC) لعام 2022، واللذان يختلفان نوعًا ما في تصنيف الفئات الفرعية لداء الخلايا البدينة الجهازي. [ 21 ] لم يتم بعد تحديد معدل حدوث وانتشار الفئات الفرعية لاضطرابات تنشيط الخلايا البدينة، وهما داء الخلايا البدينة ومتلازمة تنشيط الخلايا البدينة (MCAS)، من خلال الدراسات الوبائية. [ 65 ]

داء الخلايا البدينة

يُعدّ داء كثرة الخلايا البدينة اضطرابًا نادرًا يصيب الخلايا البدينة، ويتميز بتراكمها المفرط وتنشيطها، ويُصنّف كنوع أولي من اضطرابات تنشيط الخلايا البدينة. [ 66 ] [35] [ 54 ] [ 21 ] [ 67 ] [ 68 ] [69] [69] [ 68] [69 ] [ 69 ] [61] [61] [62] [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 68 ]

في عام 2016، صنّفت منظمة الصحة العالمية داء الخلايا البدينة إلى ثلاثة أنواع: جلدي (CM، يصيب الجلد فقط)، وجهازي (SM، يصيب عضوًا واحدًا على الأقل إضافيًا)، وساركوما الخلايا البدينة (MCS، التي تشمل أورامًا صلبة سريعة الانتشار). [ 54 ] [ 21 ] وفي عام 2022، قسّمت منظمة الصحة العالمية ساركوما الخلايا البدينة إلى فئات فرعية تشمل الأشكال الأقل تقدمًا من داء الخلايا البدينة في نخاع العظم (BMM)، وداء الخلايا البدينة الجهازي الخامل (ISM)، وداء الخلايا البدينة الجهازي البطيء (SSM)، والأشكال الأكثر تقدمًا من داء الخلايا البدينة الجهازي العدواني (ASM)، وداء الخلايا البدينة الجهازي المصحوب بورم دموي خبيث (SM-AHN)، وسرطان الدم بالخلايا البدينة (MCL ). [ 21 ] [ 69 ]

على الرغم من عدم وجودها دائمًا، يبدو أن الطفرات في جين KIT تؤدي إلى نمو غير منضبط للخلايا البدينة. توجد طفرة KITD816V لدى أكثر من 90% من مرضى داء الخلايا البدينة، وتقع في الإكسون 17 ضمن نطاق التيروزين كيناز 2 (TK2) داخل الخلايا. [ 54 ] تُعد هذه الطفرة، بالإضافة إلى التعبير عن CD2 أو CD25 (المؤكد بالتلوين المناعي أو قياس التدفق الخلوي )، من السمات المميزة لمتلازمة تنشيط الخلايا البدينة الأولية أحادية النسيلة/النسيلة (CMCAS/MMAS). [ 66 ]

متلازمة تنشيط الخلايا البدينة

متلازمة تنشيط الخلايا البدينة (MCAS) هي نوع من اضطرابات المناعة ، وتُصنف ضمن فئة فرعية من داء الخلايا البدينة المناعي (MCAD). [ 54 ] لا تُعتبر MCAS نوعًا فرعيًا من داء الخلايا البدينة. [ 21 ] تشمل MCAS اضطرابات متعددة ذات أسباب متنوعة [ 64 ] ، وتتميز بتنشيط مفرط وحاد ومتكرر للخلايا البدينة، مصحوبًا بفقدان حبيباتها ، ويتسم بزيادة عابرة في الوسائط المشتقة من الخلايا البدينة، مثل التريبتيز أو الهيستامين. [ 54 ] تشمل الأسباب المقترحة للتنشيط غير الطبيعي تغيرات في عتبة تنشيط الخلايا البدينة، والتعبير غير الطبيعي عن المستقبلات والوسائط، وتغيرات الأنسجة البيئية التي تؤثر على الوسائط، وطفرات الجينات التنظيمية. [ 65 ]

تم اقتراح معايير تشخيصية متفق عليها لمتلازمة تنشيط الخلايا البدينة (MCAS)، ولكن حتى عام 2022، لم تُعتمد معايير تشخيصية لهذه المتلازمة من قِبل منظمة الصحة العالمية (الطبعة الخامسة) أو اللجنة الدولية للسرطان (ICC). [ 21 ] ولا يزال الاستخدام الأمثل لمصطلح MCAS وتشخيصه لدى المرضى محل نقاش. [ 21 ] [ 70 ] وتُعتبر ثلاثة معايير أساسية لتشخيص MCAS: [ 68 ] معيار سريري (أعراض تنشيط الخلايا البدينة الحادة والمتقطعة في جهازين عضويين أو أكثر)؛ ومعيار مخبري (الكشف عن زيادة عابرة كبيرة في مؤشر لتنشيط الخلايا البدينة، مثل التريبتيز، المصاحب لأحداث التنشيط)؛ ومعيار استجابة (السيطرة على الأعراض باستخدام مثبتات الخلايا البدينة أو مثبطات وسائطها). [ 64 ] [ 68 ] [ 71 ] ونظرًا لأن العديد من الحالات السريرية قد تُظهر أعراضًا مشابهة لتلك الناتجة عن تنشيط الخلايا البدينة، يُنصح بتوخي الحذر عند تشخيص MCAS. من الضروري التأكد من أن الأعراض ناتجة عن تنشيط الخلايا البدينة وإطلاق الوسائط الكيميائية، وليس عن آليات أخرى. [ 64 ] [ 21 ] يُعتبر متلازمة تنشيط الخلايا البدينة تشخيصًا استبعاديًا بشكل عام ، ما يعني أنه يجب استبعاد التشخيصات المحتملة الأخرى قبل تطبيقه. [ 72 ]

بناءً على تشخيص متلازمة تنشيط الخلايا البدينة (MCAS) كما هو موضح أعلاه، تم اقتراح تصنيفات فرعية مختلفة لهذه المتلازمة، وذلك تبعًا لوجود أمراض أو محفزات محددة. يمكن اعتبار متلازمة تنشيط الخلايا البدينة أولية (في حال الكشف عن طفرات جينية في جين KIT أو وجود خلايا بدينة مستنسخة في نخاع العظم)، أو ثانوية (في حال وجود آليات حساسية بوساطة الغلوبولين المناعي E أو بدونها)، أو مختلطة (تتضمن متغيرات متعددة)، أو مجهولة السبب (في حال تعذر تحديد أسباب محددة). [ 64 ] [ 21 ] يدور جدل حول ما إذا كان HαT، وهي سمة وراثية تتضمن نسخًا من جين TPSAB1 الذي يشفر إنزيم ألفا-تريبتيز، يُعتبر عاملًا مُعدِّلًا يؤثر على الأعراض المرتبطة بالوسائط المناعية [ 64 ] [ 73 ] أو مُحفِّزًا لفئة فرعية من متلازمة تنشيط الخلايا البدينة. [ 21 ] [ 68 ]

العدوى الطفيلية

تُعدّ الطفيليات مجموعة متنوعة من مسببات الأمراض ذات آثار صحية بالغة. يمكن أن تنتقل الأمراض الطفيلية عن طريق الدم (مثل الملاريا )، أو الماء أو الطعام الملوث (مثل دودة الشعرية الحلزونية ، وجيارديا الاثنا عشرية )، أو اختراق الجلد أو الأغشية المخاطية (مثل داء الأسطوانيات )، أو الاتصال المباشر بين العوائل (مثل داء المشعرات المهبلية ). تميل الخلايا البدينة إلى التواجد في مواقع استراتيجية مثل الطبقات تحت الظهارية للجلد، والجهاز التنفسي، والجهاز الهضمي، والجهاز البولي التناسلي، وحول الأوعية الدموية أو الأعصاب. [ 74 ]

تتسم التفاعلات بين الطفيلي والمضيف بالتعقيد، إذ تشمل استراتيجيات التهرب لدى الطفيلي، وآليات دفاع المضيف، والتكيف المستمر لكليهما. وبفضل موقعها الاستراتيجي في منطقة التفاعل بين المضيف والبيئة، توفر الخلايا البدينة قدرة استجابة سريعة. ويمكن تنشيط هذه الخلايا بطريقة خاصة بالطفيلي من خلال الكشف عن أنماط جزيئية متخصصة للغاية مرتبطة بمسببات الأمراض ( PAMPs ) والميكروبات (MAMPs). [ 74 ] وتتمثل السمة الأبرز لاستجابة الجهاز المناعي لهجوم الطفيلي في ارتباط الغلوبولين المناعي E ( IgE ) بمستقبل FcεRI ، مما يحفز تحلل حبيبات الخلايا البدينة وإطلاق الوسائط الكيميائية. وهذه بدورها تحفز استجابات من النوع الثاني بوساطة IgE، والتي تتميز بإشارات من الإنترلوكين -4 ( IL-4) والإنترلوكين-5 ( IL-5 ) والإنترلوكين -13 (IL-13 ) . [ 74 ]

في الاستجابة للعدوى، تُنسق الخلايا البدينة كلاً من الاستجابات المناعية الفطرية الأولية وعمليات المناعة التكيفية في أنواع مختلفة من الخلايا. تدعم الخلايا البدينة الاستجابات المناعية للطفيليات من خلال عمليات متعددة تشمل إزالة التحبب، وتخليق وإطلاق السيتوكينات وغيرها من الوسائط، وتوليد أنواع الأكسجين التفاعلية ، والبلعمة، وتكوين مصائد الحمض النووي خارج الخلية. تُعد الخلايا البدينة مصدرًا رئيسيًا للمركبات النشطة بيولوجيًا التي تُشارك في جميع مراحل إدارة الالتهاب الناجم عن الميكروبات، بما في ذلك البدء، والاستمرار، والتعديل، والزوال. وبصفتها خلايا فعالة في مواقع الحاجز، تُشارك في كل من الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية، فإنها تلعب دورًا محوريًا في الاستجابة للعدوى الطفيلية. [ 74 ]

بحث أولي

تشير بعض الدراسات إلى أن الخلايا البدينة تلعب دورًا في العديد من الحالات المرضية الأخرى، مع وجود أدلة متفاوتة في هذا الشأن. [ 35 ] تختلف الخلايا البدينة القلبية (CMCs) في قلب الإنسان وظيفيًا عن الخلايا البدينة في الأعضاء الأخرى، وقد تساهم في كل من تحفيز أمراض القلب والأوعية الدموية والوقاية منها . [ 75 ] يُعتقد أنها تلعب أدوارًا مهمة في تكوين الأوعية الدموية ، وتصلب الشرايين ، والتليف ، وتجديد الأنسجة . [ 76 ]

تتواجد الخلايا البدينة في الجهاز العصبي، حيث تتفاعل مع الخلايا الدبقية الصغيرة، والخلايا النجمية، والخلايا العصبية، والخلايا البطانية، وقد تؤثر على نفاذية الحاجز الدموي الدماغي . [ 77 ] قد تُشارك الخلايا البدينة في اضطرابات عصبية مثل الصداع النصفي . [ 78 ] يُشتبه في أن للخلايا البدينة دورًا في التهاب الدماغ في اضطرابات مثل مرض الزهايمر ، ومرض باركنسون ، والتصلب الجانبي الضموري . [ 77 ] كما تم اقتراح وجود صلة بينها وبين مشاكل النمو العصبي في اضطراب طيف التوحد . [ 79 ]

في بعض المجالات ، لا يزال دور الخلايا البدينة غير مؤكد أو قيد إعادة التقييم. ويشمل ذلك اضطرابات المناعة الذاتية والالتهابية التي تصيب المفاصل والعضلات والأوتار ، مثل التهاب المفاصل الروماتويدي ، والتهاب المفاصل الصدفي ، والتكلس المغاير ، والنقرس . [ 80 ]

في الجهاز الهضمي ، تتواصل الخلايا البدينة ثنائياً مع الخلايا العصبية عبر إنتاج الهيستامين والسيروتونين والتريبتيز. وقد ترتبط تفاعلات الخلايا البدينة مع الخلايا العصبية بالألم والالتهاب في حالات حساسية الطعام ومتلازمة القولون العصبي . [ 81 ] ويبدو أن الخلايا البدينة تؤثر على تطور أورام الجهاز الهضمي. ومع ذلك، يبدو أن الخلايا البدينة تعزز وتثبط نمو الورم من خلال مجموعة متنوعة من الوسائط المشتقة من الخلايا البدينة وتفاعلاتها مع الخلايا المناعية والخلايا السرطانية والبكتيريا. [ 13 ]

العلاجات الدوائية

نظراً لتنوع الخلايا البدينة وتعقيد عمليات إطلاقها للوسائط الكيميائية، يمكن للعديد من المركبات أن تؤثر على سلوكها بنتائج مقصودة وغير مقصودة. تشمل هذه المركبات مضادات الهيستامين ، والفيتامينات ، والجلوكوكورتيكوستيرويدات ، والأجسام المضادة وحيدة النسيلة ، والفلافونويدات . [ 34 ] تعمل مثبتات الخلايا البدينة على منع تحلل حبيباتها عن طريق تثبيت غشاء الخلية، مما يحول دون إطلاق وسائط كيميائية مثل الهيستامين . تشمل هذه المثبتات كروموغليكات الصوديوم ، والكيتوتيفين ، والبيميرولاست ، والنيدوكروميل ، والأولوباتادين . [ 34 ] تعمل الجلوكوكورتيكوستيرويدات على تقليل عدد الخلايا البدينة ونضجها وتنشيطها. [ 34 ]

تشمل العلاجات الأخرى المعتمدة التي تستهدف الخلايا البدينة بشكل مباشر ما يلي: أوماليزوماب (يستهدف الغلوبولين المناعي E)؛ إيماتينيب ، وميدوستاورين، وأفابريتينيب ( تستهدف KIT)؛ وسيتريزين ، وليفوسيتيريزين ، وبيلاستين ، وروباتادين ، وفيكسوفينادين (تستهدف مستقبل الهيستامين H1). [ 54 ]

تعمل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة للغلوبولين المناعي E، مثل أوماليزوماب، على منع التنشيط عن طريق الارتباط بنطاق Cε3 من الغلوبولين المناعي E. وقد تمت الموافقة على أوماليزوماب في الولايات المتحدة الأمريكية لعلاج الربو التحسسي، والشرى المزمن التلقائي، والتهاب الجيوب الأنفية المزمن المصحوب بالزوائد الأنفية، وحساسية الطعام. [ 54 ]

تعمل مضادات الهيستامين من الجيل الثاني من نوع H1، مثل السيتريزين، والليفوسيتريزين، والبيلاستين، والروباتادين، والفيكسوفينادين، على معادلة جزيئات الهيستامين المؤثرة عن طريق الارتباط بمستقبل H1R. وقد وُجد أن الاستخدام المنتظم طويل الأمد لمضادات الهيستامين من نوع H1 يُخفف من أعراض التهاب الأنف التحسسي والشرى المزمن التلقائي. [ 54 ]

تمت الموافقة على عدد من مثبطات التيروزين كيناز (TKIs) ذات الجزيئات الصغيرة لعلاج داء الخلايا البدينة. تستهدف هذه المثبطات بروتين KIT، مما قد يؤدي إلى انخفاض عدد الخلايا البدينة، ولكنها تثبط أيضًا أنواعًا أخرى من التيروزين كيناز، مسببةً آثارًا جانبية. [ 54 ] تمت الموافقة على مثبط التيروزين كيناز ميدوستاورين ، الذي يستهدف عدة أنواع من التيروزين كيناز، لعلاج داء الخلايا البدينة الجهازي المتقدم (ASM) في عام 2017. كما تمت الموافقة على أفابريتينيب لعلاج داء الخلايا البدينة الجهازي المتقدم في عام 2021. [ 54 ] وقد تم أيضًا تقييم الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة لبروتين KIT في علاج الشرى المزمن، وأُفيد بأنها تُخفف الأعراض. ​​ويبدو أنها تُسبب نقصًا في الخلايا البدينة وتُخفض مستوى التريبتيز في الدم. [ 54 ]

تاريخ

وُصفت الخلايا البدينة لأول مرة على يد فريدريك فون ريكلينغهاوزن . ففي عام 1863، أبلغ عن وجود خلايا حبيبية في الأنسجة الضامة، لوحظت في خلايا غير مصبوغة من أنواع مختلفة. أُعيد اكتشافها لاحقًا وسُميت بهذا الاسم في عام 1878 عندما وصفها بول إرليخ بناءً على خصائصها الفريدة في التلوين وحبيباتها الكبيرة. قادته هذه الحبيبات إلى الاعتقاد الخاطئ بأنها موجودة لتغذية الأنسجة المحيطة، فأطلق عليها اسم Mastzellen أو الخلايا المُغذّاة جيدًا ( من الكلمة الألمانية Mast التي تعني " التسمين " ). [ 3 ] [ 4 ] [ 82 ] 

في عام 1937، اكتشف هولمغرين وويلاندر أن الأنسجة الغنية بالخلايا البدينة تحتوي أيضًا على كميات كبيرة من الهيبارين . وفي عام 1952، حدد رايلي وويست الخلايا البدينة كموقع لتخزين الهيستامين . وفي عام 1947، أثبت روشا إي سيلفا أن الخلايا البدينة تطلق كلاً من الهيبارين والهيستامين. ونتيجةً لهذه الأبحاث، أصبحت الخلايا البدينة محورًا رئيسيًا لأبحاث الحساسية. [ 83 ] [ 84 ] [ 85 ] [ 86 ] وبحلول عام 1999، اعتُبرت الخلايا البدينة خلايا مراقبة بالغة الأهمية في الجهاز المناعي . [ 87 ] [ 10 ] [ 26 ]

التلوين النسيجي

في أطروحته للدكتوراه عام 1878 حول استخدام أصباغ الأنيلين في تقنيات التلوين، وصف إرليخ الخلايا البدينة بناءً على خصائصها الفريدة في التلوين. [ 3 ] ومنذ ذلك الحين، استُخدم عدد من الأصباغ النسيجية الكيميائية مع الخلايا البدينة، بما في ذلك أزرق التولويدين ، وجيمسا ، ومزيج من أزرق ألسيان وسافرانين أو . [ 88 ]

يُعدّ أزرق التولويدين من أكثر الصبغات شيوعًا لتلوين عديدات السكاريد المخاطية الحمضية والجليكوزامينوجليكان ، وهما مكونان أساسيان لحبيبات الخلايا البدينة. يُستخدم هذا الصبغ في مقاطع الأنسجة لإبراز مكوناتها. تُظهر حبيبات الخلايا البدينة ظاهرة التلوّن المتغاير ، وهي تغيرات لونية مميزة عند ارتباط الصبغات بمواد معينة في الأنسجة الحيوية. في حبيبات الخلايا البدينة، يرتبط أزرق التولويدين بالجليكوزامينوجليكان، مثل الهيبارين، فيُظهر لونًا أرجوانيًا، بينما تحتفظ الخلايا الأخرى بلون الصبغة الزرقاء. تُظهر الخلايا البدينة الناضجة في النسيج الضام تأثير التلوين بشكل أسرع وأكثر كثافة من الخلايا المخاطية والخلايا البدينة غير الناضجة في النسيج الضام. [ 89 ]

يمكن استخدام مزيج من صبغة ألسيان الزرقاء وصبغة سافرانين O للكشف المتزامن عن الخلايا البدينة في كل من النسيج الضام والخلايا البدينة في الغشاء المخاطي. تتلون حبيبات الخلايا البدينة المحتوية على الهيبارين باللونين الوردي والأحمر عند استخدام صبغة سافرانين، بينما تتلون الحبيبات التي لا تحتوي على الهيبارين باللون الأزرق عند استخدام صبغة ألسيان الزرقاء. [ 89 ]

يُستخدم تلوين ماي-غرونوالد-غيمزا، وهو نوع من أنواع تلوين رومانوفسكي ، لتلوين سيتوبلازم الخلايا البدينة باللون الأزرق الداكن، والحبيبات باللون الأحمر. ويمكن استخدامه للكشف عن الخلايا البدينة المخاطية. [ 89 ]

في عام 1958، استخدم عالم الأنسجة الروسي إم جي شوبيتش محلولاً حمضياً بنسبة 0.5% من صبغة بسمارك البنية لتلوين حبيبات الخلايا البدينة بشكل متباين باللون الأصفر البني دون تلوين أنواع الخلايا الأخرى. [ 90 ]

لا يُعدّ تلوين الخلايا البدينة باستخدام الهيماتوكسيلين والإيوسين (H&E) فعالاً في التلوين الانتقائي للخلايا البدينة، لأن الهيماتوكسيلين لا يرتبط بمكونات حبيبات الخلايا البدينة. ويمكن استخدامه لتلوين أنوية الخلايا البدينة بشكل معاكس. [ 90 ]

المؤشرات الحيوية لتنشيط الخلايا البدينة

يحدث تنشيط الخلايا البدينة عندما تحفز المحفزات إطلاق وسائط كيميائية من قِبَل هذه الخلايا. ويمكن إطلاق مجموعة واسعة من هذه الوسائط. [ 91 ] تنقسم المؤشرات الحيوية للكشف عن تنشيط الخلايا البدينة إلى فئتين، وذلك بحسب طريقة الكشف عنها. فبعض الوسائط يمكن قياسها كجزيئات متداولة في السوائل البيولوجية كالدم أو البول. بينما قد يتطلب قياس مؤشرات أخرى على سطح الخلية عزلها من الأنسجة باستخدام تقنية قياس التدفق الخلوي . [ 92 ]

يُعد قياس التريبتيز المؤشر الحيوي الأكثر قبولًا للكشف عن تنشيط الخلايا البدينة. ويُفضل مقارنة مستوياته أثناء نوبة الأعراض بمستوياته الأساسية. قد يصعب الحصول على مستويات التريبتيز في المصل ومقارنتها. [ 91 ] [ 92 ] تشمل الأدوات التشخيصية الحديثة قياس وسائط الخلايا البدينة في البول. ويمكن الحصول على هذه الوسائط بسهولة أكبر أثناء ظهور الأعراض وفي الحالة الأساسية. [ 91 ]

يصعب استخدام الوسائط التي هي جزيئات غير مستقرة (مثل الهيستامين، والليكوترينات السيستئينيلية، والبروستاجلاندين D2) كعلامات حيوية. [ 92 ]

تشمل المؤشرات السطحية التي ترتبط بالمستقبلات على سطح الخلايا البدينة FcεRI وCD117 وCD63 وCD69 وCD203c وCD107a/b. يمكن الكشف عنها باستخدام قياس التدفق الخلوي، وقد يُستخدم بعضها للكشف عن الخلايا في داء كثرة الخلايا البدينة. مع ذلك، لم يتم التحقق من صحتها كمؤشرات حيوية لتنشيط الخلايا البدينة. قد يصعب التمييز بين الخلايا البدينة البالغة والخلايا الجذعية أو السلفية لأن كليهما يُظهر مؤشرات مثل CD117 وFcεRI. [ 92 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ "خلايا المختبر" . ميميدكس. مؤرشف من الأصل في 6 نوفمبر 2018. تم الاسترجاع في 19 فبراير 2011 .
  2. ↑ بلوم تي، وانغ إكس، ريتل إم، كريجسفيلد جيه، فيرابيند تي بي، روديوالد إتش آر (18 فبراير 2020). "يكشف بروتيوم الخلايا البدينة البشرية عن سلالة فريدة ووظائف محتملة وأساس بنيوي لاستئصال الخلايا". المناعة . 52 (2): 404-416.e5. doi : 10.1016/j.immuni.2020.01.012 . PMID 32049054 . 
  3. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ غالفان-موراليس م.أ، فيزويت-دي-رويدا ج.س، مونتيرو-فارغاس ج.م، تيران ل.م (١٢ سبتمبر ٢٠٢٥). "دور الخلايا البدينة في صحة الإنسان وأمراضه: جدليات وعلاجات جديدة" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . ٢٦ (١٨): ٨٨٩٥. doi : 10.3390/ijms26188895 . PMC 12469557. PMID 41009465 .  
  4. 1 2 مارتينز واي سي، ريبيرو جوميز فلوريدا، دانييل ريبيرو سي تي (2023). "تاريخ قصير من المناعة الفطرية" . ذكريات معهد أوزوالدو كروز . 118 إي230023. دوى : 10.1590/0074-02760230023 . بمك 10168657 . بميد 37162063 .  
  5. 1 2 3 4 أوغاساوارا هـ، نوغوتشي م (27 أكتوبر 2021). "الإمكانات العلاجية لمثبطات MRGPRX2 على الخلايا البدينة" . الخلايا . 10 ( 11): 2906. doi : 10.3390/cells10112906 . PMC 8616451. PMID 34831128 .  
  6. 1 2 3 4 5 إسبينوزا-ريكير زي بي، سيجورا-فيلالوبوس دي، راميريز-مورينو إي جي، بيريز رودريغيز إم جيه، لاماس إم، غونزاليس-إسبينوزا سي (4 نوفمبر 2020). "مسارات نقل الإشارة التي يتم تنشيطها بواسطة المناعة الفطرية في الخلايا البدينة: ترجمة استشعار التغييرات إلى استجابات محددة" . الخلايا . 9 (11): 2411. دوى : 10.3390 / الخلايا9112411 . بمك 7693401 . بميد 33158024 .  
  7. 1 2 3 فالنت ب، أكين س، هارتمان ك، نيلسون ج، رايتر أ، هيرمين أ، وآخرون (2020). " الخلايا البدينة كسلالة دموية فريدة ونظام خلوي: من رؤى بول إرليخ إلى مفاهيم الطب الدقيق" . ثيرانوستيكس . 10 (23): 10743-10768 . doi : 10.7150/thno.46719 . PMC 7482799. PMID 32929378 .   
  8. 1 2 3 4 5 تشيا إس إل، كابور إس، كارفاليو سي، باجينوف إم، جينتيك آر (مايو 2023). " تطور الخلايا البدينة: من التطور الجنيني إلى الصحة والمرض مدى الحياة" . مراجعات المناعة . 315 (1): 31-53 . doi : 10.1111/imr.13191 . PMC 10952628. PMID 36752151 .  
  9. 1 2 3 4 شياو ز، تشو ي، لي ر، تان ي (2025). "التطورات الحديثة في مجال الخلايا البدينة في إمراضية التهاب الجلد التأتبي" . فرونتيرز إن أليرجي . 6 1668742. doi : 10.3389/falgy.2025.1668742 . PMC 12518229. PMID 41099016 .  
  10. 1 2 نوتو سي إن، هوفت إس جي، ديباولو آر جيه (2021). "الخلايا البدينة كمنظمات مهمة في المناعة الذاتية وتطور السرطان" . مجلة فرونتيرز في بيولوجيا الخلية والتطور . 9 752350. doi : 10.3389/fcell.2021.752350 . PMC 8546116. PMID 34712668 .  
  11. ↑ غور ن، دونغ إكس (9 يناير 2024). " عائلة مستقبلات MRGPR في المناعة" . المناعة . 57 (1): 28-39 . doi : 10.1016/j.immuni.2023.12.012 . PMC 10825802. PMID 38198852 .  
  12. 1 2 3 4 درخشان ت، بويس جيه إيه، دوير دي إف (أكتوبر 2022). "تحديد تمايز الخلايا البدينة وعدم تجانسها من خلال تحليل النسخ الجيني للخلايا المفردة" . مجلة الحساسية والمناعة السريرية . 150 (4): 739-747 . doi : 10.1016/j.jaci.2022.08.011 . PMC 9547083. PMID 36205448 .  
  13. 1 2 شو ف، يو ج، ليو ي، وانغ ف، غو ج، وين م، وآخرون . (15 يناير 2025). "الخلايا البدينة: لاعبون رئيسيون في أورام الجهاز الهضمي وتفاعلاتها مع الخلايا المناعية" . مجلة اكتشاف موت الخلايا . 11 (1): 8. doi : 10.1038/s41420-024-02258- y . PMC 11735678. PMID 39814702 .   
  14. 1 2 3 4 5 6 7 8 كوباياشي م، يوشيموتو م (مايو 2023). "موجات متعددة من الخلايا المناعية المشتقة من الجنين تُشكل الجهاز المناعي لدى البالغين" . مراجعات المناعة . 315 (1): 11-30 . doi : 10.1111/imr.13192 . PMC 10754384. PMID 36929134 .  
  15. 1 2 3 4 5 6 7 سومر أ، غوميز بيرديغيرو إي (أغسطس 2024). "سلالات الدم خارج الجنين - إلى البلاعم وما بعدها". علم الدم التجريبي . 136 104285. doi : 10.1016/j.exphem.2024.104285 . PMID 39053841 . 
  16. ↑ روس سي، بوروفياك تي إي (28 يوليو 2020). "أصل ووظيفة كيس المح في تكوين الأجنة لدى الرئيسيات" . نيتشر كوميونيكيشنز . 11 (1): 3760. Bibcode : 2020NatCo..11.3760R . doi : 10.1038/s41467-020-17575- w . PMC 7387521. PMID 32724077 .  
  17. ريباتي د ، داماتي أ (26 يونيو 2023). "تكوين الدم وتطور الخلايا البدينة" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 24 (13) 10679. doi : 10.3390/ijms241310679 . PMC 10342148. PMID 37445862 .  
  18. ↑ هيوز إم آر، كانالز هيرنايز دي، كايت جيه، رفائيلي آي، لو بي سي، روسكيلي سي دي، وآخرون . (يونيو 2020). "معضلة شائكة: تحديد الوظائف الجزيئية لـ CD34 في الخلايا المكونة للدم". علم الدم التجريبي . 86 : 1-14 . doi : 10.1016/j.exphem.2020.05.004 . PMID 32422232 .  
  19. ↑ وو سي، بوي دي، بريل أو، غروتينز جيه، فيجاياباسكار إم إس، سوريني سي، وآخرون . (9 أغسطس 2022). "يكشف تحليل النسخ أحادي الخلية عن هوية ومنظمات الخلايا السلفية للخلايا البدينة البشرية" . مجلة Blood Advances . 6 (15): 4439-4449 . doi : 10.1182/bloodadvances.2022006969 . PMC 9636317. PMID 35500226 .   
  20. 1 2 3 4 5 6 بلوم تي، فييرابيند تي بي، روديوالد إتش آر (10 ديسمبر 2024). "ما وراء المناعة التقليدية: الخلايا البدينة كمحولات إشارات بين الأنسجة والخلايا العصبية" . المناعة . 57 (12): 2723-2736 . doi : 10.1016/j.immuni.2024.11.016 . PMID 39662090 . 
  21. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ لي جي واي، رايدر سي بي، تشانغ إتش، كوكي إس جي، هايك إي، موسينسكي إل سي، وآخرون . (٢٨ نوفمبر ٢٠٢٣). "مراجعة وتحديثات حول داء الخلايا البدينة الجهازي والكيانات ذات الصلة" . السرطانات . ١٥ (٢٣ ) : ٥٦٢٦. doi : 10.3390/cancers15235626 . PMC 10705510. PMID 38067330 .   
  22. ↑ بال إس، غاشيفا أو واي، زافيجا دي سي، مينينجر سي جيه، غاشيف إيه إيه (مارس 2020). "الإشارات الذاتية الوسيطة بالهيستامين في الخلايا البدينة المحيطية اللمفاوية المساريقية" . المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء. علم وظائف الأعضاء التنظيمي والتكاملي والمقارن . 318 (3): R590-604. doi : 10.1152/ajpregu.00255.2019 . PMC 7099465. PMID 31913658 .  
  23. ريباتي د ( 2023 ). " الخلايا البدينة تقع على خط التماس بين البيئة الخارجية والكائن الحي الداخلي" . مجلة فرونتيرز إن ميديسين . 10 1332047. doi : 10.3389 /fmed.2023.1332047 . PMC 10794488. PMID 38239615 .  
  24. ↑ مينديز-إنريكيز إي، هالغريين جيه (29 مايو 2019). " الخلايا البدينة وأسلافها في الربو التحسسي" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 10 821. doi : 10.3389/fimmu.2019.00821 . PMC 6548814. PMID 31191511 .  
  25. ↑ تاوبر م، باسو ل، مارتن ج، بوستان ل، بينتو م م، تيري ج ر، وآخرون . (5 فبراير 2024). " تصحيح: خريطة تجمعات الخلايا البدينة عبر أعضاء الفئران والبشر" . مجلة الطب التجريبي . 221 (2) e2023057001172024c. doi : 10.1084/jem.2023057001172024c . PMC 10818104. PMID 38265438 .   
  26. 1 2 ساندو جيه كيه، كولكا إم (22 يناير 2021). "فك شفرة التواصل بين الخلايا البدينة والخلايا الدبقية الصغيرة في الأمراض التنكسية العصبية" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 22 (3): 1093. doi : 10.3390/ijms22031093 . PMC 7865982. PMID 33499208 .  
  27. مونتيرو -هيرنانديز، جيه إي، تشانغ، كيه، بلانك، يو، ميناشيه، جي (2025). " تكوين ووظيفة LRO: ماذا يمكننا أن نتعلم من الخلايا البدينة؟" . مجلة فرونتيرز في بيولوجيا الخلية والتطور . 13 1613677. doi : 10.3389/fcell.2025.1613677 . PMC 12237990. PMID 40636674 .  
  28. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 ديليبان كيه إن، رافيندران في في، شارما آر، أبراهام إتش، باروا آر، سينغ في، وآخرون . (2023). "تنظيم المناعة بوساطة الخلايا البدينة في الصحة والمرض" . فرونتيرز إن ميديسين . 10 1213320. doi : 10.3389/fmed.2023.1213320 . PMC 10470157. PMID 37663654 .   
  29. ↑ مارشال جيه إس، بورتاليس-سيرفانتس إل، ليونغ إي (30 أغسطس 2019). "استجابات الخلايا البدينة للفيروسات ومنتجات مسببات الأمراض" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 20 (17): 4241. doi : 10.3390/ijms20174241 . PMC 6747121. PMID 31480219 .  
  30. ↑ كونواي ، إم جيه (21 يوليو 2021). "فرط الحساسية من النوع الأول يعزز تغذية بعوضة الزاعجة المصرية على الدم" . التقارير العلمية . 11 (1) 14891. Bibcode : 2021NatSR..1114891C . doi : 10.1038/s41598-021-94416-w . PMC 8295252. PMID 34290316 .  
  31. 1 2 ناجاتا واي، سوزوكي آر (11 فبراير 2022). " FcεRI: منظم رئيسي لوظائف الخلايا البدينة" . الخلايا . 11 (4): 622. doi : 10.3390/cells11040622 . PMC 8870323. PMID 35203273 .  
  32. 1 2 ميندوزا آر بي، فادج دي إتش ، براون جيه إم (2 مارس 2021). "الطاقة الخلوية لتطور وتنشيط الخلايا البدينة" . الخلايا . 10 (3): 524. doi : 10.3390/cells10030524 . PMC 7999080. PMID 33801300 .  
  33. ↑ إيليه علي كومي د، كوبلر دبليو إم (فبراير 2022). "أهمية الفخاخ خارج الخلوية التي تُشكلها الخلايا البدينة في الدفاع ضد الميكروبات" . المراجعات السريرية في الحساسية والمناعة . 62 (1): 160-179 . doi : 10.1007/s12016-021-08861-6 . PMC 8140557. PMID 34024033 .  
  34. ١ ٢ ٣ ٤ باران ج، سوبيبانيك أ، مازوركيويتش-بيساريك أ، روغالسكا م، غريتشيوك أ، كوريك ل، وآخرون . (١٩ أبريل ٢٠٢٣). "الخلايا البدينة كهدف علاجي - مراجعة شاملة للأساليب العلاجية الحديثة" . مجلة الخلايا . ١٢ (٨): ١١٨٧. doi : 10.3390 / cells12081187 . PMC 10136699. PMID 37190096 .   
  35. ثيوهاريدس ، تي سي (1 سبتمبر 2024). "الخلايا البدينة : الموجه الرئيسي غير المنظم للاستجابة المناعية" . طب الحساسية . 1 100003. doi : 10.1016/j.allmed.2024.100003 . ISSN 2949-9135 . 
  36. ↑ ساجي-أيزنبرغ ر (2025). "التكوين الحيوي والتوازن الداخلي للحبيبات الإفرازية المرتبطة بالجسيمات الحالة في الخلايا البدينة" . مجلة فرونتيرز في بيولوجيا الخلية والتطور . 13 1603999. doi : 10.3389/fcell.2025.1603999 . PMC 12141310. PMID 40486912 .  
  37. 1 2 كينيت جيه بي (1999). "مستقبل IgE عالي الألفة (FcεRI): من علم وظائف الأعضاء إلى علم الأمراض". المراجعة السنوية لعلم المناعة . 17 : 931-72 . doi : 10.1146/annurev.immunol.17.1.931 . PMID 10358778 . 
  38. 1 2 3 عباس، أ.ك.، ليختمان، أ.هـ.، بيلاي، س. (2011). "دور الخلايا البدينة، والخلايا القاعدية، والخلايا الحمضية في فرط الحساسية الفورية" . علم المناعة الخلوي والجزيئي ( الطبعة السابعة). نيويورك، نيويورك: إلسيفير. ISBN  978-1-4377-1528-6.
  39. 1 2 ريفيرا ج، كورديرو جيه آر، فوروموتو واي، وآخرون . (سبتمبر 2002). "مجمعات إشارات البروتين الجزيئية الكبيرة واستجابات الخلايا البدينة: نظرة على تنظيم إشارات الخلايا البدينة المعتمدة على الغلوبولين المناعي E". علم المناعة الجزيئية . 38 ( 16-18 ): 1253-1258 . doi : 10.1016/S0161-5890(02)00072-X . PMID 12217392 .  
  40. ↑ لي و، دينين جي جي، مارغوليس ب، شليسنجر ج، أوليفر جي إم (يوليو 1992). "فسفرة التيروزين بوساطة FcεR1 لبروتينات متعددة، بما في ذلك فوسفوليباز Cγ1 ومركب مستقبل βγ2، في خلايا سرطان الدم القاعدية RBL-2H3 في الفئران" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 12 (7): 3176-82 . doi : 10.1128/MCB.12.7.3176 . PMC 364532. PMID 1535686 .  
  41. ↑ ويميرشاوس م، كارفاليو س، رينو ر، وايكل-إيني إ، دوسيو م، فان إندرت ب، وآخرون . (يونيو 2023). "يعتمد الالتهاب الناتج عن الخلايا البدينة على أمينوببتيداز منظم بالأنسولين يتحكم في تصدير السيتوكينات من جهاز جولجي" . مجلة الحساسية والمناعة السريرية . 151 (6): 1595-1608.e6. doi : 10.1016/j.jaci.2023.01.014 . PMID 36708814 .  
  42. ↑ كانالز إم، بول دي بي، فيلدهويس إن إيه، شميدت بي إل، بونيت إن دبليو (مايو 2019). "مستقبلات البروتين المقترن بـ G هي منظمات ديناميكية للهضم وأهداف لأمراض الجهاز الهضمي" . علم الجهاز الهضمي . 156 (6): 1600-1616 . doi : 10.1053/j.gastro.2019.01.266 . PMC 6508858. PMID 30771352 .  
  43. ↑ بوندير ب، ليو ر، فاسافدا س، سرحان ن، ليمجونياوونغ ن، يي ر، وآخرون . (يوليو 2019). " مستقبل خاص بالخلايا البدينة في النسيج الضام يكشف جزيئات استشعار النصاب البكتيري ويُحفز المناعة المضادة للبكتيريا" . مجلة Cell Host & Microbe . 26 (1): 114-122 . doi : 10.1016/j.chom.2019.06.003 . PMC 6649664. PMID 31278040. تاريخ الاسترجاع: 7 يوليو 2021 .   
  44. ↑ هوكر، ب.، تشانغ، ل.، ليو، ل. (يوليو 2024). "مستقبلات البروتين المقترن بـ G المرتبطة بـ Mass في خلل الجهاز الهضمي ومرض التهاب الأمعاء: مراجعة" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 181 (14): 2197-2211 . doi : 10.1111/bph.16059 . ISSN 0007-1188 . PMID 36787888 .  
  45. ↑ روي إس، تشومبونود نا أيوديا سي، ثاباليا إم، ديباك في، علي إتش (أغسطس 2021). " مستقبل MRGPRX2 متعدد الأوجه: رؤى جديدة حول دور الخلايا البدينة في الصحة والمرض" . مجلة الحساسية والمناعة السريرية . 148 (2): 293-308 . doi : 10.1016/j.jaci.2021.03.049 . PMC 8355064. PMID 33957166 .  
  46. ↑ مورفي آر سي، وهالستراند تي إس (1 فبراير 2021). "استكشاف أصل ودور الخلايا البدينة التنظيمي في الربو" . الرأي الحالي في الحساسية والمناعة السريرية . 21 (1): 71-78 . doi : 10.1097/ACI.0000000000000703 . PMC 10038756. PMID 33369571 .  
  47. ↑ برادينغ، ب. (15 فبراير 2022). "آليات تنشيط الخلايا البدينة في الربو الحاد: ما وراء الغلوبولين المناعي E" . المجلة الأمريكية لأمراض الجهاز التنفسي والرعاية الحرجة . 205 (4): 375-377 . doi : 10.1164/rccm.202110-2322ED . PMC 8886944. PMID 34856107 .  
  48. ↑ أوتجن، إتش سي (يناير 2023). "الخلايا البدينة في حساسية الطعام: تحفيز ردود الفعل الفورية وتشكيل المناعة طويلة الأمد". مجلة الحساسية والمناعة السريرية . 151 (1): 21-25 . doi : 10.1016/j.jaci.2022.10.003 . PMID 36328809 . 
  49. ↑ لوكاس، ن. و.، هوجان، س. ب. (نوفمبر 2025). "حساسية الطعام: هل تبدأ من الجلد وتنتهي عند الخلايا البدينة؟". مجلة نيتشر ريفيوز. علم المناعة . 25 (11): 783-797 . doi : 10.1038/s41577-025-01185-y . PMID 40571771 . 
  50. 1 2 3 نوماتا تي، هارادا ك، ناكاي إس (2022). "أدوار الخلايا البدينة في الأمراض الجلدية" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 13 923495. doi : 10.3389/fimmu.2022.923495 . PMC 9298983. PMID 35874756 .  
  51. ↑ ناكانو ن، كيتاورا ج (19 يناير 2022). " الخلايا البدينة المخاطية كخلايا فعالة رئيسية في حساسية الطعام" . الخلايا . 11 (3): 329. doi : 10.3390/cells11030329 . PMC 8834119. PMID 35159139 .  
  52. ↑ Zhang J, Xie X, Ma R, Liu P (2025). "دور الخلايا البدينة في التهاب الأنف التحسسي" . PeerJ . 13 e19734 . doi : 10.7717/peerj.19734 . PMC 12317689. PMID 40755802 .  
  53. ↑ طارق ف (21 مايو 2024). " التهاب الملتحمة التحسسي: مراجعة للأنواع والعلاجات والاتجاهات الحالية" . مجلة لايف . 14 (6): 650. Bibcode : 2024Life...14..650T . doi : 10.3390/life14060650 . PMC 11204416. PMID 38929634 .  
  54. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 وورال دبليو، ريبر إل إل (سبتمبر 2025). "العلاجات الحالية والمستقبلية التي تستهدف الخلايا البدينة في الأمراض" . علم الأدوية والعلاجات . 273 108892. doi : 10.1016/j.pharmthera.2025.108892 . PMID 40451557 . 
  55. ↑ كومار م، دورايسامي ك، تشاو ب ك (مايو 2021). "فك لغز التفاعل التحسسي الكاذب غير المعتمد على الغلوبولين المناعي E باستخدام مستقبل البروتين المقترن بـ G المرتبط بـ Mas، العضو X2 (MRGPRX2)" . الخلايا . 10 ( 5): 1033. doi : 10.3390/cells10051033 . PMC 8146469. PMID 33925682 .  
  56. ↑ ألم، ب. إي. (أبريل 1983). "فلوريد الصوديوم يحفز إطلاق الهيستامين من الخلايا البدينة. دراسة لمستويات الأدينوزين أحادي الفوسفات الحلقي وتأثيرات الكاتيكولامينات". العوامل والتأثيرات . 13 ( 2-3 ): 132-137 . doi : 10.1007/bf01967316 . PMID 6191542. S2CID 6977280 .  
  57. ↑ داشمان، دبليو دي، بيداريدا، جي، بلاشكي، تي إف، هوفمان، بي بي (مارس 1994). "توسع الأوردة الناجم عن الهيستامين لدى البشر يشمل كلا النوعين الفرعيين من مستقبلات H1 وH2" . مجلة الحساسية والمناعة السريرية . 93 (3): 606-14 . doi : 10.1016/S0091-6749(94)70072-9 . PMID 8151062 . 
  58. ↑ ماكين، تي إي، روتن، إم جيه، إكبلاد، إي بي (فبراير 1982). "الهيستامين، cAMP، وتنشيط الغشاء المخاطي للمعدة لدى الخنازير الصغيرة". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء . 242 (2): G79–84. doi : 10.1152/ajpgi.1982.242.2.G79 . PMID 6175225 . 
  59. ↑ فوكاساوا تي، يوشيزاكي-أوغاوا أ، إينوموتو أ، مياغاوا ك، ساتو إس، يوشيزاكي أ (13 يونيو 2022). "العلاج الدوائي للحكة - مضادات الهيستامين ومستقبلات الهيستامين كمستقبلات مقترنة بالبروتين ج" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 23 (12): 6579. doi : 10.3390/ijms23126579 . PMC 9223628. PMID 35743023 .  
  60. ↑ غولينسكا م، وولينياك م، كوليزا ب، فيندلر و (2025). "الالتهاب العصبي مسؤول عن الألم في الانتباذ البطاني الرحمي - استهداف مسار JAK-STAT وتنشيط الخلايا البدينة" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 16 1621178. doi : 10.3389/fimmu.2025.1621178 . PMC 12425711. PMID 40948761 .  
  61. ↑ لي م، بويس جيه إيه، باريت إن إيه (يناير 2025). " اللوكوترايينات السيستئينيلية في الالتهاب التحسسي" . المراجعة السنوية لعلم الأمراض . 20 (1): 115-141 . doi : 10.1146/annurev-pathmechdis-111523-023509 . PMC 11759657. PMID 39374430 .  
  62. 1 2 3 غولين ت (25 أكتوبر 2023). "ثلاثية الخلايا البدينة المحيرة: التأق، ومتلازمة تنشيط الخلايا البدينة، وكثرة الخلايا البدينة" . التشخيص . 13 ( 21): 3307. doi : 10.3390/diagnostics13213307 . ISSN 2075-4418 . PMC 10647312. PMID 37958203 .   
  63. ↑ غولين ت، أكين ج (1 فبراير 2022). "التأق واضطرابات الخلايا البدينة" . عيادات المناعة والحساسية في أمريكا الشمالية . التفاعلات الجهازية التحسسية وغير التحسسية، بما في ذلك التأق. 42 (1): 45-63 . doi : 10.1016/j.iac.2021.09.007 . ISSN 0889-8561 . PMID 34823750 .  
  64. 1 2 3 4 5 6 جولين ت (فبراير 2024). " استخدام المعايير الصحيحة لمتلازمة تنشيط الخلايا البدينة" . تقارير الحساسية والربو الحالية . 24 (2): 39-51 . doi : 10.1007/s11882-024-01126-0 . PMC 10866766. PMID 38243020 .  
  65. 1 2 3 أوزدمير أ، قاسم أوغلو ج، باك أ، سوتلو أوغلو هـ، سافاشان س (9 يونيو 2024). " متلازمة تنشيط الخلايا البدينة: مراجعة حديثة للأدبيات" . المجلة العالمية لطب الأطفال السريري . 13 (2) 92813. doi : 10.5409/wjcp.v13.i2.92813 . PMC 11212760. PMID 38948000 .  
  66. جاكسون ، سي دبليو ، برات، سي إم، روبراخت، سي بي، باتانايك، دي، كريشناسوامي، جي (19 أكتوبر 2021). " داء الخلايا البدينة واضطرابات تنشيط الخلايا البدينة: توضيح الأمور" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 22 (20) 11270. doi : 10.3390/ijms222011270 . ISSN 1422-0067 . PMC 8540348. PMID 34681933 .   
  67. ^ Kaszuba A، Sławińska M، Żółkiewicz J، Sobjanek M، Nowicki RJ، Lange M (7 يونيو 2023). "كثرة الخلايا البدينة وسرطان الجلد: الحالة الراهنة للمعرفة" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 24 (12): 9840. دوى : 10.3390/ijms24129840 . بمك 10298540 . بميد 37372988 .  
  68. 1 2 3 4 كاستيلز م، جيانيتي م ب، هاميلتون م ج، نوفاك ب، بوزدنياكوفا أ، نيكولورو-سانتا باربرا ج، وآخرون . (أغسطس 2024). "متلازمة تنشيط الخلايا البدينة: الفهم الحالي واحتياجات البحث" . مجلة الحساسية والمناعة السريرية . 154 (2): 255-263 . doi : 10.1016/j.jaci.2024.05.025 . PMC 11881543. PMID 38851398 .   
  69. ↑ زانيلي م، كوينتيني م، ماغناسكو س، أبريل ل، باليتشيلي أ، زيزو ​​م، وآخرون . (8 مارس 2023). "سرطان الدم ذو الخلايا البدينة: تحديث مع مراجعة عملية" . مجلة السرطانات . 15 (6): 1664. doi : 10.3390/cancers15061664 . hdl : 11380/1385538 . PMC 10046872. PMID 36980550 .   
  70. ↑ أفرين إل بي، أكيرلي إم بي، بلوستين إل إس، بروير جيه إتش، بروك جيه بي، بوكانان إيه دي، وآخرون . (26 مايو 2021). "تشخيص متلازمة تنشيط الخلايا البدينة: "إجماع عالمي-2" التشخيص (برلين، ألمانيا) . 8 (2): 137-152 . doi : 10.1515/dx-2020-0005 . PMID 32324159 . 
  71. ↑ لي إي، بيكارد إم (21 نوفمبر 2025). "تشخيص وعلاج متلازمة تنشيط الخلايا البدينة (MCAS) في كندا: نهج عملي" . الحساسية والربو والمناعة السريرية : المجلة الرسمية للجمعية الكندية للحساسية والمناعة السريرية . 21 (1): 49. doi : 10.1186/s13223-025-00998-9 . PMC 12639879. PMID 41272881 .   
  72. ↑ سميث سي (2017). "الفصل 2: ​​متلازمة تنشيط الخلايا البدينة ومتلازمة إهلرز-دانلوس فرط الحركة/اضطراب طيف فرط الحركة" (ملف PDF) . فهم متلازمة إهلرز-دانلوس فرط الحركة واضطراب طيف فرط الحركة . منشورات ريدكليف هاوس. الصفحات 77-81 . ISBN  978-1-9997300-4-8.
  73. ↑ شين هـ، ليونز جيه جيه (أبريل 2024). "إنزيم ألفا-تريبتيز كعامل مُعدِّل للمخاطر في التفاعلات التي تتوسطها الخلايا البدينة" . تقارير الحساسية والربو الحالية . 24 (4): 199-209 . doi : 10.1007/s11882-024-01136-y . PMC 11870015. PMID 38460022 .  
  74. 1 2 3 4 زيلتشوفسكا ب، غورالتشيك-بينكوفسكا أ (13 سبتمبر 2025). "استجابة الخلايا البدينة للطفيليات: من التعرف والتنشيط إلى تعديل دفاع المضيف" . علم وظائف الخلايا والكيمياء الحيوية . 59 (5): 631-651 . doi : 10.33594/000000815 . PMID 41047922 . 
  75. ↑ بوتو ر، مارون ج، غالي إس جيه، فاريتشي ج (29 مايو 2024). "الخلايا البدينة: سبيل علاجي جديد لأمراض القلب والأوعية الدموية؟" . أبحاث القلب والأوعية الدموية . 120 (7): 681-698 . doi : 10.1093/cvr/cvae066 . PMC 11135650. PMID 38630620 .  
  76. ↑ بوينو جي، بوت آي، كانهاي إيه إيه، ستيلهانو آر، ليبي بي، دي ماير جي، وآخرون . (23 نوفمبر 2025). "الخلايا البدينة في أمراض القلب والأوعية الدموية: التليف، وتكوين الأوعية الدموية، وتصلب الشرايين". التقدم في أمراض القلب والأوعية الدموية . 94 : 113-134 . doi : 10.1016/j.pcad.2025.11.007 . hdl : 1887/4284995 . PMID 41290054 .  
  77. 1 2 هوانغ إكس، لان زد، هو زد (2024). "دور وآليات الخلايا البدينة في اضطرابات الدماغ" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 15 1445867. doi : 10.3389/fimmu.2024.1445867 . PMC 11381262. PMID 39253085 .  
  78. ↑ غوان إل سي، دونغ إكس، غرين دي بي (يناير 2023). " أدوار الخلايا البدينة وتفاعلاتها مع العصب ثلاثي التوائم في الصداع النصفي" . ألم جزيئي . 19 17448069231181358. doi : 10.1177/17448069231181358 . PMC 10262643. PMID 37232078 .  
  79. ↑ بريغو-غونزاليس إل، باردو بي بي، ريدجيلد إف (سبتمبر 2025). "دور الخلايا البدينة في اضطراب طيف التوحد" . مراجعات علم الأعصاب والسلوك الحيوي . 176 106263. doi : 10.1016/j.neubiorev.2025.106263 . PMID 40523550 . 
  80. ↑ غوتوفسكي، ل.، كانيكوفسكي، س.، فورمانوفيتش، د. (5 أغسطس 2023). "دور الخلايا البدينة في إمراضية أمراض عضلية هيكلية مختارة" . مجلة لايف . 13 (8): 1690. Bibcode : 2023Life...13.1690G . doi : 10.3390/life13081690 . PMC 10455104. PMID 37629547 .  
  81. ↑ جاكوبسون أ، يانغ د، فيلا م، تشيو إم (مايو 2021). "المحور العصبي المناعي المعوي: التفاعل بين الخلايا العصبية والخلايا المناعية والميكروبات" . علم المناعة المخاطية . 14 (3): 555-565 . doi : 10.1038/s41385-020-00368-1 . PMC 8075967. PMID 33542493 .  
  82. ^ إيرليك ف (1878). Beiträge zur Theorie und Praxis der histologischen Färbung [ مساهمة في نظرية وممارسة الأصباغ النسيجية ] (PDF) (أطروحة) (باللغة الألمانية). جامعة لايبزيغ. او سي ال سي 63372150 . 
  83. ↑ دا سيلفا إي زد، جامور إم سي، أوليفر سي (أكتوبر 2014). "وظيفة الخلايا البدينة: رؤية جديدة لخلية قديمة" . مجلة علم الأنسجة والكيمياء الخلوية . 62 (10): 698-738 . doi : 10.1369/0022155414545334 . PMC 4230976. PMID 25062998 .  
  84. ^ هولمجرين إتش، ويلاندر أو (1937). "Beitrag zur Kenntnis der Chemie und Funktion der Ehrlichschen Mastzellen". زد ميكروسك أنات فورش . 42 : 242 – 278.
  85. ↑ روشا إي سيلفا م، سكروجي أ.إي. (فبراير 1947). "تحرير الهيستامين والهيبارين بواسطة الببتون من كبد الكلب المعزول". وقائع جمعية البيولوجيا التجريبية والطب . 64 (2): 141-146 . doi : 10.3181/00379727-64-15727 (غير نشط في 26 مارس 2026). PMID 20287359. S2CID 30263550 .  {{cite journal}}: صيانة CS1: تم تعطيل DOI اعتبارًا من مارس 2026 ( رابط )
  86. ↑ رايلي جيه إف، ويست جي بي (أغسطس 1952). "الهيستامين في الخلايا البدينة النسيجية". مجلة علم وظائف الأعضاء . 117 (4): 72P– 73P. PMID 12991263 . 
  87. ↑ غالي إس جيه، ماورر إم، لانتز سي إس (فبراير 1999). "الخلايا البدينة كحراس للمناعة الفطرية". الرأي الحالي في علم المناعة . 11 (1): 53-59 . doi : 10.1016/s0952-7915(99)80010-7 . PMID 10047539 . 
  88. ^ غريغوريف آي بي، كورزيفسكي دي (2021). "تقنيات التصوير الحديثة للخلايا البدينة في علم الأحياء والطب (إعادة النظر)" . Sovremennye Tekhnologii V Meditsine . 13 (4): 93-107 . دوى : 10.17691/stm2021.13.4.10 . بمك 8482833 . بميد 34603768 .  
  89. 1 2 3 سريدهاران ج، شانكار أ.أ. (مايو 2012). "أزرق التولويدين: مراجعة لتركيبه الكيميائي واستخدامه السريري" . مجلة علم أمراض الفم والوجه والفكين . 16 ( 2): 251-255 . doi : 10.4103/0973-029X.99081 . PMC 3424943. PMID 22923899 .  
  90. توموف ن ، ديميتروف ن (2017). "تلوين بسمارك البني المعدل لإظهار الخلايا البدينة في الأنسجة الرخوة" (ملف PDF) . مجلة تراكيا للعلوم . 15 (3): 195-197 . doi : 10.15547/tjs.2017.03.001 .
  91. فولكر د، بونغدي ت ( 1 فبراير 2025). "المؤشرات الحيوية في تشخيص تنشيط الخلايا البدينة" . الرأي الحالي في الحساسية والمناعة السريرية . 25 (1): 27-33 . doi : 10.1097/ACI.0000000000001046 . PMC 11676608. PMID 39745330 .  
  92. 1 2 3 4 بارينتي ر، جيوديس ف، كارداموني س، سيريو ب، سيليري س، تريجياني م (11 أبريل 2023). "المؤشرات الحيوية الإفرازية والغشائية لتنشيط وتكاثر الخلايا البدينة" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 24 (8): 7071. doi : 10.3390/ijms24087071 . PMC 10139107. PMID 37108232 .