إنزيم أسيتيل ترانسفيراز الهيستون

📅 آخر تحديث: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 5 صور
الموسوعة الحرة

إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون ( HATs ) هي إنزيمات تقوم بأستلة أحماض الليسين الأمينية المحفوظة على بروتينات الهيستون عن طريق نقل مجموعة أسيتيل من أسيتيل-CoA لتكوين إبسيلون- N- أسيتيل ليسين . يلتف الحمض النووي DNA حول الهيستونات، ومن خلال نقل مجموعة أسيتيل إلى الهيستونات، يمكن تفعيل الجينات أو تعطيلها. وبشكل عام، تزيد أستلة الهيستون من التعبير الجيني.

بشكل عام، يرتبط أستلة الهيستونات بتنشيط النسخ ، وهو مرتبط بالكروماتين الحقيقي . يسمح الكروماتين الحقيقي، الأقل كثافة، لعوامل النسخ بالارتباط بسهولة أكبر بالمواقع التنظيمية على الحمض النووي، مما يؤدي إلى تنشيط النسخ. عند اكتشافه لأول مرة، كان يُعتقد أن أستلة الليسين تُعادل الشحنة الموجبة الموجودة عادةً، مما يقلل من الألفة بين الهيستون والحمض النووي (ذي الشحنة السالبة)، الأمر الذي يجعل الحمض النووي أكثر سهولة في الوصول إليه لعوامل النسخ . ومنذ ذلك الحين، أظهرت الأبحاث أن أستلة الليسين والتعديلات اللاحقة للترجمة الأخرى للهيستونات تُنشئ مواقع ارتباط لمجالات تفاعل بروتين-بروتين محددة، مثل مجال برومودومين المرتبط بأستيل ليسين . كما يمكن لإنزيمات أستلة الهيستون أن تُأستل بروتينات غير هيستونية، مثل المستقبلات النووية وعوامل النسخ الأخرى، لتسهيل التعبير الجيني.

عائلات القبعات

تُصنّف إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون (HATs) تقليديًا إلى فئتين مختلفتين بناءً على موقعها داخل الخلية. [ 2 ] تتواجد إنزيمات HATs من النوع A في النواة ، وتشارك في تنظيم التعبير الجيني من خلال أستلة الهيستونات النيوكليوزومية ضمن الكروماتين. [ 3 ] تحتوي هذه الإنزيمات على نطاق برومودومين ، مما يُساعدها على التعرّف على بقايا الليسين المؤستلة على ركائز الهيستون والارتباط بها. ومن أمثلة إنزيمات HATs من النوع A التي تتعاون مع المنشطات لتعزيز النسخ: Gcn5 و p300/CBP و TAF II 250. أما إنزيمات HATs من النوع B فتتواجد في السيتوبلازم ، وهي مسؤولة عن أستلة الهيستونات المُصنّعة حديثًا قبل تجميعها في نيوكليوسومات . تفتقر هذه الإنزيمات إلى نطاق برومودومين، لأن أهدافها غير مؤستلة. تُزال مجموعات الأسيتيل التي تُضيفها إنزيمات HATs من النوع B إلى الهيستونات بواسطة إنزيمات هيستون دي أسيتيلاز (HDACs) بمجرد دخولها النواة واندماجها في الكروماتين . يُعدّ Hat1 أحد الأمثلة القليلة المعروفة لنوع HAT B. [ 4 ] على الرغم من هذا التصنيف التاريخي لبروتينات HAT، فإن بعض هذه البروتينات تعمل في مركبات أو مواقع متعددة، وبالتالي يصعب تصنيفها ضمن فئة معينة. [ 5 ]

الأحجام النسبية ومواقع النطاقات المهمة لإنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيدروجين (HAT) التمثيلية (HAT = نطاق أسيتيل ترانسفيراز التحفيزي؛ Bromo = نطاق برومودومين؛ Chromo = نطاق كرومودومين؛ Zn = نطاق إصبع الزنك). يُشار إلى عدد بقايا الأحماض الأمينية في كل إنزيم HAT على اليمين في كل مثال.

يمكن تصنيف إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون ( HATs) إلى عدة عائلات مختلفة بناءً على تشابه التسلسل، بالإضافة إلى السمات البنيوية المشتركة والأدوار الوظيفية. تشمل عائلة إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز N المرتبطة بـ Gcn5 (GNAT) كلاً من Gcn5 و PCAF وHat1 و Elp3 وHpa2 وHpa3 و ATF -2 وNut1. تتميز هذه الإنزيمات عمومًا بوجود نطاق برومودومين، وتُعرف بقدرتها على أسيتلة بقايا الليسين على الهيستونات H2B و H3 [ 6 ] و H4 [ 2 ] . تتميز جميع أفراد عائلة GNAT بما يصل إلى أربعة أنماط محفوظة (AD) موجودة ضمن نطاق HAT التحفيزي. يتضمن ذلك النمط المحفوظ A، الذي يحتوي على تسلسل Arg/Gln-XX-Gly-X-Gly/Ala، وهو تسلسل مهم للتعرف على أسيتيل CoA وربطه. [ 4 ] يوجد النمط C في معظم إنزيمات GNAT، ولكنه غير موجود في غالبية إنزيمات HAT الأخرى المعروفة. [ 5 ] يُعد إنزيم Gcn5 (التحكم العام غير القابل للتثبيط-5) HAT في الخميرة أحد أفضل أعضاء هذه العائلة دراسةً. يحتوي على أربعة نطاقات وظيفية، تشمل نطاقًا طرفيًا N، ونطاقًا تحفيزيًا (HAT) محفوظًا للغاية، ونطاق تفاعل Ada2، ونطاق برومودومين طرفيًا C. يُعد كل من PCAF (العامل المرتبط بـ p300/CBP) وGCN5 من إنزيمات GNAT في الثدييات، ويتشاركان درجة عالية من التشابه في تسلسلهما. تحتوي هذه البروتينات على منطقة طرفية N مكونة من 400 حمض أميني غير موجودة في Gcn5 الخميرة، ولكن وظائف HAT الخاصة بهما محفوظة تطوريًا بالنسبة للأخير. كان Hat1 أول بروتين HAT يتم تحديده. يُعدّ هذا البروتين مسؤولاً عن معظم نشاط إنزيم HAT في سيتوبلازم الخميرة، ويرتبط بقوة بالهيستون H4 بفضل ارتباطه بوحدة فرعية إضافية تُسمى Hat2. ويُعتبر Elp3 مثالاً على إنزيم HAT من النوع A الموجود في الخميرة. وهو جزء من إنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي II الكامل، ويلعب دوراً في استطالة النسخ .

قبعات ميست

تُسمى عائلة MYST من إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون (HATs) نسبةً إلى أعضائها المؤسسين الأربعة : MOZ وYbf2 (Sas3) وSas2 و Tip60 . [ 2 ] ومن الأعضاء المهمة الأخرى: Esa1 و MOF و MORF و HBO1 . تتميز هذه الإنزيمات عادةً بوجود أصابع الزنك ومجالات الكرومودومين ، وتُعرف بقدرتها على أسيتلة بقايا الليسين على الهيستونات H2A وH3 وH4. تحتوي العديد من بروتينات عائلة MYST على أصابع الزنك، بالإضافة إلى النمط A المحفوظ للغاية الموجود بين إنزيمات GNATs، والذي يُسهل ارتباط أسيتيل-CoA. [ 4 ] تشارك منطقة غنية بالسيستين، تقع في الطرف الأميني لمجال HAT في بروتينات MYST، في ارتباط الزنك، وهو أمر ضروري لنشاط HAT. [ 7 ] كان Tip60 (البروتين المتفاعل مع Tat، 60 كيلو دالتون) أول عضو بشري من عائلة MYST يُظهر نشاط HAT. يُعدّ Sas3 الموجود في الخميرة نظيرًا لـ MOZ (بروتين إصبع الزنك في سرطان الدم النخاعي الأحادي)، وهو جين ورمي موجود في البشر. وكان Esa1 أول إنزيم HAT أساسي يُكتشف في الخميرة، بينما يُعدّ MOF نظيره في ذباب الفاكهة. ويُعدّ نشاط HAT الخاص بـ MOF ضروريًا لزيادة نسخ الكروموسوم X الذكري بمقدار الضعف ( تعويض الجرعة ) في الذباب. وكان HBO1 البشري (إنزيم HAT المرتبط بـ ORC1) أول إنزيم HAT يُثبت ارتباطه بمكونات مُركّب أصل التضاعف . ويُظهر MORF (العامل المرتبط بـ MOZ) تشابهًا وثيقًا جدًا مع MOZ على امتداد طوله بالكامل. [ 5 ] ويحتوي على منطقة تثبيط في الطرف الأميني تُقلّل من نشاط HAT الخاص به في المختبر ، بالإضافة إلى نطاق تنشيط في الطرف الكربوكسيلي يعمل في غياب نطاق HAT.

آحرون

بالإضافة إلى البروتينات المنتمية لعائلتي GNAT وMYST، توجد عدة بروتينات أخرى شائعة في حقيقيات النوى العليا تُظهر نشاط HAT. تشمل هذه البروتينات p300/CBP، والمنشطات المساعدة للمستقبلات النووية (مثل ACTR/SRC-1)، وTAF II 250، وTFIIIC، وRtt109، و CLOCK . يُعدّ p300/CBP خاصًا بالحيوانات متعددة الخلايا [ 8 ] ، ويحتوي على عدة مناطق من أصابع الزنك، ونطاق برومودومين، ونطاق تحفيزي (HAT)، ومناطق تتفاعل مع عوامل نسخ أخرى. [ 4 ] من المهم ذكره أن نطاق HAT لا يُظهر أي تشابه تسلسلي مع نطاقات HAT الأخرى المعروفة، [ 9 ] وهو ضروري لكي يعمل p300/CBP في تنشيط النسخ. [ 4 ] علاوة على ذلك، تحتوي هذه البروتينات على عدة أنماط نطاق HAT (A وB وD) مشابهة لتلك الموجودة في GNATs. كما أنها تمتلك نمطًا جديدًا E متماثلًا مع تسلسلات في نطاقات HAT الخاصة بـ GNATs. يُعد TFIIIC أحد عوامل النسخ العامة المشاركة في النسخ بوساطة بوليميراز الحمض النووي الريبي III . وقد ثبت أن ثلاثة مكونات في البروتين البشري تمتلك نشاط HAT مستقل ( hTFIIIC220 و hTFIIIC110 و hTFIIIC90 ). [ 10 ] يُعد Rtt109 إنزيم HAT خاصًا بالفطريات ، ويتطلب ارتباطه ببروتينات مرافقة الهيستون لكي يعمل. [ 8 ] لم تُدرس أنشطة HAT للمنشطات المساعدة البشرية TAF II 250 وCLOCK على نطاق واسع. يُعد TAF II 250 أحد الوحدات الفرعية لعامل TFIID المرتبط بـ TBP ، ويشترك في نمط Gly-X-Gly مع Gcn5، وهو نمط مهم لنشاط HAT. [ 5 ] يُعد CLOCK منظمًا رئيسيًا للإيقاع اليومي، ويعمل مع BMAL1 لتنفيذ نشاط HAT الخاص به. [ 11 ]

المنشطات المساعدة للمستقبلات النووية

ثلاثة من المنشطات المساعدة المهمة للمستقبلات النووية التي تُظهر نشاط HAT هي SRC-1 و ACTR و TIF-2 . من المعروف أن SRC-1 البشري (المنشط المساعد لمستقبلات الستيرويد-1) يتفاعل مع p300/CBP وPCAF، ويقع نطاق HAT الخاص به في منطقته الطرفية C. يتشارك ACTR (المعروف أيضًا باسم RAC3 وAIB1 وTRAM-1 في البشر) تشابهًا كبيرًا في التسلسل مع SRC-1، لا سيما في منطقتي الطرف N والطرف C (HAT)، بالإضافة إلى نطاقات تفاعل المستقبل والمنشط المساعد. [ 5 ] يتفاعل ACTR أيضًا مع p300/CBP وPCAF. يمكن للأول منع ACTR من الارتباط بمستقبله وتنشيطه عن طريق أستلة نطاق تفاعله مع المستقبل. TIF-2 (عامل النسخ الوسيط 2؛ المعروف أيضًا باسم GRIP1) هو منشط مشترك آخر للمستقبلات النووية مع نشاط HAT، ويتفاعل أيضًا مع p300/CBP.

يُعرض أدناه جدولٌ يُلخص مختلف عائلات إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون (HATs) بالإضافة إلى أعضائها المرتبطة بها، والكائنات الحية الأصلية، والمجمعات متعددة الوحدات الفرعية، وركائز الهيستون، والخصائص البنيوية. [ 2 ] [ 5 ] [ 8 ] [ 10 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]

عائلةأعضاءالكائن الحيالمجمعات السكنية المرتبطةخصوصية الركيزةالسمات الهيكلية
غناتGcn5S. cerevisiaeساغا، سليك (سالسا)، آدا،

HAT-A2

H2B، H3، (H4)برومودومين
GCN5ذبابة الفاكهة (Drosophila melanogaster)ساغا، أتاكH3، H4برومودومين
GCN5الإنسان العاقلSTAGA، TFTCH3، (H4، H2B)برومودومين
PCAFالإنسان العاقلPCAFH3، H4برومودومين
قبعة 1الخميرة Saccharomyces cerevisiae والإنسان العاقل H. sapiensHAT-B، NuB4، HAT-A3H4، (H2A)
Elp3S. cerevisiaeإيلونجيتورH3، H4، (H2A، H2B)
HPA2S. cerevisiaeHAT-BH3، H4
HPA3S. cerevisiaeH3، H4
ATF-2الخميرة Saccharomyces cerevisiae والإنسان العاقل H. sapiensH2B، H4
Nut1S. cerevisiaeالوسيطH3، H4
ميستEsa1S. cerevisiaeNuA4، بيكولو NuA4H2A، H4، (H2B، H3)كرومودومين
Sas2S. cerevisiaeSAS، NuA4H4، (H2A، H3)
Sas3 (Ybf2)S. cerevisiaeNuA3H3، (H4، H2A)
نصيحة 60الإنسان العاقلTip60، NuA4H2A، H4، (H3)كرومودومين
وزارة الماليةذبابة الفاكهة (Drosophila melanogaster)MSLH4، (H2A، H3)كرومودومين
موزالإنسان العاقلMSLH3، H4
مورفالإنسان العاقلMSLH3، H4
HBO1الإنسان العاقلأوركH3، H4
p300/CBPص300الإنسان العاقلH2A، H2B، H3، H4برومودومين
إدارة الجمارك وحماية الحدودالإنسان العاقلH2A، H2B، H3، H4برومودومين
SRC

(المنشطات المساعدة للمستقبلات النووية)

SRC-1الإنسان العاقلACTR/SRC-1H3، H4
ACTR (RAC3، AIB1، TRAM-1، SRC-3)الإنسان العاقلACTR/SRC-1H3، H4
TIF-2 (GRIP1)الإنسان العاقلH3، H4
آخرTAF II 250 (TAF1)الخميرة Saccharomyces cerevisiae والإنسان العاقل H. sapiensTFIIDH3، H4، (H2A)برومودومين
TFIIIC (ص220، ص110، ص90)الإنسان العاقلTFIIICH2A، H3، H4
Rtt109S. cerevisiaeمرافقو الهيستونH3
ساعةالإنسان العاقلH3، H4

الهيكل العام

التركيب البلوري لبروتين Gcn5 من طحلب Tetrahymena مع الإنزيم المساعد A المرتبط به وببتيد الهيستون H3 (PDB 1QSN). يظهر في الشكل النواة المركزية (باللون الأخضر)، والقطاعات الطرفية N وC المحيطة بها (باللون الأزرق)، والإنزيم المساعد A (باللون البرتقالي)، وببتيد الهيستون (باللون الأحمر).

بشكل عام، تتميز إنزيمات HAT بمنطقة أساسية محفوظة بنيويًا تتكون من صفيحة بيتا ثلاثية الخيوط، تليها حلزونة ألفا طويلة موازية لها وتمتد على أحد جانبيها. [ 7 ] [ 8 ] تُحاط المنطقة الأساسية، التي تُقابل الأنماط A وB وD في بروتينات GNAT، [ 4 ] من الجانبين المتقابلين بقطعتين طرفيتين N وC من نوع ألفا/بيتا، تتميزان ببنية فريدة لكل عائلة من إنزيمات HAT. [ 7 ] [ 8 ] تشكل المنطقة الأساسية المركزية والقطعتان الجانبيتان معًا شقًا فوقها، حيث ترتبط ركائز الهيستون قبل بدء عملية التحفيز. [ 8 ] بينما تشارك المنطقة الأساسية المركزية (النمط A في إنزيمات GNAT) في ربط أسيتيل-CoA والتحفيز، تساعد القطعتان الطرفيتان N وC في ربط ركائز الهيستون. [ ٧ ] قد تُفسر بعض الاختلافات الملحوظة بين إنزيمات HAT في خصوصية ركائز الهيستون، الخصائص الفريدة المتعلقة بتسلسل و/أو بنية منطقتي النهاية الأمينية والكربوكسيلية لعائلات HAT المختلفة. وقد لوحظ أن ارتباط CoA يُوسع أخدود ارتباط الهيستون في النواة المركزية عن طريق تحريك الجزء الكربوكسيلي الطرفي من Gcn5 إلى الخارج. إضافةً إلى ذلك، ونظرًا لأن التلامس بين CoA والبروتين يُسهل تكوين روابط هيستون-بروتين مُلائمة، فمن المُرجح أن ارتباط CoA يسبق ارتباط الهيستون في الجسم الحي .

عائلات GNAT و MYST

تتميز إنزيمات HAT في عائلة GNAT بشكل ملحوظ بنطاق HAT يتكون من حوالي 160 حمضًا أمينيًا، ونطاق برومودومين طرفي كربوكسيلي يرتبط ببقايا الليسين المؤستلة. [ 7 ] أما تلك الموجودة في عائلة MYST، فلديها نطاقات HAT يبلغ طولها حوالي 250 حمضًا أمينيًا. كما تحتوي العديد من بروتينات MYST على نطاق غني بالسيستين يرتبط بالزنك ضمن منطقة HAT، بالإضافة إلى نطاق كرومودومين طرفي أميني يرتبط ببقايا الليسين الميثيلية .

على نطاق أوسع، تُظهر بنية المجالات التحفيزية لبروتينات GNAT (Gcn5، PCAF) طيًا كرويًا مختلطًا من نوع ألفا/بيتا، يتكون من خمسة حلزونات ألفا وستة خيوط بيتا. [ 4 ] يشبه الشكل العام الملزمة ، حيث يقع اللب المركزي للبروتين في القاعدة، بينما تقع القطع الطرفية N وC على الجانبين.

عائلة p300/CBP

تتميز إنزيمات p300/CBP HATs بنطاقات HAT أكبر (حوالي 500 حمض أميني) من تلك الموجودة في عائلتي GNAT وMYST. [ 7 ] كما تحتوي على نطاق برومودومين، بالإضافة إلى ثلاثة نطاقات غنية بالسيستين/الهيستيدين، يُعتقد أنها تُسهّل التفاعلات مع بروتينات أخرى. يتميز تركيب p300/CBP بنطاق كروي مُستطيل، يحتوي على صفيحة بيتا سباعية الخيوط في المركز، مُحاطة بتسعة حلزونات ألفا وعدة حلقات. [ 9 ] يُحافظ على تركيب المنطقة المركزية الأساسية المرتبطة بربط أسيتيل-CoA مقارنةً بإنزيمات GNAT وMYST HATs، ولكن توجد اختلافات هيكلية عديدة في المناطق المُحيطة بهذه المنطقة المركزية. بشكل عام، تتوافق البيانات الهيكلية مع حقيقة أن إنزيمات p300/CBP HATs أكثر تنوعًا في الارتباط بالركائز من إنزيمات GNAT وMYST HATs.

Rtt109

يتشابه تركيب Rtt109 إلى حد كبير مع تركيب p300، على الرغم من أن نسبة تطابق تسلسل الأحماض الأمينية بينهما لا تتجاوز 7%. [ 9 ] يتكون Rtt109 من صفيحة بيتا سباعية الخيوط محاطة بحلزونات ألفا، بالإضافة إلى حلقة تشارك في ربط ركيزة أسيتيل-CoA. وعلى الرغم من هذا التشابه في التركيب، فإن Rtt109 وp300/CBP يتميزان بوظائف فريدة. فعلى سبيل المثال، يُشبه موقع ربط الركيزة في Rtt109 موقع ربط الركيزة في GNAT وMYST HATs. علاوة على ذلك، تختلف الأحماض الأمينية في الموقع النشط لكل إنزيم، مما يشير إلى استخدامهما آليات تحفيزية مختلفة لنقل مجموعة الأسيتيل.

الآليات التحفيزية

تتضمن الآلية الأساسية التي تحفزها إنزيمات نقل الأسيتيل (HATs) نقل مجموعة أسيتيل من أسيتيل-CoA إلى مجموعة إبسيلون-أمينو في سلسلة جانبية من الليسين المستهدف داخل الهيستون. [ 8 ] وتستخدم عائلات مختلفة من إنزيمات نقل الأسيتيل استراتيجيات فريدة لإحداث هذا التحول.

الآليات التحفيزية لإنزيمات GNAT وMYST من عائلة HATs. (أ) الآلية العامة لإنزيمات GNAT HATs. (ب) الآلية العامة لإنزيمات MYST HATs.

عائلة GNAT

تحتوي أفراد عائلة GNAT على بقايا غلوتامات محفوظة تعمل كقاعدة عامة لتحفيز الهجوم النيوكليوفيلي لأمين الليسين على رابطة ثيوإستر أسيتيل-CoA. [ 8 ] تستخدم هذه الإنزيمات (HATs) آلية ثنائية ثنائية متسلسلة ومنظمة، حيث يجب أن يرتبط كلا الركيزتين (أسيتيل-CoA والهيستون) لتكوين مركب ثلاثي مع الإنزيم قبل حدوث التحفيز. يرتبط أسيتيل-CoA أولاً، يليه ركيزة الهيستون. تعمل بقايا الغلوتامات المحفوظة (Glu173 في Gcn5 الخميرة) على تنشيط جزيء ماء لإزالة بروتون من مجموعة الأمين على الليسين، مما ينشطها للهجوم النيوكليوفيلي المباشر على ذرة الكربون الكربونيلية لأسيتيل-CoA المرتبط بالإنزيم. بعد التفاعل، يتم إطلاق الهيستون المؤستل أولاً، يليه CoA. [ 4 ] [ 8 ]

عائلة ميست

كشفت دراسات أجريت على إنزيم Esa1 من عائلة MYST من إنزيمات HATs في الخميرة عن آلية تفاعل "بينغ بونغ" تتضمن بقايا غلوتامات وسيستين محفوظة. [ 18 ] يتضمن الجزء الأول من التفاعل تكوين وسيط تساهمي، حيث تُضاف مجموعة أسيتيل إلى بقايا السيستين بعد هجوم نيوكليوفيلي من هذه البقايا على ذرة الكربون الكربونيلي في أسيتيل-CoA. بعد ذلك، تعمل بقايا الغلوتامات كقاعدة عامة لتسهيل نقل مجموعة الأسيتيل من السيستين إلى ركيزة الهيستون بطريقة مماثلة للآلية التي تستخدمها إنزيمات GNATs. عندما يتجمع إنزيم Esa1 في معقد piccolo NuA4 ، فإنه يفقد اعتماده على بقايا السيستين للتحفيز، مما يشير إلى أن التفاعل قد يسير عبر آلية ثنائية ثلاثية عندما يكون الإنزيم جزءًا من معقد بروتيني متعدد ذي أهمية فسيولوجية.

عائلة p300/CBP

في إنزيم p300 البشري، يعمل Tyr1467 كحمض عام، بينما يساعد Trp1436 في توجيه بقايا الليسين المستهدفة في ركيزة الهيستون إلى الموقع النشط. [ 8 ] هاتان البقايا محفوظتان بدرجة عالية ضمن عائلة p300/CBP HAT، وعلى عكس الإنزيمات في عائلتي GNAT وMYST، لا يستخدم p300 قاعدة عامة للتحفيز. بل من المرجح أن أفراد عائلة p300/CBP يستخدمون آلية نقل الأسيتيل ثيوريل-تشانس (أي "الضربة والهروب").

Rtt109

من المرجح أن يستخدم إنزيم Rtt109 آلية مختلفة عن آليات إنزيمات HAT الأخرى. [ 9 ] يتميز هذا الإنزيم الخميري بنشاط تحفيزي منخفض للغاية في غياب بروتينات مرافقة الهيستون Asf1 وVps75، والتي قد تكون مسؤولة عن نقل ركائز الهيستون إلى الإنزيم لعملية الأسيتلة. [ 8 ] علاوة على ذلك، لم يتم تحديد حمض أو قاعدة عامة لهذا الإنزيم HAT حتى الآن.

ارتباط الركيزة والخصوصية

تكشف بنية العديد من نطاقات HAT المرتبطة بأسيتيل-CoA وببتيدات ركائز الهيستون أن الأخيرة ترتبط عبر أخدود على البروتين يتكون من المنطقة المركزية الأساسية عند القاعدة، ويحيط به من الجانبين المتقابلين القطعتان الطرفيتان N وC المتغيرتان اللتان تتوسطان غالبية التفاعلات مع ببتيد الركيزة. [ 8 ] من المرجح أن تكون هذه المناطق المتغيرة مسؤولة، جزئيًا على الأقل، عن الخصوصية الملحوظة لنطاقات HAT المختلفة تجاه ركائز الهيستون المتنوعة.

تُظهر أفراد عائلتي GNAT وMYST، بالإضافة إلى Rtt109، انتقائيةً أكبر للركائز مقارنةً بـ p300/CBP، الذي يتميز بانتقائية عالية تجاه الركائز. [ 8 ] في حين يبدو أن ثلاثة إلى خمسة بقايا فقط على جانبي الليسين المراد أسيتلته كافية لارتباط الركيزة بفعالية وتحفيزها بواسطة أفراد عائلتي GNAT وp300/CBP، قد تكون المناطق الأبعد من الركيزة مهمةً للأسيتلة الفعالة بواسطة إنزيمات HATs من عائلة MYST. [ 19 ]

انتقائية الليسين

لقد ثبت أن أنواعًا مختلفة من HATs، عادةً في سياق المركبات متعددة الوحدات الفرعية، تقوم بأستلة بقايا الليسين المحددة في الهستونات.

عائلة GNAT

لا يستطيع Gcn5 أستلة الهستونات النيوكليوزومية في غياب عوامل بروتينية أخرى. [ 5 ] مع ذلك، في سياق مركبات مثل SAGA وADA، يستطيع Gcn5 أستلة H3K14، بالإضافة إلى مواقع أخرى ضمن الهستونات H2B وH3 وH4 (مثل H3K9 وH3K36 وH4K8 وH4K16). [ 3 ] [ 4 ] [ 7 ] [ 19 ] يُظهر كل من Gcn5 وPCAF تفضيلًا قويًا لموقع H3K14، سواءً كان هستونًا حرًا أو داخل نيوكليوزوم. [ 4 ] [ 7 ] يُأستل Hat1 كلاً من H4K5 وH4K12، بينما يُأستل Hpa2 كلاً من H3K14 في المختبر . [ 4 ] [ 5 ]

عائلة ميست

في ذباب الفاكهة، يرتبط أستلة الهيستون H4K16 على كروموسوم X الذكري بواسطة بروتين MOF ضمن مُركّب MSL بزيادة التعبير الجيني كآلية لتعويض الجرعة في هذه الكائنات. [ 2 ] في البشر، يُجري مُركّب MSL غالبية أستلة الهيستون H4K16 على مستوى الجينوم. وفي سياق مُركّباتهما المُماثلة، يُجري كلٌّ من Sas2 (SAS) وEsa1 (NuA4) أستلة الهيستون H4K16، لا سيما في مناطق التيلومير للكروموسومات. كما لوحظ أن Sas2 يُؤستل الهيستون H3K14 في المختبر على الهيستونات الحرة. [ 12 ] يستطيع Esa1 أيضًا أستلة الهيستون H3K14 في المختبر على الهيستونات الحرة، بالإضافة إلى الهيستونات H2AK5 وH4K5 وH4K8 وH4K12، سواء في المختبر أو في الجسم الحي على الهيستونات النيوكليوزومية. لوحظ أيضًا أن إنزيم Esa1 يُؤَسْتِل الهيستونات H2AK7 وH2BK16 في الجسم الحي . والجدير بالذكر أن كلاً من Sas2 وEsa1 لا يستطيعان أسيتلة الهيستونات النيوكليوزومية في المختبر كإنزيم حر. وينطبق هذا الأمر أيضًا على Sas3، الذي لوحظ أنه يُؤَسْتِل الهيستونات H3K9 وH3K14 في الجسم الحي، بالإضافة إلى بقايا الليسين على H2A وH4. كما يستطيع MOZ أسيتلة H3K14. [ 19 ]

آحرون

يُؤَسْتِلُ بروتين p300/CBP جميع الهستونات الأساسية الأربعة للنيوكليوزوم بكفاءة متساوية. [ 4 ] وقد لُوحِظَ في المختبر أنه يُؤَسْتِلُ الهستونات H2AK5، وH2BK12، وH2BK15، وH3K14، وH3K18، وH4K5، وH4K8. [ 5 ] ويُؤَسْتِلُ بروتين SRC-1 الهستونات H3K9 وH3K14، ويُؤَسْتِلُ بروتين TAF II 230 (المُتَماثل في ذبابة الفاكهة لبروتين TAF II 250 البشري) الهستون H3K14، ويُؤَسْتِلُ بروتين Rtt109 الهستونات H3K9، وH3K23، [ 19 ] وH3K56 في وجود بروتين Asf1 أو Vps75. [ 9 ]

الركائز غير الهيستونية ( في المختبر )

إضافةً إلى الهستونات الأساسية، تقوم بعض إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهستون (HATs) بأستلة عدد من البروتينات الخلوية الأخرى، بما في ذلك مُنشِّطات النسخ ، وعوامل النسخ الأساسية ، والبروتينات البنيوية، والبوليامينات ، والبروتينات المشاركة في النقل النووي. [ 4 ] يمكن أن تُغيِّر أستلة هذه البروتينات قدرتها على التفاعل مع ركائزها من الحمض النووي و/أو البروتين. وقد أدت فكرة أن الأستلة يمكن أن تؤثر على وظيفة البروتين بهذه الطريقة إلى التساؤل حول دور إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز في مسارات نقل الإشارة، وما إذا كان من الممكن إجراء مقارنة مناسبة مع الكينازات وعمليات الفسفرة في هذا الصدد.

PCAF

يُعدّ كلٌّ من PCAF وp300/CBP من أهمّ إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون (HATs) التي لوحظ أنها تُأسيتل عدداً من البروتينات غير الهيستونية. بالنسبة لـ PCAF، تشمل هذه البروتينات بروتينات الكروماتين غير الهيستونية (بروتينات المجموعة عالية الحركة (HMG) ) ، مثل HMG-N2/HMG17 و HMG-I(Y) ، ومنشطات النسخ p53 و MyoD و E2F(1-3) و HIV Tat ، وعوامل النسخ العامة TFIIE و TFIIF . [ 5 ] تشمل البروتينات الأخرى CIITA وBrm (مُعدِّل الكروماتين) و NF-κB (p65) و TAL1/SCL و Beta2/NeuroD و C/EBPβ و IRF2 و IRF7 و YY1 و KLF13 و EVI1 و AME و ER81 ومستقبل الأندروجين (AR) . [ 20 ] لوحظ أيضًا أن PCAF يقوم بأستلة c-MYC و GATA-2 وبروتين الورم الأرومي الشبكي (Rb) و Ku70 وبروتين E1A الخاص بفيروس الأدينو. [ 21 ] كما يمكنه أن يقوم بالأستلة الذاتية، مما يسهل التفاعلات داخل الجزيء مع نطاقه البروميني، والتي قد تكون متورطة في تنظيم نشاطه كإنزيم HAT. [ 4 ]

p300/CBP

يحتوي p300/CBP على العديد من الركائز غير الهيستونية، بما في ذلك بروتينات الكروماتين غير الهيستونية HMG1 و HMG-N1/HMG14 و HMG-I(Y)، والمنشطات النسخية p53 و c-Myb و GATA-1 و EKLF و TCF و HIV Tat، والمنشطات المساعدة للمستقبلات النووية ACTR و SRC-1 و TIF-2، وعوامل النسخ العامة TFIIE و TFIIF. [ 5 ] تشمل الركائز الأخرى عوامل النسخ Sp1 و KLF5 و FOXO1 و MEF2C و SRY و GATA-4 و HNF-6 ، [ 12 ] و HMG-B2 ، [ 21 ] وSTAT3 ، ومستقبلات الأندروجين والإستروجين (α) ، وGATA-2، و GATA-3 ، وMyoD، وE2F(1-3)، و p73 α، وRb، وNF-κB (p50، p65)، و Smad7 ، و importin-α ، وKu70، و YAP1 ، [ 22 ] وبروتين الفيروس الغدي E1A، وS-HDAg ( مستضد دلتا الصغير لفيروس التهاب الكبد دلتا ). [ 21 ] لوحظ أيضًا أن p300/CBP يقوم بأستلة β-catenin و RIP140 و PCNA وإنزيمات استقلاب الحمض النووي flap endonuclease-1 و thymine DNA glycosylase و Werner syndrome DNA helicase و STAT6 و Runx1 (AML1) وUBF وBeta2/NeuroD و CREB و c-Jun وC/EBPβ و NF-E2 و SREBP وIRF2 و Sp3 وYY1 وKLF13 وEVI1 و BCL6 و HNF-4 وER81 و FOXO4 (AFX) . [ 20 ]

مجمعات HAT متعددة الوحدات الفرعية

لوحظ أن تكوين معقدات متعددة الوحدات الفرعية يُعدِّل من خصوصية الركيزة لإنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون (HATs). [ 12 ] بشكل عام، في حين أن إنزيمات HATs المُعاد تركيبها قادرة على أسيتلة الهيستونات الحرة، فإنها لا تستطيع أسيتلة هيستونات النيوكليوزومات إلا عندما تكون ضمن معقداتها الحيوية الخاصة بها . [ 5 ] تعمل بعض البروتينات المرتبطة بإنزيمات HATs في هذه المعقدات عن طريق توجيه معقد HAT إلى النيوكليوزومات في مناطق محددة من الجينوم . [ 2 ] [ 12 ] على سبيل المثال، لوحظ أن معقدات HAT (مثل SAGA وNuA3) غالبًا ما تستخدم الهيستونات المُمَثْيَلَة كمواقع ارتباط حتى تتمكن الوحدة الفرعية المحفزة لإنزيم HAT من إجراء أسيتلة الهيستون بشكل أكثر فعالية. [ 2 ]

بالإضافة إلى ذلك، يؤثر تكوين معقدات HAT متعددة الوحدات الفرعية على خصوصية الليسين لهذه الإنزيمات. [ 12 ] قد تتسع أو تضيق نطاق بقايا الليسين التي يقوم إنزيم HAT معين بأستلتها عند ارتباطه بالمعقد الخاص به. على سبيل المثال، تصبح خصوصية الليسين لإنزيمات HAT من عائلة MYST تجاه ركائز الهيستون أكثر تحديدًا عند ارتباطها بمعقداتها. في المقابل، يكتسب Gcn5 القدرة على أستلة مواقع متعددة في كل من الهيستونات H2B وH3 عند انضمامه إلى وحدات فرعية أخرى لتكوين معقدات SAGA وADA. [ 4 ] علاوة على ذلك، تتحدد خصوصية موقع الأستلة لـ Rtt109 من خلال ارتباطه إما بـ Vps75 أو Asf1. [ 19 ] عندما يكون مرتبطًا بالأول، يقوم Rtt109 بأستلة H3K9 و H3K27، ولكن عندما يكون مرتبطًا بالثاني، فإنه يفضل أسيتلة H3K56. [ 8 ]

تنظيم نشاط HAT

تُنظَّم الفعالية التحفيزية لإنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون (HATs) بنوعين من الآليات: (1) التفاعل مع الوحدات الفرعية للبروتينات التنظيمية، و(2) الأستلة الذاتية. [ 8 ] قد يُنظَّم إنزيم HAT واحد بطرق متعددة، وقد يؤدي نفس المؤثر إلى نتائج مختلفة في ظل ظروف مختلفة. [ 4 ] على الرغم من وضوح أن ارتباط إنزيمات HATs بالمركبات البروتينية المتعددة يوفر آلية لتنظيم كلٍّ من نشاط HAT وخصوصية الركيزة في الجسم الحي ، إلا أن الأساس الجزيئي لكيفية حدوث ذلك لا يزال غير معروف إلى حد كبير. [ 8 ] ومع ذلك، تشير البيانات إلى أن الوحدات الفرعية المرتبطة قد تُسهم في التحفيز، جزئيًا على الأقل، من خلال تسهيل الارتباط الفعال لمركب HAT بركائز الهيستون الأصلية.

ثبت أن عائلة MYST من إنزيمات HAT، وp300/CBP، وRtt109، تخضع جميعها للتنظيم عن طريق الأسيتلة الذاتية. [ 8 ] يخضع كل من MOF البشري، وEsa1 وSas2 في الخميرة، للأسيتلة الذاتية عند بقايا الليسين المحفوظة في الموقع النشط، وهذا التعديل ضروري لعملها داخل الجسم الحي . يحتوي p300 البشري على حلقة قاعدية للغاية مُدمجة في منتصف نطاق HAT الخاص به، وتكون هذه الحلقة مُفرطة الأسيتلة في الشكل النشط للإنزيم. [ 8 ] [ 9 ] وقد اقتُرح أنه عند الأسيتلة الذاتية، تتحرر هذه الحلقة من موقع ارتباط الركيزة السالب الشحنة الكهربائية حيث تتواجد في إنزيم HAT غير النشط. [ 23 ] كما أن أسيتلة Rtt109 في الخميرة عند Lys290 ضرورية أيضًا لكي يُظهر نشاطه التحفيزي الكامل. [ 24 ] وتُثبط بعض إنزيمات HAT أيضًا عن طريق الأسيتلة. على سبيل المثال، يتم تثبيط نشاط HAT للمنشط المساعد للمستقبل النووي ACTR عند أستلة بواسطة p300/CBP. [ 4 ]

التفاعل مع مثبطات الهيستون ديأسيتيلاز

تُستقطب إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون (HATs) وإنزيمات دي أسيتيل الهيستون (HDACs) إلى محفزاتها المستهدفة عبر تفاعلات فيزيائية مع عوامل نسخ محددة التسلسل. وعادةً ما تعمل هذه الإنزيمات ضمن مُركب متعدد الوحدات الفرعية، حيث تُعد الوحدات الفرعية الأخرى ضرورية لتعديل بقايا الهيستون حول موقع الارتباط. كما يمكن لهذه الإنزيمات تعديل البروتينات غير الهيستونية.

الدور البيولوجي

إعادة تشكيل الكروماتين

ذيول الهيستون ووظيفتها في تكوين الكروماتين

تؤدي إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون أدوارًا بيولوجية متعددة داخل الخلية. الكروماتين هو مزيج من البروتينات والحمض النووي (DNA) الموجود في النواة ، ويخضع للعديد من التغيرات البنيوية مع حدوث عمليات خلوية مختلفة، مثل تضاعف الحمض النووي وإصلاحه ونسخه . [ 25 ] يوجد الكروماتين في الخلية في حالتين: مكثف وغير مكثف. يُعرف الأخير باسم الكروماتين الحقيقي (euchromatin )، وهو نشط نسخياً، بينما يُعرف الأول باسم الكروماتين المغاير (heterochromatin )، وهو غير نشط نسخياً. [ 25 ] [ 26 ] تُشكل الهيستونات الجزء البروتيني من الكروماتين. هناك خمسة أنواع مختلفة من بروتينات الهيستون : H1، وH2A، وH2B، وH3، وH4. يتكون الهيستون الأساسي عندما يشكل اثنان من كل نوع فرعي من الهيستون، باستثناء H1، مُركبًا رباعيًا. يُشكل هذا المُركب الثماني، بالاشتراك مع 147 زوجًا من قواعد الحمض النووي (DNA) الملتفة حوله، النيوكليوسوم . [ 4 ] يقوم الهيستون H1 بربط مركب النيوكليوسوم معًا، وهو آخر بروتين يرتبط في المركب.

تميل الهستونات إلى أن تكون بروتينات موجبة الشحنة ذات ذيول طرفية N تنشأ من النواة. أما العمود الفقري الفوسفودايستري للحمض النووي DNA فهو سالب الشحنة، مما يسمح بتفاعلات أيونية قوية بين بروتينات الهستون والحمض النووي DNA. تقوم إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهستون بنقل مجموعة أسيتيل إلى بقايا الليسين المحددة على الهستونات، مما يعادل شحنتها الموجبة وبالتالي يقلل من التفاعلات القوية بين الهستون والحمض النووي DNA. [ 25 ] يُعتقد أيضًا أن الأسيتيل يُؤثر على التفاعلات بين النيوكليوسومات الفردية ويعمل كمواقع تفاعل لبروتينات أخرى مرتبطة بالحمض النووي DNA. [ 4 ]

قد توجد مستويات مختلفة من أستلة الهيستونات، بالإضافة إلى أنواع أخرى من التعديلات، مما يسمح للخلية بالتحكم في مستوى كثافة الكروماتين خلال عمليات خلوية مختلفة، مثل التضاعف، والنسخ، وإعادة التركيب، والإصلاح. ولا تُعد الأستلة التعديل التنظيمي الوحيد للهيستونات بعد الترجمة الذي يُحدد بنية الكروماتين؛ فقد تم الإبلاغ أيضًا عن المثيلة، والفسفرة، وريبوزيل الأدينوزين ثنائي الفوسفات، واليوبيكويتين. [ 4 ] [ 25 ] وتُعرف هذه التوليفات من التعديلات التساهمية المختلفة على النهايات الأمينية للهيستونات باسم " شفرة الهيستون" ، ويُعتقد أن هذه الشفرة قد تكون وراثية ومحفوظة في الجيل الخلوي التالي. [ 26 ]

تُعدّ بروتينات الهيستون H3 وH4 الأهداف الرئيسية لإنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون (HATs)، ولكن يتم أيضًا أسيتلة H2A وH2B في الجسم الحي . تستهدف عملية الأسيتلة الليسينات 9 و14 و18 و23 من H3، والليسينات 5 و8 و12 و16 من H4. [ 4 ] [ 25 ] تُؤَسْتَل الليسينات 5 و12 و15 و20 على الهيستون H2B، بينما لوحظت أسيتلة الليسينات 5 و9 فقط على الهيستون H2A. [ 4 ] [ 25 ] [ 26 ] مع وجود هذا العدد الكبير من مواقع الأسيتلة المختلفة، يُمكن تحقيق مستوى عالٍ من التخصص في تحفيز استجابات محددة. ومن الأمثلة على هذا التخصص أسيتلة الهيستون H4 عند الليسينات 5 و12. وقد لوحظ نمط الأسيتلة هذا أثناء تخليق الهيستون. ومن الأمثلة الأخرى أستلة H4K16، والتي ارتبطت بتعويض جرعة الكروموسوم X الذكري في ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوجاستر) . [ 2 ] [ 4 ]

التعبير الجيني

رسم تخطيطي يوضح دور إنزيمات HAT في نسخ الجينات.

تُعدّل تعديلات الهيستون كثافة الكروماتين. وتُعدّ كثافة الحمض النووي مهمةً لنسخ الجينات، إذ يجب أن تتمكن آلية النسخ من الوصول إلى المحفز لحدوث النسخ. [ 4 ] يسمح تحييد بقايا الليسين المشحونة بواسطة إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون (HATs) بفك تكثيف الكروماتين، مما يُتيح لهذه الآلية الوصول إلى الجين المراد نسخه. مع ذلك، لا يرتبط الأسيتيل دائمًا بزيادة نشاط النسخ. على سبيل المثال، ارتبط أسيتيل H4K12 بكروماتين مكثف وغير نشط نسخياً. [ 27 ] إضافةً إلى ذلك، ترتبط بعض تعديلات الهيستون بزيادة وتثبيط النشاط، وذلك بحسب السياق. [ 28 ]

تعمل إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون (HATs) كمنشطات نسخية أو مثبطات جينية، وتوجد غالبًا في مركبات كبيرة تتكون من 10 إلى 20 وحدة فرعية، بعضها مشترك بين مركبات HAT المختلفة. [ 25 ] تشمل هذه المركبات SAGA (إنزيم أسيتيل ترانسفيراز Spt/Ada/Gcn5L)، وPCAF، وADA (محول النسخ)، وTFIID (عامل النسخ II D)، وTFTC (مركب يحتوي على TAF وخالٍ من TBP)، وNuA3/NuA4 (إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز النيوكليوزومية للهيستونات H3 وH4). [ 2 ] [ 25 ] تعمل هذه المركبات على تعديل خصوصية HAT عن طريق توجيهها إلى جيناتها المستهدفة حيث يمكنها بعد ذلك أسيتلة الهيستونات النيوكليوزومية. [ 25 ] تحتوي بعض المنشطات المساعدة للنسخ HAT على نطاق برومودومين ، وهو وحدة مكونة من 110 حمض أميني تتعرف على بقايا الليسين المؤستلة وترتبط وظيفيًا بالمنشطات المساعدة في تنظيم النسخ. [ 29 ]

الأهمية السريرية

إن قدرة إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون على التلاعب ببنية الكروماتين ووضع إطار فوق جيني تجعلها ضرورية للحفاظ على الخلية وبقائها. تتضمن عملية إعادة تشكيل الكروماتين العديد من الإنزيمات، بما في ذلك إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون (HATs)، التي تساعد في إعادة تكوين النيوكليوسومات، وهي ضرورية لعمل أنظمة إصلاح تلف الحمض النووي. [ 30 ] وقد ثبت أن إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون (HATs) تساهم في تطور الأمراض، وتحديدًا في الاضطرابات التنكسية العصبية. على سبيل المثال، مرض هنتنغتون هو مرض يؤثر على المهارات الحركية والقدرات العقلية. الطفرة الوحيدة المعروفة التي تم ربطها بهذا المرض تقع في المنطقة الطرفية الأمينية لبروتين هنتنغتين (htt) . [ 31 ] وقد أُفيد أن بروتين هنتنغتين (htt) يتفاعل مباشرة مع إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون (HATs) ويُثبط النشاط التحفيزي لبروتين p300/CBP وبروتين PCAF في المختبر .

متلازمة الشيخوخة المبكرة لدى الإنسان، هاتشينسون جيلفورد، تنتج عن خلل طفري في معالجة اللامين أ ، وهو بروتين موجود في المصفوفة النووية . في نموذج فأري لهذه الحالة، يتأخر استقطاب بروتينات الإصلاح إلى مواقع تلف الحمض النووي . تتضمن الآلية الجزيئية الكامنة وراء هذا التأخر في استجابة الإصلاح خللاً في أستلة الهيستون. [ 32 ] تحديدًا، يكون الهيستون H4 ناقص الأستلة عند بقايا الليسين 16 (H4K16)، ويعود هذا الخلل إلى انخفاض ارتباط إنزيم أستلة الهيستون، Mof، بالمصفوفة النووية. [ 32 ]

يُعدّ ترنّح المخيخ الشوكي من النوع الأول مرضًا تنكسيًا عصبيًا ينشأ نتيجة طفرة معيبة في بروتين أتاكسين-1 . يُقلّل بروتين أتاكسين-1 الطافر من أستلة الهيستونات، مما يؤدي إلى تثبيط النسخ الجيني بوساطة إنزيم أستيل ترانسفيراز الهيستوني . [ 33 ]

ارتبطت إنزيمات HAT أيضًا بالتحكم في وظائف التعلم والذاكرة. وقد أظهرت الدراسات أن الفئران التي تفتقر إلى PCAF أو CBP تُظهر دلائل على التنكس العصبي . [ 31 ] الفئران التي تعاني من حذف جين PCAF غير قادرة على التعلم، ويبدو أن تلك التي تعاني من حذف جين CBP تعاني من فقدان الذاكرة على المدى الطويل. [ 34 ]

يرتبط اختلال التوازن بين الأستلة وإزالة الأستلة بظهور بعض أنواع السرطان. فإذا تم تثبيط إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون، فقد لا يتم إصلاح الحمض النووي التالف، مما يؤدي في النهاية إلى موت الخلية. وقد يوفر التحكم في عملية إعادة تشكيل الكروماتين داخل الخلايا السرطانية هدفًا دوائيًا جديدًا لأبحاث السرطان. [ 35 ] إن استهداف هذه الإنزيمات داخل الخلايا السرطانية قد يؤدي إلى زيادة موت الخلايا المبرمج نتيجة لتراكم تلف الحمض النووي. ومن مثبطات إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون مركب الغارسينول، الموجود في قشور ثمرة الغارسينيا إنديكا ، المعروفة أيضًا باسم المانغوستين . ولاستكشاف تأثيرات الغارسينول على إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون، استخدم الباحثون خلايا هيلا . خضعت الخلايا للإشعاع، مما أدى إلى حدوث كسور في سلسلتي الحمض النووي، ثم أُدخل الغارسينول إلى الخلايا لمعرفة ما إذا كان يؤثر على استجابة تلف الحمض النووي. إذا نجح الغارسينول في تثبيط عملية الربط غير المتجانس للأطراف ، وهي آلية لإصلاح الحمض النووي تُظهر تفضيلًا في إصلاح كسور الحمض النووي المزدوجة، [ 36 ] فقد يعمل كمحسّس إشعاعي ، أي جزيء يزيد من حساسية الخلايا لأضرار الإشعاع. وقد تؤدي زيادة الحساسية الإشعاعية إلى زيادة فعالية العلاج الإشعاعي. [ 35 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ وانغ ي، غو ي، ليو ك، ين ز، ليو ر، شيا ي، تان ل، يانغ ب، لي ج، وآخرون  . (6 ديسمبر 2017). "يعمل KAT2A المقترن بمركب α-KGDH كناقل سكسينيل للهيستون H3" . نيتشر . 552 ( 7684): 273-277 . Bibcode : 2017Natur.552..273W . doi : 10.1038/nature25003 . PMC 5841452. PMID 29211711 .  
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 لي كيه كيه، ووركمان جيه إل (أبريل 2007). "معقدات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون: لا يوجد حل واحد يناسب الجميع". مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 8 (4): 284-295 . doi : 10.1038/nrm2145 . PMID 17380162. S2CID 1091590 .  
  3. 1 2 ويفر ر (2007). البيولوجيا الجزيئية . ماكجرو هيل. ISBN 978-0073319940.
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 روث إس واي، دينو جيه إم، أليس سي دي (2001). " إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون" . المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 70 : 81-120 . doi : 10.1146/annurev.biochem.70.1.81 . PMID 11395403 . 
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 ستيرنر دي إي، بيرغر إس إل (يونيو 2000). "أستلة الهستونات وعوامل النسخ المرتبطة بها" . مراجعات علم الأحياء الدقيقة والبيولوجيا الجزيئية . 64 (2): 435-59 . doi : 10.1128/MMBR.64.2.435-459.2000 . PMC 98999. PMID 10839822 .  
  6. ↑ مولر، مانويل م.؛ موير، توم و. (2014-10-20). "الهيستونات: على مفترق طرق كيمياء الببتيدات والبروتينات" . مراجعات كيميائية . 115 (6). الجمعية الكيميائية الأمريكية : 2296-2349 . doi : 10.1021 / cr5003529 . ISSN 0009-2665 . PMC 4378460. PMID 25330018. S2CID 33098192 .     تستشهد هذه المراجعة بهذا البحث. ميتال، سي؛ بلاكيتر، إم جيه؛ شوغرين-كناك، إم إيه (2014). "تسلسل أستلة النيوكليوسوم لدراسة تكوين أستلة الكروماتين" . الكيمياء الحيوية التحليلية . 457 (457): 51-8 . doi : 10.1016/j.ab.2014.04.024 . PMID 24769374 . 
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 مارمورستين ر (أغسطس 2001). "بنية إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون" . مجلة البيولوجيا الجزيئية . 311 (3): 433-444 . doi : 10.1006/jmbi.2001.4859 . PMID 11492997 . 
  8. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 يوان هـ، مارمورستين ر (فبراير 2013). "إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون: نظائر قديمة صاعدة لكينازات البروتين" . بوليمرات حيوية . 99 (2): 98-111 . doi : 10.1002/bip.22128 . PMC 4017165. PMID 23175385 .  
  9. 1 2 3 4 5 6 مارمورستين ر، تريفيل ر.س (يناير 2009). "الإنزيمات المعدلة للهيستون: البنى والآليات والخصائص" . بيوشيميكا إت بيوفيزيكا أكتا (BBA) - آليات تنظيم الجينات . 1789 (1): 58-68 . doi : 10.1016/j.bbagrm.2008.07.009 . PMC 4059211. PMID 18722564 .  
  10. 1 2 أوغريزكو ، ف. ف. (مايو 2001). " إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون في الثدييات ومركباتها" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 58 ( 5-6 ): 683-92 . doi : 10.1007/PL00000892 . PMC 11337353. PMID 11437230. S2CID 20905209 .   
  11. ↑ دوي م، هيراياما ج، ساسون-كورسي ب (مايو 2006). "منظم الساعة البيولوجية CLOCK هو ناقل أسيتيل الهيستون" . الخلية . 125 (3): 497-508 . doi : 10.1016/j.cell.2006.03.033 . PMID 16678094. S2CID 5968161 .  
  12. 1 2 3 4 5 6 كيمورا أ، ماتسوبارا ك، هوريكوشي م (ديسمبر 2005). "عقد من أستلة الهيستون: وسم الكروموسومات حقيقية النواة برموز محددة" . مجلة الكيمياء الحيوية . 138 (6): 647-662 . doi : 10.1093/jb/mvi184 . PMID 16428293 . 
  13. ↑ مارمورستين ر، روث س.ي. (أبريل 2001). "إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون: الوظيفة، والبنية، والتحفيز" . الرأي الحالي في علم الوراثة والتطور . 11 (2): 155-161 . doi : 10.1016/S0959-437X(00)00173-8 . PMID 11250138 . 
  14. ↑ أناميكا ك، كريبس إيه آر، طومسون ج، بوتش أو، ديفيس د، تورا ل (أكتوبر 2010). " دروس مستفادة من الدراسات الجينومية الشاملة: تعريف متكامل لوظيفة المنشط المساعد لإنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون" . علم التخلق والكروماتين . 3 (1) 18. doi : 10.1186/1756-8935-3-18 . PMC 2972259. PMID 20961410 .  
  15. ↑ كاروزا إم جيه، أوتلي آر تي، وركمان جيه إل، كوتيه جيه (يونيو 2003). "الوظائف المتنوعة لمركبات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون" . اتجاهات في علم الوراثة . 19 (6): 321-329 . doi : 10.1016/S0168-9525(03)00115-X . PMID 12801725 . 
  16. ↑ توروك، إم إس، وغرانت، بي إيه (2004). "تساهم بروتينات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون في عمليات النسخ على مستويات متعددة" . البروتينات في النسخ حقيقيات النوى . التقدم في كيمياء البروتين. المجلد 67. دار النشر الأكاديمية. الصفحات 181-199 . doi : 10.1016/S0065-3233(04)67007-0 . ISBN   9780120342679PMID 14969728​​ 
  17. ↑ فيرناريتشي إس، توسي إف، فيليتيتشي بي (فبراير 2010). "ضبط الكروماتين المؤستل باستخدام مثبطات HAT: أداة علاجية جديدة" . علم التخلق . 5 (2): 105-111 . doi : 10.4161/epi.5.2.10942 . PMID 20160510 . 
  18. ↑ بيرندسن ، سي إي، ألبو، بي إن، تان، إس، دينو، جيه إم (يناير 2007). "الآلية التحفيزية لإنزيم أسيتيل ترانسفيراز الهيستون من عائلة MYST" . الكيمياء الحيوية . 46 (3): 623-629 . doi : 10.1021/bi602513x . PMC 2752042. PMID 17223684 .  
  19. 1 2 3 4 5 بيرندسن، سي إي، ودينو، جيه إم (ديسمبر 2008). "التحفيز واختيار الركيزة بواسطة أسيتيل ترانسفيرازات الليسين في الهيستون/البروتين" . الرأي الحالي في البيولوجيا التركيبية . 18 (6): 682-689 . doi : 10.1016/j.sbi.2008.11.004 . PMC 2723715. PMID 19056256 .  
  20. 1 2 يانغ إكس جيه (أكتوبر 2004). "أستلة الليسين ومجال البرومودومين: شراكة جديدة للإشارات الخلوية". BioEssays . 26 (10): 1076-87 . doi : 10.1002 / bies.20104 . PMID 15382140. S2CID 36755688 .  
  21. 1 2 3 غلوزاك إم إيه، سينغوبتا إن، تشانغ إكس، سيتو إي (ديسمبر 2005). "أستلة وإزالة أسيتيل البروتينات غير الهيستونية" . جين . 363 : 15-23 . doi : 10.1016/j.gene.2005.09.010 . PMID 16289629 . 
  22. ↑ هاتا إس، هيراياما جيه، كاجيهو إتش، ناكاغاوا كيه، هاتا واي، كاتادا تي، فوروتاني-سيكي إم، نيشينا إتش (يونيو 2012). "دورة أستلة جديدة لبروتين Yes المرتبط بالمنشط المساعد للنسخ، والذي يقع في مسار Hippo، يتم تحفيزها استجابةً لعوامل الألكلة SN2" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 287 (26): 22089-98 . doi : 10.1074/jbc.M111.334714 . PMC 3381167. PMID 22544757 .  
  23. ↑ ليو إكس، وانغ إل، تشاو كيه، طومسون بي آر، هوانغ واي، مارمورستين آر، كول بي إيه (فبراير 2008). " الأساس البنيوي لأستلة البروتين بواسطة المنشط النسخي المساعد p300/CBP" . نيتشر . 451 (7180): 846-850 . Bibcode : 2008Natur.451..846L . doi : 10.1038/nature06546 . PMID 18273021. S2CID 4426988 .  
  24. ↑ ألبو، ب. ن.، أرنولد، ك. م.، لي، س.، دينو، ج. م. (يوليو 2011). " الأستلة الذاتية لإنزيم أسيتيل ترانسفيراز الهيستون Rtt109" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 286 (28): 24694-24701 . doi : 10.1074/jbc.M111.251579 . PMC 3137045. PMID 21606491 .  
  25. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 فويت د، فويت جي جي (2004). الكيمياء الحيوية ( الطبعة الثالثة). هوبوكين، نيوجيرسي: جون وايلي وأولاده. رقم ISBN  978-0-471-19350-0.
  26. 1 2 3 تروب، ب. إي. (2008). البيولوجيا الجزيئية : من الجينات إلى البروتينات ( الطبعة الثالثة). سودبري، ماساتشوستس: جونز وبارتليت للنشر. ISBN   9780763709167.
  27. ↑ غرونستين م (سبتمبر 1997). "أستلة الهيستون في بنية الكروماتين والنسخ" . نيتشر . 389 (6649): 349-352 . Bibcode : 1997Natur.389..349G . doi : 10.1038/38664 . PMID 9311776. S2CID 4419816 .  
  28. ↑ فويتشيك، واي.، بار-زيف، آر.، باركاي، إن. (مارس 2016). "استتباب التعبير الجيني أثناء تضاعف الحمض النووي" . مجلة ساينس . 351 (6277): 1087-1090 . Bibcode : 2016Sci...351.1087V . doi : 10.1126/science.aad1162 . PMID: 26941319. S2CID : 32751800 .  
  29. ↑ دالين سي، كارلسون جيه إي، زينغ إل، هي سي، أغاروال إيه كيه، تشو إم إم (يونيو 1999). " بنية وربيطة نطاق برومودومين لإنزيم أسيتيل ترانسفيراز الهيستون" . نيتشر . 399 (6735): 491-496 . Bibcode : 1999Natur.399..491D . doi : 10.1038/20974 . PMID 10365964. S2CID 1210925 .  
  30. ↑ روسيتو د، ترومان أ.و، كرون س.ج، كوتيه ج (سبتمبر 2010). "التعديلات اللاجينية في إشارات وإصلاح تلف الحمض النووي الناتج عن انقطاع السلسلة المزدوجة" . أبحاث السرطان السريرية . 16 (18): 4543-52 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-10-0513 . PMC 2940951. PMID 20823147 .  
  31. 1 2 كلاين جي، فاندي وود جي إف (2002). التطورات في أبحاث السرطان، المجلد 86. بوسطن: أكاديميك برس. ISBN 978-0-12-006686-5.
  32. 1 2 كريشنان ف، تشاو م ز، وانغ ز، تشانغ ل، ليو ب، ليو إكس، تشو ز (يوليو 2011). "يرتبط نقص أستلة الليسين 16 في الهيستون H4 بخلل في إصلاح الحمض النووي والشيخوخة المبكرة في الفئران التي تعاني من نقص Zmpste24" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 108 (30): 12325-30 . Bibcode : 2011PNAS..10812325K . doi : 10.1073/pnas.1102789108 . PMC 3145730. PMID 21746928 .  
  33. ↑ سفيتا نوفيتش م، كولار ر.ك، أوبال ب (ديسمبر 2012). "يلعب بروتين LANP دورًا وسيطًا في اعتلال الأعصاب في رنح المخيخ الشوكي من النوع الأول" . علم الأحياء العصبي للأمراض. 48 ( 3): 526-532 . doi : 10.1016/j.nbd.2012.07.024 . PMC 3987943. PMID 22884877 .  
  34. ↑ فورداس إس دي، كانان إس، سيبل دبليو، جونغ إم (يناير 2012). "مثبطات الجزيئات الصغيرة لإنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون كأدوات فوق جينية ومرشحات دوائية" . أرشيف الصيدلة . 345 (1): 7-21 . doi : 10.1002/ardp.201100209 . PMID 22234972. S2CID 3125138 .  
  35. 1 2 أويكي تي، أوجيوارا إتش، توريكاي كيه، ناكانو تي، يوكوتا جيه، كوهنو تي (نوفمبر 2012). "غارسينول، وهو مثبط لإنزيم أسيتيل ترانسفيراز الهيستون، يزيد من حساسية الخلايا السرطانية للإشعاع عن طريق تثبيط عملية الربط غير المتجانس للنهايات" . المجلة الدولية لعلم الأورام الإشعاعي، وعلم الأحياء، والفيزياء . 84 (3): 815-21 . doi : 10.1016/j.ijrobp.2012.01.017 . PMID 22417805 . 
  36. ↑ بورما إس، تشين بي بي، تشين دي جيه (سبتمبر 2006). "دور الربط غير المتجانس للنهايات (NHEJ) في الحفاظ على سلامة الجينوم" . إصلاح الحمض النووي . 5 ( 9-10 ): 1042-1048 . doi : 10.1016/j.dnarep.2006.05.026 . PMID 16822724 .