المستحضرات الصيدلانية الحيوية

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

المستحضر الصيدلاني الحيوي ، المعروف أيضًا باسم المنتج الطبي البيولوجي ، [ 1 ] أو البيولوجي ، هو أي منتج دوائي يُصنع أو يُستخلص أو يُصنّع جزئيًا من مصادر بيولوجية . ويختلف عن المستحضرات الصيدلانية المصنعة بالكامل ، إذ يشمل اللقاحات ، والدم الكامل ، ومكونات الدم، ومسببات الحساسية ، والخلايا الجسدية ، والعلاجات الجينية ، والأنسجة ، والبروتينات العلاجية المؤتلفة ، والأدوية الحية المستخدمة في العلاج الخلوي . ويمكن أن تتكون المستحضرات الصيدلانية الحيوية من السكريات ، أو البروتينات ، أو الأحماض النووية ، أو تركيبات معقدة من هذه المواد، أو قد تكون خلايا أو أنسجة حية. ويتم عزلها (أو سلائفها أو مكوناتها) من مصادر حية - بشرية، أو حيوانية، أو نباتية، أو فطرية، أو ميكروبية. ويمكن استخدامها في الطب البشري والبيطري على حد سواء. [ 2 ] [ 3 ]

تختلف المصطلحات المتعلقة بالمستحضرات الصيدلانية الحيوية بين المجموعات والجهات، حيث تشير مصطلحات مختلفة إلى مجموعات فرعية مختلفة من العلاجات ضمن فئة المستحضرات الصيدلانية الحيوية العامة. يُستخدم مصطلح " المستحضرات البيولوجية" غالبًا بشكل أكثر تحديدًا للدلالة على المستحضرات الصيدلانية الحيوية المنتجة باستخدام  تقنية الحمض النووي المؤتلف  . تستخدم بعض الهيئات التنظيمية مصطلحي " المنتجات الطبية البيولوجية" أو "المنتجات البيولوجية العلاجية" للإشارة تحديدًا إلى المنتجات الجزيئية الكبيرة المُهندسة، مثل الأدوية القائمة على البروتينات والأحماض النووية ، تمييزًا لها عن منتجات أخرى مثل الدم ومكوناته واللقاحات، والتي تُستخلص عادةً مباشرةً من مصدر بيولوجي. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] علم الصيدلة الحيوية هو فرع من فروع علم الصيدلة يُعنى بالمستحضرات الصيدلانية الحيوية. أما علم الصيدلة الحيوية فهو فرع من علم الصيدلة يدرس المستحضرات الصيدلانية الحيوية. تُعد الأدوية المتخصصة ، وهي تصنيف حديث للمستحضرات الصيدلانية، أدوية باهظة الثمن وغالبًا ما تكون من المستحضرات البيولوجية. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] تستخدم وكالة الأدوية الأوروبية مصطلح " المنتجات الطبية للعلاج المتقدم " (ATMPs) للإشارة إلى الأدوية المُخصصة للاستخدام البشري والتي "تعتمد على الجينات أو الخلايا أو هندسة الأنسجة"، [ 10 ] بما في ذلك أدوية العلاج الجيني، وأدوية العلاج بالخلايا الجسدية، والأدوية المُهندسة نسيجياً، ومجموعات منها. [ 11 ] وفي سياق وكالة الأدوية الأوروبية، يُشير مصطلح " العلاجات المتقدمة" تحديداً إلى المنتجات الطبية للعلاج المتقدم، على الرغم من أن هذا المصطلح غير مُحدد إلى حد ما خارج هذا السياق.

على سبيل المثال، غالباً ما تكون العلاجات البيولوجية القائمة على الجينات والخلايا في طليعة الطب الحيوي والبحوث الطبية الحيوية ، ويمكن استخدامها لعلاج مجموعة متنوعة من الحالات الطبية التي لا تتوفر لها علاجات أخرى. [ 12 ]

استناداً إلى الموافقات التسويقية والمبيعات التي حققتها المستحضرات الصيدلانية الحيوية القائمة على الفيروسات المؤتلفة في الطب البيطري والبشري، تم اقتراح استخدام الفيروسات النباتية المعدلة وراثياً لتحسين أداء المحاصيل وتعزيز الإنتاج المستدام. [ 13 ]

في بعض الولايات القضائية، يتم تنظيم المنتجات البيولوجية عبر مسارات مختلفة عن الأدوية الأخرى ذات الجزيئات الصغيرة والأجهزة الطبية . [ 14 ]

الصفوف الرئيسية

بلازما الدم هي نوع من المستحضرات الصيدلانية الحيوية التي يتم استخلاصها مباشرة من الأنظمة الحية.

مستخلص من الأنظمة الحية

تُستخلص بعض أقدم أشكال المستحضرات البيولوجية من أجسام الحيوانات، وخاصة من أجسام البشر. ومن أهم هذه المستحضرات:

بعض المواد البيولوجية التي كانت تُستخلص سابقاً من الحيوانات، مثل الأنسولين، يتم إنتاجها الآن بشكل أكثر شيوعاً بواسطة الحمض النووي المؤتلف .

منتج بواسطة الحمض النووي المؤتلف

يمكن أن تشير المنتجات البيولوجية إلى مجموعة واسعة من المنتجات البيولوجية في الطب. ومع ذلك، في معظم الحالات، يُستخدم المصطلح بشكل أكثر تحديدًا لفئة من العلاجات (سواء كانت معتمدة أو قيد التطوير) التي تُنتج باستخدام عمليات بيولوجية تتضمن تقنية الحمض النووي المؤتلف . وعادةً ما تكون هذه الأدوية من أحد الأنواع الثلاثة التالية:

  1. مواد تكاد تكون متطابقة مع بروتينات الإشارة الرئيسية في الجسم. ومن الأمثلة على ذلك بروتين الإريثروبويتين المحفز لإنتاج الدم ، أو هرمون النمو المحفز للنمو ، أو الأنسولين البشري المصنّع حيوياً ونظائره.
  2. الأجسام المضادة وحيدة النسيلة . وهي تشبه الأجسام المضادة التي يستخدمها جهاز المناعة البشري لمكافحة البكتيريا والفيروسات، ولكنها "مصممة خصيصًا" (باستخدام تقنية الهيبريدوما أو طرق أخرى) وبالتالي يمكن صنعها خصيصًا لمواجهة أو منع أي مادة معينة في الجسم، أو لاستهداف أي نوع معين من الخلايا؛ ترد أمثلة على هذه الأجسام المضادة وحيدة النسيلة لاستخدامها في أمراض مختلفة في الجدول أدناه.
  3. تُبنى تركيبات المستقبلات ( البروتينات الاندماجية ) عادةً على أساس مستقبل طبيعي مرتبط بهيكل الغلوبولين المناعي . في هذه الحالة، يمنح المستقبل التركيبة خصوصيةً دقيقة، بينما يضفي هيكل الغلوبولين المناعي الاستقرار وخصائص أخرى مفيدة من الناحية الدوائية . ترد بعض الأمثلة في الجدول أدناه.

أحدثت العلاجات البيولوجية، كفئة من الأدوية بهذا المعنى الضيق ، أثراً بالغاً في العديد من المجالات الطبية، ولا سيما أمراض الروماتيزم والأورام ، فضلاً عن أمراض القلب ، والأمراض الجلدية ، وأمراض الجهاز الهضمي ، والأمراض العصبية ، وغيرها. في معظم هذه التخصصات، أضافت العلاجات البيولوجية خيارات علاجية رئيسية للعديد من الأمراض، بما في ذلك بعض الأمراض التي لم تكن لها علاجات فعالة، وأخرى كانت العلاجات المتوفرة سابقاً غير كافية لها. مع ذلك، أثار ظهور العلاجات البيولوجية أيضاً قضايا تنظيمية معقدة (انظر أدناه)، ومخاوف اقتصادية دوائية كبيرة نظراً لارتفاع تكلفة العلاجات البيولوجية بشكل كبير مقارنةً بالأدوية التقليدية (الدوائية). وقد برز هذا العامل بشكل خاص لأن العديد من الأدوية البيولوجية تُستخدم لعلاج الأمراض المزمنة ، مثل التهاب المفاصل الروماتويدي أو داء الأمعاء الالتهابي، أو لعلاج السرطان الذي لا يمكن علاجه بطرق أخرى خلال ما تبقى من العمر. تتراوح تكلفة العلاج باستخدام العلاج النموذجي بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة للحالات الشائعة نسبيًا بشكل عام بين 7000 و 14000 يورو لكل مريض سنويًا.

المرضى الأكبر سناً الذين يتلقون العلاج البيولوجي لأمراض مثل التهاب المفاصل الروماتويدي أو التهاب المفاصل الصدفي أو التهاب الفقار اللاصق معرضون لخطر متزايد للإصابة بعدوى تهدد الحياة، وأحداث قلبية وعائية ضارة، وأورام خبيثة . [ 15 ]

كانت أول مادة من هذا النوع معتمدة للاستخدام العلاجي هي الأنسولين البشري المصنّع حيويًا بتقنية الحمض النووي المؤتلف . يُشار إليه أحيانًا باسم rHI، ويُباع تحت الاسم التجاري Humulin ، وقد طوّرته شركة Genentech ، ولكن تم ترخيصه لشركة Eli Lilly and Company ، التي قامت بتصنيعه وتسويقه بدءًا من عام 1982.

تشمل الأنواع الرئيسية للمستحضرات الصيدلانية الحيوية ما يلي:

بلغ استثمار صناعة الأدوية الحيوية في البحث والتطوير للأدوية الجديدة 65.2 مليار دولار في عام 2008. [ 16 ] ومن الأمثلة على المنتجات البيولوجية المصنعة بتقنية الحمض النووي المؤتلف ما يلي:

يوسان / نزلالاسم التجاريدواعي الاستعمالتكنولوجياآلية العمل
أباتا سيأورينسياالتهاب المفصل الروماتويديبروتين اندماج الغلوبولين المناعي CTLA-4تعطيل الخلايا التائية
أداليمومابهوميراالتهاب المفاصل الروماتويدي، التهاب الفقار اللاصق ، التهاب المفاصل الصدفي ، الصدفية، التهاب القولون التقرحي ، داء كرونجسم مضاد أحادي النسيلةمضاد عامل نخر الورم
أليفسيبتأميفيفالصدفية اللويحية المزمنةبروتين اندماج الغلوبولين المناعي G1غير موصوفة بشكل كامل
إريثروبويتينإيبوجينفقر الدم الناجم عن العلاج الكيميائي للسرطان ، والفشل الكلوي المزمن ، وما إلى ذلك.البروتين المؤتلفتحفيز إنتاج خلايا الدم الحمراء
إيتانيرسيبتإنبريلالتهاب المفاصل الروماتويدي، التهاب الفقار اللاصق، التهاب المفاصل الصدفي، الصدفيةبروتين اندماج مستقبل عامل نخر الورم البشري المؤتلفمضاد عامل نخر الورم
إنفليكسيمابريميكيدالتهاب المفاصل الروماتويدي، التهاب الفقار اللاصق، التهاب المفاصل الصدفي، الصدفية، التهاب القولون التقرحي ، داء كرونجسم مضاد أحادي النسيلةمضاد عامل نخر الورم
تراستوزومابهيركينسرطان الثديجسم مضاد أحادي النسيلة بشريمضاد مستقبلات HER2/neu (erbB2)
أوستيكينومابستيلاراالتهاب المفاصل الصدفي ، الصدفية ، التهاب القولون التقرحي ، داء كرونجسم مضاد أحادي النسيلة بشريمضاد IL-12 و IL-23
دينيلوكين ديفتيتوكسأونتاكسرطان الغدد الليمفاوية التائية الجلدية (CTCL)بروتين مُهندس من سم الخناق يجمع بين إنترلوكين-2 وسم الخناقرابط مستقبلات الإنترلوكين-2
غوليمومابسيمبونيالتهاب المفاصل الروماتويدي ، التهاب المفاصل الصدفي ، التهاب الفقار اللاصق ، التهاب القولون التقرحيجسم مضاد أحادي النسيلةمضاد عامل نخر الورم
فيدوليزومابإنتيفيوالتهاب القولون التقرحي ، داء كرونجسم مضاد أحادي النسيلةحاصرات الإنتغرين α 4 β 7
إيكسيكيزومابتالتزالصدفية اللويحية ، التهاب المفاصل الصدفي ، التهاب الفقار اللاصق ، التهاب المفاصل المحوري غير الشعاعيجسم مضاد أحادي النسيلة بشريمُعادل IL-17A

اللقاحات

يتم إنتاج العديد من اللقاحات في مزارع الأنسجة.

العلاج الجيني

يتضمن العلاج الجيني الفيروسي التلاعب الاصطناعي بالفيروس لإدراج جزء مرغوب فيه من المادة الوراثية.

تم اقتراح العلاجات الجينية الفيروسية باستخدام فيروسات نباتية معدلة وراثيًا لتحسين أداء المحاصيل وتعزيز الإنتاج المستدام. [ 13 ]

الأدوية الحيوية المماثلة

مع انتهاء صلاحية العديد من براءات اختراع الأدوية البيولوجية الرائجة بين عامي 2012 و2019، ازداد الاهتمام بإنتاج الأدوية الحيوية المماثلة، أي الأدوية البيولوجية اللاحقة. [ 17 ] بالمقارنة مع الجزيئات الصغيرة التي تتكون من مكونات فعالة متطابقة كيميائيًا ، فإن الأدوية البيولوجية أكثر تعقيدًا بكثير وتتألف من أنواع فرعية متعددة. نظرًا لتنوعها وحساسية عمليات التصنيع العالية، ستُظهر الأدوية الأصلية والأدوية الحيوية المماثلة اللاحقة تباينًا في بعض المتغيرات بمرور الوقت. يجب أن تظل سلامة وأداء كل من الأدوية البيولوجية الأصلية والأدوية الحيوية المماثلة متكافئة طوال دورة حياتها. [ 18 ] [ 19 ] تتم مراقبة اختلافات عمليات التصنيع بواسطة أدوات تحليلية حديثة (مثل الاستشراب السائل ، والمقايسات المناعية ، وقياس الطيف الكتلي ، وما إلى ذلك) وتصف نطاق تصميم فريد لكل دواء بيولوجي.

تتطلب الأدوية الحيوية المماثلة إطارًا تنظيميًا مختلفًا مقارنةً بالأدوية الجنيسة ذات الجزيئات الصغيرة. وقد عالجت التشريعات في القرن الحادي والعشرين هذا الأمر من خلال اعتماد مستوى وسيط من الاختبارات للأدوية الحيوية المماثلة. يتطلب مسار تقديم الطلب اختبارات أكثر مما هو مطلوب للأدوية الجنيسة ذات الجزيئات الصغيرة، ولكن اختبارات أقل مما هو مطلوب لتسجيل علاجات جديدة تمامًا. [ 20 ]

في عام 2003، قدمت وكالة الأدوية الأوروبية مسارًا مُعدَّلًا للأدوية الحيوية المماثلة، يُطلق عليه اسم المنتجات الطبية البيولوجية المماثلة . يعتمد هذا المسار على إثبات شامل لإمكانية مقارنة المنتج بمنتج مُعتمد قائم. [ 21 ] وفي الولايات المتحدة، أنشأ قانون حماية المرضى والرعاية الصحية الميسرة لعام 2010 مسارًا مُختصرًا للموافقة على المنتجات البيولوجية التي ثبت أنها مماثلة بيولوجيًا لمنتج بيولوجي مرجعي مُرخص من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، أو قابلة للاستبدال به. [ 20 ] [ 22 ] ويتفاءل الباحثون بأن إدخال الأدوية الحيوية المماثلة سيُقلل من النفقات الطبية على المرضى ونظام الرعاية الصحية. [ 17 ]

التسويق التجاري

عند تطوير دواء حيوي جديد، تتقدم الشركة عادةً بطلب للحصول على براءة اختراع ، وهي عبارة عن منح لحقوق التصنيع الحصرية. تُعد هذه الوسيلة الأساسية التي يستطيع مطور الدواء من خلالها استرداد تكلفة الاستثمار في تطوير الدواء الحيوي. تختلف قوانين براءات الاختراع في الولايات المتحدة وأوروبا إلى حد ما فيما يتعلق بمتطلبات الحصول على براءة الاختراع، حيث يُنظر إلى المتطلبات الأوروبية على أنها أكثر صعوبة في تحقيقها. وقد ارتفع إجمالي عدد براءات الاختراع الممنوحة للأدوية الحيوية بشكل ملحوظ منذ سبعينيات القرن الماضي. ففي عام 1978، بلغ إجمالي براءات الاختراع الممنوحة 30 براءة، ثم ارتفع إلى 15,600 براءة في عام 1995، ووصل عدد طلبات براءات الاختراع إلى 34,527 طلبًا بحلول عام 2001. [ 23 ] تخضع منتجات الدم وغيرها من المنتجات البيولوجية المشتقة من الإنسان، مثل حليب الأم، لأسواق شديدة التنظيم أو يصعب الوصول إليها؛ ولذلك، يواجه العملاء عمومًا نقصًا في إمدادات هذه المنتجات. غالبًا ما تعجز المؤسسات التي تحتفظ بهذه المنتجات البيولوجية، والتي تُعرف باسم "بنوك"، عن توزيع منتجاتها على العملاء بكفاءة. [ 24 ] في المقابل، تنتشر بنوك الخلايا التناسلية على نطاق أوسع وتتوفر بشكل أكبر نظرًا لسهولة استخدام الحيوانات المنوية والبويضات في علاج الخصوبة. [ 25 ]

الإنتاج على نطاق واسع

مفاعل حيوي من الفولاذ المقاوم للصدأ لمحطات الإنتاج
مفاعل حيوي من الفولاذ المقاوم للصدأ لمحطات الإنتاج

يمكن إنتاج المستحضرات الصيدلانية الحيوية من الخلايا الميكروبية (مثل بكتيريا الإشريكية القولونية المُعدلة وراثيًا أو مزارع الخميرة)، وخطوط الخلايا الثديية (انظر زراعة الخلايا )، ومزارع الخلايا النباتية (انظر زراعة الأنسجة النباتية )، ونباتات الطحالب في مفاعلات حيوية ذات تكوينات متنوعة، بما في ذلك المفاعلات الضوئية الحيوية . [ 26 ] من أهم القضايا التي تثير القلق تكلفة الإنتاج (حيث يُفضل إنتاج كميات قليلة من المنتجات عالية النقاء) والتلوث الميكروبي ( بالبكتيريا والفيروسات والمايكوبلازما ). تشمل منصات الإنتاج البديلة التي يجري اختبارها النباتات الكاملة ( المستحضرات الصيدلانية النباتية ).

الكائنات المعدلة وراثيا

تتضمن إحدى الطرق المثيرة للجدل لإنتاج المستحضرات الصيدلانية الحيوية استخدام الكائنات المعدلة وراثيًا ، لا سيما النباتات والحيوانات التي تم تعديلها وراثيًا لإنتاج الأدوية. ويمثل هذا الإنتاج مخاطرة كبيرة للمستثمرين نظرًا لاحتمالية فشل الإنتاج أو خضوعه لتدقيق من الهيئات التنظيمية بناءً على المخاطر المتوقعة والقضايا الأخلاقية. كما تُشكل المحاصيل الصيدلانية الحيوية خطر التلوث المتبادل مع المحاصيل غير المعدلة وراثيًا، أو المحاصيل المعدلة وراثيًا لأغراض غير طبية.

يتمثل أحد الأساليب المحتملة لهذه التقنية في إنتاج حيوان ثديي معدل وراثيًا قادر على إنتاج الدواء الحيوي في حليبه أو دمه أو بوله. وبمجرد إنتاج الحيوان، عادةً باستخدام طريقة الحقن المجهري للنواة الأولية ، يصبح من الممكن استخدام تقنية الاستنساخ لإنتاج ذرية إضافية تحمل الجينوم المعدل المرغوب. [ 27 ] كان دواء ATryn أول دواء من هذا النوع يُصنع من حليب ماعز معدل وراثيًا، لكن وكالة الأدوية الأوروبية منعت ترخيص تسويقه في فبراير 2006. [ 28 ] تم نقض هذا القرار في يونيو 2006، وحصل الدواء على الموافقة في أغسطس 2006. [ 29 ]

أنظمة

الاتحاد الأوروبي

في الاتحاد الأوروبي ، يُعرَّف المنتج الطبي البيولوجي [ 30 ] بأنه أحد المواد الفعالة المُنتَجة أو المُستخلصة من نظام بيولوجي (حي)، ويتطلب، بالإضافة إلى الاختبارات الفيزيائية والكيميائية، اختبارات بيولوجية لتوصيفه بشكل كامل. ويشمل توصيف المنتج الطبي البيولوجي اختبار المادة الفعالة والمنتج الطبي النهائي، إلى جانب عملية الإنتاج ومراقبتها. على سبيل المثال:

  • عملية الإنتاج – يمكن استخلاصها من التقنية الحيوية أو من تقنيات أخرى. ويمكن تحضيرها باستخدام تقنيات أكثر تقليدية كما هو الحال بالنسبة للمنتجات المشتقة من الدم أو البلازما وعدد من اللقاحات.
  • المادة الفعالة - تتكون من كائنات دقيقة كاملة ، أو خلايا ثديية، أو أحماض نووية، أو مكونات بروتينية ، أو مكونات عديد السكاريد ، مصدرها ميكروبي أو حيواني أو بشري أو نباتي.
  • آلية العمل – المنتجات الطبية العلاجية والمناعية، أو مواد نقل الجينات ، أو مواد العلاج الخلوي .

الولايات المتحدة

في الولايات المتحدة ، تُمنح تراخيص المنتجات البيولوجية من خلال طلب ترخيص المنتجات البيولوجية (BLA)، ثم تُقدم إلى مركز تقييم وبحوث المنتجات البيولوجية التابع لإدارة الغذاء والدواء (CBER) حيث تخضع للرقابة، بينما تخضع الأدوية للرقابة من قبل مركز تقييم وبحوث الأدوية . قد يتطلب الحصول على الموافقة عدة سنوات من التجارب السريرية ، بما في ذلك التجارب على متطوعين بشريين. وحتى بعد طرح الدواء في السوق، سيظل خاضعًا للمراقبة لتقييم أدائه ومخاطر السلامة. يجب أن تستوفي عملية التصنيع معايير "ممارسات التصنيع الجيدة" لإدارة الغذاء والدواء، والتي تُصنع عادةً في بيئة غرف نظيفة مع قيود صارمة على كمية الجسيمات المحمولة جوًا والملوثات الميكروبية الأخرى التي قد تؤثر على فعالية الدواء. [ 31 ]

كندا

في كندا ، تتم مراجعة المنتجات البيولوجية (والمستحضرات الصيدلانية المشعة) من خلال مديرية المنتجات البيولوجية والعلاجات الجينية التابعة لوزارة الصحة الكندية . [ 32 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ "بيولوجي" . قواميس أكسفورد . مؤرشف من الأصل في 19 أكتوبر 2019.
  2. ↑ والش، غاري (2018). "معايير المستحضرات الصيدلانية الحيوية 2018" . مجلة نيتشر للتكنولوجيا الحيوية . 36 (12): 1136-1145 . doi : 10.1038/nbt.4305 . ISSN 1087-0156 . PMID 30520869 .  
  3. ↑ رايان، مايكل ب.؛ والش، غاري (2012). "المستحضرات الصيدلانية الحيوية البيطرية" . اتجاهات في التكنولوجيا الحيوية . 30 (12): 615-620 . doi : 10.1016/j.tibtech.2012.08.005 . PMID 22995556 . 
  4. ↑ رادر، ر. أ. (يوليو 2008). "(إعادة) تعريف المستحضرات الصيدلانية الحيوية" . مجلة نيتشر للتكنولوجيا الحيوية . 26 (7): 743-751 . doi : 10.1038/nbt0708-743 . PMID 18612293 . 
  5. ↑ "مسرد مصطلحات الأدوية لدى إدارة الغذاء والدواء" . إدارة الغذاء والدواء . 2 فبراير 2012. مؤرشف من الأصل في 22 نوفمبر 2010. تم الاطلاع عليه في 8 أبريل 2014 .
  6. ↑ والش، ج. (2003). المستحضرات الصيدلانية الحيوية: الكيمياء الحيوية والتكنولوجيا الحيوية، الطبعة الثانية . جون وايلي وأولاده المحدودة. ISBN 978-0-470-84326-0.
  7. ↑ غليسون، ب.ب.، ألكسندر، ج.س.، ستارنر، س.إ.، ريتر، س.ت.، فان هوتن، هـ.ك.، غونديرسون، ب.و.، شاه، ن.د. (سبتمبر 2013). " استخدام خطط التأمين الصحي وتكاليف الأدوية المتخصصة في أربع حالات مرضية مزمنة" . مجلة الصيدلة في الرعاية الصحية المُدارة . 19 (7): 542-548 . doi : 10.18553/jmcp.2013.19.7.542 . PMC 10437312. PMID 23964615 .  
  8. ↑ توماس، كيت؛ بولاك، أندرو (15 يوليو 2015). "انتشار الصيدليات المتخصصة، مصحوبًا بتساؤلات" . نيويورك تايمز . سينكينغ سبرينغ، بنسلفانيا . تم الاطلاع عليه في 5 أكتوبر 2015 .
  9. ↑ شركة مورفي. "استراتيجيات إدارة الرعاية الصحية للصيدليات المتخصصة" (ملف PDF) . تم الاطلاع عليه بتاريخ 24 سبتمبر 2015 .
  10. ↑ وكالة الأدوية الأوروبية ، "تعريف تلميح الأدوات للمنتجات الطبية للعلاج المتقدم"، لجنة العلاجات المتقدمة (CAT) ، مؤرشفة من الأصل في 2017-11-15 ، تم استرجاعها في 2017-05-15 .
  11. ↑ وكالة الأدوية الأوروبية ، المنتجات الطبية للعلاج المتقدم: نظرة عامة ، تم استرجاعها في 2017-05-15 .
  12. ↑ مركز تقييم وبحوث المنتجات البيولوجية (1 أبريل 2010). "ما هو المنتج البيولوجي؟" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. مؤرشف من الأصل في 22 نوفمبر 2010. تم الاطلاع عليه في 9 فبراير 2014 .
  13. باسين ، فابيو؛ أورانجا، ميريا؛ شاروداتان، راغافان؛ كوون، تشون تاك (15 مايو 2024). "هندسة الفيروسات المفيدة لتحسين أداء المحاصيل". مجلة Nature Reviews Bioengineering . doi : 10.1038/s44222-024-00197-y . hdl : 10261/394453 . ISSN 2731-6092 . 
  14. ↑ إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (أغسطس 2008). "طلبات تكميلية تقترح تغييرات في ملصقات الأدوية والمنتجات البيولوجية والأجهزة الطبية المعتمدة. القاعدة النهائية" (ملف PDF) . السجل الفيدرالي . 73 (164): 49603-10 . PMID 18958946 . 
  15. ↑ كير إل دي (2010). "استخدام العوامل البيولوجية في كبار السن" . مجلة طب العضلات والهيكل العظمي . 27 : 175-180 .
  16. ↑ بريسك فوكس فاينانشال. "يشهد قطاع المستحضرات الصيدلانية الحيوية ارتفاعًا في الإنفاق على البحث والتطوير رغم أزمة الائتمان، وفقًا لتحليل" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 3 أكتوبر 2018. تم الاطلاع عليه بتاريخ 11 مارس 2009 .
  17. 1 2 كالو-فرنانديز ب، مارتينيز-هورتادو جيه إل (ديسمبر 2012). "الأدوية الحيوية المماثلة: استراتيجيات الشركات للاستفادة من سوق المنتجات البيولوجية" . المستحضرات الصيدلانية . 5 (12): 1393-1408 . doi : 10.3390/ph5121393 . PMC 3816668. PMID 24281342 .  
  18. ↑ شيستل م، ستانجلر ت، توريلا س، سيبيلنيك ت، تول هـ، جراو ر (أبريل 2011). "التغييرات المقبولة في خصائص جودة المستحضرات الصيدلانية الحيوية المُغلّفة بالجليكوزيل" . مجلة نيتشر للتكنولوجيا الحيوية . 29 (4): 310-312 . doi : 10.1038/nbt.1839 . PMID 21478841 . 
  19. ↑ لامانا، دبليو سي، وهولزمان، جيه، وكوهين، إتش بي، وغو، إكس، وشفايغلر، إم، وستانغلر، تي، وسيدل، إيه، وشيستل، إم (أبريل 2018). "الحفاظ على جودة وأداء سريري متسقين للمستحضرات الصيدلانية البيولوجية" . رأي الخبراء في العلاج البيولوجي . 18 (4): 369-379 . doi : 10.1080/14712598.2018.1421169 . PMID 29285958 . 
  20. 1 2 نيك سي (2012). "قانون الأدوية الحيوية المماثلة في الولايات المتحدة: التحديات التي تواجه الموافقة التنظيمية" . فارم ميد . 26 (3): 145-152 . doi : 10.1007/bf03262388 . S2CID 14604362. تاريخ الاسترجاع : 13 يونيو 2012 . 
  21. ↑ وكالة الأدوية الأوروبية (30 أكتوبر 2008). "أسئلة وأجوبة حول الأدوية الحيوية المماثلة (المنتجات الطبية البيولوجية المماثلة)" (ملف PDF) . وكالة الأدوية الأوروبية. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 15 مارس 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 11 أكتوبر 2014 .
  22. ↑ 75 FR 61497 ؛ إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (2010-10-05). "مسار الموافقة على المنتجات البيولوجية المماثلة والبديلة" (ملف PDF) . جلسة استماع عامة؛ طلب تعليقات .
  23. ↑ فوستر، لوك. "براءات الاختراع في صناعة المستحضرات الصيدلانية الحيوية - مقارنة بين الولايات المتحدة وأوروبا" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 16 مارس 2006. تم الاطلاع عليه بتاريخ 23 يونيو 2006 .
  24. ↑ كارلايل، إيرين. "الرجال الذين يتاجرون بدمك من أجل الربح" . فوربس . تم الاطلاع عليه بتاريخ 29-09-2016 .
  25. ↑ "متبرعو الحيوانات المنوية في أستراليا | تبرع بالحيوانات المنوية" . spermdonorsaustralia.com.au . تم الاطلاع عليه بتاريخ 29-09-2016 .
  26. ↑ ديكر إي إل، ريسكي آر (يناير 2008). "الإنجازات الحالية في إنتاج المستحضرات الصيدلانية الحيوية المعقدة باستخدام المفاعلات الحيوية للطحالب". هندسة العمليات الحيوية والأنظمة الحيوية . 31 (1): 3-9 . doi : 10.1007/s00449-007-0151-y . PMID 17701058. S2CID 4673669 .  
  27. ↑ دوف أ (أكتوبر 2000). "استغلال الجينوم لتحقيق الربح". مجلة نيتشر للتكنولوجيا الحيوية . 18 (10): 1045-1048 . doi : 10.1038/80231 . PMID 11017040. S2CID 10154550 .  
  28. ↑ فيليب بي سي جونز. "المنظمون الأوروبيون يعرقلون خطط استخدام مضاد الثرومبين البشري المستخلص من حليب الماعز" (ملف PDF) . مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 20 أكتوبر 2020. تم الاطلاع عليه بتاريخ 23 يونيو 2006 .
  29. ↑ "الموافقة على دواء الماعز 'المُصنّع'" . بي بي سي نيوز . 2006-06-02 . تاريخ الاسترجاع: 2006-10-25 .
  30. ↑ المفوضية الأوروبية (25 يونيو/حزيران 2003). "توجيه المفوضية 2003/63/EC المعدل لتوجيه البرلمان الأوروبي والمجلس 2001/83/EC بشأن قانون الجماعة المتعلق بالمنتجات الطبية للاستخدام البشري" (ملف PDF) . الجريدة الرسمية للاتحاد الأوروبي . ص. L 159/62. 
  31. ↑ كينغهام ر، كلاسا ج، كارفر ك (2014). المبادئ التوجيهية التنظيمية الرئيسية لتطوير المنتجات البيولوجية في الولايات المتحدة وأوروبا (ملف PDF) . جون وايلي وأولاده، ص 75-88 . مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 2 أغسطس 2021. تم الاطلاع عليه في 11 أبريل 2018 . 
  32. ↑ "مديرية العلاجات البيولوجية والوراثية" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 20 يناير 2019 .