تاكروليموس

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 6 صور
الموسوعة الحرة

تاكروليموس ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري بروجراف وغيره، هو دواء مثبط للمناعة . بعد عملية زرع عضو من متبرع ، يكون خطر رفض العضو المزروع متوسطًا؛ ويُستخدم تاكروليموس لتقليل هذا الخطر. كما يُباع تاكروليموس كدواء موضعي لعلاج الأمراض التي تتوسطها الخلايا التائية، مثل الإكزيما والصدفية . على سبيل المثال، يُوصف لعلاج التهاب العنبية الشديد المقاوم للعلاج بعد زرع نخاع العظم ، وتفاقم داء التغيرات الطفيفة ، وداء كيمورا ، والبهاق . ويمكن استخدامه أيضًا لعلاج متلازمة جفاف العين لدى القطط والكلاب. [ 6 ] [ 7 ]

يثبط تاكروليموس الكالسينيورين ، الذي يشارك في إنتاج إنترلوكين-2 ، وهو جزيء يعزز نمو وتكاثر الخلايا التائية ، كجزء من الاستجابة المناعية المكتسبة (أو التكيفية ) للجسم .

كيميائياً، هو لاكتون ماكروليد [ 8 ] اكتُشف لأول مرة عام 1987، من مرق تخمير عينة تربة يابانية تحتوي على بكتيريا ستربتوميسيس تسوكوبينسيس . وهو مُدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . [ 9 ] في عام 2021، كان الدواء رقم 296 من حيث شيوع وصفه في الولايات المتحدة، بأكثر من 500,000 وصفة طبية. [ 10 ] [ 11 ]

تاريخ

اكتُشف التاكروليموس عام 1987 على يد فريق ياباني بقيادة عالم الصيدلة تورو كينو ؛ وكان من أوائل مثبطات المناعة من فئة الماكروليدات التي تم اكتشافها، وسبقه اكتشاف الراباميسين (سيروليموس) في جزيرة رابا نوي (جزيرة الفصح) عام 1975. [ 12 ] يُنتَج التاكروليموس بواسطة بكتيريا التربة، ستربتوميسيس تسوكوبنسيس . [ 13 ] اسم التاكروليموس مشتق من " مثبط المناعة من فئة الماكروليدات في تسوكوبا ". [ 14 ]

جرى التطوير المبكر (مرحلة البحث عن دواء جديد) للتكروليموس، الذي كان يُعرف آنذاك برمز التطوير FK-506، خلال السنوات القليلة التالية. ويُقدّم توماس ستارزل سردًا مباشرًا لتلك العملية في مذكراته التي نُشرت عام 1992. [ 15 ]

حصل دواء تاكروليموس على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لأول مرة عام 1994، [ 16 ] [ 17 ] لاستخدامه في زراعة الكبد ؛ ثم وُسِّعت دواعي استخدامه لتشمل زراعة الكلى. [ 18 ] وتمت الموافقة على أول نسخة جنيسة من تاكروليموس (كبسولات للإعطاء عن طريق الفم) في الولايات المتحدة عام 2009. [ 19 ] كما تمت الموافقة على نسخة جنيسة من تاكروليموس للحقن في الولايات المتحدة عام 2017. [ 20 ]

تمت الموافقة على استخدام تاكروليموس طبيًا في الاتحاد الأوروبي عام 2002 لعلاج التهاب الجلد التأتبي المتوسط ​​إلى الشديد. [ 21 ] وفي عام 2007، وُسِّعت دواعي الاستخدام لتشمل الوقاية من رفض زراعة الأعضاء لدى البالغين متلقي طعوم الكلى أو الكبد، وعلاج رفض الطعوم المقاوم للعلاج بأدوية أخرى مثبطة للمناعة لدى البالغين. [ 22 ] وفي عام 2009، وُسِّعت دواعي الاستخدام لتشمل الوقاية من رفض زراعة الأعضاء لدى البالغين والأطفال متلقي طعوم الكلى أو الكبد أو القلب، وعلاج رفض الطعوم المقاوم للعلاج بأدوية أخرى مثبطة للمناعة لدى البالغين والأطفال. [ 23 ]

الاستخدامات الطبية

زراعة الأعضاء

يتمتع تاكروليموس بخصائص مثبطة للمناعة مشابهة للسيكلوسبورين ، ولكنه أكثر فعالية بكثير. وقد ارتبط تثبيط المناعة باستخدام تاكروليموس بانخفاض ملحوظ في معدل رفض الزرع الحاد مقارنةً بتثبيط المناعة باستخدام السيكلوسبورين (30.7% مقابل 46.4%) في إحدى الدراسات. [ 24 ] تكون النتائج السريرية أفضل مع تاكروليموس مقارنةً بالسيكلوسبورين خلال السنة الأولى من زراعة الكبد. [ 25 ] [ 26 ] إلا أن النتائج طويلة الأمد لم تتحسن بنفس القدر. يُوصف تاكروليموس عادةً كجزء من مزيج علاجي لما بعد الزرع يشمل الستيرويدات ، والميكوفينولات ، ومثبطات مستقبلات إنترلوكين-2 مثل باسيليكسيماب . ويتم تعديل الجرعات للوصول إلى مستويات الدم المستهدفة في أوقات محددة بعد إعطاء الدواء. [ 27 ]

جلد

مرهم تاكروليموس 0.1%

يُستخدم تاكروليموس على شكل مرهم لعلاج التهاب الجلد (الإكزيما)، وخاصة التهاب الجلد التأتبي ، في حال فشل الكورتيكوستيرويدات الموضعية والمرطبات في تحسين الحالة. [ 28 ] [ 29 ] وهو يُثبط الالتهاب بطريقة مشابهة للستيرويدات ، ويُعدّ بنفس فعالية الستيرويدات متوسطة الفعالية. ومن أهم مزايا تاكروليموس أنه، على عكس الستيرويدات، لا يُسبب ترقق الجلد ( ضموره )، أو أي آثار جانبية أخرى مرتبطة بالستيرويدات. [ 30 ] [ 29 ]

يُوضع على الآفات النشطة حتى تلتئم، ويمكن استخدامه أيضاً بشكل مستمر بجرعات منخفضة (مرتين أسبوعياً)، ويُوضع على الجلد الرقيق في الوجه والجفون. وقد أُجريت تجارب سريرية لمدة تصل إلى عام. ومؤخراً، استُخدم أيضاً لعلاج البهاق القطعي لدى الأطفال، وخاصة في مناطق الوجه. [ 31 ]

عيون

يصف الأطباء البيطريون أحيانًا محلول تاكروليموس، على شكل قطرات، لعلاج التهاب القرنية والملتحمة ، وأمراض جفاف العين الأخرى ، لدى القطط والكلاب والخيول المنزلية . [ 32 ] وقد دُرست إمكانية استخدامه في عيون البشر. [ 33 ] [ 34 ]

موانع الاستعمال والاحتياطات

تشمل موانع الاستعمال والاحتياطات ما يلي: [ 35 ]

للاستخدام الموضعي

  • ضمادة مانعة للتسرب
  • آفات خبيثة معروفة أو مشتبه بها
  • متلازمة نيثرتون أو أمراض جلدية مماثلة
  • بعض أنواع العدوى الجلدية [ 30 ]

تأثيرات جانبية

عن طريق الفم أو عن طريق الوريد

قد تكون الآثار الجانبية شديدة وتشمل العدوى ، وتلف القلب، وارتفاع ضغط الدم ، وتشوش الرؤية ، ومشاكل في الكبد والكلى ( سمية تاكروليموس الكلوية )، [ 37 ] وفرط بوتاسيوم الدم ، ونقص مغنيسيوم الدم ، وارتفاع سكر الدم ، وداء السكري ، والحكة ، وتلف الرئة ( يسبب سيروليموس أيضًا تلف الرئة)، [ 38 ] ومشاكل عصبية ونفسية متنوعة مثل فقدان الشهية، والأرق ، ومتلازمة اعتلال الدماغ الخلفي العكوس ، والتشوش، والضعف، والاكتئاب ، والكوابيس المزعجة، والتشنجات ، واعتلال الأعصاب ، والنوبات ، والرعاش ، والجمود . [ 39 ]

بالإضافة إلى ذلك، قد يؤدي ذلك إلى زيادة حدة الحالات الفطرية أو المعدية الموجودة مثل الهربس النطاقي أو عدوى فيروس الورم الحليمي . [ 35 ]

التسرطن والطفرات

يُعدّ ازدياد خطر الإصابة بالأورام الخبيثة (السرطان) من المضاعفات المعروفة لدى الأشخاص الذين يتلقون مثبطات المناعة للحد من رفض الأعضاء المزروعة. [ 35 ] وأكثر أنواع السرطان شيوعًا هي سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكينية [ 40 ] وسرطانات الجلد . ويبدو أن هذا الخطر مرتبط بشدة العلاج ومدته.

للاستخدام الموضعي

تشمل أكثر الأعراض الجانبية شيوعًا المرتبطة باستخدام مراهم تاكروليموس الموضعية، خاصةً عند استخدامها على مساحة واسعة، الشعور بحرقة أو حكة عند الاستخدام الأولي، مع زيادة الحساسية لأشعة الشمس والحرارة في المناطق المصابة. أما الأعراض الأقل شيوعًا فهي أعراض تشبه أعراض الإنفلونزا ، والصداع، والسعال، وحرقة العين. [ 41 ]

مخاطر الإصابة بالسرطان

كان يُشتبه في أن دواء تاكروليموس ودواءً مشابهًا له لعلاج الإكزيما ( بيميكروليموس ) يحملان خطر الإصابة بالسرطان، على الرغم من أن هذه المسألة لا تزال محل جدل. أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تحذيرًا صحيًا في مارس 2005 بشأن هذا الدواء، استنادًا إلى نماذج حيوانية وعدد قليل من المرضى. وحتى تُسفر المزيد من الدراسات البشرية عن نتائج أكثر حسمًا، توصي إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بإبلاغ المستخدمين بالمخاطر المحتملة. ومع ذلك، لا يعتبر أطباء الجلد في المملكة المتحدة هذا الأمر مصدر قلق حقيقي، وهم يوصون بشكل متزايد باستخدام هذه الأدوية الجديدة. [ 42 ] وخلصت مراجعة منهجية وتحليل تجميعي نُشرا في مجلة لانسيت لصحة الطفل والمراهق عام 2023 ، بأدلة ذات موثوقية متوسطة، إلى أن الدواءين لا يرتبطان بأي زيادة في خطر الإصابة بالسرطان. [ 43 ]

في نوفمبر 2024، صنفت الوكالة الدولية لأبحاث السرطان (IARC) الهيدروكلوروثيازيد والفوريكونازول والتاكروليموس ضمن المجموعة 1 من المواد المسرطنة . [ 44 ] [ 45 ]

التفاعلات

وكما هو الحال مع السيكلوسبورين، فإن للتاكروليموس نطاقًا واسعًا من التفاعلات. يتم استقلاب التاكروليموس بشكل أساسي بواسطة نظام السيتوكروم P450 من إنزيمات الكبد، وهناك العديد من المواد التي تتفاعل مع هذا النظام وتحفز أو تثبط نشاطه الأيضي. [ 35 ]

تشمل التفاعلات الدوائية التفاعل مع الجريب فروت ، الذي يزيد من تركيز تاكروليموس في البلازما. ونظرًا لأن العدوى تُعد سببًا رئيسيًا للمراضة والوفيات لدى مرضى ما بعد زراعة الأعضاء، فإن أكثر التفاعلات الدوائية شيوعًا هي تلك التي تشمل التفاعلات مع الأدوية المضادة للميكروبات. تزيد المضادات الحيوية من فئة الماكروليدات، بما في ذلك الإريثروميسين والكلاريثروميسين ، بالإضافة إلى العديد من فئات مضادات الفطريات الحديثة، وخاصةً من فئة الأزول ( فلوكونازول ، فوريكونازول )، من مستويات تاكروليموس عن طريق التنافس على إنزيمات السيتوكروم. [ 35 ]

علم الأدوية

آلية العمل

FKBP12 ، البروتين المستهدف للتكروليموس

تاكروليموس هو مثبط للكالسينيورين من فئة الماكروليدات . في الخلايا التائية ، يؤدي تنشيط مستقبلات الخلايا التائية عادةً إلى زيادة الكالسيوم داخل الخلايا، والذي يعمل عبر الكالمودولين لتنشيط الكالسينيورين . يقوم الكالسينيورين بعد ذلك بإزالة الفوسفات من عامل النسخ النووي للخلايا التائية المنشطة (NF-AT)، الذي ينتقل إلى نواة الخلية التائية ويزيد من نشاط الجينات المشفرة للإنترلوكين-2 والسيتوكينات ذات الصلة. يمنع تاكروليموس إزالة الفوسفات من NF-AT. [ 46 ]

بالتفصيل، يُقلل تاكروليموس من نشاط إنزيم ببتيديل بروليل إيزوميراز عن طريق الارتباط بالبروتين المناعي FKBP12 ( بروتين ربط FK506 )، مُشكلاً مُركباً جديداً. يتفاعل هذا المُركب FKBP12–FK506 مع الكالسينيورين ويُثبطه، وبالتالي يُثبط كلاً من نقل الإشارات في الخلايا اللمفاوية التائية ونسخ إنترلوكين-2. [ 47 ] على الرغم من أن هذا التأثير مُشابه لتأثير السيكلوسبورين، إلا أن استخدام تاكروليموس يُقلل من حدوث الرفض الحاد مُقارنةً باستخدام السيكلوسبورين. [ 24 ] على الرغم من أن التثبيط المناعي قصير الأمد، فيما يتعلق ببقاء المريض والطعم، مُتشابه بين الدواءين، إلا أن تاكروليموس يُؤدي إلى صورة دهنية أفضل، وقد يكون لهذا آثار هامة على المدى الطويل نظراً لتأثير الرفض على بقاء الطعم. [ 48 ]

الحركية الدوائية

يُمتص تاكروليموس الفموي ببطء في الجهاز الهضمي ، حيث تبلغ توافره الحيوي الكلي من 20 إلى 25% (مع تباين يتراوح بين 5 و67%)، ويبلغ أعلى تركيز له في بلازما الدم ( Cmax ) بعد ساعة إلى ثلاث ساعات. يؤدي تناول الدواء مع الطعام، وخاصةً مع وجبة غنية بالدهون، إلى إبطاء امتصاصه وتقليل توافره الحيوي. في الدم، يرتبط تاكروليموس بشكل رئيسي بخلايا الدم الحمراء ؛ إذ لا يوجد سوى 5% منه في البلازما ، ويرتبط أكثر من 98.8% منها ببروتينات البلازما . [ 35 ] [ 49 ]

تُستقلب هذه المادة في الكبد، بشكل رئيسي عبر إنزيم CYP3A ، وفي جدار الأمعاء. جميع المستقلبات الموجودة في الدورة الدموية غير نشطة. يختلف نصف العمر البيولوجي اختلافًا كبيرًا، ويبدو أنه أعلى لدى الأشخاص الأصحاء (43 ساعة في المتوسط) مقارنةً بالمرضى الذين خضعوا لزراعة الكبد (12 ساعة) أو زراعة الكلى (16 ساعة)، وذلك بسبب الاختلافات في معدل التصفية . يُطرح التاكروليموس بشكل أساسي عن طريق البراز على هيئة مستقلباته. [ 35 ] [ 49 ]

عند استخدامه موضعياً على الأكزيما، يكون التوافر الحيوي للتكروليموس ضئيلاً أو معدوماً. [ 35 ]

علم الصيدلة الجينية

الإنزيم الرئيسي المسؤول عن استقلاب تاكروليموس هو CYP3A5 . يمكن أن تؤثر الاختلافات الجينية في CYP3A5، والتي تؤدي إلى تغييرات في نشاط بروتين CYP3A5، على تركيز تاكروليموس في الجسم. فعلى وجه الخصوص، يمتلك الأفراد المتماثلون للجين G في تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) rs776746 (المعروف أيضًا باسم CYP3A5 *3/*3) بروتين CYP3A5 غير وظيفي. يختلف تردد الأليل G عالميًا، من 4% في بعض السكان الأفارقة إلى 80-90% في السكان القوقازيين. [ 50 ] وقد أظهرت العديد من الدراسات أن الأفراد المتماثلين للجين G لديهم تركيزات أعلى من تاكروليموس ويحتاجون إلى جرعات أقل من الدواء، مقارنةً بالأفراد غير المتماثلين للجين G. يُعدّ الوصول إلى التركيزات المستهدفة من تاكروليموس أمرًا بالغ الأهمية؛ فإذا كانت المستويات منخفضة جدًا، يزداد خطر رفض العضو المزروع ، وإذا كانت مرتفعة جدًا، يزداد خطر الآثار الجانبية السامة للدواء. تشير بعض الأدلة إلى أن تحديد جرعات المرضى بناءً على النمط الجيني rs776746 قد يُسهم في الوصول إلى مستويات تاكروليموس المستهدفة بشكل أسرع وأكثر تكرارًا. مع ذلك، لا توجد أدلة قاطعة حول ما إذا كان تحديد الجرعات بناءً على النمط الجيني rs776746 يُحسّن النتائج السريرية (مثل انخفاض خطر رفض العضو المزروع أو الآثار الجانبية السامة للدواء)، ويرجع ذلك على الأرجح إلى خضوع المرضى الذين يتناولون تاكروليموس للمراقبة العلاجية للدواء . [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]

أظهرت الدراسات أن التعددات الجينية للجينات الأخرى غير CYP3A5، مثل NR1I2 [ 55 ] [ 56 ] (الذي يرمز إلى PXR )، تؤثر بشكل كبير على الحرائك الدوائية للتكروليموس.

النماذج المتاحة

تمتلك شركة أستيلاس فارما نسخةً تحمل علامة تجارية من الدواء ، تُباع تحت اسم بروغراف، وتُعطى مرتين يومياً. كما يمتلك عدد من الشركات المصنعة الأخرى تراخيص تسويق لعلامات تجارية بديلة من التركيبة التي تُعطى مرتين يومياً. [ 57 ]

تشمل التركيبات التي تُؤخذ مرة واحدة يوميًا والمرخصة للتسويق دواء أدفاجراف (من إنتاج شركة أستيلاس فارما) ودواء إنفارسوس (الذي يُسوّق باسم إنفارسوس إكس آر في الولايات المتحدة من قبل شركة فيلوكسيس للأدوية، ويُسوّق في أوروبا من قبل شركة تشيزي ). [ 57 ] تهدف هذه التركيبات إلى تقليل التباين في مستويات الدواء في الدم وتسهيل الالتزام بالجرعات.

يتم تسويق التركيبة الموضعية من قبل شركة LEO Pharma تحت اسم Protopic . [ 57 ]

التخليق الحيوي

تُعدّ عملية التخليق الحيوي للتكروليموس عملية هجينة تجمع بين تخليق بولي كيتيد سينثاز من النوع الأول (PKS 1) وتخليق الببتيدات غير الريبوزومية (NRPS). تُشير الأبحاث إلى أن عملية التخليق الهجينة تتكون من عشر وحدات من بولي كيتيد سينثاز من النوع الأول ووحدة واحدة من ببتيد سينثاز غير ريبوزومية. توجد الإنزيمات المُصنِّعة للتكروليموس في 19 مجموعة جينية تُسمى fkb. هذه الجينات هي: fkbQ، fkbN، fkbM، fkbD، fkbA، fkbP، fkbO، fkbB، fkbC، fkbL، fkbK، fkbJ، fkbI، fkbH، fkbG، allD، allR، allK، وallA. [ 58 ]

توجد عدة طرق محتملة للتخليق الحيوي للتكروليموس. تتكون الوحدات الأساسية للتخليق الحيوي مما يلي: جزيء واحد من حمض 4،5-ثنائي هيدروكسي سيكلوهكس-1-إين كاربوكسيليك (DHCHC) كوحدة بادئة، وأربعة جزيئات من مالونيل-CoA، وخمسة جزيئات من ميثيل مالونيل-CoA، وجزيء واحد من أليل مالونيل-CoA كوحدات استطالة. مع ذلك، يمكن استبدال جزيئين من مالونيل-CoA بجزيئين من ميثوكسي مالونيل-CoA. بمجرد استبدال جزيئين من مالونيل-CoA، لا تعود هناك حاجة إلى خطوات التعديل اللاحقة للتخليق عند استبدال جزيئين من ميثوكسي مالونيل-CoA. تتم عملية التخليق الحيوي لميثوكسي مالونيل-CoA إلى بروتين حامل الأسيل بواسطة خمسة إنزيمات (fkbG، وfkbH، وfkbI، وfkbJ، وfkbK). كما يمكن استبدال أليل مالونيل-CoA ببروبيونيل مالونيل-CoA. [ 58 ]

تُشكّل وحدة البداية، DHCHC، من حمض الكوريزميك بواسطة إنزيم fkbO وتُحمّل على نطاق CoA-ligase (CoL). ثم تخضع لعملية اختزال معتمدة على NADPH (ER). تُشرف ثلاثة إنزيمات، fkbA وB وC، على العمليات من وحدة التحميل إلى الوحدة 10، وهي الخطوة الأخيرة من PKS 1. إنزيم fkbB مسؤول عن تخليق أليل مالونيل-CoA أو ربما بروبيونيل مالونيل-CoA عند ذرة الكربون C21، وهي خطوة غير معتادة في PKS 1 بشكل عام. كما ذُكر، إذا استُبدل جزيئان من مالونيل-CoA بجزيئين من ميثوكسي مالونيل CoA، فسيحدث ذلك في الوحدتين 7 و8 (C13 وC15)، وسيُشرف إنزيم fkbA على هذه العملية. بعد الخطوة الأخيرة (الوحدة 10) من PKS 1، يتم تصنيع جزيء واحد من حمض L- بيبيكوليك من L- ليسين ، بتحفيز من إنزيم fkbL، باستخدام الجزيء الناتج من الوحدة 10. وتُعدّ عملية تصنيع حمض L- بيبيكوليك عملية NRPS مدعومة بإنزيم fkbP. بعد تصنيع جميع الوحدات الفرعية، يتم تحويل الجزيء إلى حلقة. بعد ذلك، يخضع جزيء ما قبل التاكروليموس لخطوات تعديل ما بعد التخليق، مثل الأكسدة وإضافة S- أدينوزيل ميثيونين . على وجه الخصوص، يُعدّ إنزيم fkbM مسؤولاً عن مثيلة الكحول في وحدة DHCHC البادئة (ذرة الكربون رقم 31 باللون البني)، بينما يُعدّ إنزيم fkbD مسؤولاً عن ذرة الكربون رقم 9 (الموضحة باللون الأخضر). بعد هذه الخطوات، يصبح جزيء التاكروليموس نشطًا بيولوجيًا. [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ]

بحث

التهاب الكلى الذئبي

لقد ثبت أن التاكروليموس يقلل من خطر الإصابة بالعدوى الخطيرة مع زيادة تحسن وظائف الكلى في التهاب الكلية الذئبي . [ 61 ] [ 62 ]

التهاب القولون التقرحي

يُستخدم تاكروليموس لكبح الالتهاب المصاحب لالتهاب القولون التقرحي، وهو أحد أشكال أمراض الأمعاء الالتهابية . ورغم استخدامه بشكل شبه حصري في التجارب السريرية، فقد أظهر تاكروليموس فعالية كبيرة في كبح نوبات التهاب القولون التقرحي. [ 63 ] وخلصت مراجعة منهجية محدثة أجرتها مؤسسة كوكرين عام 2022 إلى أن تاكروليموس قد يكون أفضل من الدواء الوهمي في تحقيق الهدأة والتحسن في التهاب القولون التقرحي. [ 64 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ "استخدام تاكروليموس أثناء الحمل" . Drugs.com . 3 أكتوبر 2019. تم الاطلاع عليه بتاريخ 29 أبريل 2020 .
  2. ↑ "أبرز ما في عالم الأدوية والأجهزة الطبية لعام 2019: مساعدتك في الحفاظ على صحتك وتحسينها" . وزارة الصحة الكندية . 18 نوفمبر 2020. تاريخ الاطلاع: 28 مارس 2024 .
  3. ↑ "بروجراف-تاكروليموس كبسولة مغلفة بالجيلاتين، بروجراف-تاكروليموس حقن محلول، بروجراف-تاكروليموس حبيبات للتعليق" . ديلي ميد . تم الاطلاع عليه بتاريخ 16 يوليو 2021 .
  4. ↑ "Advagraf EPAR" . وكالة الأدوية الأوروبية . 17 سبتمبر 2018. تم الاطلاع عليه بتاريخ 16 يوليو 2021 .
  5. ↑ "Protopic EPAR" . وكالة الأدوية الأوروبية . 17 سبتمبر 2018. تم الاطلاع عليه بتاريخ 16 يوليو 2021 .
  6. ↑ بيردولاي أ، إنجلش ر.ف، نادلشتاين ب (2005). "تأثير معلق تاكروليموس المائي الموضعي بتركيز 0.02% على إنتاج الدموع لدى الكلاب المصابة بجفاف القرنية والملتحمة" . طب العيون البيطري . 8 (4): 225-232 . doi : 10.1111/j.1463-5224.2005.00390.x . PMID 16008701 . 
  7. ↑ "تاكروليموس للكلاب والقطط" .
  8. ↑ بالدو أ، كافييرو م، دي كاتيرينو ب، دي كوستانزو ل (يناير 2009). "مرهم تاكروليموس في علاج التهاب الجلد التأتبي" . الأمراض الجلدية السريرية والتجميلية والبحثية . 2 : 1-7 . doi : 10.2147/ccid.s3378 . PMC 3047924. PMID 21436963 .  
  9. ↑ اختيار واستخدام الأدوية الأساسية 2023: الملحق الإلكتروني أ: القائمة النموذجية للأدوية الأساسية لمنظمة الصحة العالمية: القائمة الثالثة والعشرون (2023) . جنيف: منظمة الصحة العالمية . 2023. hdl : 10665/371090 . WHO/MHP/HPS/EML/2023.02.
  10. ↑ "أفضل 300 لعام 2021" . ClinCalc . مؤرشف من الأصل في 15 يناير 2024. تم الاطلاع عليه في 14 يناير 2024 .
  11. ↑ "تاكروليموس - إحصائيات استخدام الدواء" . ClinCalc . تم الاطلاع عليه بتاريخ 14 يناير 2024 .
  12. ↑ كينو تي، هاتاناكا إتش، هاشيموتو إم، نيشياما إم، غوتو تي، أوكوهارا إم، وآخرون (سبتمبر 1987). "FK-506، مثبط مناعي جديد معزول من بكتيريا ستربتوميسيس. 1. التخمر، والعزل، والخصائص الفيزيائية والكيميائية والبيولوجية" . مجلة المضادات الحيوية . 40 (9): 1249-1255 . doi : 10.7164/antibiotics.40.1249 . PMID 2445721 .  
  13. ↑ بريتشارد، دي آي (مايو 2005). "استخلاص سلسلة كيميائية للسيكلوسبورين من الطفيليات ومسببات الأمراض البشرية". اكتشاف الأدوية اليوم . 10 (10): 688-691 . doi : 10.1016/S1359-6446(05)03395-7 . PMID 15896681 . يدعم معلومات الكائن المصدر، لكنه لا يدعم معلومات الفريق
  14. ^ بونر، بي، كفاتش، بي (شركة فوجيساوا للأدوية): تحديث بروتوبيك 2005
  15. ↑ ستارزل، تي إي (1992). "الفصل 25: الدواء بلا اسم". كتاب "أصحاب الألغاز: مذكرات جراح زراعة أعضاء" . مطبعة جامعة بيتسبرغ. الصفحات 288-308. doi : 10.2307 / j.ctt9qh63b . ISBN  978-0-8229-3714-2.
  16. ↑ "بروجراف: أدوية معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . مؤرشف من الأصل في 30 أبريل 2017. تم الاطلاع عليه في 29 أبريل 2020 .
  17. ↑ "بروجراف: أدوية معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . مؤرشف من الأصل في 30 أبريل 2017. تم الاطلاع عليه في 29 أبريل 2020 .
  18. ↑ دراسة شاملة عن تاكروليموس (الجهازي). تم الاطلاع عليها بتاريخ 16 ديسمبر 2021.
  19. ↑ "Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs" . www.accessdata.fda.gov . تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 سبتمبر 2025 .
  20. ↑ "تاكروليموس: أدوية معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . مؤرشف من الأصل في 8 أبريل 2019. تم الاطلاع عليه في 29 أبريل 2020 .
  21. ↑ "Protopic EPAR" . وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) . 17 سبتمبر 2018. تم الاطلاع عليه بتاريخ 29 أبريل 2020 .المجال العامتتضمن هذه المقالة نصًا من هذا المصدر، وهو متاح للعموم .
  22. ↑ "Advagraf EPAR" . وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) . 17 سبتمبر 2018. تم الاطلاع عليه بتاريخ 29 أبريل 2020 .المجال العامتتضمن هذه المقالة نصًا من هذا المصدر، وهو متاح للعموم .
  23. ↑ "Modigraf EPAR" . وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) . 17 سبتمبر 2018. تم الاطلاع عليه بتاريخ 29 أبريل 2020 .
  24. 1 2 مكولي ج (19 مايو 2004). "بقاء الطعم على المدى الطويل لدى متلقي زراعة الكلى" . سلسلة شرائح حول تحليلات العلاجات المثبطة للمناعة . ميدسكيب . تم الاسترجاع في 6 يونيو 2006 .
  25. ↑ حداد إي إم، ماكاليستر في سي، رينوف إي، مالتهانر آر، كير إم إس، غلود إل إل (أكتوبر 2006). ماكاليستر في (محرر). " السيكلوسبورين مقابل التاكروليموس لمرضى زراعة الكبد" . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2006 (4) CD005161. doi : 10.1002/14651858.CD005161.pub2 . PMC 8865611. PMID 17054241 .  
  26. ↑ أوغرادي جي جي، بوروز إيه، هاردي بي، إلبورن دي، تروسديل إيه (أكتوبر 2002). "تاكروليموس مقابل سيكلوسبورين مستحلب دقيق في زراعة الكبد: تجربة TMC العشوائية المضبوطة". لانسيت . 360 ( 9340): 1119-1125 . doi : 10.1016/S0140-6736(02)11196-2 . PMID 12387959. S2CID 10417106 .  
  27. ↑ لي إم إن، بوتاني إل (يونيو 2007). " تحسين مراقبة الحرائك الدوائية لتعرض التاكروليموس بعد زراعة الكلى لدى الأطفال" . زراعة الأعضاء لدى الأطفال . 11 (4): 388-393 . doi : 10.1111/j.1399-3046.2006.00618.x . PMID 17493218. S2CID 23530214 .  
  28. ↑ كوري مارتينز ج، مارتينز س، آوكي ف، غويس أ ف، إيشي ه أ، دا سيلفا إي إم (يوليو 2015). " تاكروليموس الموضعي لعلاج التهاب الجلد التأتبي" . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2015 (7) CD009864. doi : 10.1002/14651858.CD009864.pub2 . PMC 6461158. PMID 26132597 .  
  29. 1 2 ديفاسيناباثي ن، تشو أ، وونغ م، سريفاستافا أ، سيكاتشي ر، لين س، وآخرون . (يناير 2023). "خطر الإصابة بالسرطان مع مثبطات الكالسينيورين الموضعية، بيميكروليموس وتاكروليموس، لعلاج التهاب الجلد التأتبي: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي". مجلة لانسيت لصحة الطفل والمراهق . 7 (1): 13-25 . doi : 10.1016/S2352-4642(22)00283-8 . PMID 36370744. S2CID 253470127 .   
  30. 1 2 هابرفيلد، ح، أد. (2015). النمسا-الدستور الغذائي (في المانيا). فيينا: Österreichischer Apothekerverlag. بروتوبيك.
  31. ↑ سيلفربيرغ، ن.ب.، لين، ب.، ترافيس، ل.، فارلي-لي، ج.، مانشيني، أ.ج.، فاغنر، أ.م.، وآخرون . (نوفمبر 2004). "مرهم تاكروليموس يعزز إعادة تصبغ البهاق لدى الأطفال: مراجعة لـ 57 حالة". مجلة الأكاديمية الأمريكية للأمراض الجلدية . 51 (5): 760-766 . doi : 10.1016/j.jaad.2004.05.036 . PMID 15523355 .  
  32. ↑ "تاكروليموس، قطرة عينية" (ملف PDF) . أدلة بلومبس للأدوية البيطرية . 2017. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 18 ديسمبر 2022. تم الاطلاع عليه في 5 أغسطس 2022 .
  33. ↑ نافيس إف إي، ساكاسيغاوا إي (10 مايو 2013). "علاج جفاف العين باستخدام قطرات تاكروليموس للعين بتركيز 0.03%" . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب . تم الاطلاع عليه بتاريخ 5 أغسطس 2022 .
  34. ↑ يازو هـ، فوكاغاوا ك، شيميزو إي، ساتو ي، فوجيشيما هـ (فبراير 2021). "النتائج طويلة الأمد لقطرات العين تاكروليموس بتركيز 0.1% في العيون المصابة بأمراض التهاب الملتحمة التحسسية الشديدة" . الحساسية والربو والمناعة السريرية . 17 (1) 11. doi : 10.1186/s13223-021-00513-w . PMC 7852099. PMID 33522964 .  
  35. 1 2 3 4 5 6 7 8 هابرفيلد، هـ، أد. (2015). النمسا-الدستور الغذائي (في المانيا). فيينا: Österreichischer Apothekerverlag. بروغراف.
  36. ↑ فوكاتسو إس، فوكودو إم، ماسودا إس، يانو آي، كاتسورا تي، أوغورا واي، وآخرون (أبريل 2006). "التأثير المتأخر لعصير الجريب فروت على الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية للتكروليموس لدى متلقي زراعة كبد من متبرع حي" . استقلاب الأدوية والحركية الدوائية . 21 (2): 122-125 . doi : 10.2133/dmpk.21.122 . PMID 16702731 .  
  37. ^ Naesens M، Kuypers DR، Sarwal M (فبراير 2009). "السمية الكلوية المثبطة للكالسينورين" . المجلة السريرية للجمعية الأمريكية لأمراض الكلى . 4 (2): 481-508 . دوى : 10.2215 / CJN.04800908 . بميد 19218475 . 
  38. ↑ ميوا واي، إيزوزاكي تي، واكاباياشي كيه، أوداي تي، ماتسوناوا إم، ياجيما إن، وآخرون (2008). "إصابة الرئة الناجمة عن تاكروليموس لدى مريض مصاب بالتهاب المفاصل الروماتويدي والتهاب الرئة الخلالي". مجلة الروماتيزم الحديث . 18 (2): 208-211 . doi : 10.1007/s10165-008-0034-3 . PMID 18306979. S2CID 39537409 .   
  39. ↑ أودونيل إم إم، ويليامز جيه بي، واينريب آر، دينيسينكو إل (2007). "الخرس التخشبي بعد زراعة الكبد يتحسن بسرعة باستخدام لورازيبام". الطب النفسي للمستشفيات العامة . 29 (3): 280-281 . doi : 10.1016/j.genhosppsych.2007.01.004 . PMID 17484951 . 
  40. ↑ "إحصائيات رئيسية عن سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكينية" . www.cancer.org . تم الاطلاع عليه بتاريخ 19 فبراير 2020 .
  41. ↑ هانيفين جيه إم، بالر إيه إس، إيشنفيلد إل، كلارك آر إيه، كورمان إن، وينشتاين جي، وآخرون . (أغسطس 2005). "فعالية وسلامة علاج مرهم تاكروليموس لمدة تصل إلى 4 سنوات لدى مرضى التهاب الجلد التأتبي". مجلة الأكاديمية الأمريكية للأمراض الجلدية . 53 (2 ملحق 2): S186– S194. doi : 10.1016/j.jaad.2005.04.062 . PMID 16021174 .  
  42. ↑ كوكس، ن. هـ.، وسميث، س. هـ. (ديسمبر 2002). "نصائح لأطباء الجلد بشأن تاكروليموس الموضعي" (ملف PDF) . لجنة إرشادات العلاج . الجمعية البريطانية لأطباء الجلد. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 13 ديسمبر 2013.
  43. ↑ ديفاسيناباثي ن، تشو أ، وونغ م، سريفاستافا أ، سيكاتشي ر، لين س، وآخرون . (يناير 2023). "خطر الإصابة بالسرطان مع مثبطات الكالسينيورين الموضعية، بيميكروليموس وتاكروليموس، لعلاج التهاب الجلد التأتبي: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي". مجلة لانسيت لصحة الطفل والمراهق . 7 (1): 13-25 . doi : 10.1016/S2352-4642(22)00283-8 . PMID 36370744. S2CID 253470127 .   
  44. ↑ كوجليانو في جيه، كورسيني إي، فورنييه إيه، نيلسون إتش إتش، سيرجي سي إم، أنتونس إيه إم إم، وآخرون . (29 نوفمبر 2024). "التأثير المسرطن للهيدروكلوروثيازيد، والفوريكونازول، والتاكروليموس" . مجلة لانسيت للأورام . 26 (1): 15-16 . doi : 10.1016 / S1470-2045(24)00685-5 . PMC 12174844. PMID 39622256 .   {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  45. ↑ "قائمة التصنيفات" . الوكالة الدولية لأبحاث السرطان . تم الاطلاع عليها بتاريخ 12 أبريل 2025 .
  46. ↑ غانونغ، دبليو إف (8 مارس 2005). مراجعة علم وظائف الأعضاء الطبية ( الطبعة 22). كتب لانج الطبية. ص 530. ISBN   978-0-07-144040-0.
  47. ↑ ليو جيه، فارمر جيه دي، لين دبليو إس، فريدمان جيه، وايزمان آي، شرايبر إس إل (أغسطس 1991). "الكالسينيورين هدف مشترك لمركبات السيكلوفيلين-سيكلوسبورين أ وFKBP-FK506". الخلية . 66 ( 4): 807-815 . doi : 10.1016/0092-8674(91)90124-H . PMID 1715244. S2CID 22094672 .  
  48. ↑ أبو جودة م.م، نجم ر، شاهين ج، نوفل ن، عبود س، الحبش م، وآخرون . (سبتمبر 2005). "تاكروليموس (FK506) مقابل مستحلب السيكلوسبورين الدقيق (عن طريق الفم) كعلاج مثبط للمناعة لدى متلقي زراعة الكلى". وقائع زراعة الأعضاء . 37 (7): 3025-3028 . doi : 10.1016/j.transproceed.2005.08.040 . PMID 16213293 .  
  49. 1 2 دينندال، في، فريك، يو، محرران. (2003). ملف تعريف Arzneistoff (باللغة الألمانية). المجلد. 9 (18 طبعة). إشبورن، ألمانيا: Govi ​​Pharmazeutischer Verlag. رقم ISBN   978-3-7741-9846-3.
  50. ↑ باينز، آر. كيه. "التنوع الجزيئي والبنية السكانية في جين CYP3A5 في أفريقيا" (ملف PDF) . جامعة كوليدج لندن . تم الاطلاع عليه بتاريخ 13 يونيو 2016 .
  51. ↑ ستاتز ، سي إي، وتيت، إس إي (2004). "الحركية الدوائية السريرية والديناميكية الدوائية للتكروليموس في زراعة الأعضاء الصلبة". الحركية الدوائية السريرية . 43 (10): 623-653 . doi : 10.2165/00003088-200443100-00001 . PMID 15244495. S2CID 33877550 .  
  52. ↑ ستاتز سي إي، غودمان إل كيه، تيت إس إي (مارس 2010). "تأثير تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة لـ CYP3A وABCB1 على الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية لمثبطات الكالسينيورين: الجزء الأول". الحركية الدوائية السريرية . 49 (3): 141-175 . doi : 10.2165/11317350-000000000-00000 . PMID 20170205. S2CID 28346861 .  
  53. ↑ ستاتز، سي إي، وجودمان، إل كيه، وتيت، إس إي (أبريل 2010). "تأثير تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة لـ CYP3A وABCB1 على الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية لمثبطات الكالسينيورين: الجزء الثاني". الحركية الدوائية السريرية . 49 (4): 207-221 . doi : 10.2165/11317550-000000000-00000 . PMID 20214406. S2CID 27047235 .  
  54. ^ Barbarino JM، Staatz CE، Venkataramanan R، Klein TE، Altman RB (أكتوبر 2013). "ملخص PharmGKB: مسارات السيكلوسبورين والتاكروليموس" . علم الوراثة الدوائية وعلم الجينوم . 23 (10): 563–585 . دوى : 10.1097/fpc.0b013e328364db84 . بمك 4119065 . بميد 23922006 .  
  55. ↑ بنكالي ك، بريمو أ، بيكار ن، ريرول جيه بي، توبانس أ، هويزي ج، وآخرون . (1 يناير 2009). " تحليل حركية الدواء وعلم الوراثة الدوائية السكانية للتاكروليموس والتقدير البايزي لدى متلقي زراعة الكلى". علم حركية الدواء السريري . 48 (12): 805-816 . doi : 10.2165/11318080-000000000-00000 . PMID 19902988. S2CID 19900291 .   
  56. ↑ تشوي ي، جيانغ ف، آن هـ، بارك هـ ج، تشوي ج هـ، لي هـ (يناير 2017). "دراسة علم الصيدلة الجينية حول الحركية الدوائية للتكروليموس لدى الأفراد الأصحاء باستخدام منصة DMET™ Plus" . مجلة علم الصيدلة الجينية . 17 (1): 105-106 . doi : 10.1038/tpj.2016.85 . PMID 27958377 . 
  57. 1 2 3 لجنة الصياغة المشتركة. "الدليل الوطني البريطاني للأدوية (عبر الإنترنت)" . لندن: مجموعة BMJ ودار النشر الصيدلانية . تم الاطلاع عليه بتاريخ 24 سبتمبر 2015 .
  58. 1 2 3 أوردونيز-روبلز م، سانتوس-بينيت ف، مارتن ج ف (مايو 2018). "كشف النقاب عن التنظيم الغذائي لتخليق تاكروليموس في ستربتوميسيس تسوكوباينسيس من خلال مناهج علم الجينوم " . المضادات الحيوية . 7 (2): 39. doi : 10.3390/antibiotics7020039 . PMC 6022917. PMID 29724001 .  
  59. ↑ تشين د، تشانغ ل، بانغ ب، تشين ج، شو ز، آبي إ، وآخرون . (مايو 2013). "يتضمن نضج FK506 أكسدة رباعية الإلكترونات لذرة الكربون رقم 9 محفزة بواسطة بروتين السيتوكروم p450 بالتوازي مع مثيلة الأكسجين لذرة الكربون رقم 31" . مجلة علم البكتيريا . 195 (9): 1931-1939 . doi : 10.1128/JB.00033-13 . PMC 3624582. PMID 23435975 .   
  60. ↑ مو إس، بان واي إتش، بارك جيه دبليو، يو واي جيه، يون واي جيه (ديسمبر 2009). "تحسين إنتاج FK506 في بكتيريا Streptomyces clavuligerus CKD1119 من خلال هندسة إمداد طليعة ميثيل مالونيل-CoA" . مجلة علم الأحياء الدقيقة الصناعية والتكنولوجيا الحيوية . 36 (12): 1473-1482 . doi : 10.1007/s10295-009-0635-7 . PMID 19756799. S2CID 32967249 .  
  61. ↑ سينغ، جيه إيه، حسين، إيه، قطب، إيه، ويلز، جي (سبتمبر 2016). "خطر الإصابة بعدوى خطيرة مع الأدوية المثبطة للمناعة والجلوكوكورتيكويدات لعلاج التهاب الكلية الذئبي: مراجعة منهجية وتحليل تلوي شبكي" . مجلة بي إم سي الطبية . 14 (1) 137. doi : 10.1186/s12916-016-0673-8 . PMC 5022202. PMID 27623861 .  
  62. ↑ سينغ، جيه إيه، حسين، إيه، قطب، إيه، ويلز، جي إيه (سبتمبر 2016). "الفعالية المقارنة للأدوية المثبطة للمناعة والكورتيكوستيرويدات في علاج التهاب الكلية الذئبي: مراجعة منهجية وتحليل تلوي شبكي" . المراجعات المنهجية . 5 (1) 155. doi : 10.1186/s13643-016-0328-z . PMC 5020478. PMID 27619512 .  
  63. ↑ بومغارت دي سي، بينتوفل جيه بي، ستورم إيه، ويدنمان بي، ديغناس إيه يو (مايو 2006). "التاكروليموس آمن وفعال لدى المرضى الذين يعانون من داء الأمعاء الالتهابي الحاد المقاوم للستيرويدات أو المعتمد عليها - متابعة طويلة الأمد". المجلة الأمريكية لأمراض الجهاز الهضمي . 101 (5): 1048-1056 . doi : 10.1111/j.1572-0241.2006.00524.x . PMID 16573777. S2CID 10233231 .  
  64. ↑ غوردون م، سينوبولو ف، أكوبينغ أ.ك، بانا م، غاسيا ر، موران ج.و (أبريل 2022). "تاكروليموس (FK506) لتحفيز الهدأة في التهاب القولون التقرحي المقاوم للكورتيكوستيرويدات" . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2022 (4) CD007216. doi : 10.1002/14651858.CD007216.pub2 . PMC 8987360. PMID 35388476 .  

للمزيد من القراءة

  • ليف إكس، تشي جيه، تشو إم، شي بي، كاي سي، تانغ واي، وآخرون  . (يونيو 2020). "الفعالية المقارنة لعشرين علاجًا وقائيًا لداء الطعم حيال المضيف لدى المرضى بعد زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم: تحليل تلوي شبكي متعدد العلاجات". المراجعات النقدية في علم الأورام/أمراض الدم . 150 102944. doi : 10.1016/j.critrevonc.2020.102944 . PMID 32247246. S2CID 214794350 .