سيكلوسبورين

الموسوعة الحرة

السيكلوسبورين ، ويُكتب أيضًا سيكلوسبورين وسيكلوسبورين ، هو مثبط للكالسينيورين ، ويُستخدم كدواء مثبط للمناعة . يُؤخذ عن طريق الفم أو الوريد لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي ، والصدفية ، وداء كرون ، والمتلازمة الكلوية ، والأكزيما ، وفي عمليات زراعة الأعضاء لمنع رفضها . [ 13 ] [ 14 ] كما يُستخدم كقطرة للعين لعلاج جفاف القرنية والملتحمة . [ 15 ]

تشمل الآثار الجانبية الشائعة ارتفاع ضغط الدم، والصداع، ومشاكل الكلى ، وزيادة نمو الشعر، والتقيؤ. [ 14 ] وتشمل الآثار الجانبية الخطيرة الأخرى زيادة خطر الإصابة بالعدوى، ومشاكل الكبد، وزيادة خطر الإصابة باللمفوما . [ 14 ] يجب فحص مستويات الدواء في الدم لتقليل خطر الآثار الجانبية. [ 14 ] قد يؤدي استخدام الدواء أثناء الحمل إلى الولادة المبكرة ؛ ومع ذلك، لا يبدو أن السيكلوسبورين يسبب تشوهات خلقية . [ 16 ]

يُعتقد أن السيكلوسبورين يعمل عن طريق تقليل وظيفة الخلايا اللمفاوية . [ 14 ] ويفعل ذلك من خلال تكوين مركب مع السيكلوفيلين لمنع نشاط الفوسفاتاز للكالسينيورين ، مما يقلل بدوره من إنتاج السيتوكينات الالتهابية بواسطة الخلايا اللمفاوية التائية . [ 17 ]

عُزل السيكلوسبورين عام 1971 من فطر توليبوكلاديوم إنفلاتوم، وبدأ استخدامه طبيًا عام 1983. [ 18 ] وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . [ 19 ] [ 20 ] وفي عام 2023، احتل المرتبة 179 بين أكثر الأدوية شيوعًا في الولايات المتحدة، بأكثر من مليوني  وصفة طبية. [ 21 ] [ 22 ] وهو متوفر كدواء جنيس . [ 23 ]

الاستخدامات الطبية

يُستخدم السيكلوسبورين لعلاج ومنع داء الطعم حيال المضيف في عمليات زرع نخاع العظم ، ولمنع رفض عمليات زرع الكلى والقلب والكبد . [ 7 ] [ 6 ] كما أنه معتمد في الولايات المتحدة لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي والصدفية ، والتهاب القرنية النمّي المستمر الناتج عن التهاب القرنية والملتحمة الفيروسي الغدي ، [ 24 ] [ 6 ] وكقطرات للعين لعلاج جفاف العين الناتج عن متلازمة شوغرن واختلال وظيفة غدد ميبوميوس . [ 8 ]

إضافة إلى هذه الاستخدامات، يُستخدم السيكلوسبورين أيضاً في حالات التهاب الجلد التأتبي الحاد ، [ 25 ] كما يُستخدم في حالات التهاب المفاصل الروماتويدي الحاد والأمراض ذات الصلة. [ 26 ]

كما تم استخدام السيكلوسبورين في علاج الأشخاص المصابين بالتهاب القولون التقرحي الحاد الشديد والشرى الذين لا يستجيبون للعلاج بالستيرويدات . [ 27 ]

تأثيرات جانبية

قد تشمل الآثار الجانبية للسيكلوسبورين تضخم اللثة ، وزيادة نمو الشعر، والتشنجات، وقرحة المعدة، والتهاب البنكرياس، والحمى، والقيء، والإسهال، والتشوش الذهني، وارتفاع الكوليسترول، وصعوبة التنفس، والخدر والتنميل ( خاصة في الشفتين ) ، والحكة ، وارتفاع ضغط الدم ، واحتباس البوتاسيوم ( مما قد يؤدي إلى فرط بوتاسيوم الدم ) ، واضطراب وظائف الكلى والكبد ، [ 28 ] والشعور بحرقة في أطراف الأصابع، وزيادة القابلية للإصابة بالعدوى الفطرية والفيروسية الانتهازية . يسبب السيكلوسبورين ارتفاع ضغط الدم عن طريق تحفيز تضيق الأوعية الدموية في الكلى وزيادة إعادة امتصاص الصوديوم. يمكن أن يؤدي ارتفاع ضغط الدم إلى مضاعفات قلبية وعائية؛ لذا يُنصح باستخدام أقل جرعة فعالة للأشخاص الذين يحتاجون إلى علاج طويل الأمد. [ 29 ]

يرتبط استخدام السيكلوسبورين بعد عملية زرع الكلى بزيادة مستويات حمض اليوريك في الدم ، وفي بعض الحالات، النقرس . [ 30 ]

يُصنف السيكلوسبورين ضمن المجموعة 1 من المواد المسرطنة التابعة للوكالة الدولية لأبحاث السرطان (أي أن هناك أدلة كافية على قدرته على التسبب بالسرطان لدى البشر)، [ 31 ] ويؤدي تحديداً إلى سرطان الخلايا الحرشفية في الجلد وسرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكينية . [ 32 ]

علم الأدوية

آلية العمل

يتمثل التأثير الرئيسي للسيكلوسبورين في خفض نشاط الخلايا التائية ؛ وذلك عن طريق تثبيط الكالسينيورين في مسار الكالسينيورين-فوسفاتاز ومنع فتح مسام نفاذية الميتوكوندريا. يرتبط السيكلوسبورين ببروتين السيكلوفيلين ( الإيمونوفيلين) الموجود في السيتوبلازم للخلايا اللمفاوية ، وخاصة الخلايا التائية. يُثبط هذا المركب (السيكلوسبورين-سيكلوفيلين) الكالسينيورين ، المسؤول عادةً عن تنشيط نسخ جين الإنترلوكين 2. في الخلايا التائية، يؤدي تنشيط مستقبلات الخلايا التائية عادةً إلى زيادة الكالسيوم داخل الخلايا، والذي يعمل عبر الكالمودولين لتنشيط الكالسينيورين. بعد ذلك، يُزيل الكالسينيورين الفوسفات من عامل النسخ NF-AT (العامل النووي للخلايا التائية المنشطة)، الذي ينتقل إلى نواة الخلية التائية ويزيد من نسخ جينات الإنترلوكين 2 والسيتوكينات ذات الصلة. [ 17 ] يؤدي السيكلوسبورين، من خلال منع إزالة الفسفرة من NF-AT، إلى انخفاض وظيفة الخلايا التائية الفعالة ؛ [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] لا يؤثر على النشاط المثبط للخلايا .

يرتبط السيكلوسبورين أيضًا  ببروتين السيكلوفيلين د، الذي يُعد جزءًا من مسام انتقال نفاذية الميتوكوندريا (MPTP)، [ 34 ] [ 37 ] وبالتالي يمنع فتحها. توجد مسام انتقال نفاذية الميتوكوندريا في غشاء الميتوكوندريا لخلايا عضلة القلب. يُشير فتح هذه المسام إلى تغير مفاجئ في نفاذية الغشاء الداخلي للميتوكوندريا، مما يسمح للبروتونات والأيونات الأخرى والمواد المذابة التي يصل حجمها إلى حوالي 1.5  كيلو دالتون بالمرور عبر الغشاء الداخلي. يُعتبر هذا التغير في النفاذية كارثة خلوية، [ 38 ] [ 39 ] تؤدي إلى موت الخلية. مع ذلك، تلعب عمليات فتح مسام انتقال نفاذية الميتوكوندريا القصيرة دورًا فسيولوجيًا أساسيًا في الحفاظ على استتباب الميتوكوندريا السليم. [ 40 ]

يُمكن للسيكلوسبورين أن يُحفز انحسار البروتينية الناجمة عن أمراض مثل داء التغير الطفيف (MCD) والتصلب الكبيبي البؤري القطاعي (FSGS). [ 41 ] يمنع السيكلوسبورين إزالة الفسفرة بواسطة الكالسينيورين من السينابتوبودين، وهو مُنظم لبروتينات Rho GTPases في الخلايا القدمية، مما يحافظ على تفاعل السينابتوبودين-14-3-3 بيتا المعتمد على الفسفرة. ويحمي الحفاظ على هذا التفاعل، بدوره، السينابتوبودين من التحلل بواسطة الكاثيبسين L. وبشكل عام، ينتج التأثير المضاد للبروتينية للسيكلوسبورين، جزئيًا على الأقل، عن الحفاظ على وفرة بروتين السينابتوبودين في الخلايا القدمية، وهو ما يكفي بدوره للحفاظ على سلامة حاجز الترشيح الكبيبي والوقاية من البروتينية. [ 42 ]

الحركية الدوائية

السيكلوسبورين هو ببتيد حلقي مكون من 11 حمضًا أمينيًا ، يتميز بوزن جزيئي ملحوظ (1202 دالتون)، ويصل توافره الحيوي عند تناوله عن طريق الفم إلى حوالي 30% بفضل بنيته الحلقية الميثيلية، التي تمنحه استقرارًا أيضيًا وخصائص متغيرة ملحوظة . [ 43 ] يحتوي على حمض أميني واحد من النوع D ، وهو نادر الوجود في الطبيعة. على عكس معظم الببتيدات، لا يتم تصنيع السيكلوسبورين بواسطة الريبوسومات. [ 44 ]

يتم استقلاب السيكلوسبورين بشكل كبير بواسطة إنزيم CYP3A4 في الإنسان والحيوان بعد تناوله. [ 45 ] وتمتلك نواتج الاستقلاب، التي تشمل السيكلوسبورين B وC وD وE وH وL، [ 46 ] أقل من 10% من فعالية السيكلوسبورين المثبطة للمناعة، وترتبط بزيادة سمية الكلى. [ 47 ]

التخليق الحيوي

التخليق الحيوي للسيكلوسبورين. Bmt = بوتينيل-ميثيل-ثريونين، Abu = حمض L-ألفا-أمينوبيوتيريك، Sar = ساركوزين

يُصنّع السيكلوسبورين بواسطة إنزيم سينثاز السيكلوسبورين، وهو إنزيم غير ريبوسومي يُصنّع الببتيدات. [ 48 ] يحتوي هذا الإنزيم على نطاق أدينيلية ، ونطاق ثيولية ، ونطاق تكثيف ، ونطاق ناقل ميثيل N. نطاق الأدينيلية مسؤول عن التعرّف على الركيزة وتنشيطها، بينما يربط نطاق الثيولية الأحماض الأمينية المؤدينية تساهميًا بالفوسفوبانتثين ، ويُطيل نطاق التكثيف سلسلة الببتيد. تشمل ركائز سينثاز السيكلوسبورين: L- فالين ، وL- ليوسين ، وL- ألانين ، والجليسين ، وحمض 2-أمينوبيوتيريك ، و4-ميثيل ثريونين ، و D-ألانين ، وهو الحمض الأميني الأولي في عملية التخليق الحيوي. [ 49 ] يقوم إنزيم سيكلوسبورين سينثاز، عبر نطاق الأدينيل، بتوليد الأحماض الأمينية المؤدينة بالأسيل، ثم يربطها تساهميًا بالفوسفوبانتثين عبر رابطة ثيوإستر . وتخضع بعض ركائز الأحماض الأمينية لعملية مثيلة N بواسطة S-أدينوزيل ميثيونين . وتؤدي خطوة التكوير الحلقي إلى تحرير السيكلوسبورين من الإنزيم . [ 50 ] تشير الأحماض الأمينية مثل D-ألا وبيوتينيل-ميثيل-L-ثريونين (Bmt) إلى أن إنزيم سيكلوسبورين سينثاز يتطلب عمل إنزيمات أخرى. وتعتمد عملية تحويل L-ألا إلى D-ألا بواسطة إنزيم ألانين راسيميز على فوسفات البيريدوكسال . ويتم تكوين بيوتينيل-ميثيل-L-ثريونين بواسطة إنزيم Bmt بوليكيتيد سينثاز الذي يستخدم الأسيتات/المالونات كمادة أولية. [ 51 ]

مجموعة جينية

يحتوي طحلب توليبوكلاديوم إنفلاتوم ، المستخدم حاليًا في الإنتاج المكثف للسيكلوسبورين، على مجموعة من 12 جينًا مسؤولة عن التخليق الحيوي. من بين هذه الجينات، يُعدّ SimA ( Q09164 ) إنزيمًا مُصنِّعًا للسيكلوسبورين، وSimB ( CAA02484.1 ) إنزيمًا مُرَكِّزًا للألانين، وSimG (المشابه لـ ATQ39432.1 ) إنزيمًا مُصنِّعًا للبولي كيتيد. [ 52 ] ترتبط هذه الجينات بعنصر ناقل رجعي نشط. [ 53 ] على الرغم من أن هذه التسلسلات غير موثقة بشكل كافٍ في بنك الجينات وقواعد البيانات الأخرى، إلا أنه يمكن العثور على تسلسلات مشابهة بنسبة 90% في طحلب بيوفيريا فيلينا (أو أمفيشوردا ) المُنتِج للسيكلوسبورين . [ 54 ] يمتلك SimB نظيرين في الكائن الحي نفسه، بوظائف مختلفة ولكنها متداخلة نظرًا لانخفاض تخصصهما. [ 55 ]

تاريخ

في عام 1970، عزل موظفو شركة ساندوز ( نوفارتيس حاليًا ) في بازل ، سويسرا ، سلالات جديدة من الفطريات من عينات تربة مأخوذة من النرويج وولاية ويسكونسن الأمريكية . أنتجت كلتا السلالتين مجموعة من المنتجات الطبيعية تُسمى السيكلوسبورينات. تم عزل مُركّبين مُرتبطين بهما، يتمتعان بنشاط مضاد للفطريات، من مُستخلصات هذه الفطريات. استُخدمت السلالة النرويجية، توليبوكلاديوم إنفلاتوم جامس ، لاحقًا في عملية تخمير السيكلوسبورين على نطاق واسع. [ 56 ]

اكتُشف التأثير المثبط للمناعة لمنتج السيكلوسبورين الطبيعي في 31 يناير 1972 [ 57 ] في اختبار فحص لتثبيط المناعة صممه ونفذه هارتمان ف. ستيهلين في شركة ساندوز. [ 58 ] [ 56 ] وتم تحديد التركيب الكيميائي للسيكلوسبورين في عام 1976، أيضًا في شركة ساندوز. [ 59 ] [ 60 ] وقد أظهر نجاح دواء السيكلوسبورين المرشح في منع رفض الأعضاء في عمليات زرع الكلى التي أجراها آر واي كالني وزملاؤه في جامعة كامبريدج، [ 61 ] وفي عمليات زرع الكبد التي أجراها توماس ستارزل في مستشفى الأطفال في بيتسبرغ . وكانت أول مريضة، في 9 مارس 1980، امرأة تبلغ من العمر 28 عامًا. [ 62 ] في الولايات المتحدة، وافقت إدارة الغذاء والدواء (FDA) على استخدام السيكلوسبورين سريريًا في عام 1983. [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ]

يشرح توماس ستارزل في مذكراته الصادرة عام ١٩٩٢، من منظور جراح زراعة الأعضاء، كيف شكّل السيكلوسبورين نقلة نوعية في مجال زراعة الأعضاء الصلبة. [ ٦٧ ] فقد وسّع نطاق التطبيق السريري لهذه الزراعة بشكل كبير من خلال تطويره الفعال للعلاج الدوائي المضاد للرفض. [ ٦٧ ] ببساطة، لم تكن التكلفة أو المهارة الجراحية (على الرغم من أهميتهما البالغة) هي أكبر عوائق تطبيق هذه الزراعة على نطاق أوسع، بل مشكلة رفض الطعم المزروع وندرة الأعضاء المتبرع بها. وقد مثّل السيكلوسبورين تقدماً هائلاً في مواجهة هذا التحدي. [ ٦٧ ]

المجتمع والثقافة

في يوليو/تموز 2024، أصدرت لجنة المنتجات الطبية للاستخدام البشري (CHMP) التابعة لوكالة الأدوية الأوروبية رأيًا إيجابيًا، موصيةً بمنح ترخيص تسويق للمنتج الطبي "فيفيزي" المُخصص لعلاج جفاف العين. [ 11 ] مقدم الطلب لهذا المنتج الطبي هو شركة نوفاليك المحدودة. [ 11 ] وقد رُخِّصَ استخدام "فيفيزي" طبيًا في الاتحاد الأوروبي في سبتمبر/أيلول 2024. [ 11 ]

الأسماء

أطلق العلماء الناطقون بالألمانية الذين عزلوا هذا المنتج الطبيعي اسم "سيكلوسبورين" [ 56 ] ، وترجموه إلى الإنجليزية بنفس الاسم. ووفقًا لإرشادات الاسم الدولي غير المسجل الملكية (INN) للأدوية [ 68 ] ، استُبدل حرف "y " بحرف "i" ليصبح الاسم الدولي غير المسجل الملكية للدواء "سيكلوسبورين".

السيكلوسبورين هو الاسم الدولي غير المسجل الملكية (INN) والاسم البريطاني المعتمد (BAN)، بينما السيكلوسبورين هو الاسم الأمريكي المعتمد (USAN) وكان السيكلوسبورين اسمًا سابقًا معتمدًا في الولايات المتحدة (BAN). [ 69 ]

النماذج المتاحة

يُظهر السيكلوسبورين ذوبانًا ضعيفًا جدًا في الماء، ونتيجةً لذلك، طُوّرت أشكالٌ مُعلقة ومُستحلبة من الدواء للإعطاء عن طريق الفم وللحقن. طُرح السيكلوسبورين في الأسواق لأول مرة من قِبل شركة ساندوز ( نوفارتيس حاليًا ) تحت الاسم التجاري سانديميون، وهو متوفر على شكل كبسولات جيلاتينية لينة، ومحلول فموي، وتركيبة للإعطاء عن طريق الوريد. جميع هذه التركيبات غير مائية. [ 7 ] أما نيورال ، وهو مُستحلب دقيق أحدث [ 70 ] يُعطى عن طريق الفم، [ 6 ] فهو متوفر على شكل محلول وكبسولات جيلاتينية لينة. صُممت تركيبات نيورال لتكوين مُستحلبات دقيقة عند ملامستها للماء. [ 71 ] [ 72 ]

تُسوَّق مستحضرات السيكلوسبورين العامة تحت أسماء تجارية مختلفة، منها سيكلورال (من إنتاج ساندوز/هيكسال)، وجينغراف (من إنتاج أبوت )، وديكسيميون (من إنتاج ديكسل فارما ). ومنذ عام ٢٠٠٢، يُسوَّق مستحلب موضعي من السيكلوسبورين لعلاج الالتهاب الناتج عن جفاف القرنية والملتحمة (متلازمة جفاف العين) تحت الاسم التجاري ريستاسيس. [ ٨ ] إيكرفيس تركيبة مشابهة بتركيز ٠.١٪. [ ٧٣ ] وتخضع تركيبات السيكلوسبورين المستنشقة للتطوير السريري، وتشمل محلولًا في بروبيلين جليكول ومشتتات ليبوزومية . [ ٧٤ ] [ ٧٥ ]

بحث

الحماية العصبية

يخضع السيكلوسبورين حاليًا لدراسة سريرية من المرحلة الثانية/الثالثة (التكيفية) في أوروبا لتحديد قدرته على تخفيف تلف الخلايا العصبية وإصابة إعادة التروية (المرحلة الثالثة) في إصابات الدماغ الرضية. تُنظم هذه الدراسة متعددة المراكز من قبل شركة نيوروفيف فارما والاتحاد الأوروبي لإصابات الدماغ، باستخدام تركيبة نيوروفيف من السيكلوسبورين المسماة نيوروستات (المعروفة أيضًا باسمها التجاري لحماية القلب سيكلومولشن). تستخدم هذه التركيبة قاعدة مستحلب دهني بدلًا من الكريموفر والإيثانول. [ 76 ] تمت مقارنة نيوروستات مع سانديميون في دراسة من المرحلة الأولى، وثبتت تكافؤهما الحيوي. في هذه الدراسة، لم يُظهر نيوروستات تفاعلات الحساسية المفرطة أو الحساسية المفرطة التي لوحظت في المنتجات القائمة على الكريموفر والإيثانول. [ 77 ]

دُرِسَ السيكلوسبورين كعامل محتمل لحماية الأعصاب في حالات مثل إصابات الدماغ الرضية ، وقد أظهرت التجارب على الحيوانات قدرته على الحد من تلف الدماغ المصاحب للإصابة. [ 78 ] يمنع السيكلوسبورين تكوّن مسام انتقال نفاذية الميتوكوندريا ، والتي وُجِد أنها تُسبّب جزءًا كبيرًا من الضرر المصاحب لإصابات الرأس والأمراض التنكسية العصبية . اكتُشِفَت خصائص السيكلوسبورين الواقية للأعصاب لأول مرة في أوائل التسعينيات عندما كان باحثان (إسكيل إلمير وهيرويوكي أوشينو) يُجريان تجارب على زراعة الخلايا. وكان من بين النتائج غير المقصودة أن السيكلوسبورين أ يتمتع بخصائص وقائية قوية للأعصاب عند عبوره الحاجز الدموي الدماغي. [ 79 ] وتُعتقد أن عملية تدمير الميتوكوندريا نفسها، من خلال فتح مسام انتقال نفاذية الميتوكوندريا، تُساهم في تفاقم إصابات الدماغ الرضية بشكل كبير. [ 80 ]

أمراض القلب

تم استخدام السيكلوسبورين تجريبياً لعلاج تضخم القلب [ 34 ] [ 81 ] (زيادة في حجم الخلية).

يؤدي الفتح غير المناسب لمسام نفاذية الميتوكوندريا (MPTP) إلى نقص التروية [ 34 ] (تقييد تدفق الدم إلى الأنسجة) وإصابة إعادة التروية [ 34 ] (التلف الذي يحدث بعد نقص التروية عند عودة تدفق الدم إلى الأنسجة)، وبعد احتشاء عضلة القلب [ 35 ] (النوبة القلبية)، وعند حدوث طفرات في بوليميراز الحمض النووي للميتوكوندريا. [ 34 ] يحاول القلب التعويض عن الحالة المرضية عن طريق زيادة تركيز الكالسيوم داخل الخلايا (Ca2 +).لزيادة معدلات دورة الانقباض. [ 37 ] مستويات عالية بشكل دائم من الكالسيوم الميتوكوندري ( Ca2 +)يؤدي ذلك إلى فتح غير مناسب لقناة MPTP، مما ينتج عنه انخفاض في نطاق وظائف القلب، وبالتالي تضخم عضلة القلب كمحاولة للتعويض عن المشكلة. [ 37 ] [ 35 ]

Cyclosporin A has been shown to decrease cardiac hypertrophy by affecting cardiac myocytes in many ways. Cyclosporin A binds to cyclophilin D to block the opening of MPTP, and thus decreases the release of protein cytochrome C, which can cause programmed cell death.[34][37][82] CypD is a protein within the MPTP that acts as a gate; binding by cyclosporin A decreases the amount of inappropriate opening of MPTP, which decreases the intramitochondrial Ca2+.[37] Decreasing intramitochondrial Ca2+ allows for reversal of cardiac hypertrophy caused in the original cardiac response.[37] Decreasing the release of cytochrome C caused decreased cell death during injury and disease.[34] Cyclosporin A also inhibits the phosphatase calcineurin pathway (14).[34][35][83] Inhibition of this pathway has been shown to decrease myocardial hypertrophy.[35][81][83]

Veterinary use

The medication is approved in the United States for the treatment of atopic dermatitis in dogs and cats.[84][85] Unlike the human form of the medication, the lower doses used in pets mean the drug acts as an immunomodulator and has fewer side effects than in humans. The benefits of using this product include the reduced need for concurrent therapies to bring the condition under control. It is available as an ophthalmic ointment for dogs called Optimmune, manufactured by Intervet, which is part of Merck. It is also available for dogs and cats via an oral solution called Atopica, manufactured by Elanco. It is also used to treat sebaceous adenitis (immune response against the sebaceous glands), pemphigus foliaceus (autoimmune blistering skin disease), Inflammatory bowel disease, perianal fistulas (anal inflammatory disease), and myasthenia gravis (a neuromuscular disease).[84][85]

References

  1. ↑ "سيكلوسبورين" . قاموس Dictionary.com غير المختصر . دار راندوم هاوس . مؤرشف من الأصل في 18 نوفمبر 2010. تم الاطلاع عليه في 13 يوليو 2011 .
  2. ↑ لوباسيس أ، كيون ب أ، أولان ر أ ، ماكنزي ن، ستيلر س ر (مايو 1982). "السيكلوسبورين أ: مثبط مناعي قوي" . مجلة الجمعية الطبية الكندية . 126 (9): 1041-1046 . PMC 1863293. PMID 7074504 .  
  3. ↑ "ملخص القرار التنظيمي بشأن ريستاسيس متعدد الجرعات" . سجل الأدوية والمنتجات الصحية . 23 أكتوبر 2014. مؤرشف من الأصل في 7 يونيو 2022. تم الاطلاع عليه في 7 يونيو 2022 .
  4. ↑ "ملخص القرار التنظيمي بشأن فيركازيا" . سجل الأدوية والمنتجات الصحية . 23 أكتوبر 2014. مؤرشف من الأصل في 7 يونيو 2022. تم الاطلاع عليه في 7 يونيو 2022 .
  5. ↑ "أبرز المنتجات الصحية لعام 2021: ملاحق المنتجات المعتمدة في عام 2021" . وزارة الصحة الكندية . 3 أغسطس 2022. تاريخ الاطلاع: 25 مارس 2024 .
  6. 1 2 3 4 "كبسولات نيورال-سيكلوسبورين، مملوءة بمحلول نيورال-سيكلوسبورين" . ديلي ميد . مؤرشف من الأصل في 5 يوليو 2013. تم الاطلاع عليه في 3 فبراير 2022 .
  7. 1 2 3 "كبسولات سانديميون-سيكلوسبورين، مملوءة بسائل، حقن سانديميون-سيكلوسبورين، محلول سانديميون-سيكلوسبورين" . ديلي ميد . مؤرشف من الأصل في 21 أبريل 2014. تم الاطلاع عليه في 3 فبراير 2022 .
  8. 1 2 3 "ريستاسيس - مستحلب سيكلوسبورين" . ديلي ميد . مؤرشف من الأصل في 30 مارس 2014. تم الاطلاع عليه في 3 فبراير 2022 .
  9. ↑ "محلول فيفي - سيكلوسبورين للعين/قطرات" . ديلي ميد . 26 مايو 2023. مؤرشف من الأصل في 29 أغسطس 2023. تم الاطلاع عليه في 29 أغسطس 2023 .
  10. ↑ "إيكرفيس" . وكالة الأدوية الأوروبية . 17 سبتمبر 2018. مؤرشف من الأصل في 13 أغسطس 2022. تم الاطلاع عليه في 27 فبراير 2023 .
  11. 1 2 3 4 "Vevizye EPAR" . وكالة الأدوية الأوروبية . 25 يوليو 2024. تم الاطلاع عليه بتاريخ 27 يوليو 2024 .تم نسخ النص من هذا المصدر الذي يخضع لحقوق الطبع والنشر الخاصة بالوكالة الأوروبية للأدوية. يُسمح بإعادة إنتاجه شريطة ذكر المصدر.
  12. ↑ "Vevizye PI" . السجل الاتحادي للمنتجات الطبية . 23 سبتمبر 2024. تم الاطلاع عليه بتاريخ 27 سبتمبر 2024 .
  13. ↑ ستيوارت إم سي، كويمتزي إم، هيل إس آر، محرران. (2009). دليل منظمة الصحة العالمية النموذجي للأدوية 2008. منظمة الصحة العالمية . ص 221. hdl : 10665/44053 . ISBN  978-92-4-154765-9.
  14. 1 2 3 4 5 "السيكلوسبورين" . الجمعية الأمريكية لصيادلة النظم الصحية. مؤرشف من الأصل في 17 أكتوبر 2016. تم الاطلاع عليه في 8 ديسمبر 2016 .
  15. ↑ "سيكلوسبورين إينت" . الجمعية الأمريكية لصيادلة النظم الصحية. مؤرشف من الأصل في 13 يناير 2016. تم الاطلاع عليه في 8 ديسمبر 2016 .
  16. ↑ "استخدام السيكلوسبورين أثناء الحمل" . Drugs.com . مؤرشف من الأصل بتاريخ 14 سبتمبر 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 20 ديسمبر 2016 .
  17. 1 2 ماتسودا إس، كوياسو إس (مايو 2000). "آليات عمل السيكلوسبورين" (ملف PDF) . علم المناعة الدوائية . 47 ( 2-3 ): 119-125 . doi : 10.1016/S0162-3109(00)00192-2 . PMID 10878286. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 11 أغسطس 2017. تم الاطلاع عليه في 4 مارس 2018 . 
  18. ↑ واتس ر، كلوني ج، هول ف، مارشال ت (2009). علم الروماتيزم . مطبعة جامعة أكسفورد. ص 558. ISBN  978-0-19-922999-4تمت أرشفة هذا النص من النسخة الأصلية في 5 نوفمبر 2017.
  19. ↑ قائمة منظمة الصحة العالمية النموذجية للأدوية الأساسية: القائمة الحادية والعشرون لعام 2019. جنيف: منظمة الصحة العالمية . 2019. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. الترخيص: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  20. ↑ قائمة منظمة الصحة العالمية النموذجية للأدوية الأساسية: القائمة الثانية والعشرون (2021) . جنيف: منظمة الصحة العالمية . 2021. hdl : 10665/345533 . WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
  21. ↑ "أفضل 300 لعام 2023" . ClinCalc . مؤرشف من الأصل في 12 أغسطس 2025. تم الاطلاع عليه في 12 أغسطس 2025 .
  22. ↑ "إحصائيات استخدام دواء السيكلوسبورين، الولايات المتحدة، 2014-2023" . ClinCalc . تم الاطلاع عليه بتاريخ 19 أغسطس 2025 .
  23. ↑ « إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على أول دواء جنيس لعقار ريستاسيس» . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ( بيان صحفي). 2 فبراير 2022. مؤرشف من الأصل في 2 فبراير 2022. تم الاطلاع عليه في 3 فبراير 2022 .
  24. ^ رينهارد تي (2000). "Lokales Cyclosporin A bei Nummuli nach القرنية والملتحمة الوبائية Eine Pilotstudie - Springer". دير طب العيون . 97 (11): 764-768 . دوى : 10.1007 / s003470070025 . بميد 11130165 . S2CID 399211 .  
  25. ↑ باولينو أ، ألكسندر هـ، برودريك س، فلور س (مايو 2023). "العلاجات الجهازية غير البيولوجية لالتهاب الجلد التأتبي: الوضع الراهن والتوجهات المستقبلية" . الحساسية السريرية والتجريبية . 53 (5): 495-510 . doi : 10.1111/cea.14301 . PMID 36949024 . 
  26. ↑ ديجكمانز، ب.أ.، فان ريثوفن، أ.و.، جوي ثي، هـ.س.، بويرز، م.، كاتس، أ. (أغسطس 1992). "السيكلوسبورين في التهاب المفاصل الروماتويدي". ندوات في التهاب المفاصل والروماتيزم . 22 (1): 30-36 . doi : 10.1016/0049-0172(92)90046-g . PMID 1411580 . 
  27. ↑ ليشتيغر إس، بريزنت دي إتش، كورنبلث إيه، جيليرنت آي، باور جيه، غالر جي، وآخرون . (يونيو 1994). "السيكلوسبورين في التهاب القولون التقرحي الحاد المقاوم للعلاج بالستيرويدات" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 330 (26): 1841-1845 . doi : 10.1056/NEJM199406303302601 . PMID 8196726 .  
  28. ↑ نايسينز م، كويبرز د.ر، ساروال م (فبراير 2009). "سمية مثبطات الكالسينيورين على الكلى" ( ملف PDF) . المجلة السريرية للجمعية الأمريكية لأمراض الكلى . 4 (2): 481-508 . doi : 10.2215/CJN.04800908 . PMID 19218475. مؤرشف (ملف PDF) من الأصل في 20 يوليو 2018. تم الاطلاع عليه في 20 أبريل 2018 . 
  29. ↑ روبرت ن، وونغ جي دبليو، رايت جي إم (يناير 2010). "تأثير السيكلوسبورين على ضغط الدم". قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية (1) CD007893. doi : 10.1002/14651858.CD007893.pub2 . PMID 20091657 . 
  30. ↑ فيج، دبليو دي (فبراير 1990). "فرط حمض اليوريك والنقرس الناجمان عن السيكلوسبورين" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 322 (5): 334-336 . doi : 10.1056/NEJM199002013220514 . PMID 2296276 . 
  31. ↑ تصنيفات العملاء وفقًا لدراسات الوكالة الدولية لأبحاث السرطان، المجلدات 1-110. مؤرشفة في 25 أكتوبر 2011 على موقع Wayback Machine.
  32. ↑ فريق عمل الوكالة الدولية لأبحاث السرطان المعني بتقييم المخاطر المسببة للسرطان على البشر (2012). سيكلوسبورين . الوكالة الدولية لأبحاث السرطان. مؤرشف من الأصل في 28 أغسطس 2021. تم الاطلاع عليه في 23 فبراير 2018 .
  33. ↑ غانونغ ، دبليو إف (2005). "27". مراجعة علم وظائف الأعضاء الطبية ( الطبعة 22). نيويورك: ماكجرو هيل الطبية. ص 530. ISBN   978-0-07-144040-0.
  34. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 موت جيه إل، تشانغ دي، فريمان جيه سي، ميكولاجاك بي، تشانغ إس دبليو، زاسنهاوس إتش بي (يوليو 2004). "يُمكن الوقاية من أمراض القلب الناتجة عن طفرات عشوائية في الحمض النووي للميتوكوندريا بواسطة السيكلوسبورين أ". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 319 (4): 1210-1215 . رمز Bibcode : 2004BBRC..319.1210M . doi : 10.1016/j.bbrc.2004.05.104 . PMID 15194495 . 
  35. يون تي جيه ، بياو إتش، كوون جيه إس، تشوي إس واي، كيم إتش إس، بارك دي جي، وآخرون (ديسمبر 2002). "تأثيرات تثبيط مسار الإشارات المعتمد على الكالسينيورين بواسطة السيكلوسبورين أ على إعادة تشكيل القلب المبكرة والمتأخرة بعد احتشاء عضلة القلب" . المجلة الأوروبية لفشل القلب . 4 (6): 713-718 . doi : 10.1016/S1388-9842(02)00120-4 . PMID 12453541. S2CID 9181082 .   
  36. ↑ هاندشومشر، ر. إي.، هاردينغ، م. و.، رايس، ج.، دروج، ر. ج.، سبيشر، د. و. (نوفمبر 1984). "سيكلوفيلين: بروتين ربط سيتوبلازمي نوعي للسيكلوسبورين أ". مجلة ساينس . 226 (4674): 544-547 . Bibcode : 1984Sci...226..544H . doi : 10.1126/science.6238408 . PMID 6238408 . 
  37. 1 2 3 4 5 6 إلرود جيه دبليو، وونغ آر، ميشرا إس، فاغنوزي آر جيه، ساكتيفيل بي، غوناسيكيرا إس إيه، وآخرون . (أكتوبر 2010). "يتحكم السيكلوفيلين د في تبادل الكالسيوم المعتمد على مسام الميتوكوندريا، والمرونة الأيضية، والميل للإصابة بفشل القلب في الفئران" . مجلة التحقيقات السريرية . 120 (10): 3680-3687 . doi : 10.1172/JCI43171 . PMC 2947235. PMID 20890047 .   
  38. ↑ بريستون تي، سيلوود دي إل، سزابادكاي جي، دوشين إم آر (يناير 2019). "انتقال نفاذية الميتوكوندريا: آفة جزيئية ذات أهداف دوائية متعددة" ( ملف PDF) . اتجاهات في العلوم الدوائية . 40 (1): 50-70 . doi : 10.1016/j.tips.2018.11.004 . PMID 30527591. S2CID 54470812. مؤرشف (ملف PDF) من الأصل في 21 يناير 2022. تم الاطلاع عليه في 2 أغسطس 2021 .  
  39. ↑ مورسيانو جي، جيورجي سي، بونورا إم، بونزيتي إس، بافاسيني آر، ويكوفسكي إم آر، وآخرون . (يناير 2015). "الهوية الجزيئية لمسام انتقال نفاذية الميتوكوندريا ودورها في إصابة نقص التروية وإعادة التروية". مجلة علم وظائف القلب الجزيئي والخلوي . 78 : 142-153 . doi : 10.1016/j.yjmcc.2014.08.015 . hdl : 11392/2149014 . PMID 25172387 .  
  40. ↑ زوروف د.ب، جوهاسوفا م، سولوت س.ج (يوليو 2014). "أنواع الأكسجين التفاعلية في الميتوكوندريا وإطلاقها الناتج عن أنواع الأكسجين التفاعلية" . المراجعات الفيزيولوجية . 94 (3): 909-50 . doi : 10.1152/physrev.00026.2013 . PMC 4101632. PMID 24987008 .  
  41. ↑ ميرييه أ (2005). " علاج التصلب الكبيبي البؤري القطاعي". رأي الخبراء في العلاج الدوائي . 6 (9): 1539-1549 . doi : 10.1517/14656566.6.9.1539 . PMID 16086641. S2CID 35867347 .  
  42. ↑ فاول سي، دونيلي إم، ميرشر-غوميز إس، تشانغ واي إتش، فرانز إس، ديلفغاو جيه، وآخرون (2008). "الهيكل الخلوي للأكتين في خلايا الكلى القدمية هو هدف مباشر للتأثير المضاد للبروتين في البول للسيكلوسبورين أ" . مجلة نيتشر الطبية . 14 (9): 931-938 . doi : 10.1038/nm.1857 . PMC 4109287. PMID 18724379 .   
  43. ↑ أسانو د، تاكاكوسا هـ، ناكاي د (ديسمبر 2023). "الامتصاص الفموي للجزيئات المتوسطة إلى الكبيرة وتحسينه، مع التركيز على الأدوية ذات الأساليب العلاجية الجديدة" . علم الصيدلة . 16 (1): 47. doi : 10.3390/pharmaceutics16010047 . PMC 10820198. PMID 38258058 .  
  44. ↑ بوريل جيه إف (يونيو 2002). "تاريخ اكتشاف السيكلوسبورين وتطوره الدوائي المبكر". مجلة فيينا الطبية الأسبوعية . 114 (12): 433-437 . PMID 12422576 . تُدرج بعض المصادر الفطر تحت اسم نوع بديل هو Hypocladium inflatum gams، كما في دراسة بريتشارد وسنيدر عام 2005: * بريتشارد، د. آي. (مايو 2005). "استخلاص سلسلة كيميائية للسيكلوسبورين من الطفيليات ومسببات الأمراض البشرية". مجلة اكتشاف الأدوية اليوم . 10 (10): 688-91 . doi : 10.1016/S1359-6446(05)03395-7 . PMID 15896681 .  * سنيدر دبليو (23 يونيو 2005). "سيكلوسبورين". اكتشاف الأدوية - تاريخ . جون وايلي وأولاده. ص 298-299 . ISBN  978-0-471-89979-2. مع ذلك، يظهر اسم "Beauveria nivea" أيضًا في العديد من المقالات الأخرى، بما في ذلك منشور إلكتروني لهارييت أبتون عام 2001 بعنوان " أصل الأدوية المستخدمة حاليًا: قصة السيكلوسبورين " (مؤرشف في 8 مارس 2005 على موقع Wayback Machine ) (تم الاطلاع عليه في 19 يونيو 2005). ويذكر مارك بلوتكين في كتابه "Medicine Quest" (دار بنغوين للنشر، 2001، الصفحات 46-47) أن الباحثة في علم الفطريات كاثي هودج اكتشفت عام 1996 أنه في الواقع نوع من أنواع فطر الكورديسيبس .
  45. ↑ فاندر شاف م، لوث ك، تاونسند د.م، تشيسمان ك.هـ، ميلز س.م، غارنر س.س، وآخرون . (ديسمبر 2024). "اعتبارات استقلاب الأدوية بواسطة CYP3A4 في العلاج الدوائي للأطفال" . مجلة أبحاث الكيمياء الطبية . 33 (12): 2221-2235 . doi : 10.1007/s00044-024-03360-7 . ISSN 1054-2523 .  
  46. ↑ وانغ سي بي، هارتمان إن آر، فينكاتارامانان آر، جاردين آي، لين إف تي، كناب جيه إي، وآخرون (1989). "عزل 10 مستقلبات للسيكلوسبورين من الصفراء البشرية" . استقلاب الأدوية وتوزيعها . 17 (3): 292-296 . doi : 10.1016/S0090-9556(25)08759-8 . PMC 3154783. PMID 2568911 .   
  47. ↑ كوبلاند كيه آر، ياتسكوف آر دبليو، ماكينا آر إم (فبراير 1990). "مقارنة وتوصيف النشاط المثبط للمناعة لمستقلبات السيكلوسبورين باستخدام مطياف الكتلة والرنين المغناطيسي النووي" . الكيمياء السريرية . 36 (2): 225-229 . doi : 10.1093/clinchem/36.2.225 . PMID 2137384 . 
  48. ^ لاوين أ (أكتوبر 2015). "التخليق الحيوي للسيكلوسبورينات وغيرها من مثبطات الببتيديل بروليل الطبيعية cis / trans isomerase". الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية اكتا (BBA) - مواضيع عامة . 1850 (10): 2111–20 . دوى : 10.1016/j.bbagen.2014.12.009 . بميد 25497210 . 
  49. ↑ ديتمان ج، وينجر ر.م، كلاينكوف هـ، لاوين أ (يناير 1994). "آلية التخليق الحيوي للسيكلوسبورين أ. دليل على التخليق عبر طليعة ببتيد خطي واحد مكون من أحد عشر حمضًا أمينيًا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 269 (4): 2841-2846 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)42019-9 . PMID 8300618 . 
  50. ↑ هوبيرت م، جينتزش س، شورغندورفر ك (أكتوبر 2001). "بنية وموقع إنزيم سيكلوسبورين سينثاز، الإنزيم الرئيسي في التخليق الحيوي للسيكلوسبورين في فطر توليبوكلاديوم إنفلاتوم" ( ملف PDF) . أرشيف علم الأحياء الدقيقة . 176 (4): 285-293 . Bibcode : 2001ArMic.176..285H . doi : 10.1007/s002030100324 . PMID 11685373. S2CID 33075098 .  
  51. ↑ ديويك، ب. (2001) المنتجات الطبيعية الطبية. جون وايلي وأولاده المحدودة. الطبعة الثانية.
  52. ^ يانغ إكس، فنغ بي، يين واي، بوشلي كيه، سباتافورا جي دبليو، وانغ سي (أكتوبر 2018). "Tolypocladium inflatum يفيد التكيف الفطري مع البيئة" . مبيو . 9 (5). دوى : 10.1128/mBio.01211-18 . بمك 6168864 . بميد 30279281 .  
  53. ↑ بوشلي كيه إي، راجا آر، جايسوال بي، كومبي جيه إس، نونوغاكي إم، بويد إيه إي، وآخرون . (يونيو 2013). "جينوم توليبوكلاديوم إنفلاتوم: تطور وتنظيم وتعبير مجموعة جينات التخليق الحيوي للسيكلوسبورين" . مجلة PLOS Genetics . 9 (6) e1003496. doi : 10.1371/journal.pgen.1003496 . PMC 3688495. PMID 23818858 .   
  54. ↑ Xu L, Li Y, Biggins JB, Bowman BR, Verdine GL, Gloer JB, et al. (مارس 2018). " تحديد السيكلوسبورين C من Amphichorda felina باستخدام اختبار حساسية درجة الحرارة التفاضلية لـ Cryptococcus neoformans" . علم الأحياء الدقيقة التطبيقي والتكنولوجيا الحيوية . 102 (5): 2337-2350 . doi : 10.1007/s00253-018-8792-0 . PMC 5942556. PMID 29396588 .   
  55. ↑ دي سالفو إم إل، فلوريو آر، بايارديني إيه، فيفولي إم، داغوانو إس، كونتيستابيل آر (يناير 2013). "إنزيم ألانين راسيميز من توليبوكلاديوم إنفلاتوم: إنزيم رئيسي يعتمد على فوسفات البيريدوكسال في التخليق الحيوي للسيكلوسبورين ونموذج للتعددية التحفيزية". أرشيف الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 529 (2): 55-65 . doi : 10.1016/j.abb.2012.11.011 . PMID 23219598 . 
  56. 1 2 3 بوريل جيه إف، كيس زد إل، بيفريدج تي (1995). "تاريخ اكتشاف وتطوير السيكلوسبورين (سانديميون)" . في ميرلوزي في جيه، آدامز جيه (محرران). البحث عن الأدوية المضادة للالتهابات: دراسات حالة من المفهوم إلى التطبيق السريري . بوسطن: بيركهاوزر. ص 27-63 . ISBN  978-1-4615-9846-6تمت أرشفة هذا النص من النسخة الأصلية في 5 نوفمبر 2017.
  57. ↑ تشنغ م (2013). " هارتمان ستاهلين (1925-2011) والتاريخ المتنازع عليه للسيكلوسبورين أ". زرع الأعضاء السريري . 27 (3): 326-329 . doi : 10.1111/ctr.12072 . PMID 23331048. S2CID 39502677 .  
  58. ↑ بوريل جيه إف، فيورر سي، غوبلر إتش يو، ستيهلين إتش (يوليو 1976). "التأثيرات البيولوجية للسيكلوسبورين أ: عامل جديد مضاد للخلايا اللمفاوية". العوامل والتأثيرات . 6 (4): 468-75 . doi : 10.1007/bf01973261 . PMID 8969. S2CID 2862779 .  
  59. ↑ روغر أ، كون م، ليشتي هـ، لوسلي هـ ر، هوغينين ر، كويكيريز س، وآخرون (1976). "[سيكلوسبورين أ، مستقلب ببتيدي من فطر تريكوديرما بوليسبوروم (لينك إكس بيرس.) ريفاي، ذو فعالية مثبطة للمناعة ملحوظة]" [ سيكلوسبورين أ، مستقلب ببتيدي من فطر تريكوديرما بوليسبوروم (لينك إكس بيرس.) ريفاي، ذو فعالية مثبطة للمناعة ملحوظة ] . مجلة هيلفيتيكا كيميكا أكتا (بالألمانية). 59 (4): 1075-1092 . doi : 10.1002/hlca.19760590412 . PMID 950308 .  
  60. ↑ هيوسلر ك، بليتشر أ (يونيو 2001). " التاريخ المبكر المثير للجدل للسيكلوسبورين" . المجلة الطبية السويسرية الأسبوعية . 131 ( 21-22 ): 299-302 . doi : 10.4414/smw.2001.09702 . PMID 11584691. S2CID 24662504 .  
  61. ↑ كالني آر واي، وايت دي جيه، ثيرو إس، إيفانز دي بي، ماكماستر بي، دان دي سي، وآخرون (1978). "السيكلوسبورين أ في المرضى الذين يتلقون طعوم كلوية من متبرعين متوفين". مجلة لانسيت . 2 ( 8104-5 ): 1323-7 . doi : 10.1016/S0140-6736(78)91970-0 . PMID 82836. S2CID 10731038 .   
  62. ↑ ستارزل تي إي، كلينتمالم جي بي، بورتر كيه إيه، إيوا تسوكي إس، شروتر جي بي (يوليو 1981). " زراعة الكبد باستخدام السيكلوسبورين أ والبريدنيزون" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 305 (5): 266-269 . doi : 10.1056/NEJM198107303050507 . PMC 2772056. PMID 7017414 .  
  63. ↑ كولاتا، ج. (سبتمبر 1983). "إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تُسرّع الموافقة على السيكلوسبورين". مجلة ساينس . 221 (4617): 1273. Bibcode : 1983Sci...221.1273K . doi : 10.1126/science.221.4617.1273-a . PMID 17776314. في 2 سبتمبر (1983)، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على السيكلوسبورين، وهو دواء جديد يُثبّط جهاز المناعة. 
  64. ↑ غوتسمان ج (20 مارس 1988). "معالم بارزة في رعاية القلب" . صحيفة لوس أنجلوس تايمز . مؤرشف من الأصل في 26 فبراير 2017.
  65. ↑ "أول عملية زرع قلب ناجحة لطفل [ 9 يونيو 1984 ] " . المركز الطبي بجامعة كولومبيا، قسم الجراحة، برنامج زراعة القلب. مؤرشف من الأصل في 1 مارس 2017. حصل [السيكلوسبورين] على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في نهاية عام 1983، ...
  66. ↑ "الأدوية لدى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية: منتجات دوائية معتمدة من إدارة الغذاء والدواء [ انقر على "تاريخ (تواريخ) الموافقة وسجلها ] " . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. مؤرشف من الأصل في 1 مارس 2017. اسم (أسماء) الدواء: سانديميون (سيكلوسبورين)، الشركة: نوفارتس، تاريخ الإجراء: 14/11/1983، نوع الإجراء: موافقة، تصنيف الطلب: النوع 1 - كيان جزيئي جديد، أولوية المراجعة: أولوية
  67. 1 2 3 ستارزل، تي إي (1992). شعب الألغاز: مذكرات جراح زراعة أعضاء . مطبعة جامعة بيتسبرغ. doi : 10.2307/j.ctt9qh63b . ISBN 978-0-8229-3714-2.
  68. ↑ "إرشادات بشأن استخدام الأسماء الدولية غير المسجلة الملكية (INNs) للمواد الصيدلانية" . منظمة الصحة العالمية. 1997. لتسهيل ترجمة ونطق الأسماء الدولية غير المسجلة الملكية، ينبغي استخدام "f" بدلاً من "ph"، و"t" بدلاً من "th"، و"e" بدلاً من "ae" أو "oe"، و"i" بدلاً من "y"؛ وينبغي تجنب استخدام الحرفين "h" و"k".
  69. ↑ "قصة السيكلوسبورين" . www.davidmoore.org.uk . يناير 2013. مؤرشف من الأصل في 22 أكتوبر 2022. تم الاطلاع عليه في 24 أكتوبر 2022 .
  70. ↑ جيبود إس ، أتيفي دي (أغسطس 2012). " المستحلبات الدقيقة للإعطاء عن طريق الفم وتطبيقاتها العلاجية" . رأي الخبراء في توصيل الأدوية . 9 (8): 937-951 . doi : 10.1517/17425247.2012.694865 . PMID 22663249. S2CID 28468973. مؤرشف من الأصل في 5 مارس 2018. تم الاسترجاع في 4 مارس 2018 .  
  71. ↑ مين دي آي (مارس 1996). "نيورال: مستحلب دقيق من السيكلوسبورين". مجلة تنسيق عمليات الزرع . 6 (1): 5-8 . doi : 10.7182/prtr.1.6.1.f04016025hh795up (غير نشط في 11 يوليو 2025). PMID 9157923 . {{cite journal}}: صيانة CS1: رقم التعريف الرقمي غير نشط اعتبارًا من يوليو 2025 ( رابط )
  72. ↑ "نيورال" (ملف PDF) . لوحة بيانات إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)؛ نوفارتس . سبتمبر 2009. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 20 أكتوبر 2022. تم الاطلاع عليه في 24 أكتوبر 2022 .
  73. ↑ "إيكرفيس" . سانتين. مؤرشف من الأصل في 3 يوليو 2018. تم الاسترجاع في 3 يوليو 2018 .
  74. ↑ رقم التجربة السريرية NCT01287078 لـ "محلول استنشاق السيكلوسبورين (CIS) في متلقي زراعة الرئة وزراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم لعلاج التهاب القصيبات المسدّ" في ClinicalTrials.gov .
  75. ↑ ترامر ب، أمان أ، هالتنر-أوكومادو إ، تيلمانز س، كيلر م، هوغر ب (نوفمبر 2008). "مقارنة نفاذية وحركية انتشار ليبوسومات السيكلوسبورين أ ومحلول البروبيلين غليكول من أنسجة الرئة البشرية إلى دم الإنسان خارج الجسم الحي". المجلة الأوروبية للصيدلة والبيولوجيا الصيدلانية . 70 (3): 758-764 . doi : 10.1016/j.ejpb.2008.07.001 . PMID 18656538 . 
  76. ↑ مدير الموقع. "Hem - NeuroVive Pharmaceutical AB" . neurovive.com . مؤرشف من الأصل بتاريخ 6 يناير 2014.
  77. ↑ إيهينجر كيه إتش، هانسون إم جيه، سيوفال إف، إلمير إي (يناير 2013). "تقييم التكافؤ الحيوي والتحمل لمستحلب دهني جديد من السيكلوسبورين يُعطى عن طريق الوريد مقارنةً بالسيكلوسبورين ذي العلامة التجارية في كريموفر إي إل" ( ملف PDF) . مجلة التحقيقات السريرية للأدوية . 33 (1): 25-34 . doi : 10.1007/s40261-012-0029-x . PMC 3586182. PMID 23179472. مؤرشف (ملف PDF) من الأصل في 26 أكتوبر 2018. تم الاطلاع عليه في 26 أكتوبر 2018 .  
  78. ↑ سوليفان بي جي، طومسون إم، شيف إس دبليو (فبراير 2000). "يُحسّن التسريب المستمر للسيكلوسبورين أ بعد الإصابة بشكل ملحوظ تلف القشرة الدماغية الناتج عن إصابة الدماغ الرضية". علم الأعصاب التجريبي . 161 (2): 631-7 . doi : 10.1006/exnr.1999.7282 . PMID 10686082. S2CID 25190221 .  
  79. ^ أوشينو إتش، إلمير إي، أوشينو كيه، ليندفال أو، سيشو بي كيه (ديسمبر 1995). "السيكلوسبورين A يخفف بشكل كبير الضرر CA1 الحصين بعد نقص تروية الدماغ الأمامي العابر في الفئران". اكتا فيسيولوجيكا اسكندينافيكا . 155 (4): 469– 71. دوى : 10.1111/j.1748-1716.1995.tb09999.x . بميد 8719269 . 
  80. ↑ سوليفان بي جي، سيباستيان إيه إتش، هول إي دي (فبراير 2011). "تحليل النافذة العلاجية للتأثيرات الوقائية العصبية للسيكلوسبورين أ بعد إصابة الدماغ الرضية" . مجلة علم الأعصاب الرضية . 28 (2): 311-318 . doi : 10.1089/neu.2010.1646 . PMC 3037811. PMID 21142667 .  
  81. 1 2 ميندي يو، كاجين أ، كوهين أ، أرامبورو ج، شون إف جيه، نير إي جيه (نوفمبر 1998). "التعبير القلبي العابر عن بروتين Gαq النشط باستمرار يؤدي إلى تضخم عضلة القلب واعتلال عضلة القلب التوسعي عبر مسارات تعتمد على الكالسينيورين وأخرى لا تعتمد عليه" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 95 (23): 13893-13898 . Bibcode : 1998PNAS...9513893M . doi : 10.1073/pnas.95.23.13893 . PMC 24952. PMID 9811897 .  
  82. ↑ ويلكنسون إس تي، جونسون دي بي، تارديف إتش إل، تومي إم إي، بريهل إم إم (مارس 2010). "ارتفاع مستوى السيتوكروم سي يرتبط بانخفاض معدل البقاء على قيد الحياة في حالات اللمفوما العدوانية" . رسائل علم الأورام . 1 (2): 227-230 . doi : 10.3892/ol_00000040 . PMC 2927837. PMID 20798784 .  
  83. ليم إتش دبليو ، دي ويندت إل جيه، مانتي جيه، كيمبال تي آر، ويت إس إيه، سوسمان إم إيه، وآخرون (أبريل 2000). "عكس تضخم عضلة القلب في نماذج الأمراض المعدلة وراثيًا عن طريق تثبيط الكالسينيورين". مجلة علم وظائف القلب الجزيئي والخلوي . 32 (4): 697-709 . doi : 10.1006/jmcc.2000.1113 . PMID 10756124. S2CID 10904494 .   
  84. 1 2 آرتشر تي إم، بوث دي إم، لانغستون في سي، فيلمان سي إل، لونسفورد كيه في، ماكين إيه جيه (2014). " العلاج بالسيكلوسبورين عن طريق الفم في الكلاب: مراجعة للأدبيات" . مجلة الطب الباطني البيطري . 28 (1): 1-20 . doi : 10.1111/jvim.12265 . PMC 4895546. PMID 24341787 .  
  85. 1 2 بالميرو، بي إس (يناير 2013). "السيكلوسبورين في طب الأمراض الجلدية البيطرية". العيادات البيطرية لأمريكا الشمالية: ممارسة الحيوانات الصغيرة . 43 (1): 153-171 . doi : 10.1016/j.cvsm.2012.09.007 . PMID 23182330 .