الكيمياء الحيوية للزرنيخ

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 6 صور
الموسوعة الحرة

S-أدينوسيل ميثيونين ، مصدر لمجموعات الميثيل في العديد من مركبات الزرنيخ البيولوجية

الكيمياء الحيوية للزرنيخ هي مجموعة العمليات الكيميائية الحيوية التي تستخدم الزرنيخ أو مركباته، مثل الزرنيخات . يُعد الزرنيخ عنصرًا متوسط ​​الوفرة في قشرة الأرض ، وعلى الرغم من أن العديد من مركبات الزرنيخ تُعتبر شديدة السمية لمعظم الكائنات الحية، إلا أن مجموعة واسعة من مركبات الزرنيخ العضوية تُنتج بيولوجيًا، كما أن العديد من الكائنات الحية تستقلب مركبات الزرنيخ العضوية وغير العضوية المختلفة . ينطبق هذا النمط عمومًا على العناصر الأخرى ذات الصلة، بما في ذلك السيلينيوم ، الذي قد يُظهر آثارًا مفيدة وضارة. وقد أصبحت الكيمياء الحيوية للزرنيخ موضوعًا ذا أهمية بالغة نظرًا لوجود العديد من مركبات الزرنيخ السامة في بعض طبقات المياه الجوفية ، [ 1 ] مما قد يؤثر على ملايين الأشخاص من خلال العمليات الكيميائية الحيوية. [ 2 ]

مصادر الزرنيخ

مركبات الزرنيخ العضوية في الطبيعة

يُعد التسمم بالزرنيخ مشكلة عالمية ناتجة عن وجود الزرنيخ بشكل طبيعي في المياه الجوفية.

تمت مراجعة الأدلة التي تشير إلى أن الزرنيخ قد يكون عنصرًا غذائيًا مفيدًا بتركيزات ضئيلة أقل من المستويات الطبيعية التي تتعرض لها الكائنات الحية. [ 3 ] من بين مركبات الزرنيخ العضوية الموجودة في الطبيعة، الأرسينوبيتين والأرسينوكولين، [ 4 ] وكلاهما موجود في العديد من الكائنات البحرية. [ 2 ] كما تُعرف بعض النيوكليوسيدات (مشتقات السكر) المحتوية على الزرنيخ . [ 5 ] ينشأ العديد من هذه المركبات العضوية للزرنيخ من خلال عمليات المثيلة . على سبيل المثال، ينتج فطر سكوبولاريوبسيس بريفيكوليس كميات كبيرة من ثلاثي ميثيل أرسين في حال وجود الزرنيخ غير العضوي. [ 6 ] يوجد مركب الأرسينوبيتين العضوي في بعض الأطعمة البحرية مثل الأسماك والطحالب، وكذلك في الفطر بتركيزات أعلى. في البيئات النظيفة، يتراكم فطر سيانوبوليتوس بولفيرولينتوس الصالح للأكل مركبات الزرنيخ بتركيزات تصل إلى 1300  ملغم/كغم (وزن جاف). [ ٧ ] تم العثور على مجموعة غير عادية من مركبات الزرنيخ العضوية في فطر الكمأة ( Elaphomyces spp.). [ ٨ ] يبلغ متوسط ​​استهلاك الشخص العادي حوالي ١٠-٥٠  ميكروغرام/يوم.  ولا تُعدّ القيم التي تصل إلى ١٠٠٠ ميكروغرام غير عادية بعد تناول الأسماك أو الفطر؛ ومع ذلك، فإن خطر تناول الأسماك ضئيل لأن هذا المركب الزرنيخي غير سام تقريبًا. [ ٩ ]

من المصادر الموضعية للزرنيخ الأصباغ الخضراء التي كانت شائعة في ورق الجدران، مثل اللون الأخضر الباريسي . وقد نُسبت مجموعة متنوعة من الأمراض إلى هذا المركب، على الرغم من المبالغة في وصف سميته. [ 10 ]

ثلاثي ميثيل أرسين ، المعروف سابقًا باسم غاز جوسيو، هو مركب عضوي زرنيخي ذو رائحة كريهة للغاية، ينتج عن نشاط الميكروبات على معادن الزرنيخ غير العضوية. [ 11 ]

تُختزل مركبات الزرنيخ (V) بسهولة إلى الزرنيخ (III)، وربما كانت بمثابة مستقبل للإلكترونات على الأرض في بداياتها. [ 12 ] وتؤوي البحيرات التي تحتوي على كمية كبيرة من الزرنيخ غير العضوي المذاب كائنات حية تتحمل الزرنيخ .

ادعاءات غير صحيحة بشأن اندماج الزرنيخ في الحمض النووي DNA والحمض النووي الريبي RNA

على الرغم من التشابه البنيوي بين الفوسفات والأرسينات، لا يوجد دليل على إمكانية دمج الزرنيخ في الحمض النووي DNA أو RNA . [ 13 ] في عام 2010، نشرت فيليسا وولف-سيمون بحثًا زعمت فيه أن بكتيريا GFAJ-1 قادرة على دمج الزرنيخ في حمضها النووي DNA؛ [ 14 ] إلا أن باحثين آخرين دحضوا هذا الادعاء بشدة، [ 15 ] [ 16 ] مما دفع مجلة ساينس إلى سحب البحث في عام 2025. [ 17 ]

مركبات الزرنيخ من صنع الإنسان

تُعدّ مصادر الزرنيخ من صنع الإنسان، كالمصادر الطبيعية، أكاسيد الزرنيخ والأنيونات المرتبطة بها. وتشمل هذه المصادر مخلفات معالجة المعادن ومزارع الخنازير والدواجن. [ 18 ] فعلى سبيل المثال، تتلوث العديد من الخامات، وخاصة المعادن الكبريتية ، بالزرنيخ الذي ينطلق أثناء التحميص (الحرق في الهواء). في هذه العملية، يتحول الزرنيخيد إلى ثالث أكسيد الزرنيخ ، وهو مادة متطايرة عند درجات الحرارة العالية وتنطلق في الغلاف الجوي. وتستخدم مزارع الدواجن والخنازير بكثافة مركب روكسارسون العضوي الزرنيخي كمضاد حيوي في العلف. [ 19 ] [ 20 ] كما يُعالج بعض الخشب بزرنيخات النحاس كمادة حافظة. ولا تزال الآليات التي تؤثر بها هذه المصادر على الكائنات الحية "اللاحقة" غير واضحة، ولكنها على الأرجح متنوعة. ومن المسارات الشائعة التي يتم الاستشهاد بها عملية المثيلة . [ 21 ]

يُعد حمض الميثان أرسونيك (CH₃AsO(OH)₂)، وهو حمض أحادي الميثيل، مادةً أوليةً لمبيدات الفطريات (الاسم التجاري: نيوازوسين) المستخدمة في زراعة الأرز والقطن. وتُستخدم مشتقات حمض فينيل أرسونيك ( C₆H₅AsO ( OH) ₂ ) كمضافات علفية للماشية، بما في ذلك حمض 4-هيدروكسي-3-نيتروبنزين أرسونيك ( 3-NHPAA أو روكسارسون)، وحمض يوريدوفينيل أرسونيك، وحمض بارا -أرسانيليك . وتُثير هذه الاستخدامات جدلاً واسعاً نظراً لأنها تُدخل أشكالاً ذائبة من الزرنيخ إلى البيئة.

الأدوية التي تحتوي على الزرنيخ

على الرغم من سميته المعروفة منذ زمن طويل، أو ربما بسببها، فإن للأدوية والمستحضرات المحتوية على الزرنيخ تاريخًا في الطب الشعبي والشعوذة يمتد حتى القرن الحادي والعشرين. [ 22 ] [ 23 ] ففي أوائل القرن التاسع عشر، واستمر بيع محلول فاولر ، وهو مزيج سام من زرنيخيت الصوديوم ، حتى القرن العشرين. وكان مركب سالفارسان العضوي الزرنيخي أول عامل علاجي كيميائي اصطناعي ، اكتشفه بول إرليخ . [ 23 ] إلا أن هذا العلاج تسبب في العديد من المشاكل الصحية المزمنة. [ 24 ] وفي عام 1943 تقريبًا، حل البنسلين محله نهائيًا . ولا يزال دواء ميلارسوبرول، وهو دواء مشابه ، يُستخدم لعلاج المراحل المتأخرة من داء المثقبيات الأفريقي (مرض النوم)، على الرغم من آثاره الجانبية التي قد تكون قاتلة.

يُثبّط ثالث أكسيد الزرنيخ (As₂O₃ ) نمو الخلايا ويُحفّز موت الخلايا المبرمج ( الاستماتة ) في أنواع مُعينة من الخلايا السرطانية، [ 25 ] [ 26 ] التي تتميز عادةً بقدرتها على التكاثر بلا حدود. وقد ثبت أن النخر الناجم عن ثالث أكسيد الزرنيخ يُحفّز الاستجابة المناعية من خلال إطلاق أنماط جزيئية مرتبطة بالضرر (DAMPs). [ 26 ] وبالتزامن مع حمض الريتينويك الكامل ، يُعتبر علاجًا مُعتمدًا من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية كخط علاج أول لسرطان الدم النخاعي الحاد .

مثيلة الزرنيخ

يخضع الزرنيخ غير العضوي ومركباته، عند دخولها السلسلة الغذائية ، لعملية استقلاب (إزالة سمية) تدريجية من خلال عملية المثيلة . [ 21 ] تحدث المثيلة عبر تفاعلات مثيلة اختزالية وأكسدة متناوبة، أي اختزال الزرنيخ الخماسي التكافؤ إلى الزرنيخ الثلاثي التكافؤ متبوعًا بإضافة مجموعة ميثيل (CH3 ) . [ 27 ]

حمض الكاكوديليك ، الذي يتكون في الكبد بعد تناول الزرنيخ.

في الثدييات، تحدث عملية المثيلة في الكبد بواسطة إنزيمات ناقلة للميثيل ، وتكون نواتجها حمض ثنائي ميثيل أرسينوس ((CH₃ ) ₂AsOH ) وحمض ثنائي ميثيل أرسينيك ((CH₃ ) ₂As ( O)OH)، واللذان يحملان حالتي الأكسدة As(III) وAs(V) على التوالي. [ 2 ] على الرغم من أن آلية مثيلة الزرنيخ في البشر لم تُحدد بعد، إلا أن مصدر الميثيل هو الميثيونين ، مما يشير إلى دور S- أدينوزيل ميثيونين . [ 28 ] يبدأ التعرض للجرعات السامة عندما تتجاوز قدرة الكبد على المثيلة أو تُثبط.

يوجد شكلان رئيسيان من الزرنيخ يمكنهما دخول الجسم، وهما الزرنيخ الثلاثي (III) والزرنيخ الخماسي (V). [ 29 ] يدخل الزرنيخ الثلاثي (III) الخلايا عبر الأكوابورينات 7 و9، وهي نوع من الأكواجليسيروبورينات. [ 29 ] تستخدم مركبات الزرنيخ الخماسي (V) ناقلات الفوسفات لدخول الخلايا. [ 29 ] يمكن تحويل الزرنيخ الخماسي (V) إلى الزرنيخ الثلاثي (III) بواسطة إنزيم فوسفوريلاز نيوكليوزيد البيورين . [ 29 ] تُصنف هذه العملية كخطوة تنشيط حيوي، فمع أن الزرنيخ الثلاثي (III) أكثر سمية، إلا أنه يُخضع لعملية المثيلة بسهولة أكبر. [ 30 ]

توجد طريقتان لمثيلة مركبات الزرنيخ غير العضوية. [ 31 ] تستخدم الطريقة الأولى إنزيم ناقل ميثيل الزرنيخ Cyt19 لمثيلة الزرنيخ (III) إلى مركب زرنيخ (V) أحادي المثيلة. [ 29 ] ثم يُحوّل هذا المركب إلى مركب زرنيخ (III) أحادي المثيلة باستخدام إنزيم ناقل الجلوتاثيون S-أوميغا-1 ( GSTO1 ). [ 29 ] بعد ذلك، يمكن مثيلة مركب الزرنيخ (V) أحادي المثيلة مرة أخرى بواسطة إنزيم ناقل ميثيل الزرنيخ Cyt19، مما يُكوّن مركب زرنيخ (V) ثنائي المثيلة، والذي يمكن تحويله إلى مركب زرنيخ (III) ثنائي المثيلة بواسطة إنزيم ناقل الجلوتاثيون S-أوميغا-1 (GTSO1). [ 29 ] أما الطريقة الأخرى فتستخدم الجلوتاثيون (GSH) للارتباط بالزرنيخ (III) لتكوين معقد الزرنيخ (GS) 3 . [ 29 ] يمكن لهذا المركب أن يُشكّل مُركّبًا أحادي الميثيل من الزرنيخ (III) مع إنزيم GS، باستخدام إنزيم Cyt19 ناقل ميثيل الزرنيخ، ويكون هذا المُركّب الأحادي الميثيل مع إنزيم GS في حالة توازن مع الزرنيخ (III) الأحادي الميثيل. [ 29 ] يستطيع إنزيم Cyt19 ناقل ميثيل الزرنيخ إضافة مجموعة ميثيل إلى المُركّب مرة أخرى، مما يُشكّل مُركّبًا ثنائي الميثيل من الزرنيخ مع إنزيم GS، والذي يكون في حالة توازن مع مُركّب ثنائي ميثيل الزرنيخ (III). [ 29 ] يُمكن إخراج كلٍّ من مُركّبي الزرنيخ الأحادي والثنائي الميثيل بسهولة في البول. [ 30 ] مع ذلك، فقد تبيّن أن المُركّب الأحادي الميثيل أكثر تفاعلًا وسمية من مُركّبات الزرنيخ غير العضوية بالنسبة لخلايا الكبد البشرية ، والخلايا الكيراتينية في الجلد، والخلايا الظهارية الشعبية (الرئتين). [ 32 ]

أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات المخبرية والبشر أن كلاً من الزرنيخ غير العضوي والمستقلبات الميثيلية يعبران المشيمة إلى الجنين ، ومع ذلك، هناك أدلة على أن الميثيل يزداد أثناء الحمل وأنه قد يكون ذا فائدة وقائية كبيرة للكائن الحي النامي. [ 33 ]

يُعدّ مثيلة الزرنيخ إنزيميًا عمليةً لإزالة السمية؛ إذ يُمكن مثيلته إلى ميثيل أرسنيت، أو ثنائي ميثيل أرسنيت، أو ثلاثي ميثيل أرسنيت، وجميعها ثلاثي التكافؤ. يُحفّز إنزيم ناقل ميثيل الزرنيخ (AS3MT) هذه العملية في الثدييات، حيث ينقل مجموعة ميثيل من العامل المساعد S-أدينوميثيونين (SAM) إلى الزرنيخ (III). يوجد نظيرٌ لإنزيم AS3MT في البكتيريا يُسمى CmArsM. خضع هذا الإنزيم للاختبار في ثلاث حالات (خالٍ من الرابط، مرتبط بالزرنيخ (III)، ومرتبط بـ SAM). عادةً ما تستخدم مواقع ارتباط الزرنيخ (III) مجموعات الثيول الموجودة في بقايا السيستين. تتضمن عملية التحفيز مجموعات الثيولات الموجودة في السيستين 72، والسيستين 174، والسيستين 224. في تفاعل SN2، تسحب الشحنة الموجبة على ذرة الكبريت في SAM إلكترون الرابطة من ذرة الكربون في مجموعة الميثيل، والتي تتفاعل مع الزوج الإلكتروني الحر للزرنيخ لتكوين رابطة As−C، تاركة SAH. [ 34 ]

إفراز

في البشر، يُعدّ البول المسار الرئيسي لإخراج معظم مركبات الزرنيخ . يبلغ نصف العمر البيولوجي للزرنيخ غير العضوي حوالي 4 أيام، ولكنه أقصر قليلاً بعد التعرض للأرسينات مقارنةً بالأرسنيت. أما المستقلبات الرئيسية التي تُفرز في بول البشر المعرضين للزرنيخ غير العضوي فهي أحماض الزرنيخ أحادية وثنائية الميثيل ، بالإضافة إلى بعض الزرنيخ غير العضوي غير المُستقلَب. [ 28 ]

تتم عملية التحويل الحيوي للزرنيخ لإخراجه بشكل أساسي عبر مسار العامل النووي المرتبط بالخلايا الحمراء 2 (Nrf2). [ 35 ] في الظروف الطبيعية، يرتبط Nrf2 ببروتين Keap1 (Keap1) في حالته غير النشطة. [ 36 ] مع امتصاص الزرنيخ داخل الخلايا والتفاعلات اللاحقة التي تؤدي إلى إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، ينفصل Nrf2 ويصبح نشطًا. يحتوي Keap1 على مجموعات ثيول تفاعلية ترتبط بأنواع الأكسجين التفاعلية أو أنواع الزرنيخ المحبة للإلكترونات مثل الزرنيخ أحادي الميثيل (III)، مما يحفز إطلاق Nrf2 الذي ينتقل بعد ذلك عبر السيتوبلازم إلى النواة . [ 37 ] يقوم Nrf2 بعد ذلك بتنشيط عنصر الاستجابة لمضادات الأكسدة (ARE) وعنصر الاستجابة للإلكترونات (EpRE)، وكلاهما يساهم في زيادة بروتينات مضادات الأكسدة. [ 38 ] من بين هذه البروتينات المضادة للأكسدة، تبرز إنزيمات هيم أوكسيجيناز 1 (HO-1)، ونازعة هيدروجين الكينون NAD(P)H 1 (NQO1)، وسينثاز غاما-غلوتاميل سيستين (γGCS)، التي تعمل معًا على تقليل أنواع الأكسجين التفاعلية، مثل بيروكسيد الهيدروجين، وبالتالي تخفيف الإجهاد التأكسدي على الخلية. يؤدي ارتفاع مستوى γGCS إلى زيادة إنتاج ثلاثي غلوتاثيونين الزرنيخيت (As(SG) 3 )، وهو مركب مهم يتم امتصاصه بواسطة البروتين المرتبط بالأدوية المتعددة 1 (MRP1) أو MRP2، اللذين يقومان بإزالة الزرنيخ من الخلية إلى الصفراء للتخلص منه. [ 37 ] يمكن لهذا المركب أيضًا أن يتحلل عائدًا إلى زرنيخ غير عضوي.

من الأمور الجديرة بالذكر في عملية إخراج الزرنيخ، تعدد خطوات المثيلة التي تحدث، والتي قد تزيد من سمية الزرنيخ [ 39 ]، وذلك لأن MMeAsIII مثبط قوي لبيروكسيداز الجلوتاثيون [ 40 ] ، ومختزلة الجلوتاثيون، ونازعة هيدروجين البيروفات [ 41 ] ، ومختزلة الثيوريدوكسين [ 42 ] .

سمية الزرنيخ

يُعدّ الزرنيخ سببًا رئيسيًا للوفاة في جميع أنحاء العالم؛ وتشمل المشاكل المرتبطة به أمراض القلب والجهاز التنفسي والجهاز الهضمي والكبد والجهاز العصبي والكلى. [ 2 ] [ 28 ]

يؤثر الزرنيخ سلبًا على عمر الخلايا من خلال تثبيط إنزيم بيروفات ديهيدروجينيز (PDH) الأيضي الأساسي، الذي يحفز أكسدة البيروفات إلى أسيتيل-CoA بواسطة NAD + . يؤدي تثبيط هذا الإنزيم إلى اضطراب نظام الطاقة في الخلية، مما ينتج عنه موت خلوي مبرمج . ومن الناحية الكيميائية الحيوية، يمنع الزرنيخ استخدام الثيامين، مما يؤدي إلى ظهور أعراض سريرية مشابهة لنقص الثيامين . كما يمكن أن يؤدي التسمم بالزرنيخ إلى ارتفاع مستويات اللاكتات، مما قد يسبب الحماض اللبني .

تتضمن السمية الجينية تثبيط إصلاح الحمض النووي ومثيلة الحمض النووي. وينشأ التأثير المسرطن للزرنيخ من الإجهاد التأكسدي الناجم عنه. وقد أدت سمية الزرنيخ العالية بطبيعة الحال إلى تطوير مجموعة متنوعة من مركباته كأسلحة كيميائية ، مثل كلوريد ثنائي ميثيل الزرنيخ. استُخدم بعضها كعوامل حرب كيميائية ، لا سيما في الحرب العالمية الأولى . وقد أدى هذا التهديد إلى إجراء العديد من الدراسات حول الترياق وتوسيع المعرفة بتفاعل مركبات الزرنيخ مع الكائنات الحية. ومن النتائج المترتبة على ذلك تطوير ترياق مثل مضاد لويسيت البريطاني . تستغل العديد من هذه الترياقات ميل الزرنيخ الثلاثي (As(III)) إلى روابط الثيولات ، التي تحول مركبات الزرنيخ العضوية شديدة السمية إلى مشتقات أقل سمية. ويُفترض عمومًا أن الزرنيخات ترتبط ببقايا السيستين في البروتينات.

في المقابل، يُعد أكسيد الزرنيخ دواءً كيميائياً معتمداً وفعالاً لعلاج ابيضاض الدم النخاعي الحاد (APL). [ 3 ]

سمية مركبات الزرنيخ الخماسية التكافؤ

نظراً لتشابه بنيتها وخصائصها، فإن مستقلبات الزرنيخ الخماسي التكافؤ قادرة على استبدال مجموعة الفوسفات في العديد من المسارات الأيضية. [ 43 ] يبدأ استبدال الفوسفات بالزرنيخات عندما يتفاعل الزرنيخات مع الجلوكوز والجلوكونات في المختبر. [ 43 ] ينتج عن هذا التفاعل جلوكوز-6-زرنيخات و6-أرسينوجلوكونات، وهما نظيران لجلوكوز-6-فوسفات و6-فوسفوجلوكونات. [ 43 ] على مستوى الركيزة، أثناء عملية تحلل الجلوكوز ، يرتبط جلوكوز-6-زرنيخات كركيزة بإنزيم نازع هيدروجين جلوكوز-6-فوسفات، كما يثبط إنزيم هيكسوكيناز من خلال التغذية الراجعة السلبية. [ 43 ] على عكس أهمية الفوسفات في تحلل الجلوكوز، فإن وجود الزرنيخات يحد من إنتاج الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) عن طريق تكوين منتج أنهيدريد غير مستقر، من خلال التفاعل مع D-جليسرالدهيد-3-فوسفات. [ 43 ] يتحلل أنهيدريد 1-أرسيناتو-3-فوسفور-د-جليسيرات الناتج بسهولة بسبب طول الرابطة الأطول بين الزرنيخ والأكسجين مقارنةً بالفوسفات. [ 43 ] على مستوى الميتوكوندريا، يفصل الزرنيخات عملية تخليق الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) عن طريق الارتباط بالأدينوسين ثنائي الفوسفات (ADP) في وجود السكسينات ، مما يؤدي إلى تكوين مركب غير مستقر ينتج عنه في النهاية انخفاض في صافي إنتاج الأدينوسين ثلاثي الفوسفات. [ 43 ] من ناحية أخرى، فإن مستقلبات الزرنيخيت (III) لها تأثير محدود على إنتاج الأدينوسين ثلاثي الفوسفات في خلايا الدم الحمراء. [ 43 ]

سمية مركبات الزرنيخ ثلاثية التكافؤ

تستهدف مستقلبات الزرنيخيت (III) بنشاط الإنزيمات والمستقبلات التي تحتوي على مجموعات وظيفية من الثيول أو السلفهيدريل . [ 43 ] عادةً ما تكون هذه المركبات الكبريتية هي الجلوتاثيون والحمض الأميني السيستين. [ 43 ] تتميز مشتقات الزرنيخيت عمومًا بألفة ارتباط أعلى مقارنةً بمستقلبات الزرنيخات. [ 43 ] تحد هذه الروابط من نشاط بعض المسارات الأيضية. [ 43 ] على سبيل المثال، يُثبط إنزيم نازع هيدروجين البيروفات (PDH) عندما يستهدف حمض أحادي ميثيل الزرنيخ (MMA III ) مجموعة الثيول في العامل المساعد لحمض الليبويك. [ 43 ] يُعد PDH طليعةً لأسيتيل مرافق الإنزيم-أ ، وبالتالي فإن تثبيط PDH يحد في النهاية من إنتاج ATP في سلسلة نقل الإلكترون ، بالإضافة إلى إنتاج وسائط استحداث الجلوكوز . [ 43 ]

الإجهاد التأكسدي

يُمكن أن يُسبب الزرنيخ إجهادًا تأكسديًا من خلال تكوين أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) وأنواع النيتروجين التفاعلية (RNS). [ 31 ] تُنتَج أنواع الأكسجين التفاعلية بواسطة إنزيم NADPH أوكسيداز ، الذي ينقل الإلكترونات من NADPH إلى الأكسجين، مُكَوِّنًا فوق الأكسيد ، وهو جذر حر تفاعلي. يُمكن أن يتفاعل فوق الأكسيد هذا لتكوين بيروكسيد الهيدروجين وأنواع الأكسجين التفاعلية. يستطيع إنزيم NADPH أوكسيداز توليد المزيد من أنواع الأكسجين التفاعلية في وجود الزرنيخ، نظرًا لزيادة تنظيم الوحدة الفرعية p22phox، المسؤولة عن نقل الإلكترونات، بفعل الزرنيخ. [ 31 ] تُمكن أنواع الأكسجين التفاعلية من إجهاد الشبكة الإندوبلازمية ، مما يزيد من كمية إشارات استجابة البروتين غير المطوي. [ 31 ] يؤدي هذا إلى الالتهاب، وتكاثر الخلايا، وفي النهاية إلى موت الخلايا. [ 31 ] آلية أخرى تتسبب فيها أنواع الأكسجين التفاعلية في موت الخلايا هي إعادة ترتيب الهيكل الخلوي ، مما يؤثر على البروتينات الانقباضية. [ 31 ]

تنشأ أنواع النيتروجين التفاعلية عندما تدمر أنواع الأكسجين التفاعلية الميتوكوندريا . [ 31 ] يؤدي ذلك إلى تكوين أنواع النيتروجين التفاعلية، المسؤولة عن تلف الحمض النووي في حالات التسمم بالزرنيخ. [ 31 ] من المعروف أن تلف الميتوكوندريا يتسبب في إطلاق أنواع النيتروجين التفاعلية، نتيجةً للتفاعل بين الأكاسيد الفائقة وأكسيد النيتريك (NO). [ 31 ] يُعد أكسيد النيتريك (NO) جزءًا من تنظيم الخلية، بما في ذلك استقلاب الخلية ونموها وانقسامها وموتها. [ 31 ] يتفاعل أكسيد النيتريك (NO) مع أنواع الأكسجين التفاعلية لتكوين بيروكسي نيتريت . [ 31 ] في حالات التعرض المزمن للزرنيخ، تنخفض مستويات أكسيد النيتريك، نتيجةً لتفاعلات الأكسيد الفائق. [ 31 ] يستخدم إنزيم سينثاز أكسيد النيتريك (NOS) الأرجينين لتكوين أكسيد النيتريك، ولكن يتم تثبيط هذا الإنزيم بواسطة مركبات الزرنيخ (III) أحادية الميثيل. [ 31 ]

تلف الحمض النووي

تشير التقارير إلى أن الزرنيخ يُسبب تعديلات في الحمض النووي ، مثل اختلال الصيغة الصبغية ، وتكوّن النوى الدقيقة ، وشذوذ الكروموسومات ، وطفرات الحذف ، وتبادل الكروماتيدات الشقيقة ، والربط المتقاطع للحمض النووي مع البروتينات. [ 44 ] وقد ثبت أن الزرنيخ لا يتفاعل مباشرةً مع الحمض النووي، ويُعتبر مُطفرًا ضعيفًا ، ولكنه يُعزز قدرة المواد المسرطنة الأخرى على إحداث الطفرات . [ 45 ] فعلى سبيل المثال، لوحظ ازديادٌ تآزري في النشاط المُطفر للزرنيخ مع الأشعة فوق البنفسجية في الخلايا البشرية وخلايا الثدييات الأخرى بعد تعريض الخلايا المُعالجة بالأشعة فوق البنفسجية للزرنيخ. [ 46 ] [ 47 ] وتشير سلسلة من الملاحظات التجريبية إلى أن السمية الجينية للزرنيخ ترتبط بشكل أساسي بتوليد أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) أثناء تحوله الحيوي. [ 48 ] ​​[ 49 ] [ 50 ] يُمكن لإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) أن يُولّد مُضافات الحمض النووي (DNA) ، وكسورًا في سلاسل الحمض النووي، وروابط متقاطعة، وانحرافات كروموسومية. [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] ينتج التلف التأكسدي عن تعديل قواعد الحمض النووي ، وخاصةً 8-أوكسوجوانين (8-OHdG) الذي يؤدي إلى طفرات من G:C إلى T:A. [ 54 ] كما يُمكن للزرنيخ غير العضوي أن يُسبب كسورًا في سلاسل الحمض النووي حتى عند التركيزات المنخفضة. [ 55 ]

تثبيط إصلاح الحمض النووي

يُعد تثبيط عمليات إصلاح الحمض النووي أحد الآليات الرئيسية للسمية الجينية للزرنيخ غير العضوي. وتُعتبر آلية إصلاح استئصال النيوكليوتيدات (NER) وآلية إصلاح استئصال القواعد (BER) من العمليات المتورطة في إصلاح تلف قواعد الحمض النووي الناتج عن أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) بعد التعرض للزرنيخ. وعلى وجه الخصوص، تُعد آلية NER المسار الرئيسي لإصلاح التشوهات الكبيرة في اللولب المزدوج للحمض النووي، بينما تتورط آلية BER بشكل أساسي في إصلاح كسور السلسلة المفردة الناتجة عن أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] ولكن قد يُثبط الزرنيخ غير العضوي آلية BER أيضًا. [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ]

يؤدي تعريض الخلايا اللمفاوية المعزولة للزرنيخ إلى انخفاض في التعبير عن بروتين إصلاح الحمض النووي ERCC1 . [ 63 ] وتماشياً مع التأثير المثبط على إصلاح الحمض النووي، تُظهر الخلايا اللمفاوية لدى الأفراد المعرضين للزرنيخ مستويات أعلى من تلف الحمض النووي . [ 63 ] يمكن أن يعمل الزرنيخ كعامل مساعد للسرطان عن طريق تثبيط إصلاح تلف الحمض النووي من خلال تفاعله مع بروتينات إصلاح الحمض النووي الحساسة ذات أصابع الزنك . [ 64 ] [ 65 ]

آليات التنكس العصبي

يُعدّ الزرنيخ ضارًا للغاية بجهاز المناعة الفطرية والتكيفية في الجسم. [ 66 ] عندما تزداد كمية البروتينات غير المطوية أو المطوية بشكل خاطئ في الشبكة الإندوبلازمية نتيجة الإجهاد، يتم تنشيط استجابة البروتين غير المطوي (UPR) لزيادة نشاط العديد من المستقبلات المسؤولة عن استعادة التوازن الداخلي. [ 66 ] يُعدّ كل من إنزيم IRE1 (الإنزيم المُتطلب للإينوزيتول-1) وكينيز PERK (كينيز البروتين الشبيه بكينيز الحمض النووي الريبي في الشبكة الإندوبلازمية) من المستقبلات التي تُحدّ من معدل الترجمة. [ 66 ] من ناحية أخرى، يتم تصحيح البروتينات غير المطوية عن طريق إنتاج البروتينات المرافقة ، والتي يتم تحفيزها بواسطة عامل النسخ المنشط 6 (ATF6). [ 66 ] إذا ارتفع عدد البروتينات الخاطئة، يتم تنشيط آلية أخرى تُحفّز موت الخلايا المبرمج (الاستماتة) . [ 66 ] لقد ثبت بشكل قاطع أن الزرنيخ يزيد من نشاط هذه المستشعرات البروتينية. [ 66 ]

خلل في الجهاز المناعي

يؤدي التعرض للزرنيخ لدى الأطفال الصغار إلى اختلال نسبة الخلايا التائية المساعدة ( CD4 ) إلى الخلايا التائية السامة ( CD8 )، المسؤولة عن تثبيط المناعة. [ 67 ] إضافةً إلى ذلك، يزيد الزرنيخ من عدد الجزيئات الالتهابية التي تفرزها البلاعم . [ 67 ] يؤدي فرط عدد الخلايا المحببة والوحيدات إلى حالة التهابية مزمنة، قد تُفضي إلى الإصابة بالسرطان . [ 67 ]

علاج التسمم بالزرنيخ

توجد ثلاث جزيئات تعمل كعوامل مخلبية ترتبط بالزرنيخ. هذه الجزيئات الثلاثة هي: بريتيش أنتي لويسيت (BAL؛ ثنائي مركابرول)، وسكسيمر (حمض ثنائي مركابتوسكسينيك؛ DMSA)، ويونيثيول (حمض 2،3-ثنائي مركابتو-1-بروبان سلفونيك؛ DMPS). [ 68 ]

عندما ترتبط هذه العوامل بالزرنيخ غير العضوي، يتحول إلى شكل عضوي منه نتيجة ارتباطه بالعامل العضوي المُخلِّب. وتُعد ذرات الكبريت في مجموعات الثيول مواقع التفاعل مع الزرنيخ، وذلك لأن مجموعات الثيول محبة للنواة بينما ذرات الزرنيخ محبة للإلكترونات . وبمجرد ارتباطها بالعامل المُخلِّب، يمكن إخراج الجزيئات، وبالتالي تُزال ذرات الزرنيخ غير العضوي الحرة من الجسم.

يمكن استخدام عوامل استخلاب أخرى، ولكنها قد تسبب آثارًا جانبية أكثر من مضادات لويس البريطانية (BAL، ديمركابرول)، وسكسيمر ( DMSA )، و DMPS . كما أن لـDMPS وDMSA مؤشرًا علاجيًا أعلى من BAL. [ 68 ]

تُعدّ هذه الأدوية فعّالة في علاج التسمم الحاد بالزرنيخ، والذي يُشير إلى الأعراض الفورية الناتجة عن التسمم. على سبيل المثال، الصداع والقيء والتعرّق هي بعض الأمثلة الشائعة على هذه الأعراض. ​​في المقابل، تظهر الأعراض السامة المزمنة لاحقًا وبشكل غير متوقع، مثل تلف الأعضاء. وعادةً ما يكون الوقت قد فات للوقاية منها بمجرد ظهورها. لذلك، يجب اتخاذ الإجراءات اللازمة فور ظهور الأعراض السامة الحادة. [ 69 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ بيرس، فريد (2006). عندما تجف الأنهار: رحلات إلى قلب أزمة المياه العالمية . تورنتو: كي بورتر. ISBN 978-1-55263-741-8.
  2. 1 2 3 4 إلكي دوب، أندرو د. كليجرمان، ورولاند أ. دياز-بون، مركبات الزرنيخ العضوية: الامتصاص، الأيض، والسمية، 2010، الجمعية الملكية للكيمياء. ISBN 978-1-84973-082-2doi : 10.1039 / 9781849730822-00231
  3. 1 2 ويلكوكس، دين إي. (2013). "الزرنيخ: هل يمكن لهذا شبه الفلز السام أن يدعم الحياة؟". في: أستريد سيجل، وهيلموت سيجل، ورولاند ك. أو. سيجل (محررون). العلاقات المتبادلة بين أيونات المعادن الأساسية والأمراض البشرية . أيونات المعادن في علوم الحياة. المجلد 13. سبرينغر. الصفحات 475-498 . doi : 10.1007/978-94-007-7500-8_15 . ISBN   978-94-007-7499-5PMID 24470101​​ 
  4. ↑ أرسينوكولين - التركيب والبيانات
  5. ↑ فرانشيسكوني، كيفن أ.؛ إدموندز، جون س.؛ ستيك، روبرت ف. (1992). "مركبات الزرنيخ من كلية المحار العملاق Tridacna maxima: عزل وتحديد نيوكليوزيد يحتوي على الزرنيخ". مجلة الجمعية الكيميائية، معاملات بيركن 1 (11): 1349-1357 . doi : 10.1039/P19920001349 .
  6. ↑ بنتلي، رونالد؛ تشاستين، تي جي (2002). "المثيلة الميكروبية لأشباه الفلزات: الزرنيخ، والأنتيمون، والبزموت" . مراجعات علم الأحياء الدقيقة والبيولوجيا الجزيئية . 66 (2): 250-271 . doi : 10.1128/MMBR.66.2.250-271.2002 . PMC 120786. PMID 12040126 .  
  7. ^ براوير، سيمون. جوسلر، والتر. كامينيك، يناير؛ كونفالينكوفا، تيريزا؛ زيجوفا، آنا؛ بوروفيتشكا، يناير (2018). "فرط تراكم الزرنيخ والتكاثر في صبغة الحبر الصالحة للأكل (Cyanoboletus pulverulentus)" . كيمياء الغذاء . 242 : 225–231 . دوى : 10.1016/j.foodchem.2017.09.038 . بمك 6118325 . بميد 29037683 .  
  8. ↑ براور، سيمون؛ بوروفيتشكا، يان؛ غوسلر، والتر (12 فبراير 2018). "ملف تعريف فريد لأنواع الزرنيخ في فطر Elaphomyces spp. ("فطر الكمأة") - أكسيد ثلاثي ميثيل الزرنيخ وحمض ميثيل الزرنيخ كمركبات زرنيخ مهمة" . الكيمياء التحليلية والكيمياء الحيوية التحليلية . 410 (9): 2283-2290 . doi : 10.1007/s00216-018-0903-3 . ISSN 1618-2642 . PMC 5849658. PMID 29430602 .   
  9. ↑ كولين، ويليام ر؛ رايمر، كينيث ج. (1989). "تحديد أنواع الزرنيخ في البيئة" (ملف PDF) . المراجعات الكيميائية . 89 (4): 713-764 . doi : 10.1021/cr00094a002 . hdl : 10214/2162 .
  10. ↑ رونالد بنتلي وتوماس ج. تشاستين (2002). " المثيلة الميكروبية لأشباه الفلزات: الزرنيخ، والأنتيمون، والبزموت" . مراجعات علم الأحياء الدقيقة والبيولوجيا الجزيئية . 66 (2): 250-271 . doi : 10.1128/MMBR.66.2.250-271.2002 . PMC 120786. PMID 12040126 .  
  11. ↑ كولين، ويليام ر.؛ رايمر، كينيث ج. (1989). "تحديد أنواع الزرنيخ في البيئة". مراجعات كيميائية . 89 (4): 713-764 . doi : 10.1021/cr00094a002 . hdl : 10214/2162 .
  12. ↑ أورملاند، رونالد س .؛ سالتيكوف، تشاد و.؛ وولف-سيمون، فيليسا ؛ ستولز، جون ف. (2009). "الزرنيخ في تطور النظم البيئية للأرض وخارجها". مجلة علم الأحياء الدقيقة الجيولوجية . 26 (7): 522-536 . Bibcode : 2009GmbJ...26..522O . doi : 10.1080/01490450903102525 . S2CID 423144 . 
  13. ↑ ويستهايمر، إف إتش (6 يونيو 1987). "لماذا اختارت الطبيعة الفوسفات؟". مجلة ساينس . 235 (4793): 1173-1178 (انظر الصفحات 1175-1176). رمز Bibcode : 1987Sci...235.1173W . CiteSeerX 10.1.1.462.3441 . doi : 10.1126/science.2434996 . PMID 2434996 .  
  14. ↑ وولف-سيمون، ف.؛ بلوم، ج.س.؛ كولب، ت.ر.؛ غوردون، ج.و.؛ هوفت، س.إ.؛ بيت-ريدج، ج.؛ ستولز، ج.ف.؛ ويب، س.م.؛ ويبر، ب.ك.؛ ديفيز، ب.س.؛ أنبار، أ.د. (2011). "بكتيريا قادرة على النمو باستخدام الزرنيخ بدلاً من الفوسفور". مجلة ساينس . 332 (6034): 1163-1166 . doi : 10.1126/science.1197258 .(تم سحبها،  انظر doi : 10.1126/science.adu5488 ، PMID 40705905 ، Retraction Watch )  
  15. ↑ إرب، تي جيه؛ كيفر، بي؛ هاتندورف، بي؛ غونتر، دي؛ فورهولت، جيه إيه (2012). " GFAJ-1 كائن حي مقاوم للزرنيخ ويعتمد على الفوسفات" . مجلة ساينس . 337 (6093): 467-470 . Bibcode : 2012Sci...337..467E . doi : 10.1126/science.1218455 . PMID 22773139. S2CID 20229329 .  
  16. ↑ ريفز، إم إل؛ سينها، إس؛ رابينوفيتز، جيه دي؛ كروغلياك، إل؛ ريدفيلد، آر جيه (2012). " غياب الزرنيخات القابلة للكشف في الحمض النووي لخلايا GFAJ-1 النامية في بيئة غنية بالزرنيخات" . مجلة ساينس . 337 (6093): 470-473 . arXiv : 1201.6643 . Bibcode : 2012Sci...337..470R . doi : 10.1126/science.1219861 . PMC 3845625. PMID 22773140 .  
  17. ↑ فينسون، فالدا؛ ثورب، هـ. هولدن (24 يوليو 2025). "الخطوة الأخيرة في عملية طويلة حول "الحياة بالزرنيخ"" . science.org . تم الاطلاع عليه بتاريخ 25 يوليو 2025 .
  18. ↑ نوردستروم ، د.ك. (2002). "انتشار الزرنيخ في المياه الجوفية حول العالم". مجلة ساينس . 296 (5576): 2143-2145 . doi : 10.1126/science.1072375 . PMID 12077387. S2CID 13153600 .  
  19. ↑ هيلمان، ب (9 أبريل 2007). "الزرنيخ في إنتاج الدجاج". أخبار الكيمياء والهندسة. ص 34-35 . 
  20. ↑ بوتيميلر، هيلينا (26 سبتمبر 2009). "مشروع قانون يُقدّم لحظر المضادات الحيوية المحتوية على الزرنيخ في الأعلاف" . أخبار سلامة الغذاء . تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 يناير 2011 .
  21. 1 2 ساكوراي تي (2003). "الميثلة الحيوية للزرنيخ هي حدث أساسي لإزالة السمية" . مجلة العلوم الصحية . 49 (3): 171-178 . doi : 10.1248/jhs.49.171 . تاريخ الاسترجاع: 10 يناير 2011 .
  22. ↑ جون تشو؛ تشو تشين؛ فاليري لالماند-بريتنباخ؛ هيوز دي ثي (2002). "كيف أعاد سرطان الدم النخاعي الحاد إحياء الزرنيخ". مجلة نيتشر ريفيوز للسرطان . 2 (9): 705-714 . doi : 10.1038/nrc887 . PMID 12209159. S2CID 2815389 .  
  23. 1 2 جيبو، ستيفان؛ جاون، جيرار (2010). "الأدوية القائمة على الزرنيخ: من محلول فاولر إلى العلاج الكيميائي الحديث المضاد للسرطان". الكيمياء العضوية المعدنية الطبية . مواضيع في الكيمياء العضوية المعدنية. المجلد 32. الصفحات 1-20 . Bibcode : 2010moc..book....1G . doi : 10.1007/978-3-642-13185-1_1 . ISBN   978-3-642-13184-4.
  24. ^ Elschenbroich، C. “المعادن العضوية” (2006) Wiley-VCH: Weinheim. رقم ISBN 978-3-527-29390-2
  25. ↑ بارك، وو هـ. بارك؛ جاي جي. سيول؛ إيون إس. كيم؛ جونغ إم. هيون؛ تشول دبليو. جونغ؛ تشونغ سي. لي؛ بيونغ كيه. كيم؛ يونغ واي. لي (6 يونيو 2000). "تثبيط نمو خلايا الورم النخاعي المتعدد MC/CAR بواسطة ثلاثي أكسيد الزرنيخ عبر توقف دورة الخلية بالتزامن مع تحفيز مثبط كينازات السيكلين المعتمدة، p21، والاستماتة الخلوية" . أبحاث السرطان . 60 (3065): 3065-3071 . PMID 10850458. تاريخ الاسترجاع: 15 ديسمبر 2010 . 
  26. 1 2 غافالي، شوبانجي؛ تونوس، وولف؛ لينكرمان، أندرياس (25-01-2023). "الآثار المناعية للنخر الناجم عن ثلاثي أكسيد الزرنيخ" . علم المناعة الخلوية والجزيئية . 20 (3): 308-309 . doi : 10.1038/s41423-023-00976-4 . ISSN 2042-0226 . PMC 9971234. PMID 36693921 .   
  27. ↑ "الزرنيخ في مياه الشرب - مقال استعراضي" (ملف PDF) . دراسات الوكالة الدولية لأبحاث السرطان . 84 : 133-135 . تاريخ الاسترجاع: 10 يناير 2011 .
  28. 1 2 3 "الزرنيخ في مياه الشرب - مقال استعراضي" (ملف PDF) . دراسات الوكالة الدولية لأبحاث السرطان - منظمة الصحة العالمية . 84. تاريخ الاطلاع: 10 يناير 2011 .
  29. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 كوماجاي، يوشيتو؛ سومي، دايجو (2007). "الزرنيخ: نقل الإشارة، وعامل النسخ، والتحول الحيوي المتضمن في الاستجابة الخلوية والسمية". المراجعة السنوية لعلم الأدوية والسموم . 47 : 243-262 . doi : 10.1146/annurev.pharmtox.47.120505.105144 . PMID 17002598 . 
  30. 1 2 فاهتر، ماري (2002). "آليات التحول الحيوي للزرنيخ". علم السموم . 181-182 : 211-217 . doi : 10.1016/S0300-483X(02)00285-8 . PMID 12505313 . 
  31. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ هانت، كاثرين م.؛ سريفاستافا، ريتيش ك.؛ إلميتس، كريج أ.؛ أثار، محمد (٢٠١٤). "الأساس الآلي للتسمم بالزرنيخ: التسبب في سرطان الجلد" . رسائل السرطان . ٣٥٤ (٢ ) : ٢١١-٢١٩ . doi : 10.1016/j.canlet.2014.08.016 . PMC 4193806. PMID 25173797 .  
  32. ↑ بيتريك، جاي إس؛ أيالا-فييرو، فيليكس؛ كولين، ويليام آر؛ كارتر، دين إي؛ فاسكن أبوشيان، إتش. (2000). "حمض الميثيل أرسونوس (MMAIII) أكثر سمية من الزرنيخيت في خلايا الكبد البشرية من نوع تشانغ". علم السموم وعلم الأدوية التطبيقي . 163 (2): 203-207 . doi : 10.1006/taap.1999.8872 . PMID 10698679 . 
  33. ↑ "الزرنيخ في مياه الشرب - مقال استعراضي" (ملف PDF) . دراسات الوكالة الدولية لأبحاث السرطان . 84 : 138. تاريخ الاسترجاع: 10 يناير 2011 .
  34. ↑ أجيس، أ.أ. وآخرون (10 يوليو 2012). "بنية إنزيم ميثيل ترانسفيراز S-أدينوسيل ميثيونين As(III): رؤى حول آلية التحول الحيوي للزرنيخ" . الكيمياء الحيوية . 51 (27): 5476-5485 . doi : 10.1021/bi3004632 . PMC 3447999. PMID 22712827 .   
  35. ↑ كوماجاي، يوشيتو؛ سومي، دايغو سومي (2007). "الزرنيخ: نقل الإشارة، وعامل النسخ، والتحول الحيوي المتضمن في الاستجابة الخلوية والسمية". المراجعة السنوية لعلم الأدوية والسموم . 47 : 243-262 . doi : 10.1146/annurev.pharmtox.47.120505.105144 . PMID 17002598 . 
  36. ↑ إيتوه، ك.؛ واكاباياشي، ن.؛ كاتوه، ي.؛ إيشي، ت.؛ إيغاراشي، ك.؛ إنجل، ج. د.؛ ياماموتو، م. (1999). "يُثبِّط Keap1 التنشيط النووي لعناصر الاستجابة المضادة للأكسدة بواسطة Nrf2 من خلال الارتباط بنطاق Neh2 الطرفي الأميني" . جينز ديف . 13 (1): 76-86 . doi : 10.1101/gad.13.1.76 . PMC 316370. PMID 9887101 .  
  37. كوماجاي ، يوشيتو؛ سومي، دايغو سومي (2007). " الزرنيخ : نقل الإشارة، وعامل النسخ، والتحول الحيوي المتضمن في الاستجابة الخلوية والسمية". المراجعة السنوية لعلم الأدوية والسموم . 47 : 243-262 . doi : 10.1146/annurev.pharmtox.47.120505.105144 . PMID 17002598 . 
  38. ↑ بي، جيه؛ والكس، إم بي؛ كوماجاي، واي؛ ريس، جيه إم؛ كو، دبليو (2003). "تنشيط عامل النسخ Nrf2 بواسطة الزرنيخ غير العضوي في الخلايا الكيراتينية المستزرعة: دور بيروكسيد الهيدروجين" . مجلة أبحاث الخلايا التجريبية . 290 (2): 234-245 . doi : 10.1016/s0014-4827(03)00341-0 . PMID 14567983 . 
  39. ↑ ستيبلو، م.؛ دروبنا، ز.؛ جاسبرز، إ.؛ لين، س.؛ توماس، د.ج. (2002). " دور الميثيل الحيوي في سمية الزرنيخ وسرطنته: تحديث بحثي" . مجلة منظورات الصحة البيئية . 110 (ملحق 5): 767-771 . doi : 10.1289/ehp.110-1241242 . PMC 1241242. PMID 12426129 .  
  40. ↑ شوشان، س.؛ سنو، إي. تي.؛ سنو، إي. تي. (2001). "تأثير مركبات الزرنيخ في المختبر على الإنزيمات المرتبطة بالجلوتاثيون" . مجلة أبحاث السموم الكيميائية . 14 (5): 517-22 . doi : 10.1021/tx000123x . PMID 11368549 . 
  41. ↑ بيتريك، جاي إس؛ جاغاديش، بهوماسامودرام؛ ماش، يوجين أ؛ أبوشيان، إتش. فاسكن (2001). "حمض الميثيل أرسونوس (MMA III ) والأرسنيت: الجرعة المميتة الوسطية (LD50 ) في الهامستر وتثبيط إنزيم نازع هيدروجين البيروفات في المختبر". البحوث الكيميائية في علم السموم . 14 (6): 651-656 . doi : 10.1021/tx000264z . PMID 11409934 . 
  42. ↑ لين، لين إس.؛ توماس، دي جيه؛ كولين، دبليو آر؛ وانغ، سي.؛ ستيبلو، إم.؛ ديل رازو، إل إم (2001). "مركبات الزرنيخ تثبط إنزيم ثيوريدوكسين ريدوكتاز في خلايا الكبد المستزرعة للفئران". مجلة أبحاث السموم الكيميائية . 14 (3): 305-311 . doi : 10.1021/tx0001878 . PMID 11258980 . 
  43. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ هيوز، مايكل ف. (٢٠٠٢). "سمية الزرنيخ وآليات عمله المحتملة" . رسائل علم السموم . ١٣٣ (١): ١-١٦ . doi : 10.1016/S0378-4274(02)00084-X . PMID 12076506 . 
  44. ↑ روسمان، تي جي (2003). "آلية التسرطن الناتج عن الزرنيخ: منهج متكامل". بحوث الطفرات/الآليات الأساسية والجزيئية للطفرات . 533 ( 1-2 ): 37-65 . doi : 10.1016/j.mrfmmm.2003.07.009 . PMID 14643412 . 
  45. ↑ بيرس، بي إل؛ كبرياء، إم جي (2012). "دراسة ارتباط على مستوى الجينوم تحدد متغيرات الكروموسوم 10q24.32 المرتبطة باستقلاب الزرنيخ وأنماط سميته في بنغلاديش" . PLOS Genetics . 8 (2) e1002522. doi : 10.1371/journal.pgen.1002522 . PMC 3285587. PMID 22383894 .  
  46. ↑ لي، جيه إتش؛ روسمان، تي جي (1991). "الطفرات المشتركة لأرسنيت الصوديوم مع الأشعة فوق البنفسجية في خلايا V79 للهامستر الصيني". بيولوجيا المعادن . 4 (4): 197-200 . doi : 10.1007/BF01141180 . PMID 1777354. S2CID 560706 .  
  47. ↑ لي، تي سي؛ أوشيمورا، إم (1985). "مقارنة التحول الخلوي الناجم عن الزرنيخ، والسمية الخلوية، والطفرات، والتأثيرات الوراثية الخلوية في خلايا جنين الهامستر السوري في المزرعة" . التسرطن . 6 (10): 1421-1426 . doi : 10.1093/carcin/6.10.1421 . PMID 3840060 . 
  48. ↑ كيسيل، م؛ ليو، إس إكس (2002). "يُحفز الزرنيخ تلف الحمض النووي التأكسدي في خلايا الثدييات". الكيمياء الحيوية الجزيئية والخلوية . 234/235 ( 1-2 ): 234-235:301-308. doi : 10.1023/ A :1015927406142 . PMID 12162448. S2CID 28111771 .  
  49. ↑ نيسنو، إس؛ روب، بي سي (2002). "تلف الحمض النووي الناجم عن مركبات الزرنيخ الثلاثية الميثيلية يتوسطه أنواع الأكسجين التفاعلية". البحوث الكيميائية في علم السموم . 15 (12): 1627-1634 . doi : 10.1021/tx025598y . PMID 12482246 . 
  50. ↑ جوموفا، ك؛ جينيسوفا، ز (2011). " الزرنيخ: السمية، الإجهاد التأكسدي، والأمراض البشرية". مجلة علم السموم التطبيقي . 31 (2): 95-107 . doi : 10.1002/jat.1649 . PMID 21321970. S2CID 4954691 .  
  51. ↑ كيتشن، ك. ت.؛ والاس، ك. (2008). "أدلة ضد الارتباط النووي الموضعي للزرنيخ - نظرية الإجهاد التأكسدي لتسرطن الزرنيخ". علم السموم وعلم الأدوية التطبيقي . 232 (2): 252-257 . doi : 10.1016/j.taap.2008.06.021 . PMID 18671993 . 
  52. ↑ باو، د.ت.؛ وانغ، ت.س. (2002). "تُعدّ نواتج إضافة الحمض النووي المؤكسدة والروابط المتشابكة بين الحمض النووي والبروتين من أهمّ آفات الحمض النووي التي يُحدثها الزرنيخيت" . مجلة منظورات الصحة البيئية . 110 (ملحق 5): 753-756 . doi : 10.1289/ehp.02110s5753 . PMC 1241239. PMID 12426126 .  
  53. ↑ ليو، سو إكس. (ديسمبر 2000). "تحفيز الجذور الحرة للأكسجين بواسطة الزرنيخ: دلالات على آلية السمية الجينية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 98 (4): 1643-1648 . Bibcode : 2001PNAS...98.1643L . doi : 10.1073/pnas.98.4.1643 . PMC 29310. PMID 11172004 .  
  54. ↑ غرولمان، أ.ب.؛ موريا، م. (1993). "الطفرات الناتجة عن 8-أوكسوجوانين: عدو داخلي". اتجاهات في علم الوراثة . 9 (7): 246-249 . doi : 10.1016/0168-9525(93)90089-Z . PMID 8379000 . 
  55. ↑ مارتينيز، ف.د.؛ فوسيتش، إ.أ. (2011). "التحول الحيوي للزرنيخ كعامل محفز للسرطان عن طريق إحداث تلف في الحمض النووي وتعطيل آليات الإصلاح" . مجلة البيولوجيا الجزيئية الدولية . 2011 718974. doi : 10.4061/2011/718974 . PMC 3200225. PMID 22091411 .  
  56. ↑ لاي، ي؛ تشاو، و (2011). "دور بوليميراز الحمض النووي بيتا في السمية الجينية للزرنيخ". الطفرات البيئية والجزيئية . 52 (6): 460-468 . Bibcode : 2011EnvMM..52..460L . doi : 10.1002 / em.20643 . PMID 21370284. S2CID 39253146 .  
  57. ↑ هارتويغ، أ؛ غروبلينغهوف، يو دي (1997). "تفاعل الزرنيخ (III) مع إصلاح استئصال النيوكليوتيدات في الخلايا الليفية البشرية المعرضة للأشعة فوق البنفسجية" . التسرطن . 18 (2): 399-405 . doi : 10.1093/carcin/18.2.399 . PMID 9054635 . 
  58. ↑ كورنو، أ؛ سالتر، ل (2001). "دراسة أولية لتأثيرات الزرنيخات على تلف الحمض النووي الناتج عن الإشعاع في خلايا ليفية رئوية بشرية مستنبتة". مجلة علم السموم والصحة البيئية، الجزء أ . 63 (8): 605-616 . Bibcode : 2001JTEHA..63..605C . doi : 10.1080/152873901316857789 . PMID 11549120. S2CID 30225615 .  
  59. ↑ شويردتل، ت؛ والتر، إ (2003). "تحفيز تلف الحمض النووي التأكسدي بواسطة الزرنيخ ومستقلباته الميثيلية ثلاثية وخماسية التكافؤ في الخلايا البشرية المستزرعة والحمض النووي المعزول" . التسرطن . 24 (5): 967-974 . doi : 10.1093/carcin/bgg018 . PMID 12771042 . 
  60. ↑ لاي، ي؛ تشاو، و (2011). "دور بوليميراز الحمض النووي بيتا في السمية الجينية للزرنيخ". الطفرات البيئية والجزيئية . 52 (6): 460-468 . Bibcode : 2011EnvMM..52..460L . doi : 10.1002 / em.20643 . PMID 21370284. S2CID 39253146 .  
  61. ↑ إيبرت، ف؛ فايس، أ (2011). "تؤثر مركبات الزرنيخ على إصلاح استئصال القاعدة عبر آليات متعددة". بحوث الطفرات . 715 ( 1-2 ): 32-41 . doi : 10.1016/j.mrfmmm.2011.07.004 . PMID 21782832 . 
  62. ↑ سيكورا، ب؛ سنو، إي تي (2008). "تعديل إصلاح استئصال القاعدة المعتمد على بوليميراز الحمض النووي بيتا في الخلايا البشرية المستزرعة بعد التعرض لجرعة منخفضة من الزرنيخ" . علم السموم وعلم الأدوية التطبيقي . 228 (3): 385-394 . doi : 10.1016/j.taap.2007.12.019 . PMID 18252256 . 
  63. 1 2 أندرو إيه إس، بورغيس جيه إل، ميزا إم إم، ديميدينكو إي، ووه إم جي، هاميلتون جيه دبليو، كاراجاس إم آر (أغسطس 2006). "يرتبط التعرض للزرنيخ بانخفاض إصلاح الحمض النووي في المختبر ولدى الأفراد المعرضين للزرنيخ في مياه الشرب" . مجلة منظورات الصحة البيئية . 114 (8): 1193-1198 . doi : 10.1289/ehp.9008 . PMC 1552016. PMID 16882524 .  
  64. ↑ تشو إكس، سبير آر إم، فولك إل، هدسون إل جي، ليو كيه جيه (نوفمبر 2021). "التسرطن المشترك للزرنيخ: تثبيط إصلاح الحمض النووي والتفاعل مع بروتينات أصابع الزنك" . سيمين كانسر بيول . 76 : 86-98 . doi : 10.1016/j.semcancer.2021.05.009 . PMC 8578584. PMID 33984503 .  
  65. ↑ تام إل إم، برايس إن إي، وانغ واي (مارس 2020). "الآليات الجزيئية لتعطيل إصلاح الحمض النووي الناجم عن الزرنيخ" . مجلة أبحاث السموم الكيميائية . 33 (3): 709-726 . doi : 10.1021/acs.chemrestox.9b00464 . PMC 7078036. PMID 31986875 .  
  66. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ هانت، ك. م؛ سريفاستافا، ر. ك؛ إلميتس، س. أ؛ أثار، م. (٢٠١٤). " الأساس الآلي للتسمم بالزرنيخ: التسبب في سرطان الجلد" . رسائل السرطان . ٣٥٤ (٢): ٢١١-٢١٩ . doi : 10.1016/j.canlet.2014.08.016 . PMC 4193806. PMID 25173797 .  
  67. 1 2 3 فيغا، ل. المخاطر الصحية البيئية . دار نوفا للعلوم. الصفحات 157-159. ISBN 978-1-60741-781-1
  68. 1 2 كوسنيت، إم جيه (2013). " دور الاستخلاب في علاج التسمم بالزرنيخ والزئبق" . مجلة علم السموم الطبية . 9 (4): 347-357 . doi : 10.1007/s13181-013-0344-5 . PMC 3846971. PMID 24178900 .  
  69. ↑ "تأثيرات التسمم الحاد والمزمن" . medtox . مؤرشف من الأصل في 16 أغسطس 2015. تم الاطلاع عليه في 30 مارس 2015 .