نمو الثدي

الموسوعة الحرة

إن نمو الثدي ، المعروف أيضًا باسم تكوين الثدي ، هو عملية بيولوجية معقدة تحدث في الرئيسيات طوال حياة الأنثى .

تحدث هذه العملية عبر عدة مراحل، تشمل التطور قبل الولادة ، والبلوغ ، والحمل . عند انقطاع الطمث ، يتوقف نمو الثديين ويضمران . ينتج عن نمو الثديين بروز وتطور في منطقة الصدر ، وهما بمثابة غدد ثديية لدى الرئيسيات . وتتوسط هذه العملية مجموعة متنوعة من الهرمونات ( وعوامل النمو )، أهمها الإستروجين ، والبروجسترون ، والبرولاكتين ، وهرمون النمو .

الكيمياء الحيوية

الثدي: مخطط مقطعي للغدة الثديية .

الهرمونات

تُعدّ الهرمونات الستيرويدية ، الإستروجين والبروجسترون ، وهرمون النمو (GH)، وخاصةً عبر مُنتَجه الإفرازي، عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGF-1)، والبرولاكتين ، هي المنظمات الرئيسية لنمو الثدي . [ 1 ] تحفز هذه المنظمات إنتاج عوامل النمو ، مثل الأمفيريجولين ، وعامل نمو البشرة (EGF)، وIGF-1، وعامل نمو الخلايا الليفية (FGF)، والتي بدورها تؤدي أدوارًا محددة في نمو الثدي ونضجه. [ 1 ]

في سن البلوغ ، يُفرز هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) بشكل نبضي من منطقة ما تحت المهاد . [ 2 ] [ 3 ] يحفز GnRH إفراز موجهات الغدد التناسلية ، الهرمون المنبه للجريب (FSH) والهرمون الملوتن (LH)، من الغدة النخامية . [ 2 ] [ 3 ] تنتقل موجهات الغدد التناسلية المفرزة عبر مجرى الدم إلى المبيضين ، وتحفز إفراز هرموني الإستروجين والبروجسترون بكميات متفاوتة خلال كل دورة شهرية . [ 2 ] [ 3 ] يُعد هرمون النمو (GH)، الذي يُفرز من الغدة النخامية، وعامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGF-1)، الذي يُنتج في الجسم استجابةً لهرمون النمو، من الهرمونات المنظمة للنمو. [ 4 ] خلال التطور الجنيني ، والرضاعة، والطفولة، تكون مستويات هرمون النمو (GH) وعامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (IGF-1) منخفضة، لكنها ترتفع تدريجيًا لتصل إلى ذروتها عند البلوغ، [ 5 ] حيث يمكن أن يحدث في هذه المرحلة زيادة تتراوح بين 1.5 و3 أضعاف في إفراز هرمون النمو النبضي، وزيادة في مستويات عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 في الدم بمقدار 3 أضعاف أو أكثر. [ 6 ] في أواخر المراهقة وبداية البلوغ، تنخفض مستويات هرمون النمو وعامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 بشكل ملحوظ، [ 7 ] وتستمر في الانخفاض طوال بقية الحياة. [ 5 ] وقد وُجد أن كلاً من الإستروجين وهرمون النمو ضروريان لنمو الثدي عند البلوغ - ففي غياب أي منهما، لن يحدث أي نمو. [ 8 ] [ 9 ] علاوة على ذلك، وُجد أن معظم دور هرمون النمو في نمو الثدي يتم بوساطة تحفيزه لإنتاج وإفراز عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1، حيث أن إعطاء عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 يُنقذ نمو الثدي في غياب هرمون النمو. [ 9 ] يحفز هرمون النمو إنتاج وإفراز عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (IGF-1) في جميع أنواع أنسجة الجسم تقريبًا، ولكن بشكل خاص في الكبد ، الذي يُعد مصدرًا لحوالي 80% من IGF-1 المتداول في الدم، [ 10 ] وكذلك موضعيًا في الثديين. [ 5 ] [ 11 ]على الرغم من أن عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (IGF-1) مسؤول عن معظم دور هرمون النمو (GH) في تنظيم نمو الثدي، فقد وُجد أن هرمون النمو نفسه يلعب دورًا مباشرًا ومعززًا أيضًا، حيث يزيد من التعبير عن مستقبلات الإستروجين (ER) في نسيج الثدي الضام ، بينما وُجد أن عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (IGF-1) لا يفعل ذلك. [ 12 ] [ 13 ] بالإضافة إلى كون الإستروجين وهرمون النمو/عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (GH/IGF-1) ضروريين لنمو الثدي في سن البلوغ، فإنهما يعملان بتآزر في إحداثه. [ 8 ] [ 9 ] [ 14 ]

على الرغم من الأهمية الواضحة لإشارات هرمون النمو/عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (GH/IGF-1) في نمو الثدي خلال فترة البلوغ، فإن النساء المصابات بمتلازمة لارون ، واللاتي يعانين من خلل في مستقبل هرمون النمو (GHR) وعدم حساسيته لهرمون النمو، وانخفاض مستويات عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (IGF-1) في الدم، يتأخر بلوغهن، بما في ذلك نمو الثدي، على الرغم من بلوغهن النضج الجنسي الكامل في نهاية المطاف. [ 15 ] علاوة على ذلك، يكون نمو الثدي وحجمه طبيعيين (وإن كان متأخرًا) على الرغم من قصور محور هرمون النمو/عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (GH/IGF-1)، وقد يكون الثديان كبيرين نسبيًا مقارنةً بحجم الجسم لدى بعضهن. [ 15 ] [ 16 ] يُعتقد أن كبر حجم الثديين نسبيًا لدى النساء المصابات بمتلازمة لارون يعود إلى زيادة إفراز البرولاكتين (المعروف بتسببه في تضخم الثدي) نتيجةً لانتقال الخلايا المفرزة لهرمون النمو من الغدة النخامية إلى الخلايا المفرزة لهرمون النمو. [ 15 ] [ 16 ] يُظهر نموذج حيواني لمتلازمة لارون، وهو فأر GHR المعدل وراثيًا ، خللًا شديدًا في نمو القنوات اللبنية عند عمر 11 أسبوعًا. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] مع ذلك، بحلول الأسبوع 15، يلحق نمو القنوات اللبنية بنموها لدى الفئران الطبيعية، وتنتشر القنوات بشكل كامل في جميع أنحاء النسيج الدهني للثدي، على الرغم من أنها تظل أضيق من تلك الموجودة لدى الفئران البرية. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] على أي حال، تستطيع إناث فئران GHR المعدلة وراثيًا الإرضاع بشكل طبيعي. [ 17 ] [ 19 ] وبناءً على ذلك، قيل إن النمط الظاهري للنساء المصابات بمتلازمة لارون وفئران GHR المعدلة وراثيًا متطابق، حيث يتسم بصغر حجم الجسم وتأخر النضج الجنسي المصحوب بالإرضاع الطبيعي. [ 17 ] تشير هذه البيانات إلى أن المستويات المنخفضة جدًا من IGF-1 في الدورة الدموية يمكن أن تسمح مع ذلك بنمو الثدي الكامل في سن البلوغ. [ 15 ] [ 17 ]

مراحل تانر لتطور الثدي.

لا يرتبط نمو الثديين خلال المرحلة الجنينية بالجنس البيولوجي أو الهرمونات الجنسية . [ 20 ] خلال التطور الجنيني ، تنشأ براعم الثدي، التي تتكون فيها شبكات من الأنابيب ، من الأديم الظاهر . [ 21 ] ستتحول هذه الأنابيب البدائية في النهاية إلى قنوات لبنية ناضجة ، تربط فصيصات الثدي (حاويات الحليب)، وهي تجمعات عنقودية من الحويصلات ، بالحلمات. [ 22 ] حتى سن البلوغ، تبقى شبكات الأنابيب في براعم الثدي بدائية وغير نشطة، [ 1 ] ولا يظهر أي اختلاف بين ثدي الذكر والأنثى. [ 20 ] خلال فترة البلوغ لدى الإناث، يُحفز هرمون الإستروجين، بالاشتراك مع هرمون النمو/عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1، عبر تنشيط مستقبلات الإستروجين ألفا (ERα ) تحديدًا (وليس مستقبلات الإستروجين بيتا أو مستقبلات GPER )، [ 23 ] [ 24 ] نمو الأنابيب وتحولها إلى نظام القنوات الناضجة في الثدي. [ 20 ] [ 21 ] [ 25 ] تحت تأثير الإستروجين، تنبت القنوات وتستطيل، وتخترق البراعم الطرفية (TEBs)، وهي تراكيب منتفخة في أطراف القنوات، النسيج الدهني وتتفرع مع استطالة القنوات. [ 20 ] [ 21 ] [ 25 ] يستمر هذا حتى تتشكل شبكة شبيهة بالشجرة من القنوات المتفرعة، مغمورة في النسيج الدهني للثدي وتملأه بالكامل. [ 1 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 25 ] بالإضافة إلى دوره في تنظيم نمو القنوات، يتسبب الإستروجين في نمو النسيج الضام وتراكم الأنسجة الدهنية ، [ 20 ] [ 21 ] وكذلك زيادة حجم حلمة الثدي والهالة المحيطة بها. [ 26 ]

يؤثر البروجسترون، بالاشتراك مع هرمون النمو/عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1، على غرار الإستروجين، على نمو الثديين خلال فترة البلوغ وما بعدها. [ 20 ] [ 21 ] [ 25 ] وبدرجة أقل من الإستروجين، يساهم البروجسترون في نمو القنوات في هذه المرحلة، كما يتضح من النتائج التي تشير إلى أن الفئران المعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى مستقبلات البروجسترون (PR) أو الفئران المعالجة بمضاد مستقبلات البروجسترون ميفيبريستون تُظهر تأخرًا في نمو القنوات (وإن كان طبيعيًا في النهاية، نظرًا لتأثير الإستروجين بمفرده) خلال فترة البلوغ، ومن حقيقة أن البروجسترون قد وُجد أنه يحفز نمو القنوات بمفرده في الغدة الثديية للفأر بشكل رئيسي عن طريق تحفيز التعبير عن الأمفيريجولين، وهو نفس عامل النمو الذي يحفزه الإستروجين بشكل أساسي للتوسط في تأثيراته على نمو القنوات. [ 27 ] بالإضافة إلى ذلك، يُحفز البروجسترون نموًا طفيفًا في الفصوص والحويصلات (تكوين براعم الحويصلات أو تفرع القنوات) بدءًا من سن البلوغ، [ 20 ] [ 25 ] وتحديدًا من خلال تنشيط مستقبل البروجسترون B (وليس مستقبل البروجسترون A )، [ 28 ] حيث يحدث نمو وتراجع الحويصلات بدرجة ما مع كل دورة شهرية. [ 20 ] [ 21 ] ومع ذلك، لا تتطور سوى حويصلات بدائية استجابةً لمستويات البروجسترون والإستروجين قبل الحمل، وسيظل نمو الفصوص والحويصلات في هذه المرحلة حتى حدوث الحمل، إن حدث. [ 21 ] بالإضافة إلى هرمون النمو/عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1، يُعد الإستروجين ضروريًا لتأثير البروجسترون على الثديين، [ 20 ] [ 25 ] حيث يُهيئ الإستروجين الثديين عن طريق تحفيز التعبير عن مستقبل البروجسترون في النسيج الظهاري للثدي . [ 28 ] على عكس حالة مستقبلات البروجسترون، فإن التعبير عن مستقبلات الإستروجين في الثدي يكون مستقرًا ولا يختلف إلا قليلاً نسبيًا في سياقات الحالة الإنجابية أو مرحلة الدورة الشهرية أو العلاج الهرموني الخارجي . [ 28 ]

خلال فترة الحمل ، يحدث نمو ونضج ملحوظان للثديين استعدادًا للإرضاع الطبيعي . [ 20 ] [ 29 ] [ 30 ] ترتفع مستويات هرموني الإستروجين والبروجسترون بشكل كبير، [ 20 ] لتصل في أواخر الحمل إلى مستويات أعلى بمئات المرات من مستويات الدورة الشهرية المعتادة. [ 31 ] يحفز الإستروجين والبروجسترون إفراز مستويات عالية من البرولاكتين من الغدة النخامية الأمامية ، [ 32 ] [ 33 ] والتي تصل إلى مستويات أعلى بعشرين مرة من مستويات الدورة الشهرية الطبيعية. [ 31 ] كما ترتفع مستويات عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGF-1) وعامل النمو الشبيه بالأنسولين 2 (IGF-2) بشكل كبير خلال فترة الحمل، نتيجة إفراز هرمون النمو المشيمي (PGH). [ 34 ] ويستمر نمو القنوات اللبنية، بفعل الإستروجين، بالتزامن مع هرمون النمو وعامل النمو الشبيه بالأنسولين 1، خلال فترة الحمل. [ 21 ] [ 22 ] بالإضافة إلى ذلك، فإن تضافر هرمون الإستروجين والبروجسترون (وتحديدًا عبر مستقبل البروجسترون B) [ 28 ] والبرولاكتين، وهرمونات اللاكتوجين الأخرى مثل لاكتوجين المشيمة البشرية (hPL) وهرمون النمو البروستاتي (PGH)، بالاشتراك مع هرمون النمو /عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (GH/IGF-1)، وكذلك عامل النمو الشبيه بالأنسولين 2 (IGF-2) [ 35 ] [ 36 ] ، يعمل معًا على إتمام نمو الفصوص والحويصلات في الثدي أثناء الحمل. [ 21 ] [ 22 ] [ 37 ] [ 38 ] وقد فشلت الفئران المعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى مستقبلات البروجسترون ومستقبلات البرولاكتين (PRLR) في إظهار نمو الفصوص والحويصلات، كما وُجد أن البروجسترون والبرولاكتين يعملان بتآزر في تحفيز نمو الحويصلات، مما يدل على الدور الأساسي لهذين الهرمونين في هذا الجانب من نمو الثدي. [ 39 ] [ 40 ] تُظهر الفئران المُعدّلة وراثيًا التي تفتقر إلى مستقبلات هرمون النمو (GHR) أيضًا خللًا كبيرًا في نمو الفصوص السنخية. [ 41 ] بالإضافة إلى دورهما في نمو الفصوص السنخية، يعمل البرولاكتين وهرمون المشيمة البشري (hPL) على زيادة حجم حلمة الثدي والهالة المحيطة بها أثناء الحمل. [ 42 ]بحلول نهاية الشهر الرابع من الحمل، وعند اكتمال نضج الفصوص السنخية، يكون الثديان مستعدين تمامًا للإرضاع والرضاعة الطبيعية. [ 30 ]

يلعب الأنسولين ، والجلوكوكورتيكويدات مثل الكورتيزول (وبالتالي الهرمون الموجه لقشرة الكظر (ACTH))، وهرمونات الغدة الدرقية مثل الثيروكسين (وبالتالي الهرمون المنبه للغدة الدرقية (TSH) والهرمون المطلق للثيروتروبين (TRH)) أدوارًا مساعدة، وإن كانت أقل فهمًا أو غير موصوفة بدقة، في نمو الثدي خلال فترة البلوغ والحمل، وهي ضرورية لنموه الوظيفي الكامل. [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] كما وُجد أن اللبتين عامل مهم في نمو الغدة الثديية، ويُعزز تكاثر خلاياها الظهارية. [ 2 ] [ 47 ]

على عكس هرمونات الجنس الأنثوية، الإستروجين والبروجسترون، فإن هرمونات الجنس الذكرية، الأندروجينات ، مثل التستوستيرون وديهيدروتستوستيرون (DHT)، تثبط بقوة عمل الإستروجين في الثديين. [ 37 ] [ 46 ] [ 48 ] [ 49 ] إحدى طرق قيامها بذلك هي تقليل التعبير عن مستقبلات الإستروجين في أنسجة الثدي. [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] في غياب النشاط الأندروجيني، كما هو الحال لدى النساء المصابات بمتلازمة عدم حساسية الأندروجين الكاملة (CAIS)، فإن مستويات معتدلة من الإستروجين (50 بيكوغرام/مل) قادرة على إحداث نمو ملحوظ في الثدي، حيث تُظهر النساء المصابات بمتلازمة CAIS أحجام ثدي أعلى من المتوسط. [ 37 ] إنّ اجتماع مستويات الأندروجينات المرتفعة جدًا (حوالي عشرة أضعاف) مع مستويات الإستروجين المنخفضة جدًا (حوالي عشرة أضعاف)، [ 51 ] نتيجةً لإنتاج المبايض لدى الإناث كميات كبيرة من الإستروجينات وكميات قليلة من الأندروجينات، وإنتاج الخصيتين لدى الذكور كميات كبيرة من الأندروجينات وكميات قليلة من الإستروجين، [ 52 ] هو السبب في عدم نمو الثديين بشكل بارز أو متطور لدى الذكور مقارنةً بالإناث. [ 46 ] [ 53 ]

يُعد الكالسيتريول ، وهو الشكل النشط هرمونيًا لفيتامين د ، والذي يعمل عبر مستقبل فيتامين د (VDR)، مُثبِّطًا لنمو الغدد الثديية في الفئران، كما هو الحال مع الأندروجينات، على سبيل المثال، خلال فترة البلوغ. [ 41 ] تُظهر الفئران المُعدَّلة وراثيًا بحذف جين VDR نموًا قنويًا أكثر شمولًا مقارنةً بالفئران البرية، [ 54 ] بالإضافة إلى نمو مبكر للغدد الثديية. [ 55 ] علاوة على ذلك، فقد ثبت أن حذف جين VDR يؤدي إلى زيادة استجابة أنسجة الغدد الثديية للفئران لهرموني الإستروجين والبروجسترون، وهو ما يتجلى في زيادة نمو الخلايا استجابةً لهذين الهرمونين. [ 54 ] في المقابل، وُجد أن الفئران المُعدَّلة وراثيًا بحذف جين VDR تُظهر تمايزًا قنويًا منخفضًا، يتجلى في زيادة عدد البراعم الطرفية غير المتمايزة، [ 56 ] وقد فُسِّرت هذه النتيجة على أنها تشير إلى أن فيتامين د قد يكون ضروريًا لنمو الفصيصات والحويصلات. [ 40 ] وبناءً على ذلك، قد يكون الكالسيتريول، عبر مستقبلات فيتامين د، منظمًا سلبيًا لتطور القنوات ولكنه منظم إيجابي لتطور الفصوص والحويصلات في الغدة الثديية. [ 57 ]

قد تشير دراسة تناولت مكملات فيتامين د 3 لدى النساء إلى آلية محتملة للتأثيرات التنظيمية السلبية لمستقبلات فيتامين د على نمو الثدي، حيث وجدت أن فيتامين د 3 يثبط التعبير عن إنزيم سيكلوأكسيجيناز-2 (COX-2) في الثدي، وبالتالي يقلل ويزيد، على التوالي، من مستويات البروستاغلاندين E2 ( PGE2 ) وعامل النمو المحول بيتا 2 (TGF-β2)، وهو عامل مثبط معروف في نمو الثدي. [ 58 ] علاوة على ذلك، فإن تثبيط PGE2 في أنسجة الثدي ذو أهمية، لأنه من خلال تنشيط مستقبلات البروستاغلاندين EP ، يحفز PGE2 بقوة التعبير عن الأمفيريجولين في أنسجة الثدي، كما أن تنشيط مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) بواسطة الأمفيريجولين يزيد من التعبير عن COX-2 في أنسجة الثدي، مما يؤدي بدوره إلى زيادة PGE2 ، وبالتالي، يبدو أن هناك حلقة تآزرية ذاتية الاستدامة لتضخيم النمو بسبب COX-2 موجودة في أنسجة الثدي الطبيعية. [ 59 ] [ 60 ] وبناءً على ذلك، يؤدي فرط التعبير عن إنزيم COX-2 في أنسجة الغدة الثديية إلى تضخم الغدة الثديية ونموها المبكر لدى إناث الفئران، مما يعكس النمط الظاهري لفئران VDR المعدلة وراثيًا، ويُظهر تأثيرًا تحفيزيًا قويًا لإنزيم COX-2، الذي يتم تثبيطه بتنشيط مستقبلات فيتامين د، على نمو الغدد الثديية. [ 59 ] [ 60 ] كما وُجد، وفقًا لذلك، أن نشاط إنزيم COX-2 في الثديين يرتبط إيجابيًا بحجم الثدي لدى النساء. [ 61 ]

عوامل النمو

يُؤثر كلٌ من الإستروجين والبروجسترون والبرولاكتين، بالإضافة إلى هرمون النمو/عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (GH/IGF-1)، على نمو الثدي من خلال تعديل التعبير الموضعي في أنسجة الثدي لمجموعة متنوعة من عوامل النمو الذاتية والجارية ، [ 25 ] [ 44 ] [ 62] [ 63 ] [ 64 ] بما في ذلك عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (IGF-1)، وعامل النمو الشبيه بالأنسولين-2 (IGF-2)، والأمفيريجولين، [ 65 ] وعامل نمو البشرة (EGF) ، وعامل نمو الخلايا الليفية (FGF)، وعامل نمو الخلايا الكبدية (HGF) ، [ 66 ] وعامل نخر الورم ألفا (TNF-α)، وعامل نخر الورم بيتا (TNF-β) ، وعامل النمو المحول ألفا (TGF-α)، [ 67 ] وعامل النمو المحول بيتا (TGF-β)، [ 68 ] والهيرجولين ، [ 69 ] وWnt ، [ 40 ] و RANKL ، [ 40 ] وعامل تثبيط اللوكيميا. (LIF). [ 40 ] تنظم هذه العوامل نمو الخلايا وتكاثرها وتمايزها عبر تنشيط مسارات الإشارات داخل الخلايا التي تتحكم في وظائفها ، مثل Erk و Akt و JNK و Jak/Stat . [ 10 ] [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ]

استنادًا إلى أبحاث أُجريت على فئران مُعدَّلة وراثيًا تفتقر إلى مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR)، تبيّن أن مستقبل عامل نمو البشرة، وهو الهدف الجزيئي لعوامل نمو البشرة (EGF) وعامل النمو المحول ألفا (TGF-α) والأمفيريجولين والهيرجولين، يُعدّ ضروريًا لنمو الغدة الثديية، على غرار مستقبل عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (IGF-1R) . [ 1 ] [ 73 ] يُحفّز هرمون الإستروجين والبروجسترون نمو القنوات بشكل رئيسي من خلال تحفيز التعبير عن الأمفيريجولين، وبالتالي تنشيط مستقبل عامل نمو البشرة. [ 27 ] [ 65 ] [70] [ 74 ] [ 75 ] وبناءً على ذلك، تُظهر الفئران المُعدَّلة وراثيًا التي تفتقر إلى مستقبل عامل نمو البشرة ( EGFR ) والأمفيريجولين وعامل نمو البشرة ( ERα) أنماطًا ظاهرية متطابقة فيما يتعلق بتأثيراتها على نمو القنوات. [ 74 ] وبالمثل، فإن معالجة الفئران بالأمفيريجولين أو غيره من روابط مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) مثل TGF-α أو الهيرجولين تحفز نمو القنوات والفصوص والحويصلات في غدة الثدي لدى الفئران، وهي تأثيرات تحدث حتى في غياب الإستروجين والبروجسترون. [ 69 ] [ 76 ] ولأن كلاً من مستقبل عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGF-1R) ومستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) ضروريان بشكل مستقل لنمو غدة الثدي، ولأن التطبيق المشترك لـ IGF-1 وEGF، من خلال مستقبلاتهما الخاصة، قد وُجد أنه يحفز بشكل تآزري نمو خلايا ظهارة الثدي البشرية، يبدو أن أنظمة عوامل النمو هذه تعمل معًا في التوسط في نمو الثدي. [ 77 ] [ 78 ] [ 79 ]

وُجدت مستويات مرتفعة من عامل نمو الخلايا الكبدية (HGF)، وبدرجة أقل، عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (IGF-1) (بمقدار 5.4 أضعاف و1.8 ضعف على التوالي)، في نسيج الثدي اللحمي لدى مرضى تضخم الثدي، وهي حالة نادرة جدًا تتميز بتضخم الثدي بشكل مفرط. [ 80 ] كما وُجد أن تعريض نسيج الثدي اللحمي المتضخم لنسيج الثدي الظهاري غير المتضخم يؤدي إلى زيادة تكوين الحويصلات الهوائية وتكاثر الخلايا الظهارية في الأخير. [ 80 ] وتبين أن استخدام جسم مضاد مُعادل لـ HGF، وليس لـ IGF-1 أو EGF، يُخفف من تكاثر نسيج الثدي الظهاري الناتج عن التعرض لخلايا الثدي اللحمية المتضخمة، مما قد يُشير بشكل مباشر إلى دور HGF في نمو الثدي وتضخمه الملاحظ في تضخم الثدي . [ 80 ] كذلك، أشارت دراسة ارتباط على مستوى الجينوم إلى دور هام لـ HGF ومستقبله c-Met في شراسة سرطان الثدي. [ 81 ]

الرضاعة

قبل الحمل، والحمل المبكر، والحمل المتوسط، وبعد الحمل

بعد الولادة ، ينخفض ​​مستوى هرموني الإستروجين والبروجسترون بسرعة إلى مستويات منخفضة جدًا، حتى يصبح مستوى البروجسترون غير قابل للكشف. [ 20 ] في المقابل، يبقى مستوى البرولاكتين مرتفعًا. [ 20 ] [ 29 ] ولأن الإستروجين والبروجسترون يمنعان إدرار الحليب الناتج عن البرولاكتين عن طريق تثبيط مستقبلات البرولاكتين (PRLR) في أنسجة الثدي، فإن غيابهما المفاجئ يؤدي إلى بدء إنتاج الحليب وإدراره بواسطة البرولاكتين. [ 20 ] [ 29 ] وقد يزداد التعبير عن مستقبلات البرولاكتين في أنسجة الثدي بما يصل إلى 20 ضعفًا عند انخفاض مستويات الإستروجين والبروجسترون بعد الولادة. [ 20 ] ومع الرضاعة من الرضيع، يُفرز البرولاكتين والأوكسيتوسين ، وهما مسؤولان عن إنتاج الحليب وإدراره ، على التوالي. [ 20 ] [ 21 ] [ 29 ] يثبط البرولاكتين إفراز الهرمون اللوتيني (LH) والهرمون المنبه للجريب (FSH)، مما يؤدي بدوره إلى استمرار انخفاض مستويات الإستروجين والبروجسترون، وحدوث انقطاع مؤقت في الطمث (غياب الدورة الشهرية). [ 29 ] في حال عدم الرضاعة المنتظمة والمتقطعة، التي تحافظ على تركيزات البرولاكتين مرتفعة، ستنخفض مستويات البرولاكتين بسرعة، وستعود الدورة الشهرية، وبالتالي ستعود مستويات الإستروجين والبروجسترون إلى طبيعتها، وسيتوقف إدرار الحليب (أي حتى الولادة التالية، أو حتى يتم تحفيز إدرار الحليب (أي باستخدام مدر للحليب )). [ 29 ]

حجم الثدي وخطر الإصابة بالسرطان

ترتبط بعض عوامل شكل الثدي، بما في ذلك كثافته، ارتباطًا وثيقًا بسرطان الثدي . ورغم أن حجم الثدي قابل للتوريث بدرجة متوسطة، إلا أن العلاقة بين حجم الثدي والسرطان غير مؤكدة. ولم يتم تحديد المتغيرات الجينية المؤثرة على حجم الثدي. [ 82 ]

من خلال دراسات الارتباط على مستوى الجينوم ، تم ربط مجموعة متنوعة من التغيرات الجينية بحجم الثدي. [ 82 ] تشمل بعض هذه التغيرات rs7816345 بالقرب من ZNF703 (بروتين إصبع الزنك 703)؛ وrs4849887 وrs17625845 المحيطين بـ INHBB (إنهيبين بيتا بي)؛ وrs12173570 بالقرب من ESR1 (مستقبل الإستروجين ألفا)؛ وrs7089814 في ZNF365 (بروتين إصبع الزنك 365)؛ وrs12371778 بالقرب من PTHLH (هرمون شبيه بهرمون الغدة الدرقية)؛ وrs62314947 بالقرب من AREG (أمفيريجولين). [ 82 ] بالإضافة إلى rs10086016 في الموقع 8p11.23 (المرتبط ارتباطًا وثيقًا بـ rs7816345) وrs5995871 في الموقع 22q13 (الذي يحتوي على جين MKL1 ، والذي وُجد أنه يُعدِّل النشاط النسخي لمستقبلات هرمون الإستروجين ألفا ERα). [ 83 ] يرتبط العديد من هذه التغيرات الجينية أيضًا بخطر الإصابة بسرطان الثدي، مما يكشف عن وجود ارتباط إيجابي محتمل بين حجم الثدي وخطر الإصابة بسرطان الثدي. [ 82 ] [ 83 ] ومع ذلك، على العكس من ذلك، تُظهر بعض التغيرات الجينية ارتباطًا سلبيًا بين حجم الثدي وخطر الإصابة بسرطان الثدي. [ 83 ] على أي حال، خلص تحليل تلوي إلى أن حجم الثدي وخطر الإصابة بسرطان الثدي مرتبطان بالفعل بشكل كبير. [ 84 ]

ترتبط مستويات عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (IGF-1) في الدم ارتباطًا إيجابيًا بحجم الثدي لدى النساء. [ 85 ] بالإضافة إلى ذلك، يرتبط غياب الأليل الشائع ذي الـ 19 تكرارًا في جين IGF1 ارتباطًا إيجابيًا بحجم الثدي لدى النساء، وكذلك بارتفاع مستويات IGF-1 أثناء استخدام موانع الحمل الفموية ، وبانخفاض معدل الانخفاض الطبيعي المرتبط بالعمر في تركيزات IGF-1 في الدم لدى النساء. [ 85 ] يوجد تباين كبير في انتشار أليل IGF1 ذي الـ 19 تكرارًا بين المجموعات العرقية، وقد أُبلغ عن أن غيابه هو الأعلى بين النساء الأمريكيات من أصل أفريقي . [ 85 ]

تم ربط الاختلافات الجينية في مستقبلات الأندروجين (AR) بحجم الثدي (وكذلك مؤشر كتلة الجسم ) وشدة سرطان الثدي. [ 86 ]

وقد ارتبط التعبير عن إنزيم COX-2 بشكل إيجابي بحجم الثدي والالتهاب في أنسجة الثدي، وكذلك بخطر الإصابة بسرطان الثدي ومآل المرض. [ 61 ]

طفرات نادرة

تتميز النساء المصابات بمتلازمة عدم حساسية الأندروجينات الكاملة (CAIS)، واللاتي لا يستجبن إطلاقاً لتأثيرات الأندروجينات عبر مستقبلات الأندروجين، بحجم ثدي أكبر من المتوسط. ويصدق هذا على الرغم من انخفاض مستويات الإستروجين لديهن في الوقت نفسه، مما يدل على التأثير المثبط القوي للأندروجينات على نمو الثدي الناتج عن الإستروجين. [ 37 ]

متلازمة فرط الأروماتاز ، وهي حالة نادرة للغاية تتميز بفرط استروجين ملحوظ ، ترتبط بنمو الثدي المبكر وتضخم الثدي لدى الإناث، وبالمثل التثدي المبكر (نمو ثدي المرأة) لدى الذكور. [ 87 ] [ 88 ] [ 89 ] في متلازمة عدم حساسية الأندروجين الكاملة، وهي حالة يكون فيها مستقبل الأندروجين معيبًا وغير حساس للأندروجينات، يحدث نمو كامل للثدي بحجم يفوق المتوسط ​​على الرغم من انخفاض مستويات الاستروجين نسبيًا (50 بيكوغرام/مل من الإستراديول). [ 37 ] في حالة نقص الأروماتاز ، وهو شكل من أشكال نقص الاستروجين حيث يكون الأروماتاز ​​معيبًا ولا يستطيع تصنيع الاستروجين، وفي متلازمة عدم حساسية الاستروجين الكاملة ، وهي حالة يكون فيها مستقبل الاستروجين ألفا معيبًا وغير حساس للاستروجين، يغيب نمو الثدي تمامًا. [ 90 ] [ 91 ] [ 92 ]

أدوات وصفية

يُقيّم نمو الثدي في سن البلوغ عادةً باستخدام نظام من خمس مراحل مثل مقياس تانر (الفحص البدني)، أو مقياس النضج الجنسي القائم على الصور (الذي تُبلغ عنه الأم)، أو مقياس نمو البلوغ غير القائم على الصور (الذي تُبلغ عنه الأم). [ 93 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 هاينز، ن. إي.، وواتسون، س. ج. (2010). "عوامل نمو الغدة الثديية: أدوارها في النمو الطبيعي وفي السرطان" . مجلة كولد سبرينغ هاربور لعلم الأحياء . 2 (8) a003186. doi : 10.1101/cshperspect.a003186 . PMC 2908768. PMID 20554705 .  أُرشف بتاريخ 30 يناير 2023 في أرشيف الإنترنت (Wayback Machine).
  2. ١ ٢ ٣ ٤ إسماعيل جاتوي؛ مانفريد كوفمان (١١ فبراير ٢٠١٠). إدارة أمراض الثدي . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص ١٢، ٢٧. ISBN  978-3-540-69743-5.
  3. 1 2 3 روني آن روزنتال؛ مايكل إي. زينيلمان؛ مارك ر. كاتليك (29 يونيو 2013). مبادئ وممارسة جراحة الشيخوخة . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 325 وما بعدها. ISBN  978-1-4757-3432-4.
  4. ↑ شين بولوك؛ ماجيلا هايز (20 سبتمبر 2012). مبادئ علم الأمراض الفيزيولوجية . بيرسون للتعليم العالي، أستراليا. ص 349 وما يليها. ISBN  978-1-4425-1045-6.
  5. 1 2 3 تشونغ واي إم، سوبرامانيان إيه، شارما إيه كيه، مقبل كيه (2007). "التطبيقات السريرية المحتملة لربيطة عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 في سرطان الثدي البشري". أبحاث مضادات السرطان . 27 (3ب): 1617-24 . PMID 17595785 . 
  6. ↑ شيم كيه إس (2015). "النمو البلوغي والتحام المشاش" . حوليات طب الأطفال والغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 20 ( 1): 8-12 . doi : 10.6065/apem.2015.20.1.8 . PMC 4397276. PMID 25883921 .  
  7. ↑ جاك يوريميه؛ أندرو ب. هيلز؛ ت. يوريميه (1 يناير 2010). السيتوكينات، وعوامل النمو، والنشاط البدني لدى الأطفال خلال فترة البلوغ . دار نشر كارغر الطبية والعلمية. الصفحات 5 وما بعدها. ISBN  978-3-8055-9558-2.
  8. 1 2 روان دبليو، كلاينبيرغ دي إل (1999). "عامل النمو الشبيه بالأنسولين الأول ضروري لتكوين البرعم الطرفي وتكوين القنوات أثناء نمو الثدي" . علم الغدد الصماء . 140 (11): 5075-81 . doi : 10.1210/endo.140.11.7095 . PMID 10537134 . 
  9. 1 2 3 كلاينبيرغ دي إل، فيلدمان إم، روان دبليو (2000). "عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1: عامل أساسي في تكوين البرعم الطرفي وتكوين القنوات". مجلة بيولوجيا أورام الغدد الثديية . 5 (1): 7-17 . doi : 10.1023/A:1009507030633 . PMID 10791764. S2CID 25656770 .  
  10. 1 2 بولين م. كاماتشو (26 سبتمبر 2012). علم الغدد الصماء القائم على الأدلة . ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ص 20، 98. ISBN  978-1-4511-7146-4.
  11. ↑ كلاينبرغ دي إل، روان دبليو (2008). "تأثيرات عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1، وهرمون النمو، والهرمونات الجنسية في النمو الطبيعي للغدة الثديية". مجلة بيولوجيا الغدة الثديية والأورام . 13 (4): 353-360 . doi : 10.1007/s10911-008-9103-7 . PMID 19034633. S2CID 24786346 .  
  12. ↑ فيلدمان م، روان و، تابين إ، فيتشوريك ر، كلاينبيرغ د.ل. (1999). "تأثير هرمون النمو على التعبير عن مستقبلات الإستروجين في الغدة الثديية للفئران" . مجلة الغدد الصماء . 163 (3): 515-22 . doi : 10.1677/joe.0.1630515 . PMID 10588825 . 
  13. ↑ فيليس، دانا ل.؛ الشناوي، لمياء؛ تشاو، شوانغ بينغ؛ لانتفيت، دانيال ل.؛ شين، تشي؛ أنترمان، تيري ج.؛ سوانسون، ستيفن م.؛ فراسور، جونا (2013). " هرمون النمو يعزز تكاثر خلايا سرطان الثدي المعتمد على 17β-إستراديول بشكل مستقل عن إشارات مستقبل IGF-I" . علم الغدد الصماء . 154 (9): 3219-3227 . doi : 10.1210 /en.2012-2208 . ISSN 0013-7227 . PMC 3749474. PMID 23782942 .   
  14. ↑ بريسكين؛ مالي (2 ديسمبر 2010). "تأثير الهرمونات في الغدة الثديية" . مجلة كولد سبرينغ هاربور لوجهات نظر في علم الأحياء . 2 (12) a003178. doi : 10.1101/cshperspect.a003178 . PMC 2982168. PMID 20739412 .  
  15. 1 2 3 4 تسفي لارون؛ ج. كوبتشيك (25 نوفمبر 2010). متلازمة لارون - من الإنسان إلى الفأر: دروس من الخبرة السريرية والتجريبية . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 113، 498. ISBN  978-3-642-11183-9.
  16. 1 2 لارون، زفي (2004). "متلازمة لارون (مقاومة أو عدم حساسية هرمون النمو الأولي): التجربة الشخصية 1958-2003" . مجلة علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريري . 89 (3): 1031-1044 . doi : 10.1210/jc.2003-031033 . ISSN 0021-972X . PMID 15001582 .  
  17. 1 2 3 4 5 بريسكين، كاثرين (2002). "التحكم الهرموني في نمو الحويصلات الهوائية وآثاره على التسرطن الثديي" . مجلة بيولوجيا الغدة الثديية والأورام . 7 (1): 39-48 . doi : 10.1023/A:1015718406329 . ISSN 1083-3021 . PMID 12160085. S2CID 44890249 .   
  18. 1 2 ماكنالي، سارة؛ مارتن، فينيان (2011). " المنظمات الجزيئية لتطور الغدة الثديية في سن البلوغ". حوليات الطب . 43 (3): 212-234 . doi : 10.3109/07853890.2011.554425 . ISSN 0785-3890 . PMID 21417804. S2CID 40695236 .   
  19. 1 2 3 Zhou Y, Xu BC, Maheshwari HG, He L, Reed M, Lozykowski M, Okada S, Cataldo L, Coschigamo K, Wagner TE, Baumann G, Kopchick JJ (1997). "نموذج حيواني لمتلازمة لارون ناتج عن تعطيل مُستهدف لجين مستقبل هرمون النمو/بروتين الربط في الفئران (فأر لارون)" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 94 (24): 13215-20 . Bibcode : 1997PNAS...9413215Z . doi : 10.1073 / pnas.94.24.13215 . PMC 24289. PMID 9371826 .  
  20. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 ليونارد ر. جونسون (2003). علم وظائف الأعضاء الطبية الأساسي . دار النشر الأكاديمية. ص 770. ISBN  978-0-12-387584-6.
  21. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 أنتوني دبليو. نورمان؛ هيلين إل. هنري (30 يوليو 2014). الهرمونات . دار النشر الأكاديمية. ص 311. ISBN  978-0-08-091906-5.
  22. 1 2 3 سوزان بلاكبيرن (14 أبريل 2014). فسيولوجيا الأم والجنين وحديثي الولادة . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 146 وما بعدها. ISBN  978-0-323-29296-2.
  23. ↑ جيروم فرانك شتراوس؛ روبرت ل. باربييري (13 سبتمبر 2013). علم الغدد الصماء التناسلية ليين وجافي . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 236 وما بعدها. ISBN  978-1-4557-2758-2.
  24. ↑ سكيلينغ إيه إل، بروسنيتز إي آر، هاثاواي إتش جيه (2014). "يُساهم مستقبل GPER في نقل الإشارات والتكاثر المُحفَّز بالإستروجين في خلايا الثدي الظهارية البشرية، وفي أنسجة الثدي الطبيعية والخبيثة" . مجلة هرمونات السرطان . 5 (3): 146-160 . doi : 10.1007/s12672-014-0174-1 . PMC 4091989. PMID 24718936 .  
  25. 1 2 3 4 5 6 7 كواد، جين ؛ دنستال، ميلفين (2011). علم التشريح وعلم وظائف الأعضاء للقابلات، مع إمكانية الوصول عبر الإنترنت إلى Pageburst، 3: علم التشريح وعلم وظائف الأعضاء للقابلات . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 413. ISBN  978-0-7020-3489-3.
  26. ↑ إلمار ب. ساكالا (2000). طب التوليد وأمراض النساء . ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ص 376–. ISBN  978-0-683-30743-6.
  27. 1 2 أوبرلي، إم دي، ليبراندت، جيه آر، بينيت، جيه إم، شوارتز، آر سي، هاسلام، إس زد (2013). " يُساهم الأمفيريجولين في نمو قنوات الثدي المُحفز بالبروجسترون خلال فترة البلوغ" . أبحاث سرطان الثدي . 15 (3) R44. doi : 10.1186/bcr3431 . PMC 3738150. PMID 23705924 .  
  28. 1 2 3 4 ساندرا ز. هاسلام؛ جانيت ر. أوسوش (1 يناير 2006). الهرمونات وسرطان الثدي لدى النساء بعد انقطاع الطمث . دار نشر IOS. الصفحات 42، 69. ISBN  978-1-58603-653-9.
  29. 1 2 3 4 5 6 سوزان سكوت ريتشي؛ تيري كايل (2009). تمريض الأمومة والأطفال . ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ص 435 –. ISBN  978-0-7817-8055-1.
  30. 1 2 جيمس و. وود. ديناميات التكاثر البشري: علم الأحياء، القياسات الحيوية، علم السكان . دار النشر ترانزكشن. الصفحات 333–. ISBN  978-0-202-36570-1.
  31. 1 2 هورست-ديتر ديلمان (9 مارس 2013). علم الغدد الصماء المقارن للبرولاكتين . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 181–. ISBN  978-1-4615-6675-5.
  32. ↑ ستيفان سيلبرناجل؛ أجاممنون ديسبوبولوس (1 يناير 2011). أطلس ملون لعلم وظائف الأعضاء . ثيمي. ص 305 وما بعدها. ISBN  978-3-13-149521-1.
  33. ↑ باربرا فاديم (2007). مراجعة شاملة وعالية الفائدة لامتحان USMLE الخطوة 1. ليبينكوت ويليامز وويلكنز. الصفحات 445 وما بعدها. ISBN  978-0-7817-7427-7.
  34. ↑ ل. جوزيف سو؛ تونغ-تشين تشيانغ (14 يونيو 2015). علم التخلق البيئي . سبرينغر لندن. ص 93–. ISBN  978-1-4471-6678-8.
  35. ^ بريسكن ، كاثرين. أيانان، أياكانو؛ نجوين، كوك. هاينمان، آنا؛ رينهارت، فيرينك. جان، تيان؛ داي، كورونا؛ دوتو، جي باولو؛ واينبرغ، روبرت أ. (2002). "IGF-2 هو وسيط للتشكل الناجم عن البرولاكتين في الثدي" . الخلية التنموية . 3 (6): 877-887 . دوى : 10.1016 / S1534-5807 (02)00365-9 . ردمك 1534-5807 . بميد 12479812 .  
  36. ↑ كلاينبيرغ دي إل، بارسيلوس-هوف إم إتش (2011). "الدور المحوري لعامل النمو الشبيه بالأنسولين الأول في النمو الطبيعي للثدي". مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية لأمريكا الشمالية . 40 (3): 461-471 ، الصفحة 7. doi : 10.1016/j.ecl.2011.06.001 . PMID 21889714 . 
  37. 1 2 3 4 5 جيروم ف. شتراوس الثالث؛ روبرت ل. باربييري (13 سبتمبر 2013). علم الغدد الصماء التناسلية لـ يين وجافي . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 236 وما بعدها. ISBN  978-1-4557-2758-2.
  38. ↑ غوتزمان، جينيفر هـ؛ ميلر، كريستين ك؛ شولر، ليندا أ (2004). "يحفز البرولاكتين البشري الداخلي، وليس البرولاكتين البشري الخارجي، التعبير عن مستقبلات الإستروجين ألفا ومستقبلات البرولاكتين، ويزيد من استجابة خلايا سرطان الثدي للإستروجين". مجلة الكيمياء الحيوية الستيرويدية والبيولوجيا الجزيئية . 88 (1 ) : 69-77 . doi : 10.1016/j.jsbmb.2003.10.008 . ISSN 0960-0760 . PMID 15026085. S2CID 46031120 .   
  39. ↑ نيلسون د. هورسمان (6 ديسمبر 2012). البرولاكتين . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 227–. ISBN  978-1-4615-1683-5.
  40. 1 2 3 4 5 كيربي آي. بلاند؛ إدوارد إم. كوبلاند الثالث (9 سبتمبر 2009). الثدي: الإدارة الشاملة للأمراض الحميدة والخبيثة . إلسيفير للعلوم الصحية. الصفحات 44-45 . ISBN  978-1-4377-1121-9.
  41. 1 2 واندا م. هاشيك؛ كولين ج. روسو؛ ماثيو أ. واليج (1 مايو 2013). دليل هاشيك وروسو لعلم الأمراض السمية . إلسيفير ساينس. ص 2675–. ISBN  978-0-12-415765-1.
  42. ↑ كارين وامباخ؛ كلية التمريض بجامعة كانساس، كارين وامباخ؛ جان ريوردان (26 نوفمبر 2014). الرضاعة الطبيعية وإدرار الحليب لدى الإنسان . دار نشر جونز وبارتليت. الصفحات 85 وما بعدها. ISBN  978-1-4496-9729-7.
  43. ↑ فيليب ج. دي سايا؛ ويليام ت. كريسمان (2012). علم الأورام النسائية السريري . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 372–. ISBN  978-0-323-07419-3.
  44. 1 2 توماسو فالكوني؛ ويليام دبليو. هيرد (2007). الطب والجراحة التناسلية السريرية . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 253. ISBN  978-0-323-03309-1.
  45. ↑ ليون سبيروف؛ فيليب د. دارني (نوفمبر 2010). دليل سريري لمنع الحمل . ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ص 21 وما يليها. ISBN  978-1-60831-610-6.
  46. ١ ٢ ٣ كريستوفر ب. ويلسون؛ فيكتور نيزيت؛ إيفون مالدونادو؛ جاك س. ريمنجتون؛ جيروم أو. كلاين (٢٤ فبراير ٢٠١٥). أمراض ريمنجتون وكلاين المعدية للجنين والرضيع . إلسيفير للعلوم الصحية. ص ١٩٠–. ISBN  978-0-323-24147-2.
  47. ↑ آليات اللبتين في تكوين أورام الثدي . 2007. ص 3–. ISBN  978-0-549-16664-1.
  48. 1 2 جيرنستروم هـ، أولسون هـ (1997). "حجم الثدي وعلاقته بمستويات الهرمونات الداخلية، وبنية الجسم، واستخدام موانع الحمل الفموية لدى النساء السليمات غير الحوامل اللواتي تتراوح أعمارهن بين 19 و25 عامًا" . المجلة الأمريكية لعلم الأوبئة . 145 (7): 571-80 . doi : 10.1093/oxfordjournals.aje.a009153 . PMID 9098173 . 
  49. 1 2 Zhou J, Ng S, Adesanya-Famuiya O, Anderson K, Bondy CA (2000). "يثبط التستوستيرون تكاثر الخلايا الظهارية الثديية المحفز بالإستروجين ويقمع التعبير عن مستقبلات الإستروجين" . FASEB J. 14 ( 12): 1725–30 . doi : 10.1096/fj.99-0863com . PMID 10973921. S2CID 17172449 .  
  50. ↑ إيجيلين ن، إيلو ت، لينهالا م، هورمي س، إركولا ر، هاركونين ب (2012). "الأندروجينات تثبط التأثير المحفز للإستراديول 17β على أنسجة الثدي البشري الطبيعية في مزارع الأنسجة المستأصلة" . مجلة علم الغدد الصماء السريرية والتمثيل الغذائي . 97 (7): E1116–27. doi : 10.1210/jc.2011-3228 . PMID 22535971 . 
  51. ↑ مايكل إيسنك (17 أبريل 2015). علم النفس AQA: المستوى AS والمستوى A، السنة الأولى . دار النشر لعلم النفس. الصفحات 237 وما بعدها. ISBN  978-1-317-43251-7.
  52. ↑ سيسي ستار؛ رالف تاغارت؛ كريستين إيفرز (1 يناير 2012). علم الأحياء: وحدة الحياة وتنوعها . سينجايج ليرنينج. ص 629 وما بعدها. ISBN  978-1-111-42569-2.
  53. ↑ ليمين، في.، كايسي، سي.، سيمونز، بي. إس.، بيتي، بي. (2013). " التثدي عند المراهقين الذكور" . مجلة جراحة التجميل . 27 (1): 56-61 . doi : 10.1055/s-0033-1347166 . PMC 3706045. PMID 24872741 .  
  54. 1 2 لوبيز ن، باريديس ج، كوستا ج ل، يلسترا ب، شميت ف (2012). "فيتامين د والغدة الثديية: مراجعة لدوره في النمو الطبيعي وسرطان الثدي" . أبحاث سرطان الثدي . 14 (3) 211. doi : 10.1186/bcr3178 . PMC 3446331. PMID 22676419 .  
  55. ↑ ويلش ج (2007). " أهداف إشارات مستقبلات فيتامين د في الغدة الثديية" . مجلة أبحاث العظام والمعادن . 22 (ملحق 2): V86–90. doi : 10.1359/jbmr.07s204 . PMID 18290729. S2CID 5476362 .  
  56. ↑ نارفايز سي جيه، زينسر جي، ويلش جيه (2001). "وظائف 1α،25-ثنائي هيدروكسي فيتامين د3 في الغدة الثديية: من النمو الطبيعي إلى سرطان الثدي". الستيرويدات . 66 ( 3-5 ) : 301-308 . doi : 10.1016/s0039-128x(00)00202-6 . PMID 11179738. S2CID 54244099 .  
  57. ↑ ويلش ج (2011). " استقلاب فيتامين د في الغدة الثديية وسرطان الثدي". علم الغدد الصماء الجزيئي والخلوي . 347 ( 1-2 ): 55-60 . doi : 10.1016/j.mce.2011.05.020 . PMID 21669251. S2CID 33174706 .  
  58. ↑ تشين و، سميث س، جنسن م، هوليك م ف، ساوتر إي ر (2013). "يُعدِّل فيتامين د مسار البروستاجلاندين المُحفِّز للسرطان بشكل إيجابي". أبحاث مضادات السرطان . 33 (9): 3861-6 . PMID 24023320 . 
  59. 1 2 Chang SH, Ai Y, Breyer RM, Lane TF, Hla T (2005). "مستقبل البروستاغلاندين E2، EP2، ضروري لتضخم الثدي الناتج عن إنزيم سيكلوأكسيجيناز 2" . Cancer Res . 65 (11): 4496–9 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-0129 . PMID 15930264 . 
  60. 1 2 الصالحي، م. أ.، أولمر، س. س.، دوان، ت.، نيلسون، س. د.، كروتي، ت.، بريسكوت، س. م.، ستافوريني، د. م.، توبهام، م. ك. (2007). " إنزيم سيكلوأكسيجيناز-2 يُنشّط مستقبل عامل نمو البشرة عبر مستقبلات البروستانويد E النوعية وإنزيم تحويل عامل نخر الورم ألفا" . إشارات الخلية . 19 (9): 1956-1963 . doi : 10.1016/j.cellsig.2007.05.003 . PMC 2681182. PMID 17572069 .  
  61. 1 2 ماركولا أ، سيمونسون م، روزندال أه، جابر أ، إنجفار س، روز س، جيرنستروم هـ (2014). "تأثير النمط الجيني لـ COX2، وحالة مستقبلات الإستروجين، وبنية الجسم على خطر حدوث مضاعفات مبكرة في مجموعات علاجية مختلفة لمرضى سرطان الثدي" . المجلة الدولية للسرطان . 135 (8): 1898-1910 . doi : 10.1002/ijc.28831 . PMC 4225481. PMID 24599585 .  
  62. ↑ هاينز، ن. إي.؛ واتسون، سي. جيه. (2010). "عوامل نمو الغدة الثديية: أدوارها في النمو الطبيعي وفي السرطان" . مجلة كولد سبرينغ هاربور لوجهات نظر في علم الأحياء . 2 (8) a003186. doi : 10.1101/cshperspect.a003186 . ISSN 1943-0264 . PMC 2908768. PMID 20554705 .   
  63. ↑ جاي آر. هاريس؛ مارك إي. ليبمان؛ سي. كينت أوزبورن؛ مونيكا مورو (28 مارس 2012). أمراض الثدي . ليبينكوت ويليامز وويلكنز. الصفحات 94 وما بعدها. ISBN  978-1-4511-4870-1.
  64. ↑ لاموت آي، ماير إي، ماسارت-لين إيه إم، بورفينيتش سي (2004). "الهرمونات الجنسية وعوامل النمو في تنظيم تكاثر الغدد الثديية وتمايزها وانكماشها". ستيرويدات . 69 (3): 145-159 . doi : 10.1016/j.steroids.2003.12.008 . PMID 15072917. S2CID 10930192 .  
  65. 1 2 لاماركا إتش إل، روزين جيه إم (2007). " تنظيم الإستروجين لنمو الغدة الثديية وسرطان الثدي: الأمفيريجولين يحتل مركز الصدارة" . أبحاث سرطان الثدي . 9 (4) 304. doi : 10.1186/bcr1740 . PMC 2206713. PMID 17659070 .  
  66. ↑ العطار، ح. أ.، وشيتا، م. إ. (2011). "ملف عامل نمو الخلايا الكبدية لدى مرضى سرطان الثدي" . المجلة الهندية لعلم الأمراض والأحياء الدقيقة . 54 (3): 509-513 . doi : 10.4103/0377-4929.85083 . PMID 21934211 . 
  67. ↑ Bates SE, Valverius EM, Ennis BW, Bronzert DA, Sheridan JP, Stampfer MR, Mendelsohn J, Lippman ME, Dickson RB (1990). "تعبير مسار عامل النمو المحول ألفا/مستقبل عامل نمو البشرة في خلايا ظهارة الثدي البشرية الطبيعية" . علم الغدد الصماء . 126 (1): 596-607 . doi : 10.1210/endo-126-1-596 . PMID 2294006 . 
  68. ↑ سيرا ر، كراولي إم آر (2005). "نماذج الفئران لتأثير عامل النمو المحول بيتا في نمو الثدي وسرطانه" . مجلة الغدد الصماء والسرطان ذي الصلة . 12 (4): 749-760 . doi : 10.1677/erc.1.00936 . PMID 16322320 . 
  69. 1 2 كيني، ن. ج.، باومان، أ.، كوراش، ك. س.، باريت، ج. س.، سالومون، د. س. (2003). "تأثير عوامل النمو الشبيهة بعوامل نمو البشرة الخارجية على نمو وتمايز الغدة الثديية في فئران معدلة وراثيًا تفتقر إلى مستقبلات هرمون الإستروجين ألفا (ERKO)". أبحاث وعلاج سرطان الثدي . 79 (2): 161-173 . doi : 10.1023/a:1023938510508 . PMID 12825851. S2CID 30782707 .  
  70. 1 2 كارياجينا أ، شي ج، ليبراندت جيه آر، هاسلام إس زد (2010). "يُساهم الأمفيريجولين في تنظيم إشارات الإستروجين والبروجسترون ومستقبل عامل نمو البشرة في الغدة الثديية الطبيعية للفئران وفي سرطانات الغدة الثديية المعتمدة على الهرمونات لدى الفئران" . مجلة هرمون السرطان . 1 (5): 229-244 . doi : 10.1007/s12672-010-0048-0 . PMC 3000471. PMID 21258428 .  
  71. ↑ هينيغهاوزن إل، روبنسون جي دبليو، فاغنر كيه يو، ليو إكس (1997). "تطور الغدة الثديية أمرٌ عاجل". مجلة بيولوجيا الغدة الثديية والأورام . 2 (4): 365-372 . doi : 10.1023/A:1026347313096 . PMID 10935024. S2CID 19771840 .  
  72. ↑ راولينغز جيه إس، روسلر كيه إم، هاريسون دي إيه (2004). "مسار إشارات JAK/STAT" . مجلة علوم الخلية . 117 (الجزء 8): 1281-1283 . doi : 10.1242/jcs.00963 . PMID 15020666 . 
  73. ↑ سيباستيان جيه، ريتشاردز آر جي، ووكر إم بي، ويزن جيه إف، ويرب زد، ديرينك آر، هوم واي كيه، كونها جي آر، دي أوغسطين آر بي (1998). "تنشيط ووظيفة مستقبل عامل نمو البشرة وerbB-2 أثناء تكوين الغدة الثديية". نمو الخلايا وتمايزها . 9 (9): 777-85 . PMID 9751121 . 
  74. 1 2 ماكبرايان ج، هاولين ج، نابوليتانو س، مارتن ف (2008). "الأمفيريجولين: دوره في نمو الغدة الثديية وسرطان الثدي". مجلة بيولوجيا الغدة الثديية والأورام . 13 (2): 159-169 . doi : 10.1007/s10911-008-9075-7 . PMID 18398673. S2CID 13229645 .  
  75. ↑ ستيرنليخت ، إم دي، وسوناربورغ، إس دبليو (2008). "محور ADAM17-أمفيرغولين-EGFR في نمو الثدي وسرطانه" . مجلة بيولوجيا أورام غدد الثدي . 13 (2): 181-194 . doi : 10.1007/s10911-008-9084-6 . PMC 2723838. PMID 18470483 .  
  76. ↑ كيني، ن. ج.، سميث، ج. هـ.، روزنبرغ، ك.، كاتلر، م. ل.، ديكسون، ر. ب. (1996). "تحفيز تكوين القنوات وتضخم الفصيصات بواسطة الأمفيريجولين في الغدة الثديية للفأر". نمو الخلايا وتمايزها . 7 (12): 1769-1781 . PMID 8959346 . 
  77. ↑ سترينج كيه إس، ويلكنسون دي، إيمرمان جيه تي (2002). "الخصائص المحفزة للانقسام الخلوي لعوامل النمو الشبيهة بالأنسولين الأول والثاني، وبروتين ربط عامل النمو الشبيه بالأنسولين-3، وعامل نمو البشرة على خلايا ظهارة الثدي البشرية في المزارع الأولية". أبحاث وعلاج سرطان الثدي . 75 (3): 203-212 . doi : 10.1023/a:1019915101457 . hdl : 1807.1 /208 . PMID 12353809. S2CID 11234211 .  
  78. ↑ أحمد ت، فارني ج، بندرد ن ج، أندرسون ن ج (2004). "يتطلب التأثير المحفز للانقسام الخلوي لعامل النمو الشبيه بالأنسولين الأول في خلايا الظهارة الثديية البشرية الطبيعية وجود مستقبل عامل نمو البشرة من نوع التيروزين كيناز" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 279 (3): 1713-1719 . doi : 10.1074/jbc.M306156200 . PMID 14593113 . 
  79. ↑ رودلاند كيه دي، بولينجر إن، إيبوليتو دي، أوبريسكو إل كيه، كوفي آر جيه، زانجار آر، وايلي إتش إس (2008). " آليات متعددة مسؤولة عن التنشيط العابر لمستقبل عامل نمو البشرة في الخلايا الظهارية للثدي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 283 (46): 31477-87 . doi : 10.1074/jbc.M800456200 . PMC 2581561. PMID 18782770 .  
  80. 1 2 3 تشونغ، إيمي؛ وانغ، جوهوا؛ يانغ، جي. شو، تشيجون؛ يوان، تشيوان. يانغ، يانكينغ؛ شيا، يون؛ قوه، كه؛ هورش، ريموند E.؛ صن ، جيامينج (2014). "تفاعلات الخلايا اللحمية الظهارية وتغيير التشكل المتفرع في الغدد الثديية الكبيرة الحجم" . مجلة الطب الخلوي والجزيئي . 18 (7): 1257-1266 . دوى : 10.1111/jcmm.12275 . ردمك 1582-1838 . بمك 4124011 . بميد 24720804 .   
  81. ↑ ميناشي آي، مايدر دي، غارسيا-كلوساس إم، فيغيروا جيه دي، بهاتاشارجي إس، روتونو إم، كرافت بي، هنتر دي جيه، تشانوك إس جيه، روزنبرغ بي إس، تشاتيرجي إن (2010). "تحليل مسارات دراسة الارتباط الجينومي لسرطان الثدي يُسلط الضوء على ثلاثة مسارات وسلسلة إشارات أساسية واحدة" . أبحاث السرطان . 70 (11): 4453-4459 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-09-4502 . PMC 2907250. PMID 20460509 .  
  82. 1 2 3 4 إريكسون ن، بنتون جي إم، دو سي بي، كيفر إيه كيه، ماونتن جيه إل، هايندز دي إيه، فرانك يو، تونغ جيه واي (2012). " المتغيرات الجينية المرتبطة بحجم الثدي تؤثر أيضًا على خطر الإصابة بسرطان الثدي" . بي إم سي ميد. جينيت . 13 53. doi : 10.1186/1471-2350-13-53 . PMC 3483246. PMID 22747683 .  
  83. 1 2 3 لي جيه، فو جيه إن، شوف إن، فارغيز جيه إس، فرنانديز-نافارو بي، جيراش جي إل، كويك إس تي، هارتمان إم، نورد إس، كريستنسن في إن، بولان إم، فيغيروا جيه دي، طومسون دي جيه، لي واي، خور سي سي، همفريز كيه، ليو جيه، تشين كيه، هول بي (2013). "تحديد النمط الجيني على نطاق واسع يكشف عن موقع جديد في 22q13.2 مرتبط بحجم الثدي لدى الإناث" . مجلة علم الوراثة الطبية . 50 (10): 666-73 . doi : 10.1136/jmedgenet-2013-101708 . PMC 4159740. PMID 23825393 .  
  84. ↑ جانسن إل إيه، باكستين آر إم، براون إم إتش (2014). " حجم الثدي وسرطان الثدي: مراجعة منهجية". مجلة الجراحة التجميلية والترميمية . 67 (12): 1615-23 . doi : 10.1016/j.bjps.2014.10.001 . PMID 25456291. S2CID 206209247 .  
  85. 1 2 3 جيرنستروم هـ، ساندبرغ ت، باغمان إي، بورغ أ، أولسون هـ (2005). "النمط الجيني لعامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (IGF1) يتنبأ بحجم الثدي بعد الحمل واستخدام موانع الحمل الهرمونية ويرتبط بمستويات IGF-1 في الدورة الدموية: الآثار المترتبة على خطر الإصابة بسرطان الثدي المبكر لدى الشابات من عائلات لديها تاريخ وراثي لسرطان الثدي" . المجلة البريطانية للسرطان . 92 (5): 857-66 . doi : 10.1038/sj.bjc.6602389 . PMC 2361904. PMID 15756256 .  
  86. ↑ لوندين كيه بي، هينينغسون إم، هييتالا إم، إنغفار سي، روز سي، جيرنستروم إتش (2011). "الأنماط الجينية لمستقبلات الأندروجين تتنبأ بالاستجابة للعلاج الهرموني لدى مريضات سرطان الثدي" . المجلة البريطانية للسرطان . 105 (11): 1676-1683 . doi : 10.1038/bjc.2011.441 . PMC 3242599. PMID 22033271 .  
  87. ↑ مارتن آر إم، لين سي جيه، نيشي إم واي، وآخرون . (يوليو 2003). "فرط الإستروجين العائلي لدى كلا الجنسين: دراسات سريرية وهرمونية وجزيئية على شقيقين" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 88 (7): 3027-3034 . doi : 10.1210/jc.2002-021780 . PMID 12843139. مؤرشف من الأصل في 14 أبريل 2020. تم الاسترجاع في 11 أكتوبر 2015 .  
  88. ↑ ستراتاكيس، سي. أ.، فوتيرو، أ.، برودي، أ.، وآخرون . (أبريل 1998). " متلازمة فرط الأروماتاز ​​مرتبطة بتأنيث كلا الجنسين وانتقال وراثي سائد لنسخ جين الأروماتاز ​​P450 الشاذ" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 83 (4): 1348-1357 . doi : 10.1210/jcem.83.4.4697 . PMID 9543166. S2CID 5723607 .   
  89. ↑ غريغوري ماكوفسكي (22 أبريل 2011). التطورات في الكيمياء السريرية . دار النشر الأكاديمية. ص 158. ISBN  978-0-12-387025-4تم الاطلاع عليه بتاريخ 24 مايو 2012 .
  90. ↑ ورقة موقف دولية حول صحة المرأة وانقطاع الطمث: نهج شامل . دار نشر ديان. 2002. ص 78–. ISBN  978-1-4289-0521-4.
  91. ↑ ج. لاري جيمسون؛ ليزلي ج. دي جروت (25 فبراير 2015). علم الغدد الصماء: للبالغين والأطفال . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 238 وما بعدها. ISBN  978-0-323-32195-2.
  92. ↑ كوينور، صموئيل د.؛ سترادتمان، إيرل و.؛ كيم، هيونغ غو؛ شين، ييبينغ؛ تشوريتش، لين ب.؛ شريهوفر، ديريك أ.؛ لايمان، لورانس س. (2013). "تأخر البلوغ ومقاومة الإستروجين لدى امرأة مصابة بمتغير مستقبلات الإستروجين ألفا" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 369 (2): 164-171 . doi : 10.1056/NEJMoa1303611 . ISSN 0028-4793 . PMC 3823379. PMID 23841731 .   
  93. ↑ هوتون، إل سي؛ نايت، جيه إيه؛ دي سوزا، إم جيه؛ غولدبيرغ، إم؛ وايت، إم إل؛ أوتول، كيه؛ تشونغ، دبليو كيه؛ برادبري، إيه آر؛ دالي، إم بي؛ أندروليس، آي إل؛ جون، إي إم؛ بويز، إس إس؛ تيري، إم بي (18 أبريل 2018). "مقارنة طرق تقييم بداية نمو الثدي في دراسة ليجاسي للفتيات: اعتبارات منهجية لدراسات سرطان الثدي" . أبحاث سرطان الثدي . 20 (1): 33. doi : 10.1186/s13058-018-0943-9 . PMC 5907380. PMID 29669587 .  

للمزيد من القراءة