علم الصيدلة الجينية

📅 آخر تحديث: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

علم الصيدلة الجينية ، والذي يُختصر غالبًا إلى " PGx "، هو دراسة دور الجينوم في الاستجابة للأدوية . ويعكس اسمه ( pharmaco- + genomics ) دمجه بين علم الأدوية وعلم الجينوم . يحلل علم الصيدلة الجينية كيف يؤثر التركيب الجيني للمريض على استجابته للأدوية. [ 1 ] ويتناول تأثير التباين الجيني المكتسب والموروث على الاستجابة للأدوية، من خلال ربط طفرات الحمض النووي (بما في ذلك الطفرات النقطية ، وتغيرات عدد النسخ ، والتغيرات البنيوية ) بالنقاط النهائية الحركية الدوائية ( امتصاص الدواء ، وتوزيعه ، واستقلابه ، وإخراجه )، والديناميكية الدوائية (التأثيرات التي تتوسطها الأهداف البيولوجية للدواء )، والمناعية . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]

يهدف علم الصيدلة الجينية إلى تطوير وسائل عقلانية لتحسين العلاج الدوائي ، مع مراعاة التركيب الجيني للمرضى ، لتحقيق أقصى قدر من الفعالية بأقل قدر من الآثار الجانبية . [ 5 ] ويُؤمل أن يُسهم استخدام علم الصيدلة الجينية في تغيير نهج العلاج الدوائي السائد ، والذي يُعرف بنهج "جرعة واحدة تناسب الجميع". كما يسعى علم الصيدلة الجينية إلى التخلص من أسلوب التجربة والخطأ في وصف الأدوية، مما يسمح للأطباء بمراعاة جينات مرضاهم، ووظائف هذه الجينات، وكيفية تأثير ذلك على فعالية العلاجات الحالية أو المستقبلية (وتقديم تفسير، عند الاقتضاء، لفشل العلاجات السابقة). [ 6 ] [ 7 ] تُبشر هذه المناهج بظهور الطب الدقيق ، بل والطب الشخصي ، حيث يتم تحسين الأدوية ومجموعات الأدوية لتناسب فئات محددة من المرضى، أو حتى لتناسب التركيب الجيني الفريد لكل فرد. [ 8 ] [ 9 ]

سواءً استُخدمت لتفسير استجابة المريض (أو عدم استجابته) للعلاج، أو كأداة تنبؤية، فإنها تهدف إلى تحقيق نتائج علاجية أفضل وفعالية أكبر، والحد من سمية الأدوية وردود الفعل الدوائية الضارة. بالنسبة للمرضى الذين لا يستجيبون للعلاج، يمكن وصف علاجات بديلة تناسب احتياجاتهم على أفضل وجه. ولتقديم توصيات علم الصيدلة الجينية لدواء معين، يمكن استخدام نوعين من المدخلات: التنميط الجيني ، أو تسلسل الإكسوم أو الجينوم الكامل . [ 10 ] يوفر التسلسل العديد من نقاط البيانات الإضافية، بما في ذلك الكشف عن الطفرات التي تُنهي البروتين المُصنّع قبل الأوان ( كودون التوقف المبكر ). [ 10 ]

علم الصيدلة الجينية مقابل علم الصيدلة الجينية

يُستخدم مصطلح علم الصيدلة الجينية غالبًا كمرادف لعلم الصيدلة الوراثية . ورغم أن كلا المصطلحين يرتبطان باستجابة الجسم للأدوية بناءً على التأثيرات الجينية، إلا أن هناك اختلافات بينهما. يقتصر علم الصيدلة الوراثية على الأنماط الظاهرية أحادية الجين (أي التفاعلات بين جين واحد والدواء). أما علم الصيدلة الجينية فيشير إلى الأنماط الظاهرية متعددة الجينات لاستجابة الجسم للأدوية، ويشمل علم النسخ ، وعلم البروتينات ، وعلم الأيض .

آليات التفاعلات الدوائية الجينية

الحركية الدوائية

يشمل علم حركية الدواء امتصاص الأدوية وتوزيعها واستقلابها وإخراجها. وتُسهّل هذه العمليات عادةً إنزيماتٌ مثل ناقلات الأدوية أو إنزيمات استقلاب الأدوية (المُفصّلة أدناه). يُمكن أن يُؤدي التباين في مواقع الحمض النووي المسؤولة عن إنتاج هذه الإنزيمات إلى تغيير تعبيرها أو نشاطها، ما يُغيّر حالتها الوظيفية. يُمكن أن تُؤدي زيادة أو نقصان أو فقدان وظيفة ناقلات الأدوية أو إنزيمات الاستقلاب في نهاية المطاف إلى تغيير كمية الدواء في الجسم وفي موضع تأثيره. وقد يُؤدي ذلك إلى انحراف عن النطاق العلاجي للدواء ، ما يُؤدي إما إلى التسمم أو فقدان الفعالية.

إنزيمات استقلاب الأدوية

تحدث غالبية الاختلافات الجينية الدوائية ذات الأهمية السريرية في الجينات التي تشفر إنزيمات استقلاب الأدوية، بما في ذلك تلك المشاركة في كلٍ من المرحلة الأولى والثانية من الاستقلاب. وتُعد عائلة إنزيمات السيتوكروم P450 مسؤولة عن استقلاب 70-80% من جميع الأدوية المستخدمة سريريًا. [ 11 ] وتُعد CYP3A4 و CYP2C9 و CYP2C19 و CYP2D6 من إنزيمات CYP الرئيسية المشاركة في استقلاب الأدوية، ومن المعروف أنها جميعًا متعددة الأشكال. [ 11 ] وتشمل إنزيمات استقلاب الأدوية الأخرى التي ثبت تورطها في التفاعلات الجينية الدوائية UGT1A1 (ناقلة غلوكورونيل UDP ) و DPYD و TPMT . [ 12 ]

ناقلات الأدوية

تعتمد العديد من الأدوية على النواقل لعبور الأغشية الخلوية من أجل الانتقال بين سوائل الجسم المختلفة، مثل الدم، وتجويف الأمعاء، والصفراء، والبول، والدماغ، والسائل النخاعي. [ 13 ] تشمل النواقل الرئيسية ناقل المذاب ، وناقل كاسيت ربط الأدينوسين ثلاثي الفوسفات ، ونواقل الأنيونات العضوية . [ 13 ] ومن النواقل التي ثبت تأثيرها على الاستجابة للأدوية، OATP1B1 ( SLCO1B1 ) وبروتين مقاومة سرطان الثدي (BCRP) ( ABCG2 ). [ 14 ]

الديناميكا الدوائية

يشير علم الديناميكا الدوائية إلى تأثير الدواء على الجسم، أو آلية عمله.

أهداف الأدوية

الأهداف الدوائية هي المواقع المحددة التي يُمارس فيها الدواء نشاطه الدوائي. ويؤدي التفاعل بين الدواء وهذا الموقع إلى تعديل الهدف، وقد يشمل ذلك التثبيط أو التعزيز. [ 15 ] تقع معظم التفاعلات الدوائية الجينية التي تشمل الأهداف الدوائية ضمن مجال الأورام، وتشمل العلاجات الموجهة المصممة لمعالجة الطفرات الجسدية (انظر أيضًا علم الصيدلة الجينية للسرطان ). على سبيل المثال، لا يُوصف مثبطات مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR ) مثل جيفيتينيب (إيريسّا) أو إرلوتينيب (تارسيفا) إلا للمرضى الذين يحملون طفرات محددة في جين EGFR . [ 16 ] [ 17 ]

يمكن أن تؤثر الطفرات الجينية في الجينات المستهدفة للأدوية على الاستجابة لها، على الرغم من أن هذا المجال لا يزال ناشئًا ضمن علم الصيدلة الجينية. ومن الأمثلة الراسخة على التفاعلات بين الجينات والأدوية، والتي تتضمن طفرة جينية في أحد الجينات المستهدفة للدواء، تفاعل الوارفارين (الكومادين) مع جين VKORC1 ، الذي يُشفّر إنزيم مختزلة إيبوكسيد فيتامين K (VKOR) . يرتبط الوارفارين بإنزيم VKOR ويُثبّطه، وهو إنزيم مهم في دورة فيتامين K. [ 18 ] يمنع تثبيط VKOR اختزال فيتامين K ، وهو عامل مساعد ضروري لتكوين عوامل التخثر II و VII و IX و X ، بالإضافة إلى مثبطات البروتين C و S. [ 18 ] [ 19 ] وقد أظهر مثال حديث أن التباين الجيني في جينات مستقبلات GLP1R و GIPR له آثار على فعالية ناهضات مستقبلات GLP-1 ومخاطر الآثار الجانبية. [ 20 ]

المواقع غير المستهدفة

قد تُسبب الأدوية آثارًا جانبية غير مرغوب فيها (عادةً ما تكون سلبية) ناتجة عن تفاعل بين الدواء و/أو نواتج استقلابه وموقع آخر غير الهدف المقصود. [ 21 ] يمكن أن يؤثر التباين الجيني في المواقع الجانبية على هذا التفاعل. المثال الرئيسي لهذا النوع من التفاعل الدوائي الجيني هو إنزيم نازع هيدروجين الجلوكوز-6-فوسفات (G6PD) . يُعد G6PD الإنزيم المسؤول عن الخطوة الأولى في مسار فوسفات البنتوز، والذي يُنتج NADPH (من NADP). يُعد NADPH ضروريًا لإنتاج الجلوتاثيون المُختزل في كريات الدم الحمراء ، وهو أساسي لوظيفة إنزيم الكاتالاز . [ 22 ] يحمي الجلوتاثيون والكاتالاز الخلايا من الإجهاد التأكسدي الذي قد يؤدي إلى تحللها . تُسبب بعض المتغيرات في جين G6PD نقصًا في هذا الإنزيم ، مما يجعل الخلايا أكثر عرضة للإجهاد التأكسدي. عندما يتم إعطاء الأدوية التي لها تأثير مؤكسد كبير للأفراد الذين يعانون من نقص G6PD، فإنهم يكونون أكثر عرضة لخطر انحلال كريات الدم الحمراء الذي يظهر على شكل فقر الدم الانحلالي . [ 23 ]

المناعة

يُعد نظام مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA)، والذي يُشار إليه أيضًا باسم معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC)، مجموعة من الجينات المهمة للجهاز المناعي التكيفي . وقد ارتبطت الطفرات في معقد HLA بزيادة خطر الإصابة بتفاعلات فرط الحساسية استجابةً لبعض الأدوية. [ 24 ]

موارد علم الصيدلة الجينية السريرية

اتحاد تطبيق علم الصيدلة الجينية السريرية (CPIC)

اتحاد تطبيق علم الصيدلة الجينية السريرية (CPIC) هو اتحاد دولي يضم متطوعين أفرادًا وفريقًا صغيرًا متخصصًا مهتمين بتسهيل استخدام اختبارات علم الصيدلة الجينية في رعاية المرضى. يهدف الاتحاد إلى معالجة العوائق التي تحول دون تطبيق هذه الاختبارات سريريًا من خلال إنشاء وتنسيق ونشر إرشادات سريرية مفصلة وقابلة للتحديث حول الممارسات الجينية/الدوائية، متاحة مجانًا، وخاضعة لمراجعة الأقران، ومبنية على الأدلة. تتبع إرشادات الاتحاد تنسيقات موحدة، وتتضمن تصنيفًا منهجيًا للأدلة والتوصيات السريرية، وتستخدم مصطلحات موحدة، وتخضع لمراجعة الأقران، وتُنشر في مجلة (بالشراكة مع مجلة علم الصيدلة السريرية والعلاجات) مع نشرها في الوقت نفسه على موقع cpicpgx.org، حيث يتم تحديثها بانتظام. [ 12 ]

تهدف إرشادات CPIC إلى مساعدة الأطباء على فهم كيفية استخدام نتائج الاختبارات الجينية المتاحة لتحسين العلاج الدوائي، بدلاً من تحديد ما إذا كان ينبغي طلب هذه الاختبارات أم لا. ويفترض أحد الافتراضات الأساسية التي تقوم عليها إرشادات CPIC أن التنميط الجيني السريري عالي الإنتاجية والاستباقي (قبل وصف الدواء) سيصبح أكثر انتشارًا، وأن الأطباء سيجدون أن الأنماط الجينية للمرضى متاحة حتى لو لم يطلبوا صراحةً إجراء اختبار لدواء معين. وقد حظيت إرشادات CPIC وعملياتها ومشاريعها بتأييد العديد من الجمعيات المهنية. [ 12 ]

إدارة الغذاء والدواء الأمريكية

جدول الارتباطات الدوائية الجينية

في فبراير 2020، نشرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية جدول الارتباطات الدوائية الجينية. [ 25 ] بالنسبة لأزواج الجينات والأدوية المدرجة في الجدول، "قامت إدارة الغذاء والدواء بتقييم الأدلة العلمية، وتعتقد بوجود أدلة كافية تشير إلى أن مجموعات فرعية من المرضى الذين لديهم متغيرات جينية معينة، أو أنماط ظاهرية مستنتجة من المتغيرات الجينية (مثل المجموعة الفرعية المتأثرة في الجدول أدناه)، من المرجح أن يكون لديهم استقلاب دوائي متغير، وفي بعض الحالات، تأثيرات علاجية مختلفة، بما في ذلك اختلافات في مخاطر الآثار الجانبية." [ 26 ]

المعلومات الواردة في هذا الجدول موجهة بالدرجة الأولى للأطباء، ولا ينبغي للمرضى تعديل أدويتهم دون استشارة الطبيب. يقتصر هذا الإصدار من الجدول على الارتباطات الدوائية الجينية المتعلقة بمتغيرات جينات إنزيمات استقلاب الأدوية، ومتغيرات جينات ناقلات الأدوية، ومتغيرات الجينات المرتبطة بالاستعداد لبعض الآثار الجانبية. تُقرّ إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بوجود ارتباطات دوائية جينية أخرى غير مدرجة هنا، وسيتم تحديث هذا الجدول دوريًا بإضافة ارتباطات دوائية جينية أخرى مدعومة بأدلة علمية كافية. [ 26 ]

جدول المؤشرات الحيوية الصيدلانية الجينية في ملصقات الأدوية

يُدرج جدول المؤشرات الحيوية الصيدلانية الجينية في نشرة الأدوية، الصادر عن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، الأدوية المعتمدة من قِبل الإدارة والتي تتضمن معلومات صيدلانية جينية في نشرة الدواء. وتشمل المؤشرات الحيوية في الجدول، على سبيل المثال لا الحصر، المتغيرات الجينية الجرثومية أو الجسدية (تعدد الأشكال، الطفرات)، والقصور الوظيفي ذي المنشأ الوراثي، واختلافات التعبير الجيني، والتشوهات الكروموسومية؛ كما يتضمن الجدول مؤشرات حيوية بروتينية مختارة تُستخدم لاختيار العلاجات للمرضى. [ 27 ]

PharmGKB

قاعدة بيانات علم الصيدلة الجينية (PharmGKB) هي " مورد ممول من معاهد الصحة الوطنية الأمريكية يوفر معلومات حول كيفية تأثير التباين الجيني البشري على الاستجابة للأدوية. تقوم PharmGKB بجمع وتنسيق ونشر المعرفة حول الارتباطات بين الجينات والأدوية ذات الأهمية السريرية وعلاقات النمط الجيني بالنمط الظاهري." [ 28 ]

مختبرات الاختبارات الجينية الدوائية التجارية

توجد العديد من المختبرات التجارية حول العالم التي تقدم اختبارات علم الصيدلة الجينية كاختبارات مطورة مخبريًا (LDTs) . وتختلف هذه الاختبارات اختلافًا كبيرًا من مختبر لآخر، بما في ذلك الجينات والأليلات التي يتم فحصها، وتحديد النمط الظاهري، وأي بيانات سريرية مُقدمة. وباستثناء بعض الاختبارات المتاحة مباشرةً للمستهلك، تتطلب جميع اختبارات علم الصيدلة الجينية طلبًا من أخصائي رعاية صحية مُرخص. ولكي تُستخدم النتائج في بيئة سريرية في الولايات المتحدة ، يجب أن يكون المختبر الذي يُجري الاختبار حاصلًا على شهادة CLIA . وقد تختلف اللوائح الأخرى باختلاف البلد والولاية.

بنود التوافق النهائية بشأن الحالة الوظيفية للأليل والنمط الظاهري

الاختبارات الجينية الدوائية المباشرة للمستهلك

تتيح اختبارات علم الوراثة الدوائية المباشرة للمستهلكين الحصول على هذه الاختبارات دون الحاجة إلى وصفة طبية. وتخضع هذه الاختبارات عادةً لمراجعة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) للتأكد من صحة ادعاءاتها. [ 29 ] وتحتفظ إدارة الغذاء والدواء بقائمة بالاختبارات الجينية المباشرة للمستهلك [ 30 ] المعتمدة.

المصطلحات الشائعة الخاصة بعلم الصيدلة الجينية

النمط الجيني

توجد طرق متعددة لتمثيل النمط الجيني الدوائي. أحد أنظمة التسمية الشائعة هو الإبلاغ عن الأنماط الفردية باستخدام أليل مميز بنجمة (*) (مثل CYP2C19 *1/*2). يمكن وصف تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) باستخدام معرّف مجموعة SNP المرجعي الخاص بها (rsID) أو بناءً على موقع الزوج القاعدي أو الحمض الأميني المتأثر. [ 31 ]

النمط الظاهري

في عام 2017، نشرت اللجنة الاستشارية العلمية لعلم الصيدلة السريرية (CPIC) نتائج استطلاع رأي الخبراء لتوحيد المصطلحات المتعلقة بنتائج الاختبارات الجينية الدوائية السريرية. [ 32 ] وقد تم التوصل إلى توافق في الآراء بشأن المصطلحات المستخدمة لوصف الحالة الوظيفية للأليل، والنمط الظاهري للإنزيمات المسؤولة عن استقلاب الأدوية، والنمط الظاهري لناقلات الأدوية، والنمط الظاهري لحالة النمط الجيني عالي الخطورة.

التطبيقات

تتضمن القائمة أدناه بعض التطبيقات الأكثر شيوعًا لعلم الصيدلة الجينية: [ 33 ]

  • تحسين سلامة الأدوية، والحد من الآثار الجانبية الضارة؛
  • تصميم العلاجات بما يتناسب مع الاستعداد الوراثي الفريد للمرضى، وتحديد الجرعة المثلى؛
  • تحسين اكتشاف الأدوية التي تستهدف الأمراض البشرية؛ و
  • تحسين إثبات المبدأ لتجارب الفعالية.

يمكن تطبيق علم الصيدلة الجينية في العديد من مجالات الطب، بما في ذلك إدارة الألم ، وأمراض القلب ، والأورام ، والطب النفسي . وقد يكون له دورٌ أيضاً في علم الأمراض الشرعي، حيث يمكن استخدامه لتحديد سبب الوفاة في حالات الوفاة المرتبطة بالمخدرات والتي لا يُسفر عنها تشريح الجثة .

في علاج السرطان ، تُستخدم اختبارات علم الصيدلة الجينية لتحديد المرضى الأكثر استجابةً لأدوية السرطان المختلفة . وفي مجال الصحة النفسية، تُوفر هذه الاختبارات أدواتٍ للأطباء ومقدمي الرعاية الصحية لتحسين اختيار الأدوية وتخفيف آثارها الجانبية. يُعرف علم الصيدلة الجينية أيضًا بالتشخيص المصاحب، أي الاختبارات التي تُجرى بالتزامن مع الأدوية. ومن الأمثلة على ذلك اختبار KRAS مع سيتوكسيماب واختبار EGFR مع جيفيتينيب . إلى جانب الفعالية، يُمكن أن يُساعد علم الصيدلة الجينية في تحديد المرضى المُعرضين لآثار جانبية شديدة عند إعطائهم أدوية سامة للخلايا تُظهر خللًا في إزالة السموم مرتبطًا بتعدد الأشكال الجينية، مثل 5-فلورويوراسيل (5-FU) التقليدي. [ 34 ] على وجه الخصوص، تُعتبر الاضطرابات الجينية التي تؤثر على الجينات المشفرة لـ DPD و UGT1A1 و TPMT و CDA و CYP2D6 من القضايا الحرجة بالنسبة للمرضى الذين يتلقون العلاج بـ 5-فلورويوراسيل/كابيسيتابين، وإيرينوتيكان، وميركابتوبورين/أزاثيوبرين، وجيمسيتابين/كابيسيتابين/أرا سي، وتاموكسيفين، على التوالي. [ 35 ]

في اضطرابات القلب والأوعية الدموية ، يتمثل الشاغل الرئيسي في الاستجابة للأدوية، بما في ذلك الوارفارين ، والكلوبيدوغريل ، وحاصرات بيتا ، والستاتينات . [ 10 ] لدى المرضى الذين يحملون طفرة CYP2C19 ويتناولون الكلوبيدوغريل، يرتفع خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية، مما يدفع الجهات التنظيمية إلى تحديث نشرة معلومات الدواء . [ 36 ] لدى مرضى السكري من النوع الثاني ، يُظهر التنميط الجيني للهابتوغلوبين (Hp) تأثيرًا على أمراض القلب والأوعية الدموية، حيث يكون النمط الجيني Hp2-2 أكثر عرضة للخطر، بينما يقلل تناول مكملات فيتامين E من هذا الخطر عن طريق التأثير على الكوليسترول عالي الكثافة ( HDL ) . [ 37 ]

في مجال الطب النفسي، اعتبارًا من عام 2010، ركزت الأبحاث بشكل خاص على 5-HTTLPR و DRD2 . [ 38 ]

التطبيق السريري

تشمل المبادرات الرامية إلى تشجيع الأطباء على تبني هذه التقنيات برنامج علم الصيدلة الجينية الشامل (U-PGx) في أوروبا ، وائتلاف تطبيق علم الصيدلة الجينية السريري (CPIC) في الولايات المتحدة. [ 39 ] وفي دراسة استقصائية أجريت عام 2017 على أطباء أوروبيين، تبين أن ثلثيهم لم يطلبوا إجراء اختبار علم الصيدلة الجينية في العام السابق. [ 40 ]

في عام 2010، أطلق المركز الطبي بجامعة فاندربيلت مورد علم الصيدلة الجينية لتحسين القرارات في الرعاية والعلاج (PREDICT)؛ [ 41 ] وفي استطلاع عام 2015، طلب ثلثا الأطباء إجراء اختبار علم الصيدلة الجينية. [ 42 ]

في عام 2019، أعلنت شركة يونايتد هيلث كير ، أكبر شركة تأمين صحي خاصة ، أنها ستدفع تكاليف الاختبارات الجينية للتنبؤ بالاستجابة للأدوية النفسية. [ 43 ]

في عام 2020، أعلنت شركة غرين شيلد كندا ، رابع أكبر شركة تأمين صحي وتأمين أسنان في كندا ، أنها ستتكفل بتكاليف الاختبارات الجينية الدوائية وبرامج دعم القرار السريري المرتبطة بها لتحسين وتخصيص وصفات الصحة النفسية. [ 44 ]

الحد من تعدد الأدوية

يتمثل أحد الأدوار المحتملة لعلم الصيدلة الجينية في الحد من تعدد الأدوية : إذ يُفترض أنه مع العلاجات الدوائية المُخصصة، لن يحتاج المرضى إلى تناول عدة أدوية لعلاج الحالة نفسها. وبالتالي، يُمكن تقليل حدوث الآثار الجانبية للأدوية ، وتحسين نتائج العلاج، وتوفير التكاليف عن طريق تجنب شراء بعض الأدوية. على سبيل المثال، ربما بسبب وصف الأدوية بشكل غير مناسب، يميل المرضى النفسيون إلى تلقي أدوية أكثر من المرضى غير النفسيين من نفس الفئة العمرية. [ 45 ]

قد تتجلى الحاجة إلى علاجات دوائية مصممة خصيصًا وفقًا لعلم الصيدلة الجينية بوضوح في دراسة استقصائية أجراها مركز سلون لعلم الأوبئة بجامعة بوسطن في الفترة من فبراير 1998 إلى أبريل 2007. أوضحت الدراسة أن 82% من البالغين في الولايات المتحدة يتناولون دواءً واحدًا على الأقل (سواء بوصفة طبية أو بدونها، أو فيتامينات/معادن، أو مكملات عشبية/طبيعية)، وأن 29% منهم يتناولون خمسة أدوية أو أكثر. وأشارت الدراسة إلى أن من تبلغ أعمارهم 65 عامًا فأكثر ما زالوا يشكلون أكبر مستهلكي الأدوية، حيث يتناول ما بين 17% و19% منهم عشرة أدوية على الأقل أسبوعيًا. كما تبين أن تعدد الأدوية قد ازداد منذ عام 2000 من 23% إلى 29%. [ 46 ]

دراسات حالة نموذجية

الحالة أ – رد فعل عكسي مضاد للذهان [ 47 ]

المريض (أ) مصاب بالفصام. شمل علاجه مزيجًا من زيبراسيدون، وأولانزابين، وترازودون، وبنزتروبين . عانى المريض من الدوار والنعاس، فتم تخفيض جرعة زيبراسيدون وأولانزابين تدريجيًا، ثم تم تحويله إلى كويتيابين. تم إيقاف ترازودون. بعد ذلك، عانى المريض من تعرق مفرط، وتسارع في ضربات القلب، وألم في الرقبة، واكتسب وزنًا كبيرًا، وظهرت عليه الهلوسة. بعد خمسة أشهر، تم تخفيض جرعة كويتيابين تدريجيًا وإيقافه، وأُعيد إدخال زيبراسيدون إلى علاجه، نظرًا لزيادة الوزن المفرطة. على الرغم من أن المريض فقد الوزن الزائد الذي اكتسبه، إلا أنه أصيب بتيبس في العضلات، وتشنج في عضلات الوجه، ورعشة ، وتعرق ليلي. عند إضافة بنزتروبين، عانى من تشوش الرؤية. بعد خمسة أشهر أخرى، تم تحويل المريض من زيبراسيدون إلى أريبيبرازول. على مدار ثمانية أشهر، عانى المريض (أ) تدريجياً من زيادة في الوزن وشعور بالنعاس، كما ظهرت لديه صعوبة في المشي، وتيبس في العضلات، وحركات عين غير طبيعية. أثبت اختبار علم الصيدلة الجينية لاحقاً أن المريض يحمل النمط الجيني CYP2D6 *1/*41، والذي يُتوقع أن يكون نمطه الظاهري متوسط ​​التأثير، والنمط الجيني CYP2C19 *1/*2، والذي يُتوقع أن يكون نمطه الظاهري متوسط ​​التأثير أيضاً.

الحالة ب – إدارة الألم [ 48 ]

المريضة (ب) امرأة أنجبت بعملية قيصرية. وصف لها طبيبها الكوديين لتسكين آلام ما بعد الولادة. تناولت الجرعة الموصوفة، لكنها شعرت بالغثيان والدوار أثناء تناولها الكوديين. كما لاحظت أن رضيعها الرضيع كان خاملًا ويعاني من صعوبة في الرضاعة. عندما ذكرت المريضة هذه الأعراض لطبيبها، نصحها بالتوقف عن تناول الكوديين. في غضون أيام قليلة، اختفت الأعراض تمامًا عن المريضة ورضيعها. يُفترض أنه لو خضعت المريضة لاختبار علم الصيدلة الجينية، لكان قد كشف عن احتمال وجود تضاعف في جين CYP2D6 لديها، مما يضعها ضمن فئة المستقلبين فائقي السرعة، وهو ما يفسر ردود فعلها تجاه الكوديين.

الحالة ج – تحذير إدارة الغذاء والدواء بشأن جرعة زائدة من الكودايين للرضع [ 49 ]

في 20 فبراير 2013، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بيانًا تناولت فيه مخاوف جدية بشأن العلاقة بين الأطفال الذين يُعرفون باسم " الناتجين عن فرط استقلاب الكودايين من النوع CYP2D6" (CYP2D6 UM)، وردود الفعل المميتة للكودايين بعد استئصال اللوزتين و/ أو الزوائد الأنفية . وأصدرت الإدارة تحذيرًا شديد اللهجة لتوضيح مخاطر تناول الكودايين لدى هؤلاء الأطفال. يُحوّل إنزيم CYP2D6 الكودايين إلى مورفين، والأشخاص الذين لديهم النمط الظاهري الناتج عن فرط استقلاب الكودايين معرضون لخطر إنتاج كميات كبيرة من المورفين نتيجةً لزيادة نشاط هذا الجين. وقد ترتفع مستويات المورفين إلى مستويات تهدد الحياة أو قد تكون قاتلة، كما اتضح من وفاة ثلاثة أطفال في أغسطس 2012.

التحديات

المراحل المتتالية والتحديات المرتبطة بها في علم الصيدلة الجينية. [ 50 ]

على الرغم من وجود قبول عام على ما يبدو للمبدأ الأساسي لعلم الصيدلة الجينية بين الأطباء والعاملين في مجال الرعاية الصحية، [ 51 ] إلا أن هناك العديد من التحديات التي تُبطئ من تبني علم الصيدلة الجينية وتطبيقه وتوحيد معاييره. ومن بين المخاوف التي أثارها الأطباء: [ 52 ] [ 51 ] [ 53 ]

  • القيود المفروضة على كيفية تطبيق الاختبار في الممارسات السريرية والعلاج؛
  • شعور عام بعدم توفر الاختبار؛
  • فهم وتفسير البحوث القائمة على الأدلة؛
  • دمج نتائج الاختبارات مع بيانات المرضى الأخرى لتحسين وصف الأدوية؛ و
  • القضايا الأخلاقية والقانونية والاجتماعية.

تشمل المشكلات المتعلقة بتوافر الاختبار ما يلي: [ 50 ]

  • نقص البيانات العلمية المتاحة : على الرغم من وجود عدد كبير من الإنزيمات المسؤولة عن استقلاب الأدوية والتي تشارك في مسارات استقلاب الأدوية، إلا أن جزءًا صغيرًا منها فقط يمتلك بيانات علمية كافية للتحقق من صحة استخدامها في بيئة سريرية؛
  • إثبات فعالية التكلفة لعلم الصيدلة الجينية : المنشورات المتعلقة بالاقتصاد الدوائي لعلم الصيدلة الجينية نادرة، وبالتالي لا توجد أدلة كافية في الوقت الحالي للتحقق من فعالية التكلفة وعواقب التكلفة للاختبار.

على الرغم من وجود عوامل أخرى تُسهم في بطء تطور علم الصيدلة الجينية (مثل وضع إرشادات للاستخدام السريري)، إلا أن العوامل المذكورة أعلاه تبدو الأكثر شيوعًا. وقد ساهمت الأدلة المتزايدة وإرشادات الهيئات الصناعية بشأن الاستخدام السريري لعلم الصيدلة الجينية في جعله نهجًا شاملًا للطب الدقيق على مستوى السكان. ولا تزال التكلفة، والتغطية التأمينية، والتعليم، وسهولة الاستخدام في نقاط تقديم الرعاية الصحية، تشكل عوائق كبيرة أمام تبنيه على نطاق واسع.

الجدل

الطب القائم على العرق

دُعي إلى التخلي عن استخدام العرق والإثنية في الطب، والاعتماد بدلاً من ذلك على الأصل الجيني لتصنيف المرضى. [ 54 ] وقد تبين أن بعض الأليلات التي تختلف في ترددها بين مجموعات سكانية محددة ترتبط باستجابات متباينة لأدوية معينة . ونتيجة لذلك، توصي بعض الإرشادات الخاصة بأمراض معينة بإجراء اختبارات علم الوراثة الدوائية فقط للمجموعات السكانية التي تنتشر فيها الأليلات عالية الخطورة [ 55 ] ، وبالمثل، لا تغطي بعض شركات التأمين تكاليف اختبارات علم الوراثة الدوائية إلا للمستفيدين من المجموعات السكانية عالية الخطورة. [ 56 ]

الاستثناء الجيني

في أوائل العقد الأول من الألفية الثانية، حظي التعامل مع المعلومات الجينية على أنها حالة استثنائية، بما في ذلك توفير الحماية القانونية والتنظيمية لها، بتأييد واسع. وقد طُرحت فكرة أن المعلومات الجينومية قد تحتاج إلى سياسات وممارسات حماية خاصة في سياق السجلات الصحية الإلكترونية. [ 57 ] وفي عام 2008، سُنّ قانون عدم التمييز على أساس المعلومات الجينية (GINA) لحماية المرضى من شركات التأمين الصحي التي قد تمارس التمييز ضدهم بناءً على معلوماتهم الجينية. [ 58 ] [ 59 ]

في الآونة الأخيرة، طُرحت فكرة أن الاستثناء الجيني قد تجاوز مرحلة جدواه مع دخولنا عصرًا طبيًا يجمع بين علم الجينوم والبيانات الضخمة، إلا أن ممارسات الاستثناء لا تزال متغلغلة في الرعاية الصحية السريرية اليوم. [ 60 ] [ 61 ] وقد دعا غاريسون وزملاؤه مؤخرًا إلى تحديث المصطلحات المستخدمة من الاستثناء الجيني إلى السياقية الجينومية، انطلاقًا من إدراكنا للازدواجية الجوهرية للمعلومات الجينية. [ 62 ] وهذا يتيح المجال في النقاش للتعامل مع أنواع مختلفة من المعلومات الجينية بشكل مختلف، مع التسليم بأن المعلومات الجينومية متشابهة ومختلفة في الوقت نفسه عن المعلومات الصحية الأخرى. [ 62 ] ومن شأن السياقية الجينومية أن تسمح بتحليل كل حالة على حدة للتكنولوجيا وسياق استخدامها (مثل الممارسة السريرية، والبحث، والنتائج الثانوية).

يرى آخرون أن المعلومات الجينية تختلف بالفعل عن المعلومات الصحية الأخرى، ولكن ليس لدرجة تستدعي حماية قانونية أو تنظيمية، على غرار البيانات الصحية الحساسة الأخرى مثل حالة الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية. [ 63 ] بالإضافة إلى ذلك، يرى إيفانز وآخرون أن السجلات الصحية الإلكترونية تتمتع بمعايير خصوصية كافية لحفظ معلومات حساسة أخرى مثل أرقام الضمان الاجتماعي، وأن الطبيعة الأساسية لهذه السجلات هي احتواء معلومات شخصية للغاية. [ 60 ] وبالمثل، أفادت مراجعة منهجية أن الجمهور لديه مخاوف بشأن خصوصية المعلومات الجينية، حيث وافق 60% على أن الحفاظ على الخصوصية غير ممكن؛ ومع ذلك، وافق 96% على أن إحدى شركات الاختبارات المباشرة للمستهلكين قد حمت خصوصيتهم، وقال 74% إن معلوماتهم ستكون محمية بشكل مماثل أو أفضل في السجلات الصحية الإلكترونية. مع تزايد القدرات التكنولوجية في السجلات الصحية الإلكترونية، أصبح من الممكن إخفاء البيانات الجينية عن فئات معينة من مقدمي الرعاية الصحية، ولا يوجد إجماع حول كيفية أو وقت أو من ينبغي إخفاء المعلومات الجينية عنه. [ 57 ] [ 64 ] يُزعم أن الحماية الصارمة وإخفاء المعلومات الجينية يعيقان التقدم العلمي والتطبيق السريري في الممارسات السريرية الروتينية. [ 65 ]

تاريخ

علم الصيدلة الجينية، الذي اكتشفه فيثاغورس حوالي عام 510 قبل الميلاد، ربط بين مخاطر تناول الفول وفقر الدم الانحلالي والإجهاد التأكسدي . وفي خمسينيات القرن العشرين ، تم تأكيد هذا الربط وعُزي إلى نقص إنزيم G6PD ، وهو ما يُعرف باسم التوفي . [ 66 ] [ 67 ] ورغم أن أول منشور رسمي لم يُنشر إلا في عام 1961، [ 68 ] إلا أن بدايات هذا العلم غير الرسمية كانت في خمسينيات القرن العشرين. أُبلغ لأول مرة عن حالات شلل مطولة وردود فعل مميتة مرتبطة بتغيرات جينية لدى مرضى يعانون من نقص إنزيم بوتيريل كولينستراز (المعروف باسم "الكولينستراز الكاذب") بعد حقن السكسينيل كولين أثناء التخدير، وذلك في عام 1956. [ 2 ] [ 69 ] صاغ فريدريك فوغل من هايدلبرغ ، ألمانيا ، مصطلح "علم الصيدلة الجينية" لأول مرة عام 1959 (مع أن بعض الدراسات تشير إلى عام 1957 أو 1958). [ 70 ] في أواخر الستينيات، دعمت دراسات التوائم استنتاج وجود دور جيني في استقلاب الأدوية، حيث أظهر التوائم المتطابقة تشابهًا ملحوظًا في الاستجابة للأدوية مقارنةً بالتوائم غير المتطابقة. [ 71 ] بدأ مصطلح "علم الصيدلة الجيني" بالظهور في التسعينيات تقريبًا. [ 66 ]

كان أول اعتماد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لاختبار علم الوراثة الدوائية في عام 2005 [ 9 ] ( للأليلات في CYP2D6 و CYP2C19 )

مستقبل

أتاحت التطورات الحاسوبية إمكانية إجراء التسلسل بشكل أرخص وأسرع. [ 72 ] وقد ركزت الأبحاث على الكيمياء التوافقية ، [ 73 ] والتنقيب الجينومي، وتقنيات علم الجينوم، والفحص عالي الإنتاجية .

مع انخفاض تكلفة الاختبارات الجينية، سيزداد تطوير العلاجات الدوائية الشخصية. [ 74 ] تتيح التكنولوجيا حاليًا تحليلًا جينيًا لمئات الجينات المستهدفة المشاركة في استقلاب الأدوية والاستجابة لها في أقل من 24 ساعة وبتكلفة تقل عن 1000 دولار. تُعد هذه خطوة هائلة نحو دمج تقنية علم الصيدلة الجينية في القرارات الطبية اليومية. وبالمثل، تقدم شركات مثل 23andMe خدمات مسح الجينوم. تستخدم هذه الشركات نفس رقائق التنميط الجيني المستخدمة في دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS)، وتزود العملاء بتقرير مفصل عن المخاطر الفردية لمختلف الصفات والأمراض، بالإضافة إلى اختبار 500,000 من المتغيرات الجينية المعروفة (SNPs).

أخلاق مهنية

أصبح علم الصيدلة الجينية قضية مثيرة للجدل في مجال الأخلاقيات الحيوية . وتُعدّ الخصوصية والسرية من أهمّ الشواغل. [ 75 ] قد تكون الأدلة على الفائدة أو المخاطر المترتبة على الاختبار الجيني مجرد مؤشرات، مما قد يُسبّب معضلات لمقدّمي الرعاية الصحية. [ 75 ] : 145 وقد يتأثر تطوير الأدوية، حيث من المحتمل أن تحظى المتغيرات الجينية النادرة باهتمام بحثي أقل. [ 75 ] كما أن إمكانية الوصول إلى الاختبار واستقلالية المريض أمران قابلان للنقاش. [ 76 ] : 680

الموارد الإلكترونية

موارد الويب لعلم الصيدلة الجينية [ 77 ] [ 78 ]
مصدر البياناتالاستخدام الرئيسيالاستشهاد
PharmVarمستودع مركزي لتنوع الجينات الدوائية يركز على بنية النمط الفرداني والتنوع الأليلي[ 79 ]
أداة المعلوماتية الحيوية SuperCYPيحتوي على 1170 دواءً مع أكثر من 3800 تفاعل، وحوالي 2000 من المتغيرات الجينية المعروفة. يتم سرد هذه المتغيرات الجينية وترتيبها وفقًا لتأثيرها على التعبير الجيني و/أو النشاط.[ 80 ]
PharmGKBقاعدة المعرفة في علم الصيدلة الجينية (PharmGKB) هي أداة تفاعلية للباحثين الذين يدرسون كيفية تأثير التباين الجيني على استجابة الجسم للأدوية.[ 81 ]
قاعدة بيانات dbSNPمستودعٌ للطفرات النقطية المفردة (SNPs) وغيرها من المتغيرات التي تم الإبلاغ عنها بعد اكتشافها، وتجميعها وتسميتها رسميًا. هذه طفرات نقطية مفردة شاملة.[ 82 ] [ 83 ]
فايندبيسمستودع ترددات الأليلات للعلامات الجينية الدوائية في مختلف المجموعات السكانية[ 84 ]
المؤشرات الحيوية لعلم الصيدلة الجينية في ملصقات الأدويةجدول يحدد الأدوية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية والتي تحمل ملصقات تحذيرية متعلقة بعلم الصيدلة الجينية.[ 85 ]
SNPediaقاعدة بيانات معلوماتية حيوية قائمة على نظام ويكي للجينات المتغيرة النوكليوتيدية المفردة (SNPs).[ 86 ] [ 87 ]
شبكة أبحاث علم الصيدلة الجينية (PGRN)توفر شبكة PGRN الموارد والمعلومات لتحفيز البحوث التعاونية في علم الصيدلة الجينية والطب الدقيق.[ 88 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ إرماك ج (2015). التقنيات الطبية الناشئة . وورلد ساينتيفيك. ISBN 978-981-4675-80-2.
  2. 1 2 جونسون ، جيه إيه (نوفمبر 2003). "علم الصيدلة الجينية: إمكانية العلاج الدوائي الفردي من خلال علم الوراثة". اتجاهات في علم الوراثة . 19 (11): 660-666 . doi : 10.1016/j.tig.2003.09.008 . PMID 14585618. S2CID 15195039 .  
  3. ↑ "مركز علم الصيدلة الجينية والعلاج الفردي" . كلية إيشلمان للصيدلة بجامعة نورث كارولينا . مؤرشف من الأصل بتاريخ 2015-07-02 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2014-06-25 .
  4. ↑ "نظرة عامة على علم الصيدلة الجينية" . Up-to-Date. 16 مايو 2014. تم الاطلاع عليه بتاريخ 25 يونيو 2014 .
  5. ↑ بيكومونت إل (يونيو 2009). "علم الصيدلة الجينية للتفاعلات الدوائية الضارة: تطبيقات عملية وآفاق مستقبلية". علم الصيدلة الجينية . 10 (6): 961-969 . doi : 10.2217/pgs.09.37 . PMID 19530963 . 
  6. ↑ شيفيلد إل جيه، فيليمور إتش إي (مايو 2009). "الاستخدام السريري لاختبارات علم الصيدلة الجينية في عام 2009" . مجلة الكيمياء الحيوية السريرية. المراجعات . 30 (2): 55-65 . PMC 2702214. PMID 19565025 .  
  7. ^ هاوزر إيه إس، شافالي إس، ماسوهو الأول، جان إل جيه، مارتيميانوف كا، غلوريام دي، بابو إم إم (يناير 2018). "علم الصيدلة الجيني لأهداف أدوية GPCR" . خلية . 172 ( 1– 2): 41–54.هـ19. دوى : 10.1016/j.cell.2017.11.033 . بمك 5766829 . بميد 29249361 .  
  8. ↑ "إرشادات لتقديم بيانات علم الصيدلة الجينية للصناعة" (ملف PDF) . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . مارس 2005. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 9 يوليو 2009. تم الاطلاع عليه بتاريخ 27 أغسطس 2008 .
  9. 1 2 سكواسينا أ، مانشيا م، مانولوبولوس ف.ج، أرتاك م، لابا-ماناكو س، كاركابونا س، وآخرون . (أغسطس 2010). "حقائق وتوقعات علم الصيدلة الجينية والطب الشخصي: أثر ترجمة المعرفة الجينية إلى الممارسة السريرية". علم الصيدلة الجينية . 11 (8): 1149-1167 . doi : 10.2217/pgs.10.97 . PMID 20712531 .  
  10. 1 2 3 هوسر، ف.، وسيمينو، ج. ج. (2013). "توفير دعم اتخاذ القرارات السريرية في علم الصيدلة الجينية باستخدام بيانات تسلسل الجينوم الكامل كمدخلات". وقائع القمم المشتركة لجمعية المعلوماتية الطبية الأمريكية حول العلوم الانتقالية. القمم المشتركة لجمعية المعلوماتية الطبية الأمريكية حول العلوم الانتقالية . 2013 : 81. PMID 24303303 . 
  11. زانجر ، أولريش م.؛ شواب، ماتياس (1 أبريل 2013). " إنزيمات السيتوكروم P450 في استقلاب الأدوية: تنظيم التعبير الجيني، ونشاط الإنزيم، وتأثير التباين الجيني" . علم الأدوية والعلاجات . 138 (1): 103-141 . doi : 10.1016/j.pharmthera.2012.12.007 . ISSN 0163-7258 . PMID 23333322 .  
  12. 1 2 3 "اتحاد تطبيق علم الصيدلة الجينية السريرية" . cpicpgx.org . تم الاطلاع عليه بتاريخ 13-12-2022 .
  13. 1 2 نيغام ، إس. ك. (يناير 2015). "ما هي وظيفة ناقلات الأدوية حقًا؟" . مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 14 (1): 29-44 . doi : 10.1038/nrd4461 . PMC 4750486. PMID 25475361 .  
  14. ↑ كوبر-ديهوف، روندا م.؛ نيمي، ميكو؛ رامزي، لورا ب.؛ لوزوم، ياسمين أ.؛ تاركيانين، إي. كاترينا؛ ستراكا، روبرت ج.؛ جونغ، لي؛ توتيجا، سوني؛ ويلك، راسل أ.؛ واديليوس، ميا؛ لارسون، إريك أ.؛ رودن، دان م.؛ كلاين، تيري إي.؛ يي، سوك واه؛ كراوس، رونالد م. (مايو 2022). "دليل اتحاد تطبيق علم الصيدلة الجينية السريرية للأنماط الجينية SLCO1B1 وABCG2 وCYP2C9 وأعراض الجهاز العضلي الهيكلي المرتبطة بالستاتينات" . علم الصيدلة السريرية والعلاجات . 111 (5): 1007-1021 . doi : 10.1002/cpt.2557 . ISSN 1532-6535 . PMC 9035072. PMID 35152405 .​   
  15. ↑ زاندرز، إدوارد د. (21-03-2011). "مقدمة في الأدوية وأهدافها". علم وأعمال اكتشاف الأدوية . ص 11-27 . doi : 10.1007/978-1-4419-9902-3_2 . ISBN  978-1-4419-9901-6. PMC 7120710 . 
  16. ^ إيريسا [إدراج الحزمة]. ويلمنجتون، DE: أسترا زينيكا؛ 2021.
  17. ^ تارسيفا [إدراج الحزمة]. نورثبروك، إلينوي: OSI Pharmaceuticals, LLC؛ 2016.
  18. 1 2 أولدنبورغ، يوهانس؛ مارينوفا، ميلكا؛ مولر-رايبل، كليمنس؛ واتزكا، ماتياس (2008). "دورة فيتامين ك". الفيتامينات والهرمونات . 78 : 35-62 . doi : 10.1016/S0083-6729(07)00003-9 . ISBN 978-0-12-374113-4ISSN 0083-6729 . PMID 18374189 .​  
  19. ^ ميجاريس، أنا؛ ناجي، E.؛ غيريرو، ب. أروشا بينانغو، CL (سبتمبر 1998). "[فيتامين ك: الكيمياء الحيوية والوظيفة والنقص. مراجعة]". التحقيق كلينيكا . 39 (3): 213-229 . ISSN 0535-5133 . بميد 9780555 .  
  20. ^ سو، تشياوجوان جين؛ أشنهيرست، جيمس ر. شو، وانوان؛ تران، فينه؛ وو، ر. ريان؛ ويلدون، كاثرين H.؛ وآخرون . (فريق أبحاث 23andMe) (8 أبريل 2026). "التنبؤات الجينية لفقدان الوزن الناهض لمستقبلات GLP1 والآثار الجانبية" . طبيعة . دوى : 10.1038/s41586-026-10330-z . ردمك 1476-4687 . بميد 41951734 .   
  21. ↑ رودمان، دانيال ج . (فبراير 2013). "التأثيرات السمية المستهدفة وغير المستهدفة". علم الأمراض السمية . 41 (2): 310-314 . doi : 10.1177/0192623312464311 . ISSN 1533-1601 . PMID 23085982. S2CID 11858945 .   
  22. ↑ ريخت، جوديث؛ تشانساموث، فيلادا؛ وايت، نيكولاس جيه؛ آشلي، إليزابيث أ. (2022-05-03). "نيتروفورانتوين ونقص إنزيم نازعة هيدروجين الجلوكوز-6-فوسفات: مراجعة للسلامة" . مجلة JAC لمقاومة المضادات الحيوية . 4 (3) dlac045. doi : 10.1093/jacamr/dlac045 . ISSN 2632-1823 . PMC 9070801. PMID 35529053 .   
  23. ↑ جمال، روزان س.؛ بيرمحمد، منير؛ سوموجي، أندرو أ.؛ موريس، سارة أ.؛ فورميا، كريستين م.؛ إلتشينسكي، أماندا ل.؛ أوشيكويا، كازيم أ.؛ ماكلويد، هوارد ل.؛ حيدر، سيرين إ.؛ ويرل-كاريلو، ميشيل؛ كلاين، تيري إ.؛ كودل، كيلي إ.؛ ريلينج، ماري ف. (مايو 2023). "دليل موسع من اتحاد تطبيق علم الصيدلة الجينية السريرية لاستخدام الأدوية في سياق النمط الجيني G6PD" . علم الصيدلة السريرية والعلاجات . 113 (5): 973-985 . doi : 10.1002/cpt.2735 . ISSN 0009-9236 . PMC 10281211 . PMID 36049896 .   
  24. ↑ بافلوس ر، مالال س، فيليبس إي (أغسطس 2012). "مستضدات الكريات البيضاء البشرية وعلم الوراثة الدوائية لفرط الحساسية للأدوية". علم الصيدلة الجينية . 13 (11): 1285-1306 . doi : 10.2217/pgs.12.108 . PMID 22920398 . 
  25. ↑ مكتب المفوض (24 مارس 2020). "إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تعلن عن مراجعة تعاونية للأدلة العلمية لدعم وجود ارتباطات بين المعلومات الجينية وأدوية محددة" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . مؤرشف من الأصل في 21 فبراير 2020. تم الاطلاع عليه في 13 ديسمبر 2022 .
  26. ١ ٢ مركز الأجهزة والصحة الإشعاعية (٢٦ أكتوبر ٢٠٢٢). "جدول الارتباطات الدوائية الجينية" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . مؤرشف من الأصل في ٢١ فبراير ٢٠٢٠.
  27. ↑ مركز تقييم الأدوية والأبحاث (11 أغسطس 2022). "جدول المؤشرات الحيوية الصيدلانية الجينية في ملصقات الأدوية" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . مؤرشف من الأصل في 19 أكتوبر 2019.
  28. ↑ "PharmGKB" . PharmGKB . تم الاطلاع عليه بتاريخ 13-12-2022 .
  29. ↑ مركز تقييم الأدوية والبحوث (25-06-2021). "الاختبارات المباشرة للمستهلك" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية .
  30. ↑ قائمة الاختبارات الجينية المباشرة للمستهلك
  31. ↑ بو دي سي، كاي إس، ماه جيه تي (نوفمبر 2011). "UASIS: نظام تحديد النيوكليوتيدات المفردة التلقائي الشامل" . بي إم سي جينوميكس . 12 (ملحق 3): S9. doi : 10.1186/1471-2164-12-S3-S9 . PMC 3333510. PMID 22369494 .  
  32. ↑ كودل كيه إي، داننبرغر إتش إم، فريموث آر آر، بيترسون جيه إف، بورليسون جيه دي، ويرل-كاريلو إم، وآخرون . (فبراير 2017). "توحيد المصطلحات لنتائج اختبارات علم الصيدلة الجينية السريرية: مصطلحات توافقية من اتحاد تطبيق علم الصيدلة الجينية السريرية (CPIC)" . علم الوراثة في الطب . 19 (2): 215-223 . doi : 10.1038/gim.2016.87 . PMC 5253119. PMID 27441996 .   
  33. ↑ كوهين ن (نوفمبر 2008). علم الصيدلة الجينية والطب الشخصي (أساليب في علم الأدوية وعلم السموم) . توتوا، نيوجيرسي: دار هومانا للنشر. ص 6. ISBN  978-1-934115-04-6.
  34. ↑ سيكوليني ج، غروس إي، داهان ل، لاكاريل ب، ميرسييه س (أكتوبر 2010). "الاختبار الروتيني لإنزيم ديهيدروبيريميدين ديهيدروجينيز للتنبؤ بالسمية الشديدة المرتبطة بـ 5-فلورويوراسيل: ضجة أم أمل؟". سرطان القولون والمستقيم السريري . 9 (4): 224-228 . doi : 10.3816/CCC.2010.n.033 . PMID 20920994 . 
  35. ↑ يانغ سي جي، سيكوليني جيه، بليسيوس إيه، داهان إل، باغاري-ليجي دي، برونيه سي، وآخرون . (يناير 2011). "الجرعات التكيفية لـ 5-فلورويوراسيل بناءً على DPD لدى مرضى سرطان الرأس والرقبة: تأثيرها على فعالية العلاج وسميته". العلاج الكيميائي والدوائي للسرطان . 67 (1): 49-56 . doi : 10.1007/s00280-010-1282-4 . PMID 20204365. S2CID 25362813 .   
  36. ↑ دين إل (2012). "علاج كلوبيدوجريل والنمط الجيني لـ CYP2C19" . في برات في إم، ماكلويد إتش إل، روبنشتاين دبليو إس، وآخرون (محررون). ملخصات علم الوراثة الطبية . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية (NCBI). PMID 28520346. معرف رف الكتب: NBK84114.  
  37. ↑ بيل ، ب. ف.، دونين، أ. ل.، فيغيرست، د. ج. (2018). "الرعاية الصحية الدقيقة لمرضى السكري من النوع الثاني من خلال تطبيق التنميط الجيني للهابتوغلوبين" . مجلة فرونتيرز في طب القلب والأوعية الدموية . 5 : 141. doi : 10.3389/fcvm.2018.00141 . PMC 6198642. PMID 30386783 .  
  38. ↑ مالهوترا إيه كيه (2010). "حالة علم الصيدلة الجينية" . مجلة الطب النفسي . 27 (4): 38-41 ، 62.
  39. ↑ ويليامز، إم إس (أغسطس 2019). "دروس مبكرة من تطبيق برامج الطب الجينومي" . المراجعة السنوية لعلم الجينوم وعلم الوراثة البشرية . 20 (1): 389-411 . doi : 10.1146/annurev-genom- 083118-014924 . PMID 30811224. S2CID 73460688 .  
  40. ↑ جست كيه إس، ستيفنز إم، سوين جيه جيه، باترينوس جي بي، غوشيلار إتش جيه، ستينجل جيه سي (أكتوبر 2017). "التعليم الطبي في علم الصيدلة الجينية - نتائج دراسة استقصائية حول المعرفة بالصيدلة الجينية لدى العاملين في مجال الرعاية الصحية ضمن مشروع تطبيق علم الصيدلة الجينية السريري الأوروبي U-PGx" . المجلة الأوروبية لعلم الصيدلة السريرية . 73 (10): 1247-1252 . doi : 10.1007/s00228-017-2292-5 . PMC 5599468. PMID 28669097 .  
  41. ↑ كارلسون ب (2012). "جامعة فاندربيلت رائدة في علم الوراثة السريري" . مجلة التكنولوجيا الحيوية والرعاية الصحية . 9 (2): 31-32 . PMC 3411230. PMID 22876213 .  
  42. ↑ بيترسون جيه إف، فيلد جيه آر، شي واي، شيلدكروت جيه إس، ديني جيه سي، ماكجريجور تي إل، وآخرون . (أغسطس 2016). "مواقف الأطباء بعد تطبيق علم الصيدلة الجينية على نطاق واسع" . مجلة علم الصيدلة الجينية . 16 (4): 393-398 . doi : 10.1038/tpj.2015.57 . PMC 4751074. PMID 26261062 .   
  43. ↑ "مصنّعو اختبارات علم الصيدلة الجينية يُرحّبون بتغطية شركة يونايتد هيلث. شركات التأمين الأخرى لم تصل إلى هذه المرحلة بعد" . ميدتك دايف . تاريخ الاسترجاع: ٢٩ ديسمبر ٢٠١٩ .
  44. ↑ "العلاج الدوائي الشخصي من خلال علم الصيدلة الجينية" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 18 يناير 2024. تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 فبراير 2021 .
  45. ↑ ريتسنر م (2013). تعدد الأدوية في ممارسة الطب النفسي، المجلد الأول: استراتيجيات الأدوية المتعددة . دوردريخت: سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ISBN 978-94-007-5804-9.
  46. ↑ "أنماط استخدام الأدوية في الولايات المتحدة" . جامعة بوسطن، مركز سلون لعلم الأوبئة. 2006.
  47. ↑ فوستر أ، وانغ ز، عثمان م، ستيروالت إ، باكلي ب (ديسمبر 2007). "علم الوراثة الدوائية للآثار الجانبية للأدوية المضادة للذهان: دراسات حالة ومراجعة أدبية للأطباء" . الأمراض والعلاجات النفسية العصبية . 3 (6): 965-973 . doi : 10.2147/ndt.s1752 . PMC 2656342. PMID 19300635 .  
  48. ↑ "علم الصيدلة الجينية: زيادة سلامة وفعالية العلاج الدوائي [ كتيب ] " (ملف PDF) . الجمعية الطبية الأمريكية. 2011. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 23 يناير 2021. تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 سبتمبر 2014 .
  49. ↑ "بيان سلامة الأدوية الصادر عن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية: تحديث مراجعة السلامة لاستخدام الكوديين لدى الأطفال؛ تحذير جديد في مربع وموانع استخدام بعد استئصال اللوزتين و/أو استئصال الزوائد الأنفية" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. 20 فبراير 2013. مؤرشف من الأصل في 23 فبراير 2013.
  50. 1 2 سوين جيه جيه، هويزينجا تي دبليو، جيلديربلوم إتش، دي فريس إي جي، أسندلفت دبليو جيه، كيرتشهاينر جيه، جوشيلار إتش جيه (أغسطس 2007). "ترجمة علم الصيدلة الجيني: التحديات على الطريق إلى العيادة" . بلوس الطب . 4 (8) هـ209. دوى : 10.1371/journal.pmed.0040209 . بمك 1945038 . بميد 17696640 .  
  51. ستانيك إي جيه ، ساندرز سي إل، تابر كيه إيه، خالد إم، باتيل إيه، فيربورغ آر آر، وآخرون . (مارس 2012). "اعتماد اختبارات علم الصيدلة الجينية من قبل الأطباء في الولايات المتحدة: نتائج دراسة استقصائية على مستوى البلاد". علم الصيدلة السريرية والعلاجات . 91 (3): 450-458 . doi : 10.1038/clpt.2011.306 . PMID 22278335. S2CID 21366195 .   
  52. ↑ "مركز تعليم علم الوراثة" .
  53. ↑ ما جيه دي، لي كيه سي، كو جي إم (أغسطس 2012). " التطبيق السريري لعلم الصيدلة الجينية". مجلة ممارسة الصيدلة . 25 (4): 417-427 . doi : 10.1177/0897190012448309 . PMID 22689709. S2CID 1212666 .  
  54. ↑ بوريل إل إن، الهواري جيه آر، فوينتيس-أفليك إي، ويتونسكي جيه، بهاكتا إن، وو إيه إتش، وآخرون . (فبراير 2021). "العرق والأصل الجيني في الطب - وقتٌ للمحاسبة على العنصرية" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 384 (5 ) : 474-480 . doi : 10.1056/NEJMms2029562 . PMC 8979367. PMID 33406325 .   
  55. ↑ فيتزجيرالد جي دي، دالبيث إن، ميكولس تي، بريجنارديلو بيترسن آر، جويات جي، أبيليس آم، وآخرون . (يونيو 2020). "المبادئ التوجيهية للكلية الأمريكية لأمراض الروماتيزم لعام 2020 لإدارة النقرس" . رعاية وأبحاث التهاب المفاصل . 72 (6): 744-760 . دوى : 10.1002/acr.24180 . اتش دي ال : 2027.42/155497 . بمك 10563586 . بميد 32391934 . S2CID 218583019 .    
  56. ↑ "إجراءات علم الأمراض الجزيئية (L35000)" . www.cms.gov . تم الاطلاع عليه بتاريخ 13-12-2022 .
  57. 1 2 ماكغواير إيه إل، فيشر آر، كوزينزا بي، هدسون كيه، روثستين إم إيه، ماكغرو دي، وآخرون . (يوليو 2008). " سرية وخصوصية وأمن معلومات الاختبارات الجينية والجينومية في السجلات الصحية الإلكترونية: نقاط يجب مراعاتها" . علم الوراثة في الطب . 10 (7): 495-499 . doi : 10.1097/gim.0b013e31817a8aaa . PMID 18580687. S2CID 29833634 .   
  58. ↑ "قانون عدم التمييز على أساس المعلومات الجينية لعام 2008" . لجنة تكافؤ فرص العمل الأمريكية . تم الاطلاع عليه بتاريخ 13 ديسمبر 2022 .
  59. ↑ دريسلر إل جي، تيري إس إف (نوفمبر 2009). "كيف سيؤثر قانون GINA على المشاركة في أبحاث علم الصيدلة الجينية والاختبارات السريرية؟". علم الصيدلة السريرية والعلاجات . 86 (5): 472-475 . doi : 10.1038/clpt.2009.146 . PMID 19844223. S2CID 205121202 .  
  60. 1 2 إيفانز جيه بي، بيرك دبليو (يوليو 2008). " الاستثنائية الجينية: هل الإفراط في الشيء الجيد ضار؟" . علم الوراثة في الطب . 10 (7): 500-501 . doi : 10.1097/GIM.0b013e31817f280a . PMID 18580684. S2CID 32998031 .  
  61. ↑ موراي، تي إتش (يناير 2019). "هل تجاوزت الاستثناءات الجينية تاريخ صلاحيتها؟ حول اليوميات الجينومية والسياق والمحتوى" . المجلة الأمريكية لأخلاقيات البيولوجيا . 19 (1): 13-15 . doi : 10.1080/15265161.2018.1552038 . PMID 30676900. S2CID 59250873 .  
  62. 1 2 غاريسون، ن. أ.، براذرز، ك. ب.، غولدنبرغ، أ. ج.، لينش، ج. أ. (يناير 2019). "السياق الجينومي: تغيير خطاب الاستثناء الجيني" . المجلة الأمريكية لأخلاقيات البيولوجيا . 19 (1): 51-63 . doi : 10.1080/15265161.2018.1544304 . PMC 6397766. PMID 30676903 .  
  63. ↑ سولماسي، د.ب. (مايو 2015). "أجساد عارية، جينومات عارية: الطبيعة الخاصة (وإن لم تكن استثنائية) للمعلومات الجينومية" . علم الوراثة في الطب . 17 (5): 331-336 . doi : 10.1038/gim.2014.111 . PMID 25232853. S2CID 34092673 .  
  64. ^ كارابالو بيجاي، ساتون جا، جيري جي، رايت جا، نيكلسون وت، كولو آي جي، وآخرون . (يناير 2020). "دمج علم الصيدلة الجيني في السجل الصحي الإلكتروني من خلال تنفيذ المؤشرات الجينومية" . مجلة الجمعية الأمريكية للمعلوماتية الطبية . 27 (1): 154- 158. دوى : 10.1093/جاميا/ocz177 . بمك 6913212 . بميد 31591640 .   
  65. ↑ مارتاني أ، جينيفيف ل د، باولي-ماغنوس س، ماكلينان س، إلجر ب س (2019-12-20). "تنظيم الاستخدام الثانوي للبيانات في البحث: حجج ضد الاستثناء الجيني" . فرونتيرز إن جينيتكس . 10 : 1254. doi : 10.3389/fgene.2019.01254 . PMC 6951399. PMID 31956328 .  
  66. 1 2 بيرمحمد م (أكتوبر 2001). " علم الصيدلة الجينية وعلم الصيدلة الجينومية" . المجلة البريطانية لعلم الصيدلة السريرية . 52 (4): 345-347 . doi : 10.1046/j.0306-5251.2001.01498.x . PMC 2014592. PMID 11678777 .  
  67. ↑ براساد ك (يناير 2009). " دور الهيئات التنظيمية في ترجمة علم الصيدلة الجينية إلى التطبيقات السريرية" . الحالات السريرية في استقلاب المعادن والعظام . 6 (1): 29-34 . PMC 2781218. PMID 22461095 .  
  68. ↑ إيفانز، د. أ.، وكلارك، س. أ. (سبتمبر 1961). "علم الصيدلة الجينية". النشرة الطبية البريطانية . 17 (3): 234-240 . doi : 10.1093/oxfordjournals.bmb.a069915 . PMID 13697554 . 
  69. ↑ كالاو ، دبليو (2006). "علم الصيدلة الجينية وعلم الصيدلة الجينومية: الأصل، والوضع الراهن، والأمل في الطب الشخصي". مجلة علم الصيدلة الجينومية . 6 (3): 162-165 . doi : 10.1038/sj.tpj.6500361 . PMID 16415920. S2CID 21761285 .  
  70. ^ فوجل ف (1959). "مشكلة الوراثة البشرية الحديثة" [ مشاكل علم الوراثة البشرية الحديثة ] . Ergebnisse der Inneren Medizin und Kinderheilkunde [ نتائج الطب الباطني وطب الأطفال ] (باللغة الألمانية). برلين، هايدلبرغ: سبرينغر: 52-125 .
  71. ↑ موتولسكي إيه جي، تشي إم (فبراير 2006). "علم الصيدلة الجينية، وعلم الصيدلة الجينومي ، وعلم البيئة الجينية" . مجلة جامعة تشجيانغ للعلوم. ب . 7 (2): 169-170 . doi : 10.1631/jzus.2006.B0169 . PMC 1363768. PMID 16421980 .  
  72. ↑ كالاو دبليو (2005). علم الصيدلة الجينية . نيويورك: تايلور وفرانسيس. ص 552-553 . ISBN  978-1-57444-878-8.
  73. ↑ ثورب، د. س. (2001). " الكيمياء التوافقية: بداية العقد الثاني". مجلة علم الصيدلة الجينية . 1 (4): 229-232 . doi : 10.1038/sj.tpj.6500045 . PMID 11908762. S2CID 1740692 .  
  74. ↑ بول، ن. و.، وفانغيراو، هـ. (ديسمبر 2006). "لماذا نهتم؟ قضايا أخلاقية واجتماعية في الطب الشخصي". أهداف الأدوية الحالية . 7 (12): 1721-1727 . doi : 10.2174/138945006779025428 . PMID 17168846 . 
  75. 1 2 3 كوريجان ، أو. بي. (مارس 2005). "علم الصيدلة الجينية، القضايا الأخلاقية: مراجعة لتقرير مجلس نوفيلد لأخلاقيات البيولوجيا" . مجلة أخلاقيات الطب . 31 (3): 144-148 . doi : 10.1136/jme.2004.007229 . PMC 1734105. PMID 15738433 .  
  76. ↑ بريكنريدج أ، ليندباينتنر ك، ليبتون ب، ماكلويد هـ، روثستين م، والاس هـ (سبتمبر 2004). "علم الصيدلة الجينية: المشكلات الأخلاقية والحلول". مراجعات الطبيعة. علم الوراثة . 5 (9): 676-680 . doi : 10.1038/nrg1431 . PMID 15372090. S2CID 6149591 .  
  77. ^ باره د، داوان د، جانجولي إن كيه (2013). باره د، داوان د، جانجولي إن كيه (محرران). Omics للطب الشخصي . الهند: سبرينغر ميديا. دوى : 10.1007 / 978-81-322-1184-6 . رقم ISBN 978-81-322-1183-9. S2CID 46120003 . 
  78. ↑ سترام د (2014). "تحليلات ما بعد دراسات الارتباط على مستوى الجينوم". تصميم وتحليل وتفسير عمليات مسح الارتباط على مستوى الجينوم . إحصاءات علم الأحياء والصحة. لوس أنجلوس: سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 285-327 . doi : 10.1007/978-1-4614-9443-0_8 . ISBN  978-1-4614-9442-3.
  79. ↑ غايديغك أ، إنجلمان-سوندبيرغ م، ميلر ن.أ، ليدر ج.س، ويرل-كاريلو م، كلاين ت.إ (مارس 2018). " اتحاد تنوع الجينات الدوائية (PharmVar): دمج قاعدة بيانات تسمية أليلات السيتوكروم P450 البشري (CYP)" . علم الأدوية السريري والعلاجات . 103 (3): 399-401 . doi : 10.1002/cpt.910 . PMC 5836850. PMID 29134625 .  
  80. ↑ بريسنر إس، كرول ك، دانكل إم، سينجر سي، جولدسوبيل جي، كوزمان دي، وآخرون . (يناير 2010). "SuperCYP: قاعدة بيانات شاملة حول إنزيمات السيتوكروم P450، تتضمن أداة لتحليل التفاعلات الدوائية مع إنزيمات السيتوكروم P450" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 38 (عدد قواعد البيانات): D237– D243 . doi : 10.1093/nar/gkp970 . PMC 2808967. PMID 19934256 .   
  81. ↑ ثورن سي إف، كلاين تي إي، ألتمان آر بي (2013). "PharmGKB: قاعدة معارف علم الصيدلة الجينية". علم الصيدلة الجينية . طرق في البيولوجيا الجزيئية. المجلد 1015. كليفتون، نيوجيرسي: هومانا توتوا. الصفحات 311-320 . doi : 10.1007/978-1-62703-435-7_20 . ISBN   978-1-62703-434-0. PMC 4084821 . PMID 23824865 .  
  82. ↑ "الصفحة الرئيسية لـ DBSNP" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  83. ↑ سميغيلسكي إي إم، سيروتكين ك، وارد إم، شيري إس تي (يناير 2000). "dbSNP: قاعدة بيانات لتعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة" . أبحاث الأحماض النووية . 28 (1): 352-355 . doi : 10.1093/nar/28.1.352 . PMC 102496. PMID 10592272 .  
  84. ↑ بابادوبولوس ب، فيينا إي، غكانتونا ف، بافليديس س، بارتساكوليا م، إيوانو ز م، وآخرون (يناير 2014). " تطورات في قاعدة بيانات FINDbase العالمية لترددات أليلات التباين الجينومي ذات الصلة سريريًا" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 42 (عدد قواعد البيانات): D1020– D1026. doi : 10.1093/nar/gkt1125 . PMC 3964978. PMID 24234438 .   
  85. ↑ "جدول المؤشرات الحيوية الصيدلانية الجينية في ملصقات الأدوية" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . 18 أغسطس 2021. مؤرشف من الأصل في 14 يونيو 2009.
  86. ↑ "SNPedia" .
  87. ↑ كارياسو م، لينون ج (يناير 2012). "SNPedia: ويكي يدعم شرح وتفسير وتحليل الجينوم الشخصي" . أبحاث الأحماض النووية . 40 (عدد قواعد البيانات): D1308– D1312 . doi : 10.1093/nar/gkr798 . PMC 3245045. PMID 22140107 .  
  88. ↑ "شبكة أبحاث علم الصيدلة الجينية PGRN" .

للمزيد من القراءة

  • "صحيفة حقائق علم الصيدلة الجينية" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية (NCBI)، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. مؤرشفة من الأصل في 14 فبراير 2002. تم الاطلاع عليها في 11 يوليو 2011. مقدمة سريعة للأدوية المُخصصة .
  • "مبادرات التثقيف في علم الصيدلة الجينية" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. 24 سبتمبر 2010. مؤرشف من الأصل في 24 يونيو 2009. تم الاطلاع عليه بتاريخ 11 يوليو 2011 .
  • "الطب الشخصي (علم الصيدلة الجينية)" . مركز تعليم العلوم الوراثية بجامعة يوتا. مؤرشف من الأصل بتاريخ 19 مايو 2011. تم الاطلاع عليه بتاريخ 11 يوليو 2011 .
  • مركز علم الصيدلة الجينية والعلاج الفردي . جامعة نورث كارولينا في تشابل هيل. مؤرشف من الأصل بتاريخ 6 أغسطس 2014. تم الاطلاع عليه بتاريخ 25 يونيو 2014 .

المجلات: