مُعدِّل إنزيم سيربلون E3 ليغاز

📅 آخر تحديث: ١ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ١ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 14 صور
الموسوعة الحرة

مُعدِّلات إنزيم سيربلون E3 ليغاز ، والمعروفة أيضًا باسم الأدوية المناعية المعدلة للإيميد ( IMiDs ) أو CELMoDs ، هي فئة من الأدوية المناعية المعدلة [ 1 ] (أدوية تُعدِّل الاستجابات المناعية ) التي تحتوي على مجموعة إيميد . تشمل فئة IMiD الثاليدوميد ونظائره ( ليناليدوميد ، بوماليدوميد ، ميزيغدوميد ، إيبردوميد ، وغولكادوميد ). [ 1 ] قد يُشار إلى هذه الأدوية أيضًا باسم "مُعدِّلات سيربلون". سيربلون (CRBN) هو البروتين الذي تستهدفه هذه الفئة من الأدوية.

يشير اسم "IMiD" إلى كل من "IMD" اختصارًا لـ "دواء معدل للمناعة" والأشكال imide و imido- و imid- و imid .

وقد تسارع تطوير نظائر الثاليدوميد بسبب اكتشاف الخصائص المضادة لتكوين الأوعية الدموية والمضادة للالتهابات للدواء، مما أدى إلى ظهور طريقة جديدة لمكافحة السرطان وبعض الأمراض الالتهابية بعد حظره في عام 1961. وشملت مشاكل الثاليدوميد الآثار الجانبية المشوهة للأجنة، وارتفاع معدل حدوث ردود الفعل السلبية الأخرى، وضعف الذوبان في الماء وضعف الامتصاص من الأمعاء.

في عام 1998، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على استخدام الثاليدوميد لعلاج حالات الورم النخاعي المتعدد (MM) حديثة التشخيص، وذلك وفقًا للوائح صارمة. [ 2 ] وقد أدى ذلك إلى تطوير عدد من الأدوية المشابهة ذات آثار جانبية أقل وفعالية أكبر ، بما في ذلك الليناليدوميد والبوماليدوميد ، والتي تُسوّقها وتُصنّعها حاليًا شركة سيلجين .

تاريخ

طُرح دواء الثاليدوميد لأول مرة في جمهورية ألمانيا الاتحادية (ألمانيا الغربية) تحت اسم كونترجان في الأول من أكتوبر عام 1957، من قِبل شركة كيمي غرونينتال ( غرونينتال حاليًا ). كان الدواء يُوصف في المقام الأول كمهدئ أو منوم، ولكنه استُخدم أيضًا كمضاد للقيء الصباحي لدى الحوامل. حُظر الدواء عام 1961 بعد ملاحظة خصائصه المشوهة للأجنة . إلى جانب الآثار الجانبية المشوهة للأجنة، تمثلت مشاكل الثاليدوميد في ارتفاع معدل حدوث تفاعلات ضائرة أخرى، بالإضافة إلى ضعف ذوبانه في الماء وامتصاصه من الأمعاء . [ 3 ] [ 4 ] تشمل التفاعلات الضائرة اعتلال الأعصاب المحيطية لدى غالبية المرضى، والإمساك ، والجلطات الدموية، بالإضافة إلى مضاعفات جلدية . [ 5 ]

بعد أربع سنوات من سحب الثاليدوميد من الأسواق لقدرته على التسبب بتشوهات خلقية خطيرة، اكتُشفت خصائصه المضادة للالتهاب عندما استخدمه مرضى التهاب العقدة الحمراء الجذامية  (ENL) كمهدئ، مما أدى إلى تخفيف العلامات والأعراض السريرية للمرض. وقد اكتُشف أن الثاليدوميد يثبط عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) في عام 1991 (5a Sampaio, Sarno, Galilly Cohn and Kaplan, JEM 173 (3) 699–703, 1991). وTNF-α هو سيتوكين تُنتجه البلاعم في الجهاز المناعي، وهو أيضًا وسيط للاستجابة الالتهابية. لذا، يُعد الدواء فعالًا ضد بعض الأمراض الالتهابية مثل التهاب العقدة الحمراء الجذامية (6a Sampaio, Kaplan, Miranda, Nery..... JID 168 (2) 408-414 2008). في عام ١٩٩٤، اكتُشف أن للثاليدوميد نشاطًا مضادًا لتكوّن الأوعية الدموية [ ٦ ] ونشاطًا مضادًا للأورام [ ٧ ] ، مما حفّز بدء التجارب السريرية لعلاج السرطان، بما في ذلك الورم النخاعي المتعدد. وقد زاد اكتشاف خصائص الثاليدوميد المضادة للالتهابات، والمضادة لتكوّن الأوعية الدموية، والمضادة للأورام من الاهتمام بإجراء المزيد من الأبحاث وتصنيع نظائر أكثر أمانًا. [ ٨ ] [ ٩ ]

يُعدّ ليناليدوميد أول نظير للثاليدوميد يُطرح في الأسواق. وهو أكثر فعالية بكثير من الدواء الأصلي، مع اختلافين فقط على المستوى الجزيئي: إضافة مجموعة أمينية في الموضع 4 من حلقة الفثالويل، وإزالة مجموعة كربونيل من حلقة الفثالويل. [ 10 ] بدأ تطوير ليناليدوميد في أواخر التسعينيات، وبدأت التجارب السريرية عليه في عام 2000. في أكتوبر 2001، مُنح ليناليدوميد صفة دواء يتيم لعلاج الورم النخاعي المتعدد. في منتصف عام 2002، دخل المرحلة الثانية من التجارب السريرية، وبحلول أوائل عام 2003، دخل المرحلة الثالثة. في فبراير 2003، منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) ليناليدوميد صفة المسار السريع لعلاج الورم النخاعي المتعدد الناكس أو المقاوم للعلاج. [ 8 ] في عام 2006، تمت الموافقة عليه لعلاج الورم النخاعي المتعدد مع ديكساميثازون، وفي عام 2007، من قِبل وكالة الأدوية الأوروبية (EMA). في عام 2008، لاحظت المرحلة الثانية من التجربة فعالية في علاج سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكينية . [ 11 ]

كان بوماليدوميد (3-أمينوثاليدوميد) ثاني نظائر الثاليدوميد التي دخلت التجارب السريرية، وكان أكثر فعالية من سابقيه. [ 12 ] وقد لوحظ، عند الإبلاغ عنه لأول مرة عام 2001، أن بوماليدوميد يثبط تكاثر خلايا الورم النخاعي المتعدد بشكل مباشر، وبالتالي يثبط الورم النخاعي المتعدد في كل من الورم والأوعية الدموية. [ 13 ] هذا النشاط المزدوج لبوماليدوميد يجعله أكثر فعالية من الثاليدوميد في كل من التجارب المخبرية والحيوية . [ 14 ] لا يرتبط هذا التأثير بتثبيط عامل نخر الورم ألفا (TNF-α)، حيث أن مثبطات TNF-α القوية، مثل روليبرام وبنتوكسيفيلين، لم تثبط نمو خلايا الورم النخاعي المتعدد ولا تكوين الأوعية الدموية. [ 9 ] وقد أُبلغ عن زيادة في مستويات إنترفيرون غاما، وإنترلوكين-2، وإنترلوكين-10 مع بوماليدوميد، وقد يساهم ذلك في أنشطته المضادة لتكوين الأوعية الدموية والمضادة للورم النخاعي المتعدد.

الشكل 1: عرض زمني لتاريخ الثاليدوميد ونظائره

تطوير

جزيء الثاليدوميد هو مشتق اصطناعي لحمض الجلوتاميك ، ويتكون من حلقة جلوتاريميد وحلقة فثالويل (الشكل 5). [ 15 ] [ 16 ] اسمه وفقًا لتسمية الاتحاد الدولي للكيمياء البحتة والتطبيقية (IUPAC) هو 2-(2,6-ديوكسوبيبيريدين-3-يل)أيزوإندول-1,3-ديون، ويحتوي على مركز كيرالي واحد. [ 15 ] بعد الإبلاغ عن قدرة الثاليدوميد على تثبيط عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) بشكل انتقائي، بُذلت جهود متجددة لتطويره سريريًا. أدى هذا التطوير إلى اكتشاف نظائر جديدة سعت إلى تحسين فعاليتها وتقليل آثارها الجانبية. [ 8 ] [ 17 ]

سريريًا، يُستخدم الثاليدوميد دائمًا على شكل مزيج راسيمي . يرتبط المتصاوغ S عمومًا بالتأثيرات المشوهة للأجنة سيئة السمعة للثاليدوميد، بينما يخلو المتصاوغ R من هذه الخصائص ولكنه يُسبب التأثيرات المهدئة [ 8 ] . مع ذلك، فإن هذا الرأي محل جدل واسع، وقد قيل إن النموذج الحيواني الذي لوحظت فيه هذه التأثيرات المختلفة للمتصاوغين R و S لم يكن حساسًا لتأثيرات الثاليدوميد المشوهة للأجنة. كشفت تقارير لاحقة أُجريت على الأرانب، وهي من الأنواع الحساسة، عن تأثيرات مشوهة للأجنة من كلا المتصاوغين. [ 8 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] علاوة على ذلك، فقد ثبت أن متماثلات الثاليدوميد الضوئية تتحول فيما بينها داخل الجسم الحي بسبب وجود ذرة هيدروجين حمضية كيرالية في المركز غير المتناظر (كما هو موضح، بالنسبة لنظير EM-12، في الشكل 3)، [ 16 ] [ 17 ] لذا فإن خطة إعطاء متماثل ضوئي واحد نقي لتجنب التأثيرات المشوهة للأجنة ستكون على الأرجح بلا جدوى. [ 8 ] [ 15 ] [ 16 ]

تطوير ليناليدوميد وبوماليدوميد

الشكل 3: التركيب الجزيئي لـ EM-12، وهو نظير للثاليدوميد. تم تمييز ذرة الهيدروجين الكيرالية الحمضية.

أُنتج أحد النظائر المهمة باستبدال حلقة الفثالويل بمجموعة إيزوإندولينون، وأُطلق عليه اسم EM-12 (الشكل 3). ويُعتقد أن هذا الاستبدال يزيد من التوافر الحيوي للمادة نتيجةً لزيادة استقرارها. وقد أُفيد بأن هذا الجزيء عامل مُشوِّه للأجنة أقوى من الثاليدوميد في الفئران والأرانب والقرود. إضافةً إلى ذلك، تُعد هذه النظائر مثبطات أقوى لتكوين الأوعية الدموية من الثاليدوميد. [ 13 ] كما أن أمينو-ثاليدوميد وأمينو-EM-12 مثبطان قويان لعامل نخر الورم ألفا (TNF-α). [ 16 ] وقد أُطلق على هذين النظيرين لاحقًا اسم ليناليدوميد، وهو نظير أمينو-EM-12، وبوماليدوميد، وهو نظير أمينو-ثاليدوميد. [ 8 ]

الاستخدام الطبي

يُستخدم العلاج المناعي المعدل (IMiDs) بشكل أساسي في علاج السرطانات وأمراض المناعة الذاتية (بما في ذلك الاستجابة لعدوى الجذام ) . [ 18 ] تشمل دواعي استخدام هذه الأدوية التي حصلت على موافقة الجهات التنظيمية ما يلي: [ 19 ]

تشمل المؤشرات غير المصرح بها والتي تبدو علاجات واعدة لها ما يلي: [ 20 ]

ثاليدوميد

وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام الثاليدوميد لعلاج التهاب العقد اللمفاوية الحاد (ENL) والورم النخاعي المتعدد (MM) بالاشتراك مع ديكساميثازون . كما وافقت وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) على استخدامه لعلاج الورم النخاعي المتعدد بالاشتراك مع بريدنيزون و/أو ميلفالان . تشمل دواعي الاستعمال غير الطبية المعتمدة من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية: داء الطعم حيال المضيف ، والعدوى الفطرية، والقرحة الفموية المتكررة، والتهاب الفم القلاعي المتكرر الشديد ، وأورام الدماغ الأولية، ومتلازمة الهزال المرتبطة بالإيدز، وداء كرون ، وساركوما كابوزي ، ومتلازمة خلل التنسج النخاعي ، وزرع الخلايا الجذعية المكونة للدم . [ 21 ] [ 22 ]

ليناليدوميد

تمت الموافقة على استخدام ليناليدوميد في ما يقرب من 70 دولة، بالاشتراك مع ديكساميثازون، لعلاج مرضى الورم النخاعي المتعدد الذين تلقوا علاجًا واحدًا على الأقل سابقًا. كما تمت الموافقة عليه بالاشتراك مع ريتوكسيماب لعلاج مرضى سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي الذين تلقوا علاجًا واحدًا على الأقل سابقًا. تشمل دواعي الاستعمال النادرة سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة المنتشرة ، وسرطان الدم الليمفاوي المزمن ، وسرطان الغدد الليمفاوية للخلايا الوشاحية . تمت الموافقة على استخدام ليناليدوميد أيضًا لعلاج فقر الدم المعتمد على نقل الدم الناتج عن متلازمات خلل التنسج النخاعي منخفضة أو متوسطة الخطورة المرتبطة بحذف 5q، مع أو بدون تشوهات صبغية إضافية، في الولايات المتحدة وكندا وسويسرا وأستراليا ونيوزيلندا وماليزيا وإسرائيل والعديد من دول أمريكا اللاتينية، بينما يجري حاليًا تقييم طلب ترخيص التسويق في عدد من الدول الأخرى. [ 23 ] [ 24 ] هناك العديد من التجارب السريرية قيد الإعداد أو جارية لاستكشاف استخدامات أخرى لليناليدوميد، سواء بمفرده أو بالاشتراك مع أدوية أخرى. تشمل بعض هذه المؤشرات ابيضاض الدم النخاعي الحاد ، وليمفوما MALT ، وداء والدنستروم ، والذئبة الحمامية ، وليمفوما هودجكين ، ومتلازمة خلل التنسج النخاعي، وغيرها. [ 25 ] [ 26 ]

بوماليدوميد

قُدِّمَ دواء بوماليدوميد إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) للموافقة عليه في 26 أبريل/نيسان 2012 [ 27 ] ، وفي 21 يونيو/حزيران، أُعلن أن الدواء سيخضع للمراجعة القياسية من قِبل إدارة الغذاء والدواء. وقُدِّمَ طلب ترخيص تسويقي إلى وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) في 21 يونيو/حزيران 2012، حيث كان من المتوقع صدور القرار في أوائل عام 2013. وقد منحت وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) بالفعل دواء بوماليدوميد تصنيف دواء يتيم لعلاج التليف النخاعي الأولي ، والورم النخاعي المتعدد، والتصلب الجهازي ، والتليف النخاعي التالي لكثرة الحمر ، والتليف النخاعي التالي لكثرة الصفيحات الأساسية. [ 28 ]

الآثار الجانبية

تشمل الآثار الجانبية الرئيسية للأدوية المناعية المعدلة المعتمدة اعتلال الأعصاب المحيطية ، ونقص الصفيحات ، وفقر الدم ، والجلطات الدموية الوريدية . [ 20 ] قد يزداد خطر الإصابة بأورام خبيثة ثانوية، وخاصة ابيضاض الدم النخاعي الحاد، لدى المرضى الذين يتلقون هذه الأدوية. [ 20 ]

التشوه الخلقي

لطالما كان تأثير الثاليدوميد المشوه للأجنة موضوع نقاش واسع، وطُرحت على مر السنين العديد من الفرضيات . ومن أبرز هذه الفرضيات فرضية تثبيط تكوين الأوعية الدموية وفرضية نموذج الإجهاد التأكسدي، مع وجود أدلة تجريبية كثيرة تدعم هاتين الفرضيتين فيما يتعلق بتأثير الثاليدوميد المشوه للأجنة. [ 29 ]

ظهرت مؤخرًا نتائج جديدة تشير إلى آلية جديدة للتشوهات الخلقية. سيربلون هو بروتين بوزن 51 كيلو دالتون ، يتواجد في سيتوبلازم ونواة وغشاء الخلايا المحيطي في أجزاء عديدة من الجسم. [ 30 ] يعمل كمكون من مكونات إنزيم E3 يوبيكويتين ليغاز ، وينظم عمليات نمو متنوعة، بما في ذلك تكوين الجنين ، والتسرطن ، وتنظيم دورة الخلية، من خلال تحلل ( يوبيكويتين ) ركائز غير معروفة. وقد ثبت أن الثاليدوميد يرتبط بسيربلون، مثبطًا نشاط إنزيم E3 يوبيكويتين ليغاز، مما يؤدي إلى تراكم ركائز الليغاز وانخفاض مستوى عامل نمو الخلايا الليفية 8 (FGF8) وعامل نمو الخلايا الليفية 10 ( FGF10 ) . يؤدي هذا إلى تعطيل حلقة التغذية الراجعة الإيجابية بين عاملي النمو، مما قد يسبب تشوهات خلقية متعددة وتأثيرات مضادة للورم النخاعي المتعدد.

تدعم النتائج أيضًا فرضية أن زيادة التعبير عن بروتين سيربلون عنصر أساسي في التأثير المضاد للورم النخاعي المتعدد لكل من ليناليدوميد وبوماليدوميد. [ 29 ] كان التعبير عن بروتين سيربلون أعلى بثلاث مرات لدى المرضى المستجيبين مقارنةً بالمرضى غير المستجيبين، كما ارتبط ارتفاع التعبير عن هذا البروتين بالاستجابة الجزئية أو الكاملة، بينما ارتبط انخفاضه باستقرار المرض أو تفاقمه. [ 30 ]

آلية العمل

آلية عملها غير واضحة تمامًا، ولكن من المعروف أنها تثبط إنتاج عامل نخر الورم ، والإنترلوكين 6 ، والغلوبولين المناعي G ، وعامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF ) (مما يؤدي إلى تأثيراتها المضادة لتكوين الأوعية الدموية)، وتحفز الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية ، وتزيد من إنتاج الإنترفيرون غاما والإنترلوكين 2. [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] ويبدو أن تأثيراتها المشوهة للأجنة تتوسطها عملية الارتباط ببروتين سيربلون . [ 34 ]

يُعتقد أن الثاليدوميد ونظائره، ليناليدوميد وبوماليدوميد، تعمل بطريقة متشابهة، على الرغم من أن آلية عملها الدقيقة لم تُفهم بالكامل بعد. ويُعتقد أنها تعمل عبر آليات مختلفة في أمراض متنوعة، ومن المرجح أن يكون التأثير الكلي ناتجًا عن تضافر هذه الآليات المختلفة. وسيتم شرح آلية العمل في ضوء المعرفة الحالية.

ثاليدوميد، ليناليدوميد، وبوماليدوميد

آلية العمل
الشكل 2: آلية عمل TLP في الورم النخاعي المتعدد. يشير TLP إلى الثاليدوميد، والليناليدوميد، والبوماليدوميد.

تغيير إنتاج السيتوكين

يُغيّر الثاليدوميد ونظائره المُعدِّلة للمناعة إنتاج السيتوكينات الالتهابية TNF-α و IL-1 و IL-6 و IL-12 ، بالإضافة إلى السيتوكين المضاد للالتهاب IL-10 . [ 30 ] يُعتقد أن هذه النظائر تُثبِّط إنتاج TNF-α، حيث تصل فعاليتها في المختبر إلى 50,000 ضعف فعالية دواء الثاليدوميد الأصلي. [ 35 ] يُعتقد أن آلية عملها تتمثل في زيادة تحلل mRNA الخاص بـ TNF-α ، مما يؤدي إلى انخفاض كمية هذا السيتوكين المُحفِّز للالتهاب المُفرَز. [ 36 ] يُفسِّر هذا تأثير الثاليدوميد عند إعطائه لمرضى التهاب العقد اللمفاوية الحاد، حيث يُلاحظ لديهم عادةً ارتفاع مستويات TNF-α في الدم وفي الآفات الجلدية. [ ٨ ] في المقابل، أظهرت التجارب المخبرية أن عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) يزداد فعليًا عند تنشيط الخلايا التائية، حيث تم تحفيز الخلايا اللمفاوية التائية CD4+ و CD8+ بواسطة مضاد CD3 [ ٨ ] [ ٣٥ ] ، وهو ما تم تأكيده لاحقًا في تجارب المرحلة المبكرة التي شملت الأورام الصلبة والأمراض الجلدية الالتهابية. [ ٣٦ ] يُعد الإنترلوكين-١٢ (IL-١٢) سيتوكينًا آخر يتم تثبيطه وتحفيزه بواسطة الثاليدوميد ومشتقاته. فعند تحفيز الخلايا الوحيدة بواسطة الليبوبوليسكاريد ، يتم تثبيط إنتاج IL-١٢، ولكن أثناء تحفيز الخلايا التائية، يزداد الإنتاج. [ ٣٥ ]

يُعتقد أن الليناليدوميد أكثر فعالية بحوالي 1000 مرة من الثاليدوميد في خصائصه المضادة للالتهابات في المختبر ، وأن البوماليدوميد أكثر فعالية بحوالي 10 مرات من الليناليدوميد. ومع ذلك، تجدر الإشارة إلى أنه عند مقارنة الليناليدوميد والبوماليدوميد، فإن الأهمية السريرية للفعالية الأعلى في المختبر غير واضحة، حيث أن الجرعة القصوى المسموح بها من البوماليدوميد هي 2  ملغ يوميًا مقارنةً بـ 25  ملغ لليناليدوميد، مما يؤدي إلى انخفاض تركيز البوماليدوميد في البلازما بمقدار 10 إلى 100 مرة. [ 37 ]

تنشيط الخلايا التائية

يُساعد الثاليدوميد ومشتقاته في التحفيز المشترك للخلايا التائية عبر مُركّب B7 - CD28 عن طريق فسفرة التيروزين على مُستقبل CD28. [ 8 ] تُشير البيانات المختبرية إلى أن هذا التحفيز المشترك يُؤدي إلى زيادة إطلاق السيتوكينات من النوع Th1، مثل IFN-γ وIL-2، مما يُحفز بدوره تكاثر الخلايا التائية المُستنسخة وتكاثر الخلايا القاتلة الطبيعية ونشاطها. وهذا يُعزز السمية الخلوية الطبيعية والمعتمدة على الأجسام المضادة . [ 38 ] يُعد كل من ليناليدوميد وبوماليدوميد أكثر فعالية بحوالي 100-1000 مرة من الثاليدوميد في تحفيز تكاثر الخلايا التائية المُستنسخة. بالإضافة إلى ذلك، تُشير البيانات المختبرية إلى أن بوماليدوميد يُعيد خلايا Th2 إلى خلايا Th1 عن طريق تعزيز عامل النسخ T-bet . [ 30 ]

مضاد لتكوين الأوعية الدموية

أُفيد أن تكوين الأوعية الدموية، أو نمو أوعية دموية جديدة، يرتبط بتطور الورم النخاعي المتعدد، حيث يبدو أن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) ومستقبله، bFGF [ 8 ] ، والإنترلوكين-6 (IL-6 ) [ 35 ] ، ضروريان لهجرة خلايا البطانة الوعائية أثناء تكوين الأوعية الدموية. يُعتقد أن الثاليدوميد ومشتقاته تثبط تكوين الأوعية الدموية من خلال تعديل العوامل المذكورة أعلاه، حيث كانت فعالية الليناليدوميد والبوماليدوميد في تثبيط تكوين الأوعية الدموية أعلى بمرتين إلى ثلاث مرات من فعالية الثاليدوميد في العديد من التجارب الحيوية [ 39 ] . كما ثبت أن الثاليدوميد يمنع نشاط NF-κB من خلال تثبيط IL-6، وقد ثبت أن NF-κB يشارك في تكوين الأوعية الدموية. [ 35 ] إن تثبيط عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) ليس هو آلية تثبيط الثاليدوميد لتكوين الأوعية الدموية، حيث أن العديد من مثبطات عامل نخر الورم ألفا الأخرى لا تثبط تكوين الأوعية الدموية. [ 6 ]

النشاط المضاد للأورام

يُعتقد أن النشاط المضاد للأورام للثاليدوميد في الجسم الحي يعود إلى تأثيره القوي المضاد لتكوين الأوعية الدموية، بالإضافة إلى تغييرات في التعبير عن السيتوكينات. وقد أظهرت التجارب المخبرية على موت الخلايا المبرمج في خلايا الورم النخاعي المتعدد، عند معالجتها بالثاليدوميد ومشتقاته، زيادة في نشاط كاسبيز-8 . ويؤدي ذلك إلى تداخل إشارات موت الخلايا المبرمج بين كاسبيز-8 وكاسبيز-9، مما ينتج عنه زيادة غير مباشرة في نشاط كاسبيز-9. [ 30 ] [ 36 ] كما يتوسط النشاط المضاد للأورام أيضًا تثبيط بروتين موت الخلايا المبرمج-2 [ 39 ] ، وتأثيرات عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (IGF-1 ) المعززة لبقاء الخلايا ، مما يزيد من حساسية الخلايا للموت الخلوي بوساطة FAS ، ويعزز من تأثير عامل نخر الورم (TNF) المحفز لموت الخلايا المبرمج . [ 36 ] كما ثبت أنها تسبب توقف دورة الخلية في المرحلة G0 / G1 في سلالات خلايا سرطان الدم، وذلك تبعاً للجرعة [ 35 ] حيث أظهرت النظائر فعالية أكبر بمئة مرة من الثاليدوميد. [ 37 ]

بيئة نخاع العظم

اكتشف فاكا دور تكوين الأوعية الدموية في دعم المايلوما لأول مرة عام 1994. [ 40 ] فقد وجدوا أن زيادة تكوين الأوعية الدموية في نخاع العظم ترتبط بنمو المايلوما، وأن الخلايا السدوية الداعمة تُعد مصدرًا هامًا للجزيئات المحفزة لتكوين الأوعية الدموية في المايلوما. ويُعتقد أن هذا عنصر أساسي في الآلية التي يثبط بها الثاليدوميد المايلوما المتعددة في الجسم الحي .

بالإضافة إلى ذلك، يُعتقد أن الاستجابات الالتهابية داخل نخاع العظم تُساهم في العديد من أمراض الدم. يُحفز وجود عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) إفراز الإنترلوكين-6 (IL-6) من قِبَل خلايا اللحمة المتوسطة لنخاع العظم (BMSC)، كما يُحفز إفراز جزيئات الالتصاق VCAM-1 و ICAM-1 و LFA ، بالإضافة إلى التصاق خلايا الورم النخاعي المتعدد (MM) بخلايا BMSC. يُعزز الإنترلوكين-6 تكاثر خلايا الورم النخاعي المتعدد في المختبر، ويُثبط موت الخلايا المبرمج بوساطة Fas. [ 36 ] يُقلل الثاليدوميد ومشتقاته بشكل مباشر من زيادة مستوى الإنترلوكين-6، وبشكل غير مباشر عبر عامل نخر الورم ألفا، مما يُقلل من إفراز جزيئات الالتصاق، وبالتالي يُقلل من عدد خلايا الورم النخاعي المتعدد الملتصقة بخلايا BMSC. تُصبح الخلايا الآكلة للعظم نشطة للغاية أثناء الإصابة بالورم النخاعي المتعدد، مما يؤدي إلى ارتشاف العظم وإفراز عوامل بقاء مختلفة للورم. إنها تقلل من مستويات جزيئات الالتصاق الأساسية لتنشيط الخلايا العظمية، وتقلل من تكوين الخلايا التي تشكل الخلايا العظمية، وتخفض من تنظيم الكاثيبسين K ، وهو بروتين سيستين مهم يتم التعبير عنه في الخلايا العظمية. [ 39 ]

العلاقة بين التركيب والنشاط

الشكل 5: الثاليدوميد مع تحديد نظام الحلقة

نظرًا لأن آلية عمل الثاليدوميد ومشتقاته غير واضحة تمامًا، ولم يتم تحديد المستقبل الحيوي لهذه المواد، فإن فهم العلاقة بين بنية الثاليدوميد ونشاطه ومشتقاته مستمد في الغالب من النمذجة الجزيئية والبحوث المستمرة. [ 17 ] [ 41 ] لا تزال المعلومات المتعلقة بالعلاقة بين البنية والنشاط للثاليدوميد ومشتقاته قيد التطوير، لذا فإن أي اتجاهات مذكورة هنا تُلاحظ خلال دراسات فردية. وقد ركزت الأبحاث بشكل أساسي على تحسين تثبيط الثاليدوميد لعامل نخر الورم ألفا (TNF-α) وإنزيم فوسفودايستراز 4 (PDE4)، [ 8 ] [ 15 ] بالإضافة إلى نشاطه المضاد لتكوين الأوعية الدموية. [ 42 ] [ 43 ]

مثبطات TNF-α (ليس عبر PDE4)

أشارت الأبحاث إلى أن استبدال مجموعة في حلقة الفثالويل يزيد من فعالية تثبيط عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) (الشكل 5). تم اختبار استبدال مجموعة أمينية في مواقع مختلفة على حلقة الفثالويل (C4، C5، C6، C7) في كل من الثاليدوميد وEM-12 (الموصوف سابقًا). أدى إضافة مجموعة أمينية في الموقع C4 في كل من الثاليدوميد وEM-12 إلى تثبيط أقوى بكثير لعامل نخر الورم ألفا. وكشف هذا أيضًا أن المجموعة الأمينية يجب أن تكون مقابلة مباشرة لمجموعة الكربونيل في نظام حلقة الإيزوإندولينون للحصول على أقوى فعالية. [ 44 ] لا تثبط هذه المركبات النظيرة إنزيم فوسفودايستراز 4 (PDE4)، وبالتالي لا تعمل عن طريق تثبيط هذا الإنزيم. تم اختبار إضافات أخرى لمجموعات أطول وأكبر في الموقعين C4 وC5 من نظام حلقة الفثالويل في الثاليدوميد، بعضها يحتوي على وظيفة أوليفينية ، بنتائج متفاوتة. لوحظ ازدياد التأثير التثبيطي، مقارنةً بالثاليدوميد، في المجموعات التي تحتوي على ذرة أكسجين مرتبطة مباشرةً بذرة الكربون C5 أو C4. أدى إضافة اليود والبروم إلى C4 أو C5 إلى فعالية مماثلة أو أقل مقارنةً بالثاليدوميد. [ 45 ] لم تُقارن هذه المجموعات مع الليناليدوميد أو البوماليدوميد.

مثبطات PDE4

الشكل 6: روليبرام، مع تسليط الضوء على جزء 3،4-ثنائي ألكوكسي فينيل
الشكل 7: البنية المشتركة لنظائر الثاليدوميد المثبطة لإنزيم PDE4

يُحضّر التركيب الشائع للمركبات التناظرية التي تثبط عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) عبر تثبيط إنزيم فوسفودايستراز 4 (PDE4) عن طريق تحلل حلقة الغلوتاريميد في الثاليدوميد. لا تحتوي هذه المركبات التناظرية على ذرة هيدروجين حمضية كيرالية، على عكس الثاليدوميد، ولذلك يُتوقع أن تكون مستقرة كيراليًا. [ 16 ]

على حلقة الفينيل، يُعدّ جزء 3،4-ثنائي ألكوكسي فينيل (الشكل 6) جزءًا دوائيًا معروفًا في مثبطات PDE4 مثل روليبرام . ويتحقق النشاط الأمثل بوجود مجموعة ميثوكسي في الموضع 4 (X2) ومجموعة أكبر، مثل سيكلوبنتوكسي، في ذرة الكربون في الموضع 3 (X3). مع ذلك، لا تتبع نظائر الثاليدوميد المثبطة لـ PDE4 علاقة التركيب بالنشاط (SAR) لنظائر روليبرام بشكل مباشر. بالنسبة لنظائر الثاليدوميد، أعطت مجموعة إيثوكسي في X3 ومجموعة ميثوكسي في X2، مع كون X1 ذرة هيدروجين فقط، أعلى تثبيط لـ PDE4 وTNF-α. [ 15 ] أما البدائل الأكبر من ثنائي إيثوكسي في الموضع X2-X3 فقد أدت إلى انخفاض النشاط. ويبدو أن تأثيرات هذه الاستبدالات ناتجة عن تأثيرات فراغية. [ 16 ]

بالنسبة للموقع Y، تم استكشاف عدد من المجموعات. تعمل الأميدات المستبدلة الأكبر من ميثيل أميد (CONHCH3 ) على تقليل فعالية تثبيط PDE4. [ 16 ] باستخدام حمض كربوكسيلي كنقطة بداية، أظهرت مجموعة الأميد فعالية تثبيط مماثلة لـ PDE4، ولكن تبين أن كلتا المجموعتين أقل فعالية بكثير من مجموعة ميثيل إستر، التي زادت فعالية تثبيط PDE4 بمقدار ستة أضعاف تقريبًا. أظهرت مجموعة السلفون فعالية تثبيط PDE4 مماثلة لمجموعة ميثيل إستر. لوحظ أفضل تثبيط لـ PDE4 عند إضافة مجموعة نيتريل، التي تزيد فعالية تثبيط PDE4 بمقدار 32 ضعفًا عن حمض الكربوكسيل. [ 15 ] وبالتالي، فإن المستبدلات في الموقع Y التي تؤدي إلى زيادة فعالية تثبيط PDE4 تتبع الترتيب التالي:

COOH ≤ CONH₂ ≤ COOCH₃ ≤ SO₂CH₃ < CN

تم استكشاف الاستبدالات على حلقة الفثالويل، ولوحظ أن مجموعات النيترو في الموضعين C4 أو C5 تُقلل من الفعالية، بينما يؤدي استبدالها بمجموعة أمينو في الموضعين C4 أو C5 إلى زيادتها بشكل ملحوظ. [ 16 ] عند دراسة الاستبدال في الموضع 4 (Z) على حلقة الفثالويل، تبين أن مجموعات الهيدروكسيل والميثوكسي تجعل المركب المُشابه أقل فعالية كمثبط لإنزيم PDE4. لوحظت زيادة في الفعالية مع مجموعتي الأمينو وثنائي ميثيل أمينو بدرجة مماثلة، لكن مجموعة الميثيل حسّنت الفعالية بشكل أكبر من المجموعات المذكورة سابقًا. أظهرت مجموعة 4- N- أسيتيل أمينو فعالية تثبيطية أقل قليلاً لإنزيم PDE4 مقارنةً بمجموعة الميثيل، لكنها زادت من فعالية المركب في تثبيط عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) بدرجة أكبر. [ 15 ] وبالتالي، فإن البدائل في الموضع Z التي تؤدي إلى زيادة فعالية تثبيط إنزيم PDE4 تتبع الترتيب التالي:

N(CH 3 ) 2 ≥ NH 2 < NHC (O) CH 3 < CH 3

تثبيط تكوين الأوعية الدموية

الشكل 8: البنية الشائعة لنظائر الثاليدوميد ذات تثبيط تكوين الأوعية الدموية

يبدو أن وجود حلقة غلوتاريميد سليمة ضروري لتثبيط تكوين الأوعية الدموية . تم اختبار مجموعات مختلفة في الموضع R. أظهرت المواد التي تحتوي على أملاح نيتروجينية في المجموعة R نشاطًا جيدًا. قد يُعزى تحسن تثبيط تكوين الأوعية الدموية إلى زيادة الذوبانية أو إلى تفاعل النيتروجين الموجب الشحنة مع الموقع النشط. يبدو أن إضافة أربع ذرات فلور إلى حلقة الفثالويل تزيد من تثبيط تكوين الأوعية الدموية. [ 42 ]

توليف

فيما يلي وصفٌ لأساليب تصنيع الثاليدوميد، والليناليدوميد، والبوماليدوميد، كما وردت في المراجع العلمية الأساسية . تجدر الإشارة إلى أن هذه الأساليب لا تعكس بالضرورة استراتيجيات التخليق العضوي المستخدمة في تصنيع هذه المركبات الكيميائية منفردةً.

ثاليدوميد

المخطط 1: تخليق الثاليدوميد، الإجراء الأقدم
المخطط 2: طريقة جديدة لتخليق الثاليدوميد، تفاعل من خطوتين

عادةً ما يتم تحضير الثاليدوميد وفقًا للمخطط 1. يُعد هذا التحضير عملية بسيطة نسبيًا تتكون من ثلاث خطوات. إلا أن عيب هذه العملية يكمن في أن الخطوة الأخيرة تتطلب تفاعل انصهار عند درجة حرارة عالية، مما يستلزم إعادة التبلور عدة مرات ، وهو ما لا يتوافق مع المعدات القياسية.

المخطط 2 هو مسار التخليق الأحدث الذي صُمم لجعل التفاعل أكثر مباشرة ولإنتاج مردود أفضل. يستخدم هذا المسار L- جلوتامين بدلاً من حمض L- جلوتاميك كمادة أولية، وبتفاعله مع N- كربوكسي فثاليميد، ينتج N- فثالويل- L- جلوتامين (4) بمردود يتراوح بين 50 و70%. ثم يُحرك المركب 4 في مزيج مع كاربونيل ثنائي إيميدازول ( CDI ) مع كمية كافية من 4-ثنائي ميثيل أمينو بيريدين ( DMAP ) في رباعي هيدروفوران ( THF ) لتحفيز التفاعل، ويُسخن المزيج حتى الغليان لمدة تتراوح بين 15 و18 ساعة. أثناء الغليان، يتبلور الثاليدوميد من المزيج. تُعطي الخطوة الأخيرة مردودًا يتراوح بين 85 و93% من الثاليدوميد، ليصل المردود الكلي إلى ما بين 43 و63%. [ 46 ]

ليناليدوميد وبوماليدوميد

المخطط 3: تخليق بوماليدوميد

يُحضّر كلا نظيري الأمين من تكثيف هيدروكلوريد 3-أمينوبيبيريدين-2،6-ديون (المركب 3)، الذي يُصنّع في تفاعل من خطوتين من غلوتامين- L - Cbz المتوفر تجاريًا. يُعالج غلوتامين- L - Cbz بـ CDI في رباعي هيدروفوران مغلي لإنتاج Cbz-أمينوغلوتاريميد. ولإزالة مجموعة الحماية Cbz، أُجريت عملية هدرجة تحت ضغط 50-60 رطل/بوصة مربعة من الهيدروجين باستخدام 10% Pd/C ممزوجًا بأسيتات الإيثيل وحمض الهيدروكلوريك. ثم فُعّل الهيدروكلوريد المُحضّر (المركب 3 في المخطط 3) مع أنهيدريد 3-نيتروفثاليك في حمض الأسيتيك المغلي لإنتاج نظير الثاليدوميد المُستبدل بمجموعة نيترو في الموضع 4، ثم اختُزلت مجموعة النيترو بالهدرجة لإنتاج بوماليدوميد . [ 44 ]

المخطط 4: تخليق ليناليدوميد

يتم تصنيع ليناليدوميد بطريقة مماثلة باستخدام المركب 3 (3-أمينوبيبيريدين-2،6-ديون) المعالج بميثيل 2-(بروموميثيل) بنزوات المستبدل بالنيترو، وهدرجة مجموعة النيترو. [ 44 ]

الحركية الدوائية

ثاليدوميد

ثاليدوميد
T max [دواء]4-6 ساعات في الأشخاص المصابين بالورم النخاعي المتعدد [ 47 ]
ارتباط البروتين55-65% [ 48 ]
المستقلباتالمستقلبات المتحللة [ 48 ]
نصف العمر [t 1/2 ]5.5–7.6 ساعات [ 48 ]

ليناليدوميد

ليناليدوميد
T max [دواء]0.6–1.5 ساعة في الأشخاص الأصحاء [ 49 ]

0.5-4 ساعات في الأشخاص المصابين بالورم النخاعي المتعدد [ 50 ]

ليناليدوميد
ارتباط البروتين~30% [ 49 ]
المستقلباتلم تتم دراسته بعد [ 49 ]
نصف العمر [t 1/2 ]3 ساعات في الأشخاص الأصحاء [ 49 ] 3.1-4.2 ساعات في الأشخاص المصابين بالورم النخاعي المتعدد [ 50 ]

بوماليدوميد

بوماليدوميد
T max [دواء]0.5–8 ساعات [ 51 ]بوماليدوميد
ارتباط البروتينمجهول
المستقلباتمجهول
نصف العمر [t 1/2 ]6.2–7.9 ساعات [ 51 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 نايت، ر. (أغسطس 2005). "IMiDs: فئة جديدة من مُعدِّلات المناعة". ندوات في علم الأورام . 32 (4 ملحق 5): S24– S30. doi : 10.1053/j.seminoncol.2005.06.018 . PMID 16085014 . 
  2. ↑ أراغون-تشينغ إيه بي، لي إتش، غاردنر إي آر، فيغ دبليو دي (2007). "نظائر الثاليدوميد كأدوية مضادة للسرطان" . اكتشافات حديثة لبراءات الاختراع المضادة للسرطان . 2 (2): 167-174 . doi : 10.2174/157489207780832478 . PMC 2048745. PMID 17975653 .  
  3. ↑ انقلاب الحظوظ: كيف أصبح دواءٌ مُشَنَّعٌ عاملًا مُنقذًا للحياة في "الحرب" ضد السرطان - مجلة أونكو زين - الشبكة الدولية للأورام (30 نوفمبر 2013) رابط مُهمل، مؤرشف في 3 يناير 2014، على archive.today
  4. ^ مازوكولي، إل. كادوسو، ش. أمارانتي، غيغاواط. دي سوزا، إم في؛ دومينغيز، آر؛ ماتشادو، MA؛ دي ألميدا، إم في؛ تيكسيرا، HC (يوليو 2012). "نظائر الثاليدومايد الجديدة من الديامينات تمنع إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات وتعبير CD80 مع تعزيز IL-10". الطب الحيوي والعلاج الدوائي . 66 (5): 323–9 . دوى : 10.1016/j.biopha.2012.05.001 . بميد 22770990 . 
  5. ↑ برومر، إي إي (20 أكتوبر 2009). " مقال مراجعة: طب الأورام التلطيفي: الثاليدوميد". المجلة الأمريكية للرعاية التلطيفية وطب المسنين . 27 (3): 198-204 . doi : 10.1177/1049909109348981 . PMID 19843880. S2CID 24167431 .  
  6. 1 2 داماتو آر جيه، لوغنان إم إس، فلين إي، فولكمان جيه (أبريل 1994). "الثاليدوميد مثبط لتكوين الأوعية الدموية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 91 ( 9): 4082-5 . Bibcode : 1994PNAS...91.4082D . doi : 10.1073/pnas.91.9.4082 . PMC 43727. PMID 7513432 .  
  7. ↑ فيرهول إتش إم، بانيغراهي دي، يوان جيه، داماتو آر جيه (يناير 1999). "العلاج الفموي المركب المضاد لتكوين الأوعية الدموية باستخدام الثاليدوميد والسولينداك يثبط نمو الورم في الأرانب" . المجلة البريطانية للسرطان . 79 (1): 114-118 . doi : 10.1038/sj.bjc.6690020 . PMC 2362163. PMID 10408702 .  
  8. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ بارتليت، ج. بليك؛ دريدج، كيث؛ دالغليش، أنغوس ج. ( ١ أبريل ٢٠٠٤). "الجدول الزمني: تطور الثاليدوميد ومشتقاته من مثبطات المناعة كعوامل مضادة للسرطان". مجلة نيتشر ريفيوز كانسر . ٤ (٤): ٣١٤-٣٢٢ . doi : 10.1038/nrc1323 . PMID 15057291. S2CID 7293027 .  
  9. 1 2 داماتو آر جيه، لينتزش إس، أندرسون كيه سي، روجرز إم إس (ديسمبر 2001). "آلية عمل الثاليدوميد و3-أمينوثاليدوميد في الورم النخاعي المتعدد". سيمين. أونكول . 28 (6): 597-601 . doi : 10.1016/S0093-7754(01)90031-4 . PMID 11740816 . 
  10. ↑ زيمرمان، تود (1 مايو 2009). "العوامل المعدلة للمناعة في علم الأورام". تحديث حول علاجات السرطان . 3 (4): 170-181 . doi : 10.1016/j.uct.2009.03.003 .
  11. ↑ زيلديس، جيروم ب.؛ نايت، روبرت؛ حسين، محمد؛ تشوبرا، راجيش؛ مولر، جورج (1 مارس 2011). "مراجعة لتاريخ وخصائص واستخدام مركب ليناليدوميد المعدل للمناعة". حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 1222 (1): 76-82 . Bibcode : 2011NYASA1222...76Z . doi : 10.1111/ j.1749-6632.2011.05974.x . PMID 21434945. S2CID 5336195 .  
  12. ↑ "تم نقل المتجه" .
  13. 1 2 داماتو، آر جيه؛ لينتزش، إس؛ أندرسون، كيه سي؛ روجرز، إم إس (ديسمبر 2001). "آلية عمل الثاليدوميد و3-أمينوثاليدوميد في الورم النخاعي المتعدد". ندوات في علم الأورام . 28 (6): 597-601 . doi : 10.1016/S0093-7754(01)90031-4 . PMID 11740816 . 
  14. ↑ لينتزش إس، روجرز إم إس، لوبلانك آر، وآخرون (أبريل 2002). "يثبط إس-3-أمينو-فثاليميدو-غلوتاريميد تكوين الأوعية الدموية ونمو أورام الخلايا البائية في الفئران". أبحاث السرطان . 62 (8): 2300-5 . PMID 11956087 .  
  15. 1 2 3 4 5 6 7 8 مان، هون-واه؛ شيفر، بيتر؛ وونغ، لو مين؛ باترسون، ريبيكا ت.؛ كورال، لورا ج.؛ رايمون، هيذر؛ بليز، كيت؛ ليستن، جيم؛ شيرلي، مايكل أ.؛ تانغ، يانغ؛ بابوسيس، داريوس م.؛ تشين، روجر؛ ستيرلينغ، ديف؛ مولر، جورج و. (26 مارس 2009). "اكتشاف ( S ) -N- {2-[1-(3-إيثوكسي-4-ميثوكسي فينيل)-2-ميثان سلفونيل إيثيل]-1،3-ديوكسو-2،3-ثنائي هيدرو-1 H- أيزوإندول-4-يل}أسيتاميد (أبريميلاست)، وهو مثبط قوي وفعال عن طريق الفم للفوسفودايستراز 4 وعامل نخر الورم ألفا". مجلة الكيمياء الطبية . 52 (6): 1522– 4. doi : 10.1021/jm900210d . PMID 19256507 . 
  16. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 مولر، جورج دبليو؛ كورال، لورا جي؛ شاير، ماري جي؛ وانغ، هوا؛ موريرا، أندريه؛ كابلان، جيلا؛ ستيرلينغ، ديفيد آي. (1 يناير 1996). "التعديلات البنيوية للثاليدوميد تُنتج نظائر ذات فعالية مُعززة في تثبيط عامل نخر الورم". مجلة الكيمياء الطبية . 39 (17): 3238-3240 . doi : 10.1021/jm9603328 . PMID 8765505 . 
  17. 1 2 3 4 مان، هون-واه؛ كورال، لورا ج؛ ستيرلينغ، ديفيد آي؛ مولر، جورج دبليو (1 أكتوبر 2003). "نظائر الثاليدوميد المُستبدلة بمجموعة ألفا-فلورو". رسائل الكيمياء الحيوية والطبية . 13 (20): 3415-3417 . doi : 10.1016/S0960-894X(03)00778-9 . PMID 14505639 . 
  18. ↑ بان، ب؛ لينتزش، س (أكتوبر 2012). "تطبيق وبيولوجيا الأدوية المعدلة للمناعة (IMiDs) في علاج السرطان". علم الأدوية والعلاجات . 136 (1): 56-68 . doi : 10.1016/j.pharmthera.2012.07.004 . PMID 22796518 . 
  19. ↑ سيدلاريكوفا، ل؛ كوبيتشكوفا، ل؛ سيفسيكوفا، س؛ هاجيك، ر (أكتوبر 2012). "آلية عمل الأدوية المعدلة للمناعة في الورم النخاعي المتعدد". أبحاث اللوكيميا . 36 (10): 1218-1224 . doi : 10.1016/j.leukres.2012.05.010 . PMID 22727252 . 
  20. 1 2 3 فاليت، س؛ ويتزينز-هاريج، م؛ ياغر، د؛ بودار، ك (مارس 2012). "تحديث حول الأدوية المعدلة للمناعة (IMiDs) في الأورام الدموية والأورام الصلبة". رأي الخبراء في العلاج الدوائي . 13 (4): 473-494 . doi : 10.1517/14656566.2012.656091 . PMID 22324734. S2CID 7981368 .  
  21. ↑ "جرعات الثالوميد (Thalidomide)، ودواعي الاستعمال، والتفاعلات الدوائية، والآثار الجانبية، والمزيد" . مرجع MedScape . تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 سبتمبر 2012 .
  22. ↑ "ثاليدوميد سيلجين (سابقًا ثاليدوميد فارميون)" . وكالة الأدوية الأوروبية. مؤرشف من الأصل في 6 أبريل 2013. تم الاطلاع عليه في 18 سبتمبر 2012 .
  23. ↑ "Celgene Biopharmaceutical - علاقات المستثمرين - البيانات الصحفية" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 سبتمبر 2012 .{{cite web}}: CS1 maint: deprecated archiveal service ( link )
  24. ↑ "جرعات دواء ريفليميد (ليناليدوميد)، دواعي الاستعمال، التفاعلات الدوائية، الآثار الجانبية، والمزيد" . مراجع ميدسكيب . تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 سبتمبر 2012 .
  25. ↑ "بحث عن: ليناليدوميد - قائمة النتائج" . التجارب السريرية . تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 سبتمبر 2012 .
  26. ↑ "سجل التجارب السريرية" . سجل التجارب السريرية للاتحاد الأوروبي . تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 سبتمبر 2012 .
  27. ↑ "شركة سيلجين تقدم طلبًا للحصول على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء بوماليدوميد" . منارة المايلوما.
  28. ↑ "وكالة الأدوية الأوروبية - نتائج البحث عن استعلامك" . وكالة الأدوية الأوروبية. مؤرشف من الأصل في 5 مارس 2016. تم الاطلاع عليه في 18 سبتمبر 2012 .
  29. 1 2 إيتو، تاكومي؛ هاندا، هيروشي (1 مارس 2012). "فك لغز تشوه الأجنة الناتج عن الثاليدوميد" . التشوهات الخلقية . 52 (1): 1-7 . doi : 10.1111/j.1741-4520.2011.00351.x . PMID 22348778 . 
  30. 1 2 3 4 5 مارتينياني، روبرتا؛ دي لوريتو، فالنتينا؛ دي سانو، كيارا؛ لومباردو، أليساندرا؛ ليبراتي، آنا مارينا (1 يناير 2012). " النشاط البيولوجي لليناليدوميد وتأثيراته العلاجية الأساسية في الورم النخاعي المتعدد" . التقدم في أمراض الدم . 2012 842945. doi : 10.1155/2012/842945 . PMC 3417169. PMID 22919394 .  
  31. ↑ كواتش، هـ؛ ريتشي، د؛ ستيوارت، أ.ك؛ نيسون، ب؛ هاريسون، س؛ سميث، م.ج؛ برينس، هـ.م (يناير 2010). "آلية عمل الأدوية المعدلة للمناعة في الورم النخاعي المتعدد" . مجلة اللوكيميا . 24 (1): 22-32 . doi : 10.1038 / leu.2009.236 . PMC 3922408. PMID 19907437 .  
  32. ↑ أندهافارابو، س؛ روي، ف (فبراير 2013). "الأدوية المعدلة للمناعة في الورم النخاعي المتعدد" . مراجعة الخبراء لأمراض الدم . 6 (1): 69-82 . doi : 10.1586 / ehm.12.62 . PMID 23373782. S2CID 12782141 .  
  33. ↑ سيدلاريكوفا، ل؛ كوبيتشكوفا، ل؛ سيفسيكوفا، س؛ هاجيك، ر (أكتوبر 2012). "آلية عمل الأدوية المعدلة للمناعة في الورم النخاعي المتعدد". أبحاث اللوكيميا . 36 (10): 1218-1224 . doi : 10.1016/j.leukres.2012.05.010 . PMID 22727252 . 
  34. ↑ تشانغ، إكس بي؛ ستيوارت، إيه كيه (2011). "ما هو الدور الوظيفي لبروتين سيربلون الرابط للثاليدوميد؟" . المجلة الدولية للكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية . 2 (3): 287-294 . PMC 3193296. PMID 22003441 .  
  35. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ هوانغ، ين-تا؛ هسو، تشيه و.؛ تشيو، تيد هـ. (١ سبتمبر ٢٠٠٨). "الثاليدوميد ونظائره كعوامل مضادة للسرطان" . مجلة تزو تشي الطبية . ٢٠ (٣): ١٨٨-١٩٥ . doi : 10.1016/S1016-3190(08)60034-8 .
  36. 1 2 3 4 5 ميلشيرت، ماجدة؛ ليست، آلان (1 يوليو 2007). "ملحمة الثاليدوميد". المجلة الدولية للكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية . 39 ( 7-8 ): 1489-1499 . doi : 10.1016/j.biocel.2007.01.022 . PMID 17369076 . 
  37. 1 2 كواتش، هـ؛ ريتشي، د؛ ستيوارت، أ.ك؛ نيسون، ب؛ هاريسون، س؛ سميث، م.ج؛ برينس، هـ.م (12 نوفمبر 2009). "آلية عمل الأدوية المعدلة للمناعة في الورم النخاعي المتعدد" . مجلة اللوكيميا . 24 (1): 22-32 . doi : 10.1038 / leu.2009.236 . PMC 3922408. PMID 19907437 .  
  38. ↑ توماس، شيبا ك.؛ ريتشاردز، تيفاني أ.؛ ويبر، دونا م. (1 ديسمبر 2007). "ليناليدوميد في الورم النخاعي المتعدد". أفضل الممارسات والبحوث في أمراض الدم السريرية . 20 (4): 717-735 . doi : 10.1016/j.beha.2007.09.002 . PMID 18070715 . 
  39. 1 2 3 كوتلا، فينومادهاف؛ جويل، سواتي؛ نيشال، سانجيتا؛ هيوك، كريستوف. فيفيك، كومار؛ داس، بهاسكار؛ فيرما ، أميت (1 يناير 2009). "آلية عمل الليناليدوميد في الأورام الدموية الخبيثة" . مجلة أمراض الدم والأورام . 2 (1): 36. دوى : 10.1186/1756-8722-2-36 . بمك 2736171 . بميد 19674465 .  
  40. ^ فاكا أ، ريباتي د، رونكالي إل، وآخرون . (يوليو 1994). "تكوين الأوعية الدموية في نخاع العظم والتقدم في المايلوما المتعددة" . ر. جي هيماتول . 87 (3): 503– 8. دوى : 10.1111/j.1365-2141.1994.tb08304.x . بمك 3301416 . بميد 7527645 .   
  41. ^ أفيلا، كارولينا مارتينز. روميرو، نليلما كوريا؛ سبيرانديو دا سيلفا، جيلبرتو م.؛ سانتانا ، كارلوس السيد . باريرو، إليعازر ج.؛ فراغا ، كارلوس آم (1 أكتوبر 2006). “تطوير نماذج CoMFA و CoMSIA 3D-QSAR الجديدة لمعدلات TNFα المضادة للالتهابات المحتوية على الفثاليميد”. الكيمياء الحيوية والطبية . 14 (20): 6874–6885 . دوى : 10.1016/j.bmc.2006.06.042 . بميد 16843662 . 
  42. ليبر ، إيرين ر.؛ نغ، سيلفيا س. و.؛ غوتشو، مايكل؛ فايس، مايكل؛ هاوشيلدت، سونا؛ هيكر، توماس ك.؛ لوزيو، فريدريك أ.؛ إيغر، كورت؛ فيغ، ويليام د. (1 أبريل 2004). "تحليل المجال الجزيئي المقارن وتحليل مؤشرات التشابه الجزيئي المقارن لنظائر الثاليدوميد كمثبطات لتكوين الأوعية الدموية". مجلة الكيمياء الطبية . 47 (9): 2219-2227 . doi : 10.1021/jm0304820 . PMID 15084120 . 
  43. ^ نوغوتشي، تومومي؛ فوجيموتو، هاروكا؛ سانو، هيروكو؛ مياجيما، أتسوشي؛ مياشي، هيرويوكي؛ هاشيموتو ، يويتشي (1 ديسمبر 2005). “مثبطات تكوين الأوعية الدموية المستمدة من الثاليدومايد”. رسائل الكيمياء العضوية والطبية . 15 (24): 5509-5513 . دوى : 10.1016/j.bmcl.2005.08.086 . بميد 16183272 . 
  44. مولر ، جي دبليو ؛ تشين، آر؛ هوانغ، إس واي؛ كورال، إل جي؛ وونغ، إل إم؛ باترسون، آر تي؛ تشين، واي؛ كابلان، جي؛ ستيرلينغ، دي آي (7 يونيو 1999). "نظائر الثاليدوميد المُستبدلة بالأمين: مثبطات فعالة لإنتاج عامل نخر الورم ألفا". رسائل الكيمياء الحيوية والطبية العضوية . 9 (11): 1625-1630 . doi : 10.1016/s0960-894x(99)00250-4 . PMID 10386948 . 
  45. ↑ ستيوارت، سكوت ج.؛ سبانيولو، دانيال؛ بولومسكا، مارتا إي.؛ سين، ملفين؛ كريمي، مهداد؛ أبراهام، لورانس ج. (1 نوفمبر 2007). "تخليق وخصائص تثبيط التعبير عن عامل نخر الورم (TNF) لنظائر جديدة من الثاليدوميد مشتقة عبر تفاعل هيك المتقاطع". رسائل الكيمياء الحيوية والطبية . 17 (21): 5819-5824 . doi : 10.1016/j.bmcl.2007.08.042 . PMID 17851074 . 
  46. ↑ مولر، جورج و.؛ كونيك، ويليام إي.؛ سميث، أليسون م.؛ خيتاني، فيكرام د. (1 مارس 1999). "تخليق موجز من خطوتين للثاليدوميد". بحوث وتطوير العمليات العضوية . 3 (2): 139-140 . doi : 10.1021/op980201b .
  47. ↑ تشونغ، ف. (1 سبتمبر 2004). "حركية دواء الثاليدوميد وتكوين المستقلبات في الفئران والأرانب ومرضى الورم النخاعي المتعدد" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 10 (17): 5949-5956 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-04-0421 . PMID 15355928 . 
  48. 1 2 3 "ملخص خصائص المنتج: ثاليدوميد سيلجين" (ملف PDF) . وكالة الأدوية الأوروبية. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 3 يوليو 2015. تم الاطلاع عليه بتاريخ 23 سبتمبر 2012 .
  49. 1 2 3 4 أرمويري، إكس.؛ أولانييه، جي.؛ فاكون، تي. (1 يونيو 2008). "ليناليدوميد في علاج الورم النخاعي المتعدد: مراجعة" . مجلة الصيدلة السريرية والعلاجية . 33 (3): 219-226 . doi : 10.1111/j.1365-2710.2008.00920.x . PMID 18452408 . 
  50. 1 2 ريتشاردسون، بي جي (12 يوليو 2002). "يتغلب دواء CC-5013 المعدل للمناعة على مقاومة الأدوية ويتحمله المرضى المصابون بالورم النخاعي المتعدد الناكس بشكل جيد" . مجلة الدم . 100 (9): 3063-3067 . doi : 10.1182/blood-2002-03-0996 . PMID 12384400 . 
  51. 1 2 شاي، إس. أ. (15 أغسطس 2004). "دراسة المرحلة الأولى لنظير الثاليدوميد المعدل للمناعة، CC-4047، في الورم النخاعي المتعدد الناكس أو المقاوم للعلاج" . مجلة علم الأورام السريري . 22 (16): 3269-3276 . doi : 10.1200/JCO.2004.10.052 . PMID 15249589 .