عضو على شريحة

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

العضو على رقاقة ( OOC ) عبارة عن دارة متكاملة (رقاقة) متعددة القنوات ثلاثية الأبعاد تعمل بتقنية الموائع الدقيقة ، تحاكي أنشطة ووظائف واستجابات عضو كامل أو جهاز عضوي . [ 1 ] [ 2 ] وهي تشكل موضوعًا هامًا لأبحاث الهندسة الطبية الحيوية ، وتحديدًا في مجال الأنظمة الكهروميكانيكية الحيوية الدقيقة ( Bio-MEMS) . وقد أتاح التقارب بين المختبرات على الرقائق (LOCs) وعلم الأحياء الخلوي دراسة وظائف الأعضاء البشرية في سياق خاص بكل عضو. [ 3 ] وباعتبارها نموذجًا متطورًا للأنسجة المعقدة في المختبر، مقارنةً بزراعة الخلايا التقليدية ، فإنها توفر إمكانية استخدامها كبديل للنماذج الحيوانية في تطوير الأدوية واختبار السموم.

على الرغم من أن العديد من المنشورات تدّعي ترجمة وظائف الأعضاء إلى هذه الواجهة، إلا أن تطوير تطبيقات الموائع الدقيقة هذه لا يزال في مراحله الأولى. وتختلف أجهزة الأعضاء على رقاقة في تصميمها ومنهجيتها بين الباحثين. وتشمل الأعضاء التي تمت محاكاتها بواسطة أجهزة الموائع الدقيقة الدماغ ، والرئة ، والقلب ، والكلى ، والكبد ، والبروستاتا ، والأوعية الدموية ( الشرايين )، والجلد ، والعظام ، والغضاريف، وغيرها. [ 4 ]

من عيوب النهج المبكر لمحاكاة الأعضاء على رقاقة أن محاكاة عضو معزول قد تغفل ظواهر بيولوجية هامة تحدث ضمن شبكة العمليات الفيزيولوجية المعقدة في الجسم، وأن هذا التبسيط المفرط يحد من الاستنتاجات التي يمكن استخلاصها. ويهدف العديد من جوانب القياسات الفيزيولوجية الدقيقة اللاحقة إلى معالجة هذه القيود من خلال نمذجة استجابات فيزيولوجية أكثر تعقيدًا في ظل ظروف محاكاة دقيقة باستخدام تقنيات التصنيع الدقيق والإلكترونيات الدقيقة والموائع الدقيقة. [ 5 ]

أتاح تطوير رقائق الأعضاء دراسة الفيزيولوجيا المرضية المعقدة للعدوى الفيروسية لدى الإنسان . ومن الأمثلة على ذلك منصة رقاقة الكبد التي مكّنت من دراسة التهاب الكبد الفيروسي . [ 6 ] وقد سلطت الدراسات الحديثة الضوء على استخدام أنظمة الأعضاء على رقاقة لنمذجة عمليات الشيخوخة والأمراض المرتبطة بها، بما في ذلك التنكس العصبي، واختلال وظائف القلب والأوعية الدموية، وشيخوخة الجلد. [ 7 ]

المختبر على رقاقة

المختبر على رقاقة هو جهاز يدمج وظيفة أو عدة وظائف مخبرية على رقاقة واحدة، ويتعامل مع الجسيمات في قنوات ميكروفلويدية مجوفة. وقد تم تطويره على مدى أكثر من عقد. تشمل مزايا التعامل مع الجسيمات على هذا النطاق الصغير تقليل استهلاك حجم السائل (انخفاض تكاليف الكواشف، وتقليل النفايات)، وزيادة سهولة نقل الأجهزة، وتحسين التحكم في العملية (بفضل سرعة التفاعلات الكيميائية الحرارية)، وخفض تكاليف التصنيع. بالإضافة إلى ذلك، يكون التدفق الميكروفلويدي انسيابيًا تمامًا (أي بدون اضطراب ). وبالتالي، يكاد ينعدم الاختلاط بين التدفقات المتجاورة في قناة مجوفة واحدة. في مجال تقارب البيولوجيا الخلوية، تم استغلال هذه الخاصية النادرة في السوائل لدراسة سلوكيات الخلايا المعقدة بشكل أفضل، مثل حركة الخلايا استجابةً للمحفزات الكيميائية ، وتمايز الخلايا الجذعية ، وتوجيه المحاور العصبية ، وانتشار الإشارات الكيميائية الحيوية داخل الخلايا ، والتطور الجنيني . [ 8 ]

الانتقال من نماذج زراعة الخلايا ثلاثية الأبعاد إلى نماذج الخلايا على رقاقة

تتفوق نماذج زراعة الخلايا ثلاثية الأبعاد على أنظمة الزراعة ثنائية الأبعاد من خلال تعزيز مستويات أعلى من تمايز الخلايا وتنظيم الأنسجة . وتُعزى نجاح أنظمة الزراعة ثلاثية الأبعاد إلى مرونة هلامات المصفوفة خارج الخلوية التي تسمح بتغيرات الشكل والروابط بين الخلايا  ، وهو ما كان محظورًا سابقًا في ركائز الزراعة ثنائية الأبعاد الصلبة. [ 9 ] تشمل نماذج زراعة الخلايا ثلاثية الأبعاد الأكثر استخدامًا الكرويات والعضيات . ومع ذلك، حتى أفضل نماذج الزراعة ثلاثية الأبعاد لا تُحاكي الخصائص الخلوية للعضو في جوانب عديدة، [ 8 ] بما في ذلك واجهات الأنسجة (مثل الظهارة والبطانة الوعائية ) ، والتدرجات المكانية والزمانية للمواد الكيميائية، والبيئات الدقيقة النشطة ميكانيكيًا (مثل استجابات تضيق وتوسع الشرايين لاختلافات درجات الحرارة). يُمكّن تطبيق تقنية الموائع الدقيقة في الأعضاء على رقائق من النقل والتوزيع الفعالين للمغذيات وغيرها من الإشارات القابلة للذوبان في جميع أنحاء تراكيب الأنسجة ثلاثية الأبعاد القابلة للحياة. تُعتبر الأعضاء على رقائق بمثابة الموجة التالية من نماذج زراعة الخلايا ثلاثية الأبعاد التي تحاكي الأنشطة البيولوجية للأعضاء الحية الكاملة، وخصائصها الميكانيكية الديناميكية، ووظائفها الكيميائية الحيوية. [ 10 ]

الأعضاء

مخ

أجهزة "الدماغ على رقاقة" هي أجهزة تسمح بزراعة ومعالجة الأنسجة الدماغية باستخدام تقنيات التصنيع الدقيق والموائع الدقيقة، وذلك من خلال: 1) تحسين حيوية الخلايا المزروعة؛ 2) دعم الفحص عالي الإنتاجية للنماذج البسيطة؛ 3) نمذجة وظائف الأنسجة أو الأعضاء والأمراض في المختبر /خارج الجسم الحي ؛ 4) إضافة دقة عالية وقابلية ضبط لأجهزة الموائع الدقيقة. [ 11 ] [ 12 ] يمكن لأجهزة "الدماغ على رقاقة" أن تغطي مستويات متعددة من التعقيد من حيث منهجية زراعة الخلايا، ويمكن أن تشمل نسيج الدماغ و/أو أنسجة الحاجز الدموي الدماغي. [ 13 ] وقد صُنعت هذه الأجهزة باستخدام منصات تتراوح من زراعة الخلايا ثنائية الأبعاد التقليدية إلى الأنسجة ثلاثية الأبعاد على شكل شرائح دماغية عضوية، ومؤخرًا العضيات.

تُعدّ شرائح الدماغ العضوية نموذجًا مخبريًا يُحاكي وظائف الأعضاء الحيوية مع مزايا إضافية من حيث الإنتاجية والخصائص البصرية، [ 11 ] مما يجعلها متوافقة تمامًا مع الأجهزة الميكروفلويدية. تتميز شرائح الدماغ عن زراعة الخلايا الأولية بالحفاظ على بنية الأنسجة وإمكانية استمرار التفاعلات متعددة الخلايا. [ 14 ] [ 15 ] كما تتميز بمرونة استخدامها، حيث يمكن استخدام الشرائح بشكل فوري (في غضون أقل من 6 ساعات من استخلاصها) أو زراعتها لاستخدامها لاحقًا في التجارب. ونظرًا لقدرة شرائح الدماغ العضوية على الحفاظ على حيويتها لأسابيع، فإنها تُتيح دراسة التأثيرات طويلة المدى. [ 14 ] كما تُوفر الأنظمة القائمة على الشرائح إمكانية الوصول التجريبي مع تحكم دقيق في البيئات خارج الخلوية، مما يجعلها منصة مناسبة لربط الأمراض بالنتائج المرضية العصبية. [ 15 ] ويمكن استخلاص شرائح الدماغ العضوية وزراعتها من أنواع حيوانية متعددة (مثل الفئران)، وكذلك من البشر. [ 16 ]

تم دمج الأجهزة الميكروفلويدية مع شرائح الأنسجة العضوية لتحسين حيوية المزارع الخلوية. يعتمد الإجراء القياسي لزراعة شرائح الدماغ العضوية (بسماكة 300 ميكرون تقريبًا) على استخدام أغشية شبه مسامية لإنشاء سطح فاصل بين الهواء والوسط [ 17 ] ، إلا أن هذه التقنية تُسبب قيودًا على انتشار المغذيات والغازات المذابة. ولأن الأنظمة الميكروفلويدية تُدخل تدفقًا صفائحيًا لهذه المغذيات والغازات الضرورية، يتحسن النقل، ويمكن تحقيق حيوية أعلى للأنسجة [ 12 ] . إضافةً إلى الحفاظ على حيوية الشرائح القياسية، سمحت منصات "الدماغ على رقاقة" بزراعة شرائح دماغية أكثر سمكًا (700 ميكرون تقريبًا) بنجاح، على الرغم من وجود عائق نقل كبير بسبب السماكة [ 18 ] . ولأن الشرائح الأكثر سمكًا تحتفظ ببنية نسيجية طبيعية أكثر، فإن هذا يسمح لأجهزة "الدماغ على رقاقة" بتحقيق خصائص أقرب إلى البيئة الحية دون المساس بحيوية الخلايا. تدعم الأجهزة الميكروفلويدية الفحص عالي الإنتاجية والتقييمات السمية في كل من المزارع ثنائية الأبعاد والشرائح النسيجية، مما أدى إلى تطوير علاجات جديدة تستهدف الدماغ. [ 11 ] تمكن أحد الأجهزة من فحص عقاري بيتافاستاتين وإيرينوتيكان معًا في الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال (أكثر أنواع سرطان الدماغ شيوعًا لدى الإنسان). [ 19 ] جُمعت أساليب الفحص هذه مع نمذجة الحاجز الدموي الدماغي ، وهو عقبة كبيرة أمام الأدوية عند علاج الدماغ، مما يسمح بدراسة فعالية الدواء عبر هذا الحاجز في المختبر . [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] استُخدمت المجسات الميكروفلويدية لتوصيل الأصباغ بدقة موضعية عالية، مما مهد الطريق للتروية الدقيقة الموضعية في التطبيقات الدوائية. [ 23 ] [ 24 ] تُحاكي نماذج الحاجز الدموي الدماغي الميكروفلويدية في المختبر بيئة ثلاثية الأبعاد للخلايا المُدمجة (مما يوفر تحكمًا دقيقًا في البيئة الخلوية والخارجية)، وتُحاكي إجهاد القص، وتتميز ببنية أكثر ملاءمة من الناحية الفيزيولوجية مقارنةً بالنماذج ثنائية الأبعاد، وتُسهّل دمج أنواع مختلفة من الخلايا في الجهاز. [ 25 ] نظرًا لإمكانية تصميم الأجهزة الميكروفلويدية بحيث تكون قابلة للوصول البصري، فإن هذا يسمح أيضًا بتصوير البنية والعمليات في مناطق محددة أو خلايا فردية. [ 26 ]تستطيع أنظمة "الدماغ على رقاقة" محاكاة وظائف الأعضاء في الأمراض العصبية، مثل مرض الزهايمر ومرض باركنسون والتصلب المتعدد ، بدقة أعلى من تقنيات زراعة الخلايا التقليدية ثنائية وثلاثية الأبعاد. [ 27 ] [ 28 ] وتُعدّ القدرة على محاكاة هذه الأمراض بطريقة تُحاكي الظروف الحيوية أمرًا بالغ الأهمية لترجمة العلاجات إلى تطبيقات عملية. [ 12 ] [ 11 ] إضافةً إلى ذلك، استُخدمت أجهزة "الدماغ على رقاقة" في التشخيص الطبي، مثل الكشف عن المؤشرات الحيوية للسرطان في شرائح أنسجة المخ. [ 29 ]

قد تُسبب أجهزة "الدماغ على رقاقة" إجهادًا قصيًا على الخلايا أو الأنسجة نتيجةً لتدفق السوائل عبر قنوات دقيقة، مما قد يؤدي إلى تلف الخلايا. [ 12 ] كما تُزيد هذه القنوات الدقيقة من احتمالية انحباس فقاعات الهواء التي قد تُعطّل التدفق وتُلحق الضرر بالخلايا. [ 30 ] ويُعاني الاستخدام الواسع النطاق لمادة PDMS ( بولي ثنائي ميثيل سيلوكسان ) في أجهزة "الدماغ على رقاقة" من بعض العيوب. فعلى الرغم من أن PDMS رخيص الثمن، وقابل للتشكيل، وشفاف، إلا أنه يُمكن امتصاص البروتينات والجزيئات الصغيرة منه، ثم تسربها لاحقًا بمعدلات غير مُتحكّم بها. [ 12 ]

على الرغم من التقدم المحرز في أجهزة الحاجز الدموي الدماغي الميكروفلويدية، إلا أن هذه الأجهزة غالباً ما تكون معقدة تقنياً، وتتطلب تجهيزات ومعدات متخصصة للغاية، كما أنها غير قادرة على رصد الاختلافات الزمنية والمكانية في حركية انتقال المواد التي تعبر الحواجز الخلوية. كذلك، فإن القياسات المباشرة للنفاذية في هذه النماذج محدودة بسبب محدودية التروية الدموية والهندسة المعقدة وغير المحددة بدقة للشبكة الوعائية الدقيقة المتشكلة حديثاً. [ 25 ]

الأمعاء

تحتوي شريحة الأمعاء البشرية على قناتين دقيقتين تفصل بينهما غشاء مرن مسامي مغطى بمادة خارج خلوية (ECM) ومبطن بخلايا ظهارية معوية من نوع Caco-2، والتي استُخدمت على نطاق واسع كحاجز معوي. [ 31 ] [ 32 ] تُزرع خلايا Caco-2 في ظل التمايز التلقائي لخلاياها الأصلية، وهي خلايا سرطان غدي قولوني بشري ، والتي تمثل نموذجًا للخصائص الوقائية والامتصاصية للأمعاء. [ 31 ] تُصنع القنوات الدقيقة من بوليمر بولي ثنائي ميثيل سيلوكسان (PDMS). [ 32 ] ولمحاكاة البيئة الدقيقة للأمعاء، صُمم تدفق سائل يشبه التمعج. [ 32 ] ومن خلال إحداث شفط في حجرات التفريغ على جانبي الطبقة الثنائية للقناة الخلوية الرئيسية، يتم توليد إجهاد ميكانيكي دوري من التمدد والاسترخاء لمحاكاة سلوكيات الأمعاء. [ 32 ] علاوة على ذلك، تخضع الخلايا لتكوين وتمايز الزغابات بشكل تلقائي، مما يُعمم خصائص خلايا الأمعاء. [ 32 ] [ 33 ] تحت دعامة الزغابات ثلاثية الأبعاد، لا تتكاثر الخلايا فحسب، بل تتحسن أنشطتها الأيضية أيضًا. [ 34 ] ومن العناصر المهمة الأخرى في الأمعاء الميكروبات، وتحديدًا الميكروبات المعوية . العديد من أنواع الميكروبات في الميكروبات المعوية هي لاهوائية إجبارية. من أجل زراعة هذه اللاهوائية غير المتحملة للأكسجين مع خلايا الأمعاء المحبة للأكسجين، تم تصميم شريحة معوية مصنوعة من البولي سلفون. [ 35 ] حافظ النظام على الزراعة المشتركة لخلايا ظهارة القولون، والخلايا الشبيهة بالخلايا الكأسية، وبكتيريا Faecalibacterium prausnitzii و Eubacterium rectale و Bacteroides thetaiotaomicron . [ 35 ]

يُعدّ تناول الأدوية عن طريق الفم من أكثر الطرق شيوعًا. فهو يسمح للمرضى، وخاصةً المرضى الخارجيين، بتناول أدويتهم بأنفسهم مع أدنى احتمالية لحدوث تفاعلات دوائية حادة، وفي معظم الحالات دون ألم. مع ذلك، يتأثر تأثير الدواء في الجسم بشكل كبير بظاهرة المرور الأول . فالأمعاء، التي تلعب دورًا هامًا في الجهاز الهضمي البشري، تُحدد فعالية الدواء من خلال امتصاص خصائصه الكيميائية والبيولوجية بشكل انتقائي. [ 36 ] ورغم أن تطوير أدوية جديدة مكلف ويستغرق وقتًا طويلًا، إلا أن تقنية "الأمعاء على رقاقة" (Got-on-a-chip) التي تتميز بإنتاجية عالية قد خفضت بشكل ملحوظ تكاليف ووقت البحث والتطوير للأدوية الجديدة. [ 37 ]

على الرغم من أن سبب داء الأمعاء الالتهابي (IBD) غير واضح، إلا أن آليته المرضية تشمل الميكروبات المعوية . [ 38 ] تستخدم الطرق الحالية لتحفيز داء الأمعاء الالتهابي إشارات التهابية لتنشيط خلايا Caco-2. وقد وُجد أن ظهارة الأمعاء تعاني من انخفاض في وظيفة الحاجز وزيادة في تركيزات السيتوكينات. [ 37 ] سمحت تقنية "الأمعاء على رقاقة" بتقييم نقل الأدوية وامتصاصها وسميتها، بالإضافة إلى التطورات المحتملة في دراسة التسبب في الأمراض والتفاعلات في البيئة الدقيقة بشكل عام. [ 39 ] تُعد الخلايا المناعية ضرورية في التوسط في العمليات الالتهابية في العديد من اضطرابات الجهاز الهضمي، ويشمل نظام "الأمعاء على رقاقة" الحديث أيضًا خلايا مناعية متعددة، مثل البلاعم والخلايا المتغصنة وخلايا CD4+ T. [ 40 ] بالإضافة إلى ذلك، تسمح تقنية "الأمعاء على رقاقة" باختبار التأثيرات المضادة للالتهابات لأنواع البكتيريا. [ 35 ]

استُخدمت الشريحة لمحاكاة إصابة الأمعاء البشرية الناجمة عن الإشعاع في المختبر، حيث أنها تحاكي الإصابات على المستويين الخلوي والنسيجي. وتشمل هذه الإصابات، على سبيل المثال لا الحصر: تثبيط إنتاج المخاط، وتفاقم تبلد الزغابات، وتشوه الزغيبات الدقيقة. [ 41 ]

رئة

رسم تخطيطي لرئة على شريحة. يمكن تمديد الغشاء الموجود في المنتصف عن طريق الفراغ في الحجرتين الجانبيتين.

يجري تصميم نماذج الرئة على رقاقة في محاولة لتحسين الملاءمة الفيزيولوجية لنماذج واجهة الحويصلات الهوائية والشعيرات الدموية الموجودة في المختبر . [ 42 ] يمكن لهذا الجهاز الدقيق متعدد الوظائف أن يعيد إنتاج الخصائص الهيكلية والوظيفية والميكانيكية الرئيسية لواجهة الحويصلات الهوائية والشعيرات الدموية البشرية (أي الوحدة الوظيفية الأساسية للرئة الحية).

يصف دونغيون هوه من معهد وايس للهندسة المستوحاة من علم الأحياء بجامعة هارفارد، عملية تصنيعهم لنظام يحتوي على قناتين دقيقتين متقاربتين يفصل بينهما غشاء رقيق (10 ميكرومتر) مرن  مسامي مصنوع من مادة PDMS . [ 43 ] يتألف الجهاز بشكل أساسي من ثلاث قنوات ميكروفلويدية، وتحتوي القناة الوسطى فقط على الغشاء المسامي. زُرعت الخلايا على جانبي الغشاء: خلايا ظهارية سنخية بشرية على جانب، وخلايا بطانية وعائية دقيقة رئوية بشرية على الجانب الآخر.

لا يُسهّل تقسيم القنوات تدفق الهواء كسائل ينقل الخلايا والمغذيات إلى السطح القمي للظهارة فحسب، بل يسمح أيضًا بوجود فروق ضغط بين القنوات الوسطى والجانبية. أثناء الشهيق الطبيعي في دورة التنفس البشري ، ينخفض ​​الضغط داخل الجنبة ، مما يؤدي إلى تمدد الحويصلات الهوائية. ومع دخول الهواء إلى الرئتين، تتمدد ظهارة الحويصلات الهوائية والبطانة المتصلة بها في الشعيرات الدموية. ونظرًا لوجود فراغ موصول بالقنوات الجانبية، فإن انخفاض الضغط سيؤدي إلى تمدد القناة الوسطى، وبالتالي تمدد الغشاء المسامي، ومن ثمّ، تمدد كامل سطح التماس بين الحويصلات الهوائية والشعيرات الدموية. تزيد الحركة الديناميكية الناتجة عن الضغط، والتي تُوصف أيضًا بالإجهاد الميكانيكي الدوري (بقيمة تقارب 10%)، بشكل ملحوظ من معدل انتقال الجسيمات النانوية عبر الغشاء المسامي، مقارنةً بنسخة ثابتة من هذا الجهاز، وبنظام زراعة Transwell.

للتأكد من دقة الجهاز بيولوجيًا بشكل كامل، يجب تقييم استجابات الأعضاء بأكملها. في هذه الحالة، ألحق الباحثون أضرارًا بالخلايا:

بالإضافة إلى ذلك، يعتقد الباحثون أن القيمة المحتملة لنظام الرئة على رقاقة ستُسهم في تطبيقات علم السموم. فمن خلال دراسة استجابة الرئة للجسيمات النانوية ، يأمل الباحثون في فهم المخاطر الصحية في بيئات معينة بشكل أفضل، وتصحيح النماذج المختبرية المبسطة للغاية التي كانت سائدة سابقًا. ولأن نظام الرئة على رقاقة بتقنية الموائع الدقيقة يُمكنه محاكاة الخصائص الميكانيكية للرئة البشرية الحية بدقة أكبر، فإن استجاباته الفيزيولوجية ستكون أسرع وأكثر دقة من نظام زراعة الخلايا عبر غشاء ترانسويل . ومع ذلك، تُقر الدراسات المنشورة بأن استجابات نظام الرئة على رقاقة لا تُحاكي بشكل كامل استجابات خلايا الظهارة السنخية الطبيعية.

قلب

أثبتت الجهود السابقة لمحاكاة بيئات أنسجة القلب الحية أنها صعبة بسبب صعوبة محاكاة الانقباض والاستجابات الفيزيولوجية الكهربائية . من شأن هذه الخصائص أن تزيد بشكل كبير من دقة التجارب المختبرية.

لقد ساهمت تقنية الموائع الدقيقة بالفعل في التجارب المخبرية على خلايا عضلة القلب ، التي تولد النبضات الكهربائية التي تتحكم في معدل ضربات القلب . [ 45 ] على سبيل المثال، قام الباحثون ببناء مصفوفة من الحجيرات الدقيقة المصنوعة من مادة PDMS ، مزودة بمجسات وأقطاب تحفيزية، كأداة لمراقبة استقلاب خلايا عضلة القلب كهروكيميائيًا وبصريًا. [ 46 ] وبالمثل، جمع مختبر آخر على رقاقة بين شبكة موائع دقيقة مصنوعة من مادة PDMS وأقطاب كهربائية دقيقة مستوية، وذلك لقياس الجهد خارج الخلوي من خلايا عضلة قلب فئران بالغة مفردة . [ 47 ]

يدّعي تصميمٌ مُبلّغ عنه لقلبٍ على شريحة أنه قد بنى "وسيلة فعّالة لقياس علاقات البنية والوظيفة في هياكل تحاكي البنية النسيجية الهرمية لعضلة القلب الصفائحية". [ 48 ] تحدد هذه الشريحة أن اصطفاف الخلايا العضلية في الجهاز الانقباضي المصنوع من نسيج القلب، ونمط التعبير الجيني (المتأثر بالشكل وتشوه بنية الخلية) يُسهمان في القوة المُنتجة في انقباض القلب. يُعدّ هذا القلب على شريحة هيكلاً حيوياً هجيناً: فهو عبارة عن غشاء رقيق مرن من عضلة القلب البطينية المُهندسة غير المتجانسة .

تتضمن عملية تصميم وتصنيع هذا الجهاز الميكروفلويدي تحديدًا تغطية حواف سطح زجاجي بشريط لاصق (أو أي غشاء واقٍ) لتشكيل الشكل المطلوب للركيزة. ثم تُطبّق طبقة من مادة PNIPA بتقنية الطلاء الدوراني . بعد ذوبانها، يُزال الغشاء الواقي، لينتج عنه جسم PNIPA قائم بذاته. تتضمن الخطوات النهائية طلاء سطح واقٍ من مادة PDMS فوق غطاء الشريحة بتقنية الطلاء الدوراني، ثم المعالجة. تُمكّن الأغشية العضلية الرقيقة (MTF) من هندسة طبقات أحادية من خلايا عضلة القلب على ركيزة رقيقة ومرنة من مادة PDMS. [ 49 ] ولزرع الخلايا ثنائية الأبعاد بشكل صحيح، استُخدمت تقنية الطباعة الدقيقة بالتماس لرسم نمط "جدار من الطوب" من الفيبرونيكتين على سطح PDMS. بمجرد زرع خلايا عضلة البطين على الركيزة المُعالجة، وجّه نمط الفيبرونيكتين الخلايا لتكوين طبقة أحادية غير متجانسة.

بعد تقطيع الأغشية الرقيقة إلى صفين بأسنان مستطيلة، ووضع الجهاز بأكمله في محلول، تحفز الأقطاب الكهربائية انقباض الخلايا العضلية القلبية عبر التحفيز الكهربائي  ، مما يؤدي إلى انحناء الشرائح/الأسنان في جهاز قياس الإجهاد العضلي. وقد طور الباحثون علاقة بين إجهاد الأنسجة ونصف قطر انحناء شرائح جهاز قياس الإجهاد العضلي أثناء دورة الانقباض، مما يؤكد صلاحية الشريحة المُثبتة كمنصة لقياس الإجهاد، والفيزيولوجيا الكهربائية، والبنية الخلوية. [ 48 ]

بينما ركز الباحثون على زراعة الخلايا ثنائية الأبعاد ، [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] فإنّ تركيبات الخلايا ثلاثية الأبعاد تحاكي البيئة الحيوية [ 53 ] والتفاعلات (مثل التفاعلات بين الخلايا ) التي تحدث في جسم الإنسان [ 54 ] بشكل أفضل. ولذلك، تُعتبر نماذج واعدة لدراسات مثل علم السموم [ 55 ] والاستجابة للأدوية . [ 54 ] استنادًا إلى دراسة تشين وآخرون، [ 56 ] دُرست تفاعلات الخلايا البطانية / الخلايا الخلالية للصمامات (VECs/VICs ) باستخدام جهاز مائع دقيق ثلاثي الأبعاد مصنوع من مادة PDMS والزجاج ، يحتوي على قناة علوية تتدفق فيها خلايا VECs تحت تأثير إجهاد القص ، وغشاء ذي مسام منتظمة، وقناة سفلية تحتوي على هيدروجيل VIC . [ 56 ] وقد ثبت أن خلايا VECs تكبح تمايز الخلايا الليفية العضلية المرضية في VIC ، مع تعزيز هذا الكبح بفعل إجهاد القص . [ 56 ]

تم قياس تصميم آخر لقلب على شريحة بتقنية الموائع الدقيقة ثلاثية الأبعاد من مادة PDMS [ 54 ]، حيث وُجد أنه يُولّد إجهادات ميكانيكية دورية أحادية المحور بنسبة تتراوح بين 10% و15% . يتكون الجهاز من مزرعة خلايا مزودة بأعمدة تعليق للتثبيت، وحجرة تشغيل مزودة بأعمدة داعمة لمنع انبعاج مادة PDMS ، بالإضافة إلى محاكاة إشارة ضغط دورة القلب . [ 54 ] أظهرت أنسجة القلب المُهندسة مجهريًا لجرذان حديثة الولادة (μECTs) المُحفزة بهذا التصميم تحسنًا في التزامن في النبض، والتكاثر ، والنضج، والحيوية مقارنةً بالعينة الضابطة غير المُحفزة. [ 54 ] لوحظ تسارع معدل انقباض خلايا عضلة القلب المُشتقة من الخلايا الجذعية المُستحثة متعددة القدرات البشرية (hiPSC-CM) مع استخدام كمية أقل بمئة ضعف من الإيزوبرينالين ، وهو علاج لحصار القلب ، عند وجود إشارة تحفيز كهربائي (+ES) مقارنةً بعدم وجودها. [ 54 ]

ساهمت الرقائق القلبية ثلاثية الأبعاد بتقنية الموائع الدقيقة في تسهيل أبحاث أمراض القلب . فعلى سبيل المثال، تُدرس تضخم عضلة القلب وتليفها من خلال مستوى المؤشرات الحيوية الخاصة بكل منهما في التحفيز الميكانيكي للخلايا الكهروكيميائية الدقيقة ، مثل الببتيد الأذيني المدر للصوديوم (ANP) في حالة تضخم عضلة القلب [ 57 ] ، وعامل النمو المحول بيتا (TGF-β) في حالة تليفها [ 58 ] . كما تُكتسب معلومات عن نقص التروية من خلال مراقبة جهد الفعل [ 59 ] .

تتطور أساليب الموائع الدقيقة المستخدمة لتحليل آليات محددة على مستوى الخلية الواحدة ومستوى الأنسجة بشكل متزايد، وكذلك أساليب التصنيع. ويُحدث الانتشار السريع لتقنية الطباعة ثلاثية الأبعاد منخفضة التكلفة وعالية الدقة، وتوفرها ، ثورة في هذا المجال، ويفتح آفاقًا جديدة لبناء أنظمة قلبية وعائية مُخصصة لكل مريض. ومن المتوقع أن يُسهم دمج الطباعة ثلاثية الأبعاد عالية الدقة، والخلايا الجذعية المُستحثة متعددة القدرات المُشتقة من المرضى، مع الذكاء الاصطناعي، في تحقيق تقدم كبير نحو نمذجة قلبية مُخصصة لكل مريض، وبالتالي تحسين الرعاية الصحية المُقدمة له. [ 60 ]

كلية

تمت محاكاة خلايا الكلى والنيفرونات بالفعل باستخدام أجهزة الموائع الدقيقة. "يمكن أن تؤدي زراعة الخلايا هذه إلى رؤى جديدة حول وظائف الخلايا والأعضاء، ويمكن استخدامها في فحص الأدوية". [ 61 ] يمتلك جهاز "الكلى على رقاقة" القدرة على تسريع الأبحاث التي تشمل الاستبدال الاصطناعي لوظائف الكلى المفقودة . في الوقت الحاضر، يتطلب غسيل الكلى من المرضى الذهاب إلى العيادة حتى ثلاث مرات أسبوعيًا. إن وجود شكل علاجي أكثر سهولة في النقل والاستخدام لن يحسن صحة المريض بشكل عام (عن طريق زيادة وتيرة العلاج) فحسب، بل سيجعل العملية برمتها أكثر كفاءة وأقل عرضة للتأثير. [ 62 ] تسعى أبحاث الكلى الاصطناعية إلى جعل الأجهزة قابلة للنقل والارتداء، وربما الزرع، من خلال تخصصات مبتكرة: الموائع الدقيقة، والتصغير، وتقنية النانو. [ 63 ]

النفرون هو الوحدة الوظيفية للكلية ويتكون من كبيبة ومكون أنبوبي. [ 64 ] ويزعم باحثون في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا أنهم صمموا جهازًا حيويًا اصطناعيًا يحاكي وظيفة كبيبة النفرون والأنبوب الملتوي القريب وعروة هنلي .

يتميز كل جزء من الجهاز بتصميم فريد، ويتكون عمومًا من طبقتين مصغرتين مفصولتين بغشاء. صُمم المدخل الوحيد للجهاز الميكروفلويدي لاستقبال عينة الدم . في قسم الكبيبة من النفرون، يسمح الغشاء بمرور جزيئات دم معينة عبر جدار الخلايا الشعرية، المكونة من البطانة الداخلية، والغشاء القاعدي، والخلايا القدمية الظهارية. يُطلق على السائل الذي يُرشح من الدم الشعيري إلى حيز بومان اسم الرشاحة أو البول الأولي . [ 65 ]

في الأنابيب الكلوية، تُضاف بعض المواد إلى الرشاحة كجزء من تكوين البول، بينما تُعاد امتصاص مواد أخرى من الرشاحة إلى الدم. الجزء الأول من هذه الأنابيب هو الأنبوب الملتوي القريب، حيث يتم امتصاص المواد الغذائية المهمة بشكل شبه كامل. في الجهاز، يُمثل هذا الجزء قناة مستقيمة، لكن جزيئات الدم المتجهة إلى الرشاحة يجب أن تعبر الغشاء المذكور سابقًا وطبقة من خلايا الأنبوب الكلوي القريب. أما الجزء الثاني من الأنابيب فهو عروة هنلي، حيث تتم إعادة امتصاص الماء والأيونات من البول. تسعى قنوات الجهاز الحلقية إلى محاكاة آلية التيار المعاكس في عروة هنلي. وبالمثل، تتطلب عروة هنلي عددًا من أنواع الخلايا المختلفة، لأن لكل نوع منها خصائص نقل مميزة. تشمل هذه الخلايا: خلايا الطرف النازل ، وخلايا الطرف الصاعد الرقيقة ، وخلايا الطرف الصاعد السميكة ، وخلايا القناة الجامعة القشرية ، وخلايا القناة الجامعة النخاعية . [ 64 ]

تتمثل إحدى خطوات التحقق من صحة محاكاة جهاز الموائع الدقيقة لعملية الترشيح وإعادة الامتصاص الكاملة في النفرون الفيزيولوجي في إثبات تطابق خصائص النقل بين الدم والراشح من حيث مكان حدوثها ونوع المواد التي يسمح الغشاء بدخولها. على سبيل المثال، تحدث الغالبية العظمى من النقل السلبي للماء في الأنبوب القريب والطرف الرقيق النازل، أو يحدث النقل النشط لكلوريد الصوديوم بشكل رئيسي في الأنبوب القريب والطرف السميك الصاعد. تتطلب متطلبات تصميم الجهاز أن تتراوح نسبة الترشيح في الكبيبة بين 15 و20%، أو أن تتراوح نسبة إعادة الامتصاص بالترشيح في الأنبوب الملتوي القريب بين 65 و70%، وأخيرًا أن يتراوح تركيز اليوريا في البول (المجمع من أحد منفذي الجهاز) بين 200 و400 ملي مولار. [ 66 ]

يُظهر تقرير حديث نموذجًا حيويًا للنفرون على أجهزة ميكروفلويدية هيدروجيلية، مع إثبات وظيفة الانتشار السلبي. [ 67 ] تتحقق الوظيفة الفيزيولوجية المعقدة للنفرون من خلال التفاعلات بين الأوعية والأنابيب (وكلاهما قنوات مجوفة). [ 68 ] ومع ذلك، تركز التقنيات المختبرية التقليدية عادةً على الهياكل ثنائية الأبعاد، مثل أطباق بتري، التي تفتقر إلى القدرة على محاكاة الوظائف الفيزيولوجية الحقيقية التي تحدث في ثلاثة أبعاد. لذلك، طور الباحثون طريقة جديدة لتصنيع قنوات دقيقة وظيفية، مبطنة بالخلايا، وقابلة للتروية داخل هيدروجيل ثلاثي الأبعاد. تُزرع خلايا بطانة الأوعية الدموية وخلايا الظهارة الكلوية داخل القناة الدقيقة الهيدروجيلية، لتشكل غطاءً خلويًا يحاكي الأوعية والأنابيب، على التوالي. استخدم الباحثون مجهرًا متحد البؤر لفحص الانتشار السلبي لجزيء عضوي صغير (عادةً ما يكون دواءً) بين الأوعية والأنابيب في الهيدروجيل. تُظهر الدراسة الإمكانات المفيدة لمحاكاة وظائف الكلى في الطب التجديدي وفحص الأدوية.

الكبد

رسم تخطيطي لشريحة الكبد [ 69 ]
الوضع المقترح لشريحة الكبد ضمن سير العمل النموذجي قبل السريري للأدوية [ 69 ]
الأثر المالي المحتمل لتحسين الاختبارات قبل السريرية باستخدام رقائق الكبد وفقًا لإحدى الدراسات [ 69 ]

يُعدّ الكبد عضوًا رئيسيًا في عمليات الأيض ، ويرتبط بتخزين الجليكوجين، وتحلل خلايا الدم الحمراء، وتخليق بعض البروتينات والهرمونات، وإزالة السموم . [ 70 ] ومن بين هذه الوظائف، تُعدّ استجابته لإزالة السموم ضرورية لتطوير الأدوية الجديدة والتجارب السريرية . إضافةً إلى ذلك، ونظرًا لتعدد وظائفه، فإن الكبد عرضة للعديد من الأمراض، وقد أصبحت أمراض الكبد تحديًا عالميًا. [ 71 ]

تستخدم أجهزة الكبد على رقاقة تقنيات الموائع الدقيقة لمحاكاة الجهاز الكبدي من خلال تقليد الفصيصات الكبدية المعقدة التي تشمل وظائف الكبد. توفر هذه الأجهزة نموذجًا جيدًا لمساعدة الباحثين على دراسة اختلال وظائف الكبد وآلياته المرضية بتكلفة منخفضة نسبيًا. يستخدم الباحثون خلايا كبدية أولية من الفئران وخلايا أخرى غير حشوية. [ 72 ] [ 73 ] [ 74 ] وقد دُرست طريقة الزراعة المشتركة هذه على نطاق واسع، وثبتت فائدتها في إطالة عمر الخلايا الكبدية ودعم أداء وظائف الكبد المتخصصة. [ 73 ] تُصنع العديد من أنظمة الكبد على رقاقة من بولي (ثنائي ميثيل سيلوكسان) (PDMS) مع قنوات وحجرات متعددة بناءً على تصميم وهدف محددين. [ 72 ] [ 73 ] [ 74 ] يُستخدم PDMS على نطاق واسع نظرًا لانخفاض سعره نسبيًا كمواد خام، وسهولة تشكيله للأجهزة الميكروفلويدية. [ 75 ] لكن مادة PDMS قادرة على امتصاص جزيئات الإشارة المهمة، بما في ذلك البروتينات والهرمونات. وتُستخدم مواد أخرى أكثر خمولاً، مثل البوليسلفون أو البولي كربونات، في رقائق الكبد. [ 76 ]

أجرت دراسةٌ من قِبل باحثي شركة Emulate تقييمًا لمزايا استخدام رقائق الكبد للتنبؤ بتلف الكبد الناجم عن الأدوية، مما قد يُقلل من التكاليف الباهظة والوقت اللازم في عمليات تطوير الأدوية ، والتي تُوصف أحيانًا بأنها "أزمة إنتاجية" في صناعة الأدوية . [ 77 ] [ 69 ] وفي وقت لاحق، أوضح زاهر نهلة 12 سببًا تجعل الأنظمة الفيزيولوجية الدقيقة، مثل رقائق الأعضاء، أفضل في محاكاة الأمراض البشرية. [ 77 ]

أحد التصاميم التي ابتكرها كين وآخرون يقوم بزراعة مشتركة لخلايا الكبد الأولية للفئران وخلايا الأرومة الليفية 3T3-J2 في مصفوفة 8×8 من الآبار الميكروفلويدية. [ 72 ] ينقسم كل بئر إلى حجرتين. تحتوي الحجرة الأولى على خلايا الكبد الأولية للفئران وخلايا الأرومة الليفية 3T3-J2، وهي مصنوعة من الزجاج لضمان التصاق الخلايا. تتصل كل حجرة من الحجرتين الأولى والثانية بشبكة ميكروفلويدية توفر الركائز الأيضية وتزيل النواتج الأيضية.  يفصل غشاء من مادة PDMS بسمك 100 ميكرومتر الحجرة الأولى عن الحجرة الثانية، مما يسمح بتوصيل الحجرة الثانية بشبكة ميكروفلويدية أخرى تُمرر  هواء الغرفة عند درجة حرارة 37 درجة مئوية مع 10% من ثاني أكسيد الكربون، مما يوفر تبادلًا هوائيًا لخلايا الكبد. يُثبت إنتاج اليوريا والبروتين في حالة الاستقرار جدوى استخدام هذا الجهاز في دراسات السمية عالية الإنتاجية. [ 72 ]

يُقدّم تصميم آخر من كانغ وآخرون زراعة مشتركة لخلايا الكبد الأولية للفئران والخلايا البطانية . [ 73 ] تُصنع قناة واحدة أولًا، ثم تُزرع خلايا الكبد والخلايا البطانية على الجهاز، ويفصل بينهما طبقة رقيقة من مادة ماتريجيل . تتشارك الركائز الأيضية ونواتجها الثانوية هذه القناة لتزويدها أو إزالتها. لاحقًا، تُصنع قناة مزدوجة، حيث تمتلك الخلايا البطانية وخلايا الكبد قنواتها الخاصة لتزويد الركائز أو إزالة النواتج الثانوية. يُشير إنتاج اليوريا والنتيجة الإيجابية لاختبار تكاثر فيروس التهاب الكبد ب (HBV) إلى إمكانية استخدام هذا التصميم لدراسة الفيروسات الكبدية. [ 73 ]

توجد تطبيقات أخرى لتقنية الكبد على رقاقة. فقد طوّر لو وزملاؤه نموذجًا لورم كبدي على رقاقة. وأثبت نموذج الورم الكبدي الحيوي المحاكي، والمبني على مصفوفة الكبد منزوعة الخلايا (DLM) وجيلاتين ميثاكريلويل (GelMA)، أنه تصميم مناسب لإجراء المزيد من الدراسات المضادة للأورام. [ 74 ] كما قام تشو وزملاؤه بتحليل أضرار الكحول على الخلايا الكبدية، بالإضافة إلى الإشارات الخلوية وعملية التعافي. [ 78 ] وقد أمكن أيضًا تطوير رقائق زراعة مشتركة يمكن استخدامها لدراسة التفاعلات الأيضية. [ 79 ]

أظهرت تقنية الكبد على رقاقة إمكاناتها الكبيرة في الأبحاث المتعلقة بالكبد. وتتركز الأهداف المستقبلية لهذه التقنية على محاكاة بيئة الكبد بشكل أكثر واقعية، بما في ذلك الكواشف في السوائل، وأنواع الخلايا، وإطالة فترة البقاء على قيد الحياة، وما إلى ذلك. [ 73 ]

البروستات

يستند إعادة بناء ظهارة البروستاتا إلى أدلة تشير إلى أنها موقع بدء تكوّن الخلايا السرطانية في النقائل. [ 80 ] [ 81 ] تُعدّ هذه الأنظمة بمثابة الخطوة التالية في تطوير زراعة الخلايا من الفئران إلى زراعة الخلايا البشرية ثنائية الأبعاد، ثم ثلاثية الأبعاد. [ 82 ] [ 8 ] وقد مكّنت التطورات في مادة PDMS من ابتكار أنظمة ميكروفلويدية توفر ميزة ضبط التضاريس، وتبادل الغازات والسوائل ، بالإضافة إلى سهولة الملاحظة باستخدام المجهر التقليدي. [ 83 ]

قدّم باحثون في جامعة غرونوبل ألب منهجية تستخدم نظامًا ميكروفلويديًا في محاولة لبناء نموذج حيوي لظهارة البروستاتا. يركز هذا النهج على تكوين قناة ميكروية أسطوانية، تحاكي شكل القناة الإفرازية البشرية التي تقع فيها الظهارة. [ 84 ] [ 85 ] تم تقييم أقطار مختلفة للقناة الميكروية لضمان نجاح زراعة الخلايا، ولوحظ أن الأقطار التي تتراوح بين 150 و400 ميكرومتر  هي الأكثر نجاحًا. علاوة على ذلك، استمر الالتصاق الخلوي طوال فترة التجربة، على الرغم من تطبيق إجهاد فيزيائي من خلال تغييرات في تيارات الميكروفلويد.

يهدف هذا التصميم إلى تسهيل جمع سائل البروستاتا، بالإضافة إلى قياس استجابات الخلايا للتغيرات في البيئة الدقيقة . [ 86 ] [ 87 ] علاوة على ذلك، تُمكّن تقنية "البروستاتا على شريحة" من محاكاة سيناريوهات انتشار السرطان ، مما يسمح بتقييم الأدوية المرشحة وغيرها من الأساليب العلاجية. [ 88 ] [ 89 ] كما أن قابلية التوسع في هذه الطريقة تُعدّ جذابة للباحثين، حيث يضمن استخدام القوالب القابلة لإعادة الاستخدام انخفاض تكلفة الإنتاج. [ 90 ]

وعاء دموي

غالباً ما تنجم أمراض القلب والأوعية الدموية عن تغيرات في بنية ووظيفة الأوعية الدموية الصغيرة. فعلى سبيل المثال، تشير معدلات ارتفاع ضغط الدم المبلغ عنها ذاتياً إلى ازدياد هذه المعدلات، وفقاً لتقرير صادر عام 2003 عن المسح الوطني لفحص الصحة والتغذية . [ 91 ] ويمكن لمنصة الموائع الدقيقة التي تحاكي الاستجابة البيولوجية للشريان أن تُمكّن من إجراء فحوصات قائمة على الأعضاء بشكل أكثر تواتراً خلال تجارب تطوير الأدوية، فضلاً عن توفير فهم شامل للآليات الكامنة وراء التغيرات المرضية في الشرايين الصغيرة، وتطوير استراتيجيات علاجية أفضل. ويرى أكسل غونتر من جامعة تورنتو أن هذه الأجهزة القائمة على تقنية الأنظمة الكهروميكانيكية الدقيقة (MEMS) قد تُسهم في تقييم حالة الأوعية الدموية الدقيقة للمريض في بيئة سريرية ( الطب الشخصي ). [ 92 ]

تشمل الطرق التقليدية المستخدمة لدراسة الخصائص الذاتية للأوعية المقاومة المعزولة (الشرايين الصغيرة والشرايين التي يتراوح قطرها بين 30  و300 ميكرومتر) تقنية قياس ضغط العضلات . إلا أن هذه الطرق تتطلب حاليًا كوادر بشرية ماهرة، كما أنها غير قابلة للتطبيق على نطاق واسع. ويمكن لتقنية "الشريان على شريحة" أن تتغلب على العديد من هذه القيود من خلال دمج شريان على منصة قابلة للتطوير، وغير مكلفة، وربما مؤتمتة في تصنيعها. 

تم تطوير منصة ميكروفلويدية قائمة على الأعضاء كمختبر على رقاقة يمكن تثبيت وعاء دموي هش عليه، مما يسمح بدراسة محددات اختلالات الشرايين المقاومة.

تتميز البيئة الدقيقة للشريان بدرجة الحرارة المحيطة، والضغط عبر الجدار ، وتركيزات الأدوية داخل وخارج تجويف الشريان . وتؤدي المدخلات المتعددة من هذه البيئة الدقيقة إلى مجموعة واسعة من المحفزات الميكانيكية أو الكيميائية على خلايا العضلات الملساء والخلايا البطانية التي تبطن الجدران الخارجية والداخلية للشريان، على التوالي. وتُعد الخلايا البطانية مسؤولة عن إطلاق عوامل تضييق وتوسيع الأوعية الدموية ، وبالتالي تعديل توترها. ويُعرَّف توتر الأوعية الدموية بأنه درجة التضيق داخل الوعاء الدموي نسبةً إلى قطره الأقصى. [ 93 ] وتشير المفاهيم المرضية الحالية إلى أن التغيرات الطفيفة في هذه البيئة الدقيقة لها تأثيرات واضحة على توتر الشرايين، ويمكن أن تُغير بشكل كبير مقاومة الأوعية الدموية الطرفية . ويعتقد المهندسون القائمون على هذا التصميم أن إحدى نقاط قوته تكمن في قدرته على التحكم في التأثيرات المكانية والزمانية غير المتجانسة الموجودة داخل البيئة الدقيقة ومحاكاتها، في حين أن بروتوكولات قياس التوتر العضلي، بحكم تصميمها، لم تُنشئ سوى بيئات دقيقة متجانسة . [ 92 ] لقد أثبتوا أنه من خلال توصيل الفينيليفرين من خلال قناة واحدة فقط من القناتين اللتين توفران التروية الفائقة للجدران الخارجية، فإن الجانب المواجه للدواء يتقلص أكثر بكثير من الجانب المقابل للدواء.

صُممت شريحة الشريان لزراعة العينة بشكل قابل للعكس. يحتوي الجهاز على شبكة قنوات دقيقة، ومنطقة لتحميل الشريان، ومنطقة منفصلة لفحصه. توجد قناة دقيقة تُستخدم لتحميل قطعة الشريان، وعند إغلاق بئر التحميل، تُستخدم أيضًا كقناة تروية ، لمحاكاة عملية توصيل الدم الشرياني المغذي إلى شبكة الشعيرات الدموية في النسيج الحيوي. [ 94 ] يُستخدم زوج آخر من القنوات الدقيقة لتثبيت طرفي قطعة الشريان. أخيرًا، يُستخدم الزوج الأخير من القنوات الدقيقة لتوفير معدلات تدفق تروية فائقة، للحفاظ على النشاط الفسيولوجي والأيضي للعضو من خلال توصيل وسط داعم ثابت عبر الجدار الخارجي للشريان. يتصل سخان كهروحراري ومقاوم حراري بالشريحة، ويحافظان على درجات حرارة فسيولوجية في منطقة فحص الشريان.

يساعد بروتوكول تحميل وتثبيت عينة النسيج في منطقة الفحص على فهم كيفية مراعاة هذا النهج لوظائف العضو بأكمله. بعد غمر قطعة النسيج في بئر التحميل، تتم عملية التحميل بواسطة محقنة تسحب تدفقًا ثابتًا من محلول منظم من الطرف البعيد لقناة التحميل. يؤدي ذلك إلى نقل الشريان نحو موضعه المخصص. يتم ذلك مع إغلاق خطوط التثبيت والتروية الفائقة الداخلة والخارجة. بعد إيقاف المضخة ، يُطبق ضغط دون الضغط الجوي عبر إحدى قنوات التثبيت. ثم بعد إغلاق بئر التحميل بإحكام، تُعرَّض قناة التثبيت الثانية لضغط دون الضغط الجوي. الآن، أصبح الشريان متناظرًا في منطقة الفحص، وتشعر القطعة بضغط عبر جدار الشريان. تُفتح القنوات المتبقية، ويتم ضبط التروية والتروية الفائقة باستخدام مضخات حقن منفصلة. [ 92 ]

استُخدمت تقنية الأوعية الدموية على رقاقة لدراسة العديد من العمليات المرضية. فعلى سبيل المثال، طوّر علي رضا مشاقي وزملاؤه نموذجًا لدراسة متلازمة النزف الفيروسي، التي تتضمن فقدان سلامة الأوعية الدموية الناجم عن الفيروس. استُخدم هذا النموذج لدراسة مرض فيروس إيبولا ودراسة الأدوية المضادة له. [ 95 ] وفي عام 2021، جرى تكييف هذا النهج لمحاكاة حمى لاسا وإظهار التأثيرات العلاجية للببتيد FX-06 في علاج مرض فيروس لاسا. [ 96 ]

جلد

يُعدّ جلد الإنسان خط الدفاع الأول ضد العديد من مسببات الأمراض، وهو نفسه عرضة لمجموعة متنوعة من الأمراض والمشاكل، مثل السرطانات والالتهابات. ولذلك، تشمل تطبيقات تقنية "الجلد على رقاقة" (SoC) اختبار المستحضرات الصيدلانية ومستحضرات التجميل الموضعية، ودراسة أمراض الجلد والالتهابات، [ 97 ] و"إنشاء فحوصات خلوية آلية غير جراحية " للكشف عن وجود مستضدات أو أجسام مضادة قد تدل على وجود مسبب مرض. [ 98 ] وعلى الرغم من تنوع التطبيقات المحتملة، إلا أن الأبحاث التي أُجريت لتطوير "الجلد على رقاقة" لا تزال قليلة نسبيًا مقارنةً بالعديد من تقنيات "الأعضاء على رقاقة" الأخرى، مثل الرئتين والكليتين. [ 99 ] تُعيق مشكلاتٌ مثل انفصال دعامة الكولاجين عن القنوات الدقيقة، [ 99 ] وعدم اكتمال تمايز الخلايا، [ 100 ] والاستخدام السائد لمادة بولي (ثنائي ميثيل سيلوكسان) (PDMS) في تصنيع الأجهزة، والتي ثبت أنها تُسرّب مواد كيميائية إلى العينات البيولوجية ولا يُمكن إنتاجها بكميات كبيرة، [ 101 ] توحيدَ المنصة. ومن الصعوبات الإضافية تباين دعامات زراعة الخلايا، أو المادة الأساسية التي تُزرع فيها الخلايا، المستخدمة في أجهزة الجلد على رقاقة. في جسم الإنسان، تُعرف هذه المادة باسم المصفوفة خارج الخلوية.

تتكون المادة الخلوية خارج الخلية (ECM) بشكل أساسي من الكولاجين، وقد تم اختبار العديد من الدعامات القائمة على الكولاجين في نماذج SoC. يميل الكولاجين إلى الانفصال عن الهيكل الميكروفلويدي أثناء الاستزراع نتيجةً لانقباض الخلايا الليفية . حاولت إحدى الدراسات معالجة هذه المشكلة من خلال مقارنة خصائص دعامات الكولاجين من ثلاثة مصادر حيوانية مختلفة: جلد الخنزير، وذيل الفأر، وأقدام البط. [ 99 ] كما واجهت دراسات أخرى مشكلات الانفصال بسبب الانقباض، وهو ما قد يكون إشكاليًا نظرًا لأن عملية التمايز الكامل للجلد قد تستغرق عدة أسابيع. [ 99 ] تم تجنب مشكلات الانقباض باستبدال دعامات الكولاجين بمصفوفة جلدية قائمة على الفيبرين ، والتي لا تنقبض. [ 101 ] لوحظ أيضًا زيادة في تمايز الخلايا وتكوين طبقات خلوية في الزراعة الميكروفلويدية مقارنةً بالزراعة الساكنة التقليدية، وهو ما يتوافق مع نتائج سابقة تشير إلى تحسن التفاعلات بين الخلايا ومع المادة الخلالية نتيجةً للتروية الديناميكية، أو زيادة النفاذية عبر الفراغات الخلالية بفعل الضغط الناتج عن التدفق المستمر للوسط. [ 11 ] [ 102 ] يُعتقد أن هذا التحسن في التمايز والنمو ناتج جزئيًا عن إجهاد القص الناتج عن تدرج الضغط على طول القناة الميكروية بسبب تدفق السائل، [ 103 ] والذي قد يُحسّن أيضًا إمداد الخلايا غير المجاورة مباشرةً للوسط بالعناصر الغذائية . في الزراعات الساكنة، المستخدمة في نماذج الجلد التقليدية، تتلقى الخلايا العناصر الغذائية في الوسط فقط عن طريق الانتشار، بينما تُحسّن التروية الديناميكية تدفق العناصر الغذائية عبر الفراغات الخلالية، أو الفجوات بين الخلايا. [ 103 ] وقد ثبت أيضاً أن هذا التروية الدموية تُحسّن تكوين الوصلات المحكمة في الطبقة القرنية ، وهي الطبقة الخارجية الصلبة للبشرة، والتي تُشكّل الحاجز الرئيسي لاختراق الطبقة السطحية من الجلد. [ 104 ]

قد يُحسّن التروية الديناميكية أيضًا من حيوية الخلايا، كما يتضح من وضع نموذج جلدي تجاري في منصة ميكروفلويدية، مما أدى إلى إطالة عمره المتوقع لعدة أسابيع. [ 105 ] كما أظهرت هذه الدراسة المبكرة أهمية بصيلات الشعر في نماذج الجلد المكافئة. تُعد بصيلات الشعر المسار الرئيسي لوصول الكريمات الموضعية وغيرها من المواد المطبقة على سطح الجلد إلى الطبقة تحت الجلد، وهي سمة غالبًا ما تغفلها الدراسات الحديثة. [ 105 ]

طوّرت إحدى الدراسات نموذجًا سريريًا يتكون من ثلاث طبقات: البشرة ، والأدمة ، والطبقة البطانية ، مفصولة بأغشية مسامية، لدراسة الوذمة ، وهي تورم ناتج عن تراكم السوائل خارج الخلوية، وتُعد استجابة شائعة للعدوى أو الإصابة، وخطوة أساسية لإصلاح الخلايا. وقد أظهرت الدراسة أن الاستخدام المسبق لكريم ديكساميثازون، وهو كريم ستيرويدي ذو خصائص مضادة للالتهاب، يقلل من هذا التورم في النموذج السريري. [ 97 ]

بطانة الرحم

تم تصميم نموذج لبطانة الرحم لدورها في انغراس البويضة ومراحل الحمل الأخرى . [ 106 ]

إنسان على شريحة

يعمل الباحثون على تطوير نظام زراعة خلايا ميكروفلويدي ثلاثي الأبعاد متعدد القنوات، يُقسّم البيئات الدقيقة التي تُزرع فيها التجمعات الخلوية ثلاثية الأبعاد لمحاكاة أعضاء متعددة في الجسم. [ 107 ] معظم نماذج الأعضاء على رقاقة المتوفرة حاليًا لا تُزرع إلا نوعًا واحدًا من الخلايا، لذا فرغم أنها قد تكون نماذج صالحة لدراسة وظائف الأعضاء الكاملة، إلا أن التأثير الجهازي للدواء على جسم الإنسان لا يكون مؤكدًا.

على وجه الخصوص، تم تطوير نموذج محاكاة متكامل لزراعة الخلايا (μCCA) يشمل خلايا الرئة، وخلايا الكبد المسؤولة عن استقلاب الأدوية، والخلايا الدهنية . رُبطت هذه الخلايا في شبكة سائلة ثنائية الأبعاد مع وسط زراعة يدور كبديل للدم، مما يوفر نظام نقل فعال للمغذيات، مع إزالة الفضلات من الخلايا في الوقت نفسه. [ 108 ] ويؤكد تشانغ وزملاؤه أن "تطوير نموذج μCCA وضع الأساس لنموذج حركية دوائية واقعي في المختبر ، ووفر نظامًا حيويًا متكاملًا لزراعة أنواع متعددة من الخلايا بدقة عالية تحاكي الظروف الحيوية". وقد طوروا شريحة ميكروفلويدية تحاكي الإنسان، حيث يزرعون أربعة أنواع مختلفة من الخلايا لمحاكاة أربعة أعضاء بشرية: الكبد، والرئة، والكلى، والدهون. [ 109 ] وركزوا على تطوير وسط زراعة قياسي خالٍ من المصل يكون مفيدًا لجميع أنواع الخلايا الموجودة في الجهاز. عادةً ما تستهدف أوساط الزراعة القياسية المُحسّنة نوعًا خلويًا محددًا، بينما تتطلب شريحة تحاكي الإنسان وسطًا مشتركًا. في الواقع، يدّعون أنهم اكتشفوا وسطًا لزراعة الخلايا، يحافظ عند استخدامه لتروية جميع مزارع الخلايا في الجهاز الميكروفلويدي، على مستويات وظائف الخلايا. ويضمن رفع حساسية الخلايا المزروعة في المختبر صلاحية الجهاز، أو أن أي دواء يُحقن في القنوات الدقيقة سيحفز استجابة فسيولوجية واستقلابية مماثلة لتلك التي تحدث في الأعضاء الكاملة لدى الإنسان.

تم تصميم وتقييم نموذج "الإنسان على شريحة" الذي يسمح بضبط النقل الميكروفلويدي إلى أنسجة متعددة باستخدام مشغل مائع واحد، وذلك لنمذجة ارتفاع سكر الدم في مرحلة ما قبل السكري باستخدام أنسجة الكبد والبنكرياس. [ 110 ]

مع التطور المتزايد لهذا النوع من الرقائق، ستتمكن شركات الأدوية من قياس التأثيرات المباشرة لتفاعل عضو ما على عضو آخر. على سبيل المثال، سيتم فحص توصيل المواد الكيميائية الحيوية للتأكد من أنها، حتى وإن أفادت نوعًا معينًا من الخلايا، لا تُؤثر سلبًا على وظائف الخلايا الأخرى. من المحتمل بالفعل إمكانية طباعة هذه الأعضاء باستخدام طابعات ثلاثية الأبعاد، لكن التكلفة باهظة. يُعالج تصميم أجهزة محاكاة حيوية للجسم بأكمله أحد أهم تحفظات شركات الأدوية تجاه تقنية "الأعضاء على رقائق"، ألا وهو عزل الأعضاء. ومع ازدياد سهولة الوصول إلى هذه الأجهزة، يزداد تعقيد التصميم بشكل كبير. سيتعين على الأنظمة قريبًا توفير الاضطراب الميكانيكي وتدفق السوائل في آنٍ واحد عبر الجهاز الدوري . يقول تاكاياما من جامعة ميشيغان : "أي شيء يتطلب تحكمًا ديناميكيًا بدلًا من التحكم الثابت فقط يُعد تحديًا". [ 111 ] وقد تصدى فريق ليندا غريفيث لهندسة الأنسجة من معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا جزئيًا لهذا التحدي. تم تطوير نظام معقد متعدد الأعضاء على شريحة واحدة، يضم 4 أو 7 أو 10 أعضاء متصلة ببعضها البعض عبر نظام تحكم سائل. [ 112 ] ويستطيع هذا النظام الحفاظ على وظائف هذه الأعضاء لأسابيع.

استبدال التجارب على الحيوانات

في المراحل المبكرة لتطوير الأدوية، كانت النماذج الحيوانية الوسيلة الوحيدة للحصول على بيانات حيوية تتنبأ بالاستجابات الدوائية الحركية لدى الإنسان. إلا أن التجارب على الحيوانات طويلة ومكلفة ومثيرة للجدل. فعلى سبيل المثال، غالبًا ما تُخضع النماذج الحيوانية لتقنيات ميكانيكية أو كيميائية تحاكي الإصابات البشرية. كما تُثار مخاوف بشأن صحة هذه النماذج الحيوانية، نظرًا لقصورها في استقراء النتائج بين الأنواع. [ 113 ] علاوة على ذلك، توفر النماذج الحيوانية تحكمًا محدودًا للغاية في المتغيرات الفردية، وقد يكون من الصعب استخلاص معلومات محددة. لذلك، أعلنت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في أبريل 2025 عن نيتها إلغاء متطلبات الاختبارات الحيوانية الإلزامية تدريجيًا لبعض فئات الأدوية، مما يشير إلى قبول تنظيمي أوسع لمنهجيات جديدة. تتراوح هذه المنهجيات من الأنظمة الفيزيولوجية الدقيقة، المعروفة أيضًا باسم "العضو على رقاقة"، إلى النمذجة القائمة على الذكاء الاصطناعي بهدف تسريع التطوير ما قبل السريري . [ 114 ]

لذا، يجب جعل محاكاة الاستجابات الفسيولوجية البشرية في نموذج المختبر أكثر سهولة من حيث التكلفة، وتوفير تحكم على مستوى الخلايا في التجارب البيولوجية: إذ يمكن لأنظمة الموائع الدقيقة المحاكية للأنظمة الحيوية أن تحل محل التجارب على الحيوانات . ويمكن لتطوير الرقائق الحيوية القائمة على تقنية الأنظمة الكهروميكانيكية الدقيقة (MEMS) التي تحاكي الاستجابات المرضية المعقدة على مستوى الأعضاء أن يُحدث ثورة في العديد من المجالات، بما في ذلك علم السموم وعملية تطوير المستحضرات الصيدلانية والتجميلية التي تعتمد على التجارب على الحيوانات والتجارب السريرية . [ 115 ]

في الآونة الأخيرة، طُوّرت أنظمة إرواء خلوي في المختبر تعتمد على الأسس الفيزيولوجية لتوفير بيئة زراعة خلوية قريبة من بيئة الخلايا الحية. وقد حظيت منصات الاختبار الجديدة القائمة على أنظمة الإرواء متعددة الحجرات باهتمام ملحوظ في علم الأدوية وعلم السموم. وتهدف هذه الأنظمة إلى توفير بيئة زراعة خلوية تحاكي بيئة الجسم الحي، وذلك لإعادة إنتاج آليات الجسم الحي أو عمليات الامتصاص والتوزيع والتمثيل الغذائي والإخراج (ADME) بشكل أكثر موثوقية. وتُعدّ أنظمة الإرواء الخلوي في المختبر، إلى جانب النمذجة الحركية، أدوات واعدة لدراسة العمليات المختلفة المتعلقة بالحركية السمية للمواد الغريبة في المختبر.

تُبذل جهودٌ حثيثة لتطوير أنظمة زراعة الخلايا المصنّعة بتقنية الميكرو، بهدف إنشاء نماذج تحاكي جوانب من جسم الإنسان بأكبر قدرٍ ممكن من الدقة، وتقديم أمثلة تُبيّن إمكانية استخدامها في تطوير الأدوية، مثل تحديد التفاعلات الدوائية التآزرية ومحاكاة التفاعلات الأيضية بين أعضاء متعددة. وقد تُسهم الأجهزة متعددة الحجرات القائمة على تقنية الموائع الدقيقة، ولا سيما تلك التي تُمثّل نماذج حركية دوائية قائمة على الأسس الفيزيولوجية ( PBPK ) التي تُحاكي انتقال كتلة المركبات في نماذج حجرات جسم الثدييات، في تحسين عملية تطوير الأدوية. وتتمتع بعض التقنيات الناشئة بالقدرة على قياس عمليات بيولوجية متعددة في زراعة مشتركة لأنواع خلايا مختلطة، وخلايا من أجزاء مختلفة من الجسم، مما يُشير إلى توفير تشابه أكبر مع النماذج الحية. [ 116 ]

تهدف النماذج الرياضية لحركية الدواء (PK) إلى تقدير منحنيات تركيز الدواء مع الزمن داخل كل عضو بناءً على الجرعة الأولية. يمكن أن تكون هذه النماذج الرياضية بسيطة نسبيًا، حيث تُعامل الجسم كحجرة واحدة يصل فيها توزيع الدواء إلى حالة توازن سريعة بعد تناوله. وتكون هذه النماذج الرياضية دقيقة للغاية عند معرفة جميع المعايير ذات الصلة. ويمكن للنماذج التي تجمع بين نماذج PK أو PBPK مع نماذج PD أن تتنبأ بالتأثيرات الدوائية المعتمدة على الزمن. وبات بإمكاننا اليوم، باستخدام نماذج PBPK ، التنبؤ بحركية أي مادة كيميائية تقريبًا في جسم الإنسان، انطلاقًا من المبادئ الأساسية. ويمكن أن تكون هذه النماذج إما بسيطة للغاية، مثل نماذج الاستجابة للجرعة الإحصائية، أو متطورة ومبنية على بيولوجيا الأنظمة، وذلك وفقًا للهدف المنشود والبيانات المتاحة. وكل ما نحتاجه لهذه النماذج هو قيم معايير دقيقة للجزيء محل الدراسة.

يمكن استخدام أنظمة زراعة الخلايا الميكروفلويدية، مثل نظائر زراعة الخلايا الميكروية (μCCAs)، بالتزامن مع نماذج PBPK. تُحاكي هذه الأجهزة المصغرة، والتي تُعرف أيضًا باسم أجهزة الجسم على رقاقة، تفاعلات الأنسجة المتعددة في ظل ظروف تدفق سوائل قريبة من الظروف الفيزيولوجية وبنسب أحجام واقعية بين الأنسجة. يمكن استخدام البيانات المُستقاة من هذه الأنظمة لاختبار الفرضيات الآلية وتحسينها. كما تُمكّننا تقنية التصنيع الميكروي من تصميمها حسب الطلب وتحديد أحجام حجرات الأعضاء بدقة بما يتناسب مع بعضها البعض.

نظرًا لإمكانية استخدام الجهاز مع الخلايا الحيوانية والبشرية على حد سواء، فإنه يُسهّل عملية استقراء النتائج بين الأنواع المختلفة. وباستخدامه مع نماذج PBPK، يُتيح الجهاز تقدير التركيزات الفعّالة التي يُمكن استخدامها في الدراسات على النماذج الحيوانية أو للتنبؤ بالاستجابة البشرية. وفي تطوير الأجهزة متعددة الحجرات، يُمكن الاستعانة بنماذج تمثيل الجسم البشري، كتلك الموجودة في نماذج PBPK المستخدمة، لتوجيه تصميم الجهاز فيما يتعلق بترتيب الحجرات ووصلات القنوات السائلة، وذلك لتعزيز عملية تطوير الدواء، مما يُؤدي إلى زيادة فرص النجاح في التجارب السريرية.

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ تشانغ، بويانغ؛ كورولج، أناستاسيا؛ لاي، بنجامين فوك لون؛ راديسيتش، ميليكا (2018-08-01). "تطورات في هندسة الأعضاء على رقاقة". مجلة Nature Reviews Materials . 3 (8): 257–278 . Bibcode : 2018NatRM...3..257Z . doi : 10.1038/s41578-018-0034-7 . ISSN 2058-8437 . S2CID 69815527 .  
  2. ↑ بهاتيا، سانجيتا ن؛ إنجبر، دونالد إي (2014). "أعضاء دقيقة على رقائق". مجلة نيتشر للتكنولوجيا الحيوية . 32 (8): 760-772 . doi : 10.1038/nbt.2989 . ISSN 1087-0156 . PMID 25093883. S2CID 988255 .   
  3. ↑ رمضان، ق؛ زوروب، م (2020). "هندسة الأعضاء على رقاقة: نحو سد الفجوة بين المختبر والصناعة" . علم الموائع الدقيقة الحيوية . 14 (4): 041501. doi : 10.1063/5.0011583 . PMC 7367691. PMID 32699563 .  
  4. ↑ إنجبر، دونالد إي. (25 مارس 2022). "أعضاء بشرية على رقائق لنمذجة الأمراض، وتطوير الأدوية، والطب الشخصي" . مجلة Nature Reviews Genetics . 23 (8). Springer Science and Business Media LLC: 467–491 . Bibcode : 2022NRvG...23..467I . doi : 10.1038/s41576-022-00466-9 . ISSN 1471-0056 . PMC 8951665. PMID 35338360 .   
  5. ↑ ويست، ج. (يناير 2022). "هندسة النظم في القياسات الفيزيائية الدقيقة". أعضاء على رقاقة . 4 100016. doi : 10.1016/j.ooc.2022.100016 . S2CID 245970804 . 
  6. ↑ تانغ هـ، أبوليلة ي، سي ل، أورتيغا-بريتو أ.م، مامري س.ل، إنغبر د.إ، مشاغي أ (نوفمبر 2020). " أعضاء بشرية على رقائق لعلم الفيروسات" . تريندز ميكروبيول . 28 (11): 934-946 . doi : 10.1016/j.tim.2020.06.005 . PMC 7357975. PMID 32674988 .  
  7. ↑ زوي-دانتسيس، ليمور؛ جاياراجان، فيغنيش؛ تشيرش، جورج م.؛ كام، روجر د.؛ ماغالهايس، جواو بيدرو دي؛ مويندارباري، عماد (2025). " الشيخوخة على رقاقة: تسخير إمكانات تقنيات الموائع الدقيقة في أبحاث الشيخوخة والتجديد" . مواد الرعاية الصحية المتقدمة . 14 (20) 2500217. doi : 10.1002/adhm.202500217 . PMC 12333483. PMID 40509615 .  
  8. 1 2 3 هوه د، هاميلتون جي إيه، إنجبر دي إي (ديسمبر 2011). "من زراعة الخلايا ثلاثية الأبعاد إلى الأعضاء على رقائق" . اتجاهات في بيولوجيا الخلية . 21 (12): 745-54 . doi : 10.1016/j.tcb.2011.09.005 . PMC 4386065. PMID 22033488 .  
  9. ↑ تشيرنيافسكا م (ديسمبر 2025). " نماذج الأعضاء على رقاقة لتطوير العلاجات المناعية للسرطان" . علم المناعة السرطانية، العلاج المناعي . 72 (12): 3971-3983 . doi : 10.1007/s00262-023-03572-7 . PMC 10700206. PMID 37923890 .  
  10. ↑ موير، م. و. (مارس 2011). "أعضاء على رقاقة لتطوير أسرع للأدوية" . مجلة ساينتفك أمريكان . 304 (3): 19. doi : 10.1038/scientificamerican0311-19a . PMID 21438480 . 
  11. 1 2 3 4 5 بهاتيا إس إن، إنجبر دي إي (أغسطس 2014). "أعضاء ميكروفلويدية على رقائق". مجلة نيتشر للتكنولوجيا الحيوية . 32 (8): 760-772 . doi : 10.1038/nbt.2989 . PMID 25093883. S2CID 988255 .  
  12. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ هوانغ واي، ويليامز جيه سي، جونسون إس إم (يونيو ٢٠١٢). "شريحة دماغ على رقاقة: فرص وتحديات تطبيق تقنية الموائع الدقيقة على الأنسجة السليمة". مختبر على رقاقة . ١٢ (١٢): ٢١٠٣-٢١١٧ . doi : 10.1039/c2lc21142d . PMID 22534786 . 
  13. ↑ سيرفايس، برام؛ محمودي، نيجار؛ غوتام، فيني؛ تونغ، وي؛ إيبوتسون، مايكل ر.؛ نيسبيت، ديفيد ر.؛ كولينز، ديفيد (أغسطس 2024). "هندسة منصات الدماغ على رقاقة" . مجلة Nature Reviews Bioengineering . 2 (8): 691-709 . doi : 10.1038/s44222-024-00184-3 . ISSN 2731-6092 . 
  14. 1 2 هامبل سي (أكتوبر 2015). "زراعة شرائح الدماغ العضوية: مراجعة" . علم الأعصاب . 305 : 86-98 . doi : 10.1016/j.neuroscience.2015.07.086 . PMC 4699268. PMID 26254240 .  
  15. 1 2 تشو إس، وود إيه، بولبي إم آر (مارس 2007). "شرائح الدماغ كنماذج للأمراض التنكسية العصبية ومنصات فحص لتحديد علاجات جديدة" . علم الأدوية العصبية الحالي . 5 (1): 19-33 . doi : 10.2174/157015907780077105 . PMC 2435340. PMID 18615151 .  
  16. ↑ نانس إي إيه، وودوورث جي إف، سايلور كيه إيه، شيه تي واي، شو كيو، سواميناثان جي، وآخرون . (أغسطس 2012). "طلاء كثيف من بولي (إيثيلين جلايكول) يُحسّن اختراق الجسيمات النانوية البوليمرية الكبيرة داخل أنسجة المخ" . مجلة ساينس ترانسليشنال ميديسين . 4 (149): 149ra119. doi : 10.1126/scitranslmed.3003594 . PMC 3718558. PMID 22932224 .   
  17. ↑ ستوبيني إل، بوخس بي إيه، مولر دي (أبريل 1991). "طريقة بسيطة لزراعة الأنسجة العصبية في بيئة عضوية" . مجلة أساليب علم الأعصاب . 37 (2): 173-182 . doi : 10.1016/0165-0270(91)90128-m . PMID 1715499. S2CID 25937257 .  
  18. ↑ رامباني ك، فوكاسينوفيتش ج، غليزر أ، بوتر إس إم (يونيو 2009). "زراعة شرائح دماغية سميكة: نظام تروية دقيقة ثلاثية الأبعاد بين الخلايا لتعزيز حيويتها" . مجلة أساليب علم الأعصاب . 180 (2): 243-254 . doi : 10.1016/j.jneumeth.2009.03.016 . PMC 2742628. PMID 19443039 .  
  19. ↑ فان واي، نغوين دي تي، أكاي واي، شو إف، أكاي إم (مايو 2016). "هندسة شريحة لعلاج سرطان الدماغ لفحص الأدوية عالي الإنتاجية" . التقارير العلمية . 6 (1) 25062. Bibcode : 2016NatSR...625062F . doi : 10.1038/srep25062 . PMC 4858657. PMID 27151082 .  
  20. ^ فان دير هيلم MW، فان دير مير AD، Eijkel JC، van den Berg A، Segerink LI (2016/01/02). “تكنولوجيا الجهاز على الرقاقة الدقيقة لأبحاث حاجز الدم في الدماغ” . حواجز الأنسجة . 4 (1) هـ1142493. دوى : 10.1080/21688370.2016.1142493 . بمك 4836466 . بميد 27141422 .  
  21. ↑ غريب إل إم، وولبرز إف، دي واغينار بي، تير براك بي إم، ويكسلر بي بي، روميرو آي إيه، وآخرون (فبراير 2013). "حاجز الدم الدماغي على شريحة: منصة ميكروفلويدية لتعديل وظيفة حاجز الدم الدماغي ميكانيكيًا وكيميائيًا حيويًا" ( ملف PDF) . الأجهزة الطبية الحيوية الدقيقة . 15 (1): 145-150 . doi : 10.1007/s10544-012-9699-7 . PMID 22955726. S2CID 207098493 .   
  22. ↑ براون، جيه. إيه.، بينسابين، في.، ماركوف، دي. إيه.، ألواردت، في.، نيلي، إم. دي.، شي، إم.، وآخرون . (سبتمبر 2015). "إعادة بناء وظائف وبنية الحاجز الدموي الدماغي على شريحة: مفاعل حيوي ميكروفلويدي عصبي وعائي جديد" . بيوميكروفلويديكس . 9 (5) 054124. doi : 10.1063/1.4934713 . PMC 4627929. PMID 26576206 .   
  23. ↑ كويفال أ، غاتامانيني ن ر، بيرو س م، جيل ر، ميرزائي م، ماكيني ر أ، يونكر د (فبراير 2010). "حجرة ومسبار ميكروفلويدي للتروية الدقيقة لشرائح الدماغ العضوية". مختبر على رقاقة . 10 (3): 326-334 . doi : 10.1039/b916669f . PMID 20091004 . 
  24. ↑ ماكنيرني د، قسايمة م.أ، يونكر د (26-01-2018). "مسبار ميكروفلويدي لتروية أنسجة وخلايا الدماغ العضوية العصبية". الميكروفلويديات في الفضاء المفتوح: المفاهيم والتطبيقات . وايلي-في سي إتش فيرلاغ جي إم بي إتش وشركاه كي جي إيه إيه. ص 139-154 . doi : 10.1002/9783527696789.ch8 . ISBN  978-3-527-69678-9.
  25. 1 2 زيداريتش، تانيا؛ غراديسنيك، ليديا؛ فيلنار ، توماز (2022/04/01). "الخلايا النجمية ونماذج الحاجز الدموي الدماغي الاصطناعي البشري" . المجلة البوسنية للعلوم الطبية الأساسية . 22 (5): 651-672 . دوى : 10.17305/bjbms.2021.6943 . ردمك 1840-4812 . بمك 9519155 . بميد 35366791 .   
  26. ↑ رايس، أوليفيا؛ سوريان، أليسون؛ تشين، يوبينغ (14 مايو 2022). "نمذجة الحاجز الدموي الدماغي لعلاج أمراض الجهاز العصبي المركزي" . مجلة هندسة الأنسجة . 13 20417314221095997. doi : 10.1177/20417314221095997 . ISSN 2041-7314 . PMC 9109496. PMID 35586265 .   
  27. ↑ بارك جيه، لي بي كيه، جيونغ جي إس، هيون جيه كيه، لي سي جيه، لي إس إتش (يناير 2015). "دماغ ثلاثي الأبعاد على شريحة مع مستوى تدفق بيني وتطبيقه كنموذج مخبري لمرض الزهايمر". مختبر على شريحة . 15 (1): 141-150 . doi : 10.1039/c4lc00962b . PMID 25317977 . 
  28. ↑ يي واي، بارك جيه، ليم جيه، لي سي جيه، لي إس إتش (ديسمبر 2015). "الجهاز العصبي المركزي ونماذج أمراضه على شريحة". اتجاهات في التكنولوجيا الحيوية . 33 (12): 762-776 . doi : 10.1016/j.tibtech.2015.09.007 . PMID 26497426 . 
  29. ↑ فيرنانديز-موريرا، ف.، سونغ، ب.، سيفاجنانام، ف.، شوفان، أ.س.، فانديفايفر، س.د.، جيس، م.، وآخرون . (يناير 2010). "حلزونات اللانثانيدات المضيئة المقترنة بيولوجيًا كعلامات متعددة للكشف عن المؤشرات الحيوية للسرطان في المختبر على رقاقة" (ملف PDF) . المحلل . 135 (1): 42-52 . Bibcode : 2010Ana...135...42F . doi : 10.1039/b922124g . PMID: 20024180 .  
  30. ↑ سونغ جيه إتش، شولر إم إل (أغسطس 2009). "منع تكوّن فقاعات الهواء في نظام زراعة الخلايا بالتروية الميكروفلويدية باستخدام مصيدة فقاعات ميكروية". الأجهزة الطبية الحيوية الدقيقة . 11 (4): 731-738 . doi : 10.1007/s10544-009-9286-8 . PMID 19212816. S2CID 13314460 .  
  31. 1 2 سامبوي واي، دي أنجيليس آي، رانالدي جي، سكارنو إم إل، ستاماتي إيه، زوكو إف (يناير 2005). "خط خلايا Caco-2 كنموذج للحاجز المعوي: تأثير العوامل الخلوية وعوامل الزراعة على الخصائص الوظيفية لخلايا Caco-2". علم الأحياء الخلوي وعلم السموم . 21 (1): 1-26 . doi : 10.1007/s10565-005-0085-6 . PMID 15868485. S2CID 125735 .  
  32. 1 2 3 4 5 كيم إتش جيه، هوه دي، هاميلتون جي، إنجبر دي إي (يونيو 2012). "أمعاء بشرية على شريحة مأهولة ببكتيريا معوية تخضع لحركات وتدفق شبيهة بالتمعج المعوي". مختبر على شريحة . 12 (12): 2165-74 . رمز Bibcode : 2012LChip..12.2165K . doi : 10.1039/c2lc40074j . PMID 22434367 . 
  33. ↑ كيم إتش جيه، إنجبر دي إي (سبتمبر 2013). "بيئة الأمعاء الدقيقة على رقاقة تحفز خلايا الأمعاء البشرية على الخضوع لتكوين الزغابات". علم الأحياء التكاملي . 5 (9): 1130-1140 . doi : 10.1039/c3ib40126j . PMID 23817533 . 
  34. ↑ شيم كي واي، لي دي، هان جيه، نغوين إن تي، بارك إس، سونغ جيه إتش (يونيو 2017) . "أمعاء دقيقة على شريحة مع بنية زغابات ثلاثية الأبعاد". الأجهزة الطبية الحيوية الدقيقة . 19 (2) 37. doi : 10.1007/s10544-017-0179-y . hdl : 10072/341315 . PMID 28451924. S2CID 24566119 .  
  35. 1 2 3 تشانغ، جيانبو؛ هوانغ، يو جا؛ يون، جون يونغ؛ كيميت، جون. رايت، تشارلز. شنايدر، كيرستن؛ سبهامبيكساي، بيير؛ هيرنانديز جورديلو، فيكتور؛ هولكومب، ستيفن J.؛ بوشان، بريج؛ روهاتجي, جار (يناير 2021). "الحاجز المخاطي القولوني البشري الأساسي مع الجراثيم فائقة الحساسية للأكسجين في الثقافة المستمرة" . ميد . 2 (1): 74-98.هـ9. دوى : 10.1016/j.medj.2020.07.001 . ISSN 2666-6340 . بمك 7839961 . بميد 33511375 .   
  36. ↑ تشوي أ، ها إس كيه، تشوي آي، تشوي إن، سونغ جيه إتش (مارس 2017). "شريحة ميكروفلويدية للأمعاء والكبد لمحاكاة عملية الأيض الأولية". الأجهزة الطبية الحيوية الدقيقة . 19 (1) 4. doi : 10.1007/s10544-016-0143-2 . ​​PMID 28074384. S2CID 26026623 .  
  37. 1 2 بوريفاج سي، ناوموفسكا إي، تشانغ واي إكس، إلستاك إي دي، نيكولاس إيه، ووترز إتش، وآخرون . (نوفمبر 2019). " تطوير نموذج أمعاء على شريحة لنمذجة الأمراض عالية الإنتاجية واكتشاف الأدوية" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 20 (22): 5661. doi : 10.3390/ijms20225661 . PMC 6888156. PMID 31726729 .   
  38. ↑ ماتسوكا ك، كاناي ت (يناير 2015). "الميكروبات المعوية ومرض التهاب الأمعاء" . ندوات في علم المناعة المرضية . 37 (1): 47-55 . doi : 10.1007 / s00281-014-0454-4 . PMC 4281375. PMID 25420450 .  
  39. ↑ بوريفاج سي، كانابيكايت إيه، لومانز سي، إردمان كيه إس، ستالن جيه، جانسن آر إيه (ديسمبر 2020). " تطوير نموذج أولي للأمعاء البشرية على شريحة لمحاكاة العمليات الالتهابية" . التقارير العلمية . 10 (1) 21475. Bibcode : 2020NatSR..1021475B . doi : 10.1038/s41598-020-78359-2 . PMC 7722760. PMID 33293676 .  
  40. ↑ تشانغ، جيانبو؛ هوانغ، يوجا؛ ترابيكار، مارتن؛ رايت، تشارلز؛ شنايدر، كيرستن؛ كيميت، جون؛ هيرنانديز-غورديلو، فيكتور؛ غريفيث، ليندا؛ ألم، إريك؛ ترومبر، ديفيد؛ يون، جون يونغ؛ برولت، ديفيد (2024). "نظام ميكروفسيولوجي معوي بشري كفء مناعيًا يمكّن من تعديل الالتهاب بواسطة بكتيريا Faecalibacterium prausnitzii" . مجلة npj للأغشية الحيوية والميكروبيومات . 10 31. doi : 10.1038/s41522-024-00501-z . PMC 10602192. PMID 37886530 .  
  41. ↑ جليلي-فيروزينجاد س، برانتيل-باون ر، جيانغ أ، بوتلا ر، ماموتو ت، ويفر ج.س، وآخرون . (فبراير 2018). "نمذجة موت الخلايا الناجم عن الإصابة الإشعاعية واستجابات الأدوية المضادة في نموذج أمعاء بشري على شريحة" . موت الخلايا والأمراض . 9 (2) 223. doi : 10.1038/s41419-018-0304-8 . PMC 5833800. PMID 29445080 .   
  42. ↑ نالاياندا دي دي، بوليو سي، فولتون دبليو بي، شارب إل إم، وانغ تي إتش، عبد الله إف (أكتوبر 2009). "نموذج مائع دقيق مفتوح الوصول لدراسات وظيفية خاصة بالرئة عند سطح التماس بين الهواء والسائل". الأجهزة الطبية الدقيقة . 11 (5): 1081-1089 . doi : 10.1007/s10544-009-9325-5 . PMID 19484389. S2CID 33091691 .  
  43. ↑ هوه د، ماثيوز ب د، ماموتو أ، مونتويا-زافالا م، هسين هـ ي، إنجبر د إ (يونيو 2010). " إعادة بناء وظائف الرئة على مستوى العضو على شريحة" . مجلة ساينس . 328 (5986): 1662-1668 . رمز Bibcode : 2010Sci...328.1662H . doi : 10.1126/science.1188302 . PMC 8335790. PMID 20576885. S2CID 11011310 .   
  44. ↑ هيرمانز إم آي، فوكس إس، بوك إم، وينزل كيه، ماير إي، كيهي كيه، وآخرون (أبريل 2009). " نموذج زراعة مشتركة أولية لوحدة الحويصلات الهوائية والشعيرات الدموية لدراسة آليات إصابة الرئة الطرفية". أبحاث الخلايا والأنسجة . 336 (1): 91-105 . doi : 10.1007/s00441-008-0750-1 . PMID 19238447. S2CID 25897300 .   
  45. ↑ فرانك دبليو دبليو، بورمان سي إم، غروند سي، بيبرهوف إس (فبراير 2006). "المساحة المركبة للوصلات اللاصقة التي تربط خلايا عضلة القلب في الفقاريات. 1. التعريف الجزيئي في الأقراص البينية لخلايا عضلة القلب بواسطة المجهر الإلكتروني المناعي لبروتينات الديزموسوم". المجلة الأوروبية لبيولوجيا الخلية . 85 (2): 69-82 . doi : 10.1016/j.ejcb.2005.11.003 . PMID 16406610 . 
  46. ↑ تشنغ و، كلاوك ن، سيدجويك هـ، سميث جي إل، كوبر جي إم (نوفمبر 2006). "الرصد الأيضي لخلية قلبية مفردة محفزة كهربائيًا ضمن منصة ميكروفلويدية". مختبر على رقاقة . 6 (11): 1424-31 . doi : 10.1039/b608202e . PMID 17066165 . 
  47. ↑ ويرديتش، أ.أ.، ليما، إ.أ.، إيفانوف، ب.، جيس، إ.، أندرسون، م.إ.، ويكسو، ج.ب.، بودينباخر، ف.ج. (أغسطس 2004). "جهاز ميكروفلويدي لحصر خلية عضلية قلبية واحدة في حجم دون النانولتر على أقطاب كهربائية دقيقة مستوية لتسجيل الجهد خارج الخلوي". مختبر على رقاقة . 4 (4): 357-362 . doi : 10.1039/b315648f . PMID 15269804 . 
  48. 1 2 غروسبرغ أ، ألفورد ب.و، مكين م.ل، باركر ك.ك (ديسمبر 2011). "مجموعات من أنسجة قلبية مُهندسة للدراسة الفيزيولوجية والدوائية: قلب على شريحة" . مختبر على شريحة . 11 (24): 4165-73 . doi : 10.1039/c1lc20557a . PMC 4038963. PMID 22072288 .  
  49. ↑ ألفورد، ب. و.، فاينبرغ، أ. و.، شي، س. ب.، باركر، ك. ك. (مايو 2010). "أغشية رقيقة حيوية هجينة لقياس انقباضية العضلات القلبية الوعائية المُهندسة" . مواد حيوية . 31 (13): 3613-21 . doi : 10.1016/j.biomaterials.2010.01.079 . PMC 2838170. PMID 20149449 .  
  50. ↑ ماوز بي إم، هيرلاند إيه، هنري أو واي، لاينويبر دبليو دي، ياديد إم، دويل جيه، وآخرون . (يونيو 2017). "أعضاء على رقاقة مزودة بمصفوفة متعددة الأقطاب وقدرات قياس المقاومة الكهربائية عبر الظهارة". مختبر على رقاقة . 17 (13): 2294-2302 . doi : 10.1039/C7LC00412E . PMID 28608907 .  
  51. ↑ كوجالا، في. جيه.، باسكواليني، إف. إس.، جوس، جيه. إيه.، ناورث، جيه. سي.، باركر، كيه. كيه. (مايو 2016). "عضلة القلب البطينية الصفائحية على شريحة قائمة على مصفوفة أقطاب كهربائية دقيقة". مجلة كيمياء المواد ب . 4 (20): 3534-3543 . doi : 10.1039/C6TB00324A . PMID 32263387 . 
  52. ↑ غروسبرغ أ، ألفورد ب.و، مكين م.ل، باركر ك.ك (ديسمبر 2011). "مجموعات من أنسجة قلبية مُهندسة للدراسة الفيزيولوجية والدوائية: قلب على رقاقة" . مختبر على رقاقة . 11 (24): 4165-73 . doi : 10.1039/C1LC20557A . PMC 4038963. PMID 22072288 .  
  53. ↑ آهن إس، أردونا إتش إيه، ليند جيه يو، إيوجي إف، كيم إس إل، غونزاليس جي إم، وآخرون . (سبتمبر 2018). "هياكل ليفية ثلاثية الأبعاد مستوحاة من بلح البحر لدراسات سمية المواد النانوية المصنعة على شريحة قلبية" . الكيمياء التحليلية والكيمياء الحيوية التحليلية . 410 (24): 6141-6154 . Bibcode : 2018ABiCh.410.6141A . doi : 10.1007/ s00216-018-1106-7 . PMC 6230313. PMID 29744562 .   
  54. 1 2 3 4 5 6 مارسانو أ، كونفيكوني س، ليم م، أوكيتا ب، غاوديلو إ، فوتا إ، وآخرون . (فبراير 2016). "قلب نابض على شريحة: منصة ميكروفلويدية مبتكرة لتوليد أنسجة قلبية دقيقة ثلاثية الأبعاد وظيفية". مختبر على شريحة . 16 (3): 599-610 . doi : 10.1039/C5LC01356A . PMID 26758922 .  
  55. ↑ ماثور أ، لوسكيل ب، شاو ك، هوبش ن، هونغ س، ماركوس إس جي، وآخرون . (مارس 2015). "نظام فيزيولوجي دقيق للقلب قائم على الخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات البشرية لتطبيقات فحص الأدوية" . التقارير العلمية . 5 (1) 8883. Bibcode : 2015NatSR...5.8883M . doi : 10.1038/srep08883 . PMC 4352848. PMID 25748532 .   
  56. 1 2 3 تشين إم بي، سريجونابالان إس، ويلر إيه آر، سيمونز سي إيه (يوليو 2013). "منصة ميكروفلويدية ثلاثية الأبعاد تتضمن هيدروجيلات الجيلاتين الميثاكريلاتية لدراسة التفاعلات الخلوية الفيزيولوجية في القلب والأوعية الدموية". مختبر على رقاقة . 13 (13): 2591-2598 . doi : 10.1039/C3LC00051F . PMID 23525275 . 
  57. ↑ بارسا هـ، وانغ بز، فونجاك-نوفاكوفيتش ج (سبتمبر 2017). "منصة ميكروفلويدية لدراسة تضخم عضلة القلب المرضي على نطاق واسع". مختبر على رقاقة . 17 (19): 3264-3271 . doi : 10.1039/C7LC00415J . PMID 28832065 . 
  58. ↑ كونغ م، لي ج، يزدي إي ك، ميري أ ك، لين واي دي، سيو ج، وآخرون . (فبراير 2019). "إعادة تشكيل التليف القلبي على شريحة باستخدام التحفيز الميكانيكي الديناميكي" . مواد الرعاية الصحية المتقدمة . 8 (3) e1801146. doi : 10.1002/adhm.201801146 . PMC 6546425. PMID 30609312 .   
  59. ↑ ليو هـ، بولوندورو أو إيه، هو ن، جو ج، راو إيه إيه، دافي بي إم، وآخرون . (أبريل 2020). "نموذج قلب على شريحة مع إلكترونيات حيوية متكاملة خارج وداخل الخلايا لمراقبة الفيزيولوجيا الكهربية للقلب في ظل نقص الأكسجة الحاد" . رسائل نانو . 20 (4): 2585-2593 . Bibcode : 2020NanoL..20.2585L . doi : 10.1021/acs.nanolett.0c00076 . PMID 32092276. S2CID 211476393 .   
  60. ↑ باكس، مونيك؛ ثورب، جوردان؛ رومانوف، فالنتين (2023). "مستقبل الطب القلبي الوعائي الشخصي يتطلب الطباعة ثلاثية ورباعية الأبعاد، والخلايا الجذعية، والذكاء الاصطناعي" . مجلة فرونتيرز إن سينسورز . 4 1294721. doi : 10.3389/fsens.2023.1294721 . ISSN 2673-5067 . 
  61. ↑ جانغ كيه جيه، سوه كيه واي (يناير 2010). "جهاز ميكروفلويدي متعدد الطبقات لزراعة وتحليل خلايا الأنابيب الكلوية بكفاءة". مختبر على رقاقة . 10 (1): 36-42 . doi : 10.1039/b907515a . PMID 20024048 . 
    • لورا هاوز (26 أغسطس 2009). "كلية على شريحة" . علم الأحياء الكيميائي . مؤرشف من الأصل في 12 نوفمبر 2012.
  62. ↑ كروز د، بيلومو ر، كيلوم جيه إيه، دي كال إم، رونكو سي (أبريل 2008). "مستقبل الدعم خارج الجسم". طب العناية المركزة . 36 (4 ملحق): S243-52. doi : 10.1097/CCM.0b013e318168e4f6 . PMID 18382201. S2CID 7896249 .  
  63. ↑ رونكو سي، دافنبورت أ، غورا ف (2011). "مستقبل الكلية الاصطناعية: التوجه نحو الأجهزة القابلة للارتداء والمصغرة". مجلة علم الكلى . 31 (1): 9-16 . doi : 10.3265/Nefrologia.pre2010.Nov.10758 . PMID 21270908 . 
  64. 1 2 ماتون أ، هوبكنز ج، ماكلولين سي إم، جونسون إس، وارنر إم كيو، لاهارت دي، رايت جيه دي (1993). علم الأحياء البشري والصحة . إنجلوود كليفس، نيو جيرسي.{{cite book}}: CS1 maint: موقع الناشر مفقود ( رابط )
  65. ↑ كوبن، ب.م.، وستانتون، ب.أ. (2001). "تنظيم توازن الحمض والقاعدة" . علم وظائف الكلى ( الطبعة الثالثة). سانت لويس، ميزوري: موسبي إنك. ISBN  978-0-323-01242-3.
  66. ↑ واينبرغ إي، كازيمبور-موفراد م، بورنشتاين ج (يونيو 2008). "مفهوم وتصميم حاسوبي لنفرون حيوي اصطناعي على شريحة". المجلة الدولية للأعضاء الاصطناعية . 31 (6): 508-14 . doi : 10.1177/039139880803100606 . PMID 18609503. S2CID 44477687 .  
  67. ↑ مو إكس، تشنغ دبليو، شياو إل، تشانغ دبليو، جيانغ إكس (أبريل 2013). "هندسة شبكة وعائية ثلاثية الأبعاد في هيدروجيل لمحاكاة النفرون". مختبر على رقاقة . 13 (8): 1612-1618 . doi : 10.1039/c3lc41342j . PMID 23455642 . 
  68. ↑ إيتون دي سي، بولر جيه بي (2009). علم وظائف الكلى لفاندر . ماكجرو هيل.
  69. 1 2 3 4 إيوارت، لورنا؛ أبوستولو، أثناسيا؛ بريجز، سكايلر أ. كارمان، كريستوفر V؛ تشاف، جيك T.؛ هنغ، أنتوني ر.؛ جادالاناغاري، سوشما؛ جاناردهانان، جيشينا؛ جانغ، كيونغ جين؛ جوشيبورا، سانيدي ر.؛ كادام، ماهيكا م.؛ كانيلياس، ماريان. كوجالا، فيل جي؛ كولكارني، جوري؛ لو، كريستوفر واي؛ لوتشيسي، كارولينا؛ ماناتاكيس، ديميتريس الخامس. مانيار، كايراف ك.؛ كوين، ميغان إي؛ رافان، جوزيف س.؛ ريزوس، آن كاثرين. سعيد ، جون إف كيه. سليز، يوشيا د.؛ شارع تيان، ويليام؛ ترينيداد، دينيس راموس؛ فيليز، جيمس. ويندل، ماكس. إيريتشوكو، أونيي؛ ماهالينغاياه، براتاب كومار؛ إنغبر، دونالد إي؛ سكانيل، جاك دبليو؛ ليفنر، دانيال (6 ديسمبر 2022). " تقييم الأداء والتحليل الاقتصادي لشريحة كبد بشري لعلم السموم التنبؤي" . مجلة طب الاتصالات . 2 (1): 154. doi : 10.1038/s43856-022-00209-1 . ISSN 2730-664X . PMC 9727064. PMID 36473994 .   
  70. ↑ إلياس هـ، بينجلسدورف هـ (1952). "بنية كبد الفقاريات". مجلة أكتا أناتوميكا . 14 (4): 297-337 . doi : 10.1159/000140715 . PMID 14943381 . 
  71. ↑ ويليامز ر (سبتمبر 2006). " التحديات العالمية في أمراض الكبد". علم الكبد . 44 (3): 521-526 . doi : 10.1002/hep.21347 . PMID 16941687. S2CID 23924901 .  
  72. 1 2 3 4 كين بي جيه، زينر إم جيه، يارموش إم إل، تونر إم (يوليو 2006). "دراسات وظيفية خاصة بالكبد في مصفوفة ميكروفلويدية لخلايا كبدية ثديية أولية". الكيمياء التحليلية . 78 (13): 4291-4298 . Bibcode : 2006AnaCh..78.4291K . doi : 10.1021/ac051856v . PMID 16808435 . 
  73. 1 2 3 4 5 6 كانغ واي بي، سودونكي تي آر، لامونتاج جيه، سيريلو جيه، راجيف سي، بوشارد إم جيه، نوه إم (ديسمبر 2015). "جيب كبدي على شريحة: زراعة مشتركة طويلة الأمد لخلايا الكبد الأولية للفئران والخلايا البطانية في منصات الموائع الدقيقة" . التكنولوجيا الحيوية والهندسة الحيوية . 112 (12): 2571-82 . doi : 10.1002/bit.25659 . PMID 25994312. S2CID 41351732 .  
  74. ١ ٢ ٣ لو إس، كوزوكولي إف، جيانغ جيه، ليانغ إل جي، وانغ واي، كونغ إم، وآخرون . (نوفمبر ٢٠١٨). "تطوير نموذج حيوي مُحاكٍ لورم الكبد على شريحة، قائم على مصفوفة كبد منزوعة الخلايا، لاختبار السمية". مختبر على شريحة . ١٨ (٢٢): ٣٣٧٩-٣٣٩٢ . doi : 10.1039/C8LC00852C . hdl : 10397/92937 . PMID 30298144 .  
  75. ↑ أرماني د، ليو سي، ألورو ن (يناير 1999). "دوائر السوائل القابلة لإعادة التشكيل باستخدام التصنيع الدقيق لمطاط PDMS". الملخص الفني. المؤتمر الدولي الثاني عشر لأنظمة MEMS 99 التابع لمعهد مهندسي الكهرباء والإلكترونيات. المؤتمر الدولي الثاني عشر لأنظمة MEMS الكهروميكانيكية الدقيقة (رقم التصنيف 99CH36291) . الصفحات 222-227 . doi : 10.1109/MEMSYS.1999.746817 . ISBN  0-7803-5194-0. S2CID 2723088 . 
  76. ↑ دومانسكي، كاريل؛ إنمان، ووكر؛ سيردي، جيمس؛ داش، أجيت؛ ليم، ماثيو إتش إم؛ غريفيث، ليندا جي. (2010). "صفيحة متعددة الآبار مُروَّاة لهندسة أنسجة الكبد ثلاثية الأبعاد" . Lab Chip . 10 (1): 51–58 . doi : 10.1039/B913221J . ISSN 1473-0197 . PMC 3972823. PMID 20024050 .   
  77. 1 2 ناهلي، زاهر (2022). " دراسة إثبات المفهوم مهيأة لإعادة تشكيل عملية تطوير الأدوية" . مجلة فرونتيرز في التكنولوجيا الطبية . 4 1053588. doi : 10.3389/fmedt.2022.1053588 . PMC 9800902. PMID 36590153 .  
  78. ↑ تشو كيو، باتيل دي، كوا تي، حق إيه، ماثارو زد، ستيباييفا جي، وآخرون . (ديسمبر 2015). "إصابة الكبد على رقاقة: مزارع مشتركة ميكروفلويدية مع أجهزة استشعار حيوية متكاملة لمراقبة إشارات خلايا الكبد أثناء الإصابة". مختبر على رقاقة . 15 (23): 4467-78 . doi : 10.1039/C5LC00874C . PMID 26480303 .  
  79. ↑ زاندي شفق، رضا؛ يوحنا، سونيا؛ كولين، جيب؛ شين، جوان إكس؛ تايبنيا، ناير؛ بريس، لينا سي؛ كلاين، كاثرين؛ بوتنر، فلوريان إيه؛ بيركفيست، ميكائيل؛ فان دير وينجارت، ووتر؛ لاوشكه، فولكر إم. (ديسمبر 2022). "التواصل الحيوي بين البنكرياس والكبد في شريحة زراعة مشتركة ميكروفلويدية يحدد بصمات الاستجابة الأيضية البشرية في فرط سكر الدم ما قبل السكري" . العلوم المتقدمة . 9 (34) 2203368. Bibcode : 2022AdvSc...903368Z . doi : 10.1002/advs.202203368 . ISSN 2198-3844 . PMC 9731722 . PMID 36285680 .   
  80. ↑ إيفيتش (2019). تطوير نموذج ميكروفلويدي لغدة البروستاتا البشرية لأبحاث السرطان (رسالة ماجستير). جامعة أريزونا.
  81. ↑ "إحصائيات أساسية عن سرطان البروستاتا: حقائق عن سرطان البروستاتا" . الجمعية الأمريكية للسرطان . تم الاطلاع عليه بتاريخ 30 أبريل 2021 .
  82. ↑ تويفانين ر، شين م م (أبريل 2017). "تكوين البروستاتا: تحفيز الأنسجة، والتنظيم الهرموني، وتحديد نوع الخلية" . التطور . 144 (8): 1382-1398 . doi : 10.1242/dev.148270 . PMC 5399670. PMID 28400434 .  
  83. ↑ لوتولف إم بي، هوبل جيه إيه (يناير 2005). "المواد الحيوية الاصطناعية كبيئات دقيقة خارج خلوية مُوجِّهة لتكوين الأنسجة في هندسة الأنسجة" . مجلة نيتشر للتكنولوجيا الحيوية . 23 (1): 47-55 . Bibcode : 2005NatBi..23...47L . doi : 10.1038/nbt1055 . PMID 15637621. S2CID 6706970 .  
  84. ↑ دوليغا، م. إي.، واغ، ج.، جيربود، س.، كيرماريك، ف.، ألكاراز، ج. ب.، مارتن، د. ك .، وآخرون (2014). "تصنيع سهل على سطح المختبر لقنوات دقيقة دائرية مغلقة يوفر بنية ثلاثية الأبعاد محصورة لنمو خلايا ظهارة البروستاتا" . PLOS ONE . 9 (6) e99416. Bibcode : 2014PLoSO...999416D . doi : 10.1371/journal.pone.0099416 . PMC 4063722. PMID 24945245 .   
  85. ↑ ديبناث ج، بروج جيه ​​إس (سبتمبر 2005). "نمذجة سرطانات الظهارة الغدية في مزارع ثلاثية الأبعاد". مراجعات الطبيعة. السرطان . 5 (9): 675-88 . doi : 10.1038/nrc1695 . PMID 16148884. S2CID 23134870 .  
  86. ↑ آرون إل، فرانكو أو إي، هايوارد إس دبليو (أغسطس 2016). "مراجعة تشريح البروستاتا وعلم الأجنة وأسباب تضخم البروستاتا الحميد" . عيادات المسالك البولية في أمريكا الشمالية . 43 (3): 279-288 . doi : 10.1016/j.ucl.2016.04.012 . PMC 4968575. PMID 27476121 .  
  87. ↑ فرانك إس بي، ميرنتي سي كيه (أكتوبر 2013). "اضطراب مسارات تمايز الخلايا الظهارية في البروستاتا وتطور سرطان البروستاتا" . فرونتيرز إن أونكولوجي . 3 : 273. doi : 10.3389/fonc.2013.00273 . PMC 3813973. PMID 24199173 .  
  88. ↑ وارليك سي، تروك بي جيه، لانديس بي، إبستين جيه آي، كارتر إتش بي (مارس 2006). "التدخل الجراحي المؤجل مقابل الفوري ونتائج سرطان البروستاتا" . مجلة المعهد الوطني للسرطان . 98 (5): 355-357 . doi : 10.1093/jnci/djj072 . PMC 3477641. PMID 16507832 .  
  89. ↑ ماناك إم إس، فارسانيك جيه إس، هوجان بي جيه، ويتفيلد إم جيه، سو دبليو آر، جوشي إن، وآخرون . (أكتوبر 2018). "فحص ميكروفلويدي للعلامات الحيوية الظاهرية للخلايا الحية لتصنيف مخاطر مرضى السرطان باستخدام التعلم الآلي" . مجلة نيتشر للهندسة الطبية الحيوية . 2 (10): 761-772 . doi : 10.1038/s41551-018-0285-z . PMC 6407716. PMID 30854249 .   
  90. ↑ سين تي، إسكيفيل جيه بي، لورجن إم، ساباتيه إن، لوشيل بي (أكتوبر 2010). "قولبة النسخ لتكرار البنية الميكروية/النانوية متعددة المستويات". مجلة الميكانيكا الدقيقة والهندسة الدقيقة . 20 (11): 115012. doi : 10.1088/0960-1317/20/12/129804 . S2CID 137495863 . 
  91. ↑ حجار، إي.، وكوتشن، تي. أ. (يوليو 2003). "اتجاهات انتشار ارتفاع ضغط الدم، والوعي به، وعلاجه، والسيطرة عليه في الولايات المتحدة، 1988-2000" . مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 290 (2): 199-206 . doi : 10.1001/jama.290.2.199 . PMID 12851274 . 
  92. 1 2 3 غونتر أ، ياسوثاران س، فاغاون أ، لوخوفسكي س، بينتو س، يانغ ج، وآخرون . (سبتمبر 2010). "منصة ميكروفلويدية لاستكشاف بنية ووظيفة الشرايين الصغيرة" . مختبر على رقاقة . 10 (18): 2341-2349 . doi : 10.1039/c004675b . PMC 3753293. PMID 20603685 .   
  93. ↑ كلابوند، ر. إي. (2011). مفاهيم فسيولوجيا القلب والأوعية الدموية ( الطبعة الثانية). ليبينكوت، ويليامز وويلكنز. 
  94. ↑ مارييب ن، هوهن ك (2006). تشريح ووظائف الأعضاء البشرية ( الطبعة السابعة). 
  95. ^ جنيد أ، تانغ إتش، فان ريوفيك أ، أبو ليلى واي، ويلفروث بي، فان دوينن في، ستام دبليو، فان زونفيلد إيه جيه، هانكيميير تي، مشاغي أ (يناير 2020). "متلازمة صدمة الإيبولا النزفية على شريحة" . آي ساينس . 23 (1) 100765. بيب كود : 2020iSci...23j0765J . دوى : 10.1016/j.isci.2019.100765 . بمك 6941864 . بميد 31887664 .  
  96. ↑ تانغ هـ، أبوليلة ي، مشاغي أ (مارس 2021). "متلازمة صدمة لاسا النزفية على شريحة" . التكنولوجيا الحيوية والهندسة الحيوية . 118 (3): 1405-1410 . doi : 10.1002/bit.27636 . PMC 7983903. PMID 33241859 .  
  97. 1 2 ووفوير م، لي ج، هور و، جيون ب، كيم ب ج، تشوي ت هـ، لي س (نوفمبر 2016). "نموذج جلد على شريحة يحاكي الالتهاب والوذمة والعلاج الدوائي" . التقارير العلمية . 6 (1) 37471. Bibcode : 2016NatSR...637471W . doi : 10.1038/ srep37471 . PMC 5116589. PMID 27869150 .  
  98. ↑ ألكسندر، ف. أ.، إيغرت، س.، ويست، ج. (فبراير 2018). "جلد على شريحة: قياسات المقاومة الكهربائية عبر الظهارة وتحمض الوسط خارج الخلوي من خلال واجهة هواء-سائل آلية" . جينات . 9 ( 2): 114. doi : 10.3390/genes9020114 . PMC 5852610. PMID 29466319 .  
  99. ١ ٢ ٣ ٤ لي إس، جين إس بي، كيم واي كيه، سونغ جي واي، تشونغ جيه إتش، سونغ جيه إتش (يونيو ٢٠١٧). "بناء شريحة ميكروفلويدية ثلاثية الأبعاد متعددة الخلايا لنموذج جلدي مخبري". الأجهزة الطبية الحيوية الدقيقة . ١٩ (٢) ٢٢. doi : 10.1007/s10544-017-0156-5 . PMID 28374277. S2CID 24223520 .  
  100. ↑ سونغ إتش جيه، ليم إتش واي، تشون دبليو، تشوي كيه سي، سونغ جيه إتش، سونغ جي واي (ديسمبر 2017). "تصنيع شريحة جلدية ميكروفلويدية بدون مضخة من مصادر كولاجين مختلفة". مجلة الكيمياء الصناعية والهندسية . 56 : 375-381 . doi : 10.1016/j.jiec.2017.07.034 .
  101. 1 2 سريرام جي، ألبرتي إم، دانسيك واي، وو بي، وو آر، فينغ زد، راماسامي إس، بيغلياردي بي إل، بيغلياردي-تشي إم، وانغ زد (مايو 2018). "جلد بشري كامل السماكة على شريحة مع تحسين تكوين البشرة ووظيفة الحاجز" . مواد اليوم . 21 (4): 326-340 . doi : 10.1016/j.mattod.2017.11.002 .
  102. ↑ محمدي محمد، حيدري أراغي ب، بيداغي ف، جيريلي أ، مرادي ف، جعفري ف، جانمالكي م، فالينتي كيه بي، أكبري م، سناتي نجاد أ (أكتوبر 2016). "منصات الأعضاء على الرقاقة: نمذجة الأمراض الجلدية باستخدام هندسة الأنسجة المدمجة وتقنيات الموائع الدقيقة (المتقدم. موضوع الرعاية الصحية. 19/2016)" . مواد الرعاية الصحية المتقدمة . 5 (19): 2454. دوى : 10.1002/adhm.201670104 .
  103. 1 2 أونيل إيه تي، مونتيرو-ريفيير إن إيه، ووكر جي إم (مارس 2008). "توصيف زراعة خلايا الكيراتين البشرية في البشرة باستخدام تقنية الموائع الدقيقة" . علم الخلايا . 56 (3): 197-207 . doi : 10.1007/s10616-008-9149-9 . PMC 2553630. PMID 19002858 .  
  104. ↑ رمضان ق، تينغ ف.س. (مايو 2016). "نموذج مناعي دقيق في المختبر للجلد البشري". مختبر على رقاقة . 16 (10): 1899-1908 . doi : 10.1039/C6LC00229C . PMID 27098052 . 
  105. 1 2 أتاش ب، فاغنر إ، هورلاند ر، لاوستر ر، ماركس يو، تونيفيتسكي أ.ج، وآخرون . (سبتمبر 2013). "الجلد والشعر على رقاقة: نماذج الجلد في المختبر مقابل الحفاظ على الأنسجة خارج الجسم الحي باستخدام التروية الديناميكية" . مختبر على رقاقة . 13 (18): 3555-61 . doi : 10.1039/c3lc50227a . PMID 23674126 .  
  106. ↑ آهن جيه، يون إم جيه، هونغ إس إتش، تشا إتش، لي دي، كو إتش إس، كو جيه إي، لي جيه، أوه إس، جيون إن إل، كانغ واي جيه (سبتمبر 2021). "بطانة رحمية وعائية ثلاثية الأبعاد مُهندسة مجهريًا على شريحة" . التكاثر البشري . 36 (10): 2720-2731 . doi : 10.1093/humrep/ deab186 . PMC 8450871. PMID 34363466 .  
  107. ↑ لوني سي، سيرينا إي، إلفاسور إن (فبراير 2014). "الإنسان على رقاقة لتطوير العلاجات والعلوم الأساسية". الرأي الحالي في التكنولوجيا الحيوية . 25 : 45-50 . doi : 10.1016/j.copbio.2013.08.015 . PMID 24484880 . 
  108. ↑ فيرافيديا ك، شولر إم إل (2004). "دمج خلايا 3T3-L1 لمحاكاة التراكم الحيوي في جهاز محاكاة زراعة الخلايا على نطاق ميكروي لدراسات السمية". التقدم في التكنولوجيا الحيوية . 20 (2): 590-597 . doi : 10.1021/bp034238d . PMID 15059006. S2CID 32137006 .  
  109. ↑ تشانغ سي، تشاو زد، عبد الرحيم إن إيه، فان نورت دي، يو إتش (نوفمبر 2009). "نحو إنسان على شريحة: زراعة أنواع متعددة من الخلايا على شريحة ذات بيئات دقيقة مجزأة". مختبر على شريحة . 9 (22): 3185-92 . doi : 10.1039/b915147h . PMID 19865724 . 
  110. ↑ زاندي شفق، رضا؛ يوحنا، سونيا؛ كولين، جيب؛ شين، جوان إكس؛ تايبنيا، نايري؛ بريس، لينا سي؛ كلاين، كاثرين؛ بوتنر، فلوريان إيه؛ بيركفيست، ميكائيل؛ فان دير وينجارت، ووتر؛ لاوشكه، فولكر إم. (26 أكتوبر 2022). "التواصل الحيوي بين البنكرياس والكبد في شريحة زراعة مشتركة ميكروفلويدية يحدد بصمات الاستجابة الأيضية البشرية في فرط سكر الدم ما قبل السكري" . العلوم المتقدمة . 9 (34) 2203368. Bibcode : 2022AdvSc...903368Z . doi : 10.1002/advs.202203368 . eISSN 2198-3844 . ISSN 2198-3844 . PMC 9731722. PMID 36285680 .​    
  111. ↑ بيكر م (مارس 2011). "نماذج الأنسجة: نظام حي على شريحة" . مجلة نيتشر . 471 (7340): 661-665 . Bibcode : 2011Natur.471..661B . doi : 10.1038/471661a . PMID 21455183. S2CID 205063351 .  
  112. ^ إدينجتون ، كولين د. تشن، ون لي كيلي؛ جيشكر، إميلي؛ قسيس، تيموثي؛ سونكسن، لويس ر. بوشان، بريج م. غريب ، دنكان. كيرشنر، جاريد؛ ماس، كريستيان؛ تسامندوراس، نيكولاوس؛ فالديز ، خورخي (2018/03/14). "الأنظمة الفيزيولوجية الدقيقة المترابطة لعلم الأحياء الكمي ودراسات الصيدلة" . التقارير العلمية . 8 (1): 4530. بيب كود : 2018NatSR...8.4530E . دوى : 10.1038/s41598-018-22749-0 . ISSN 2045-2322 . بمك 5852083 . بميد 29540740 .   
  113. ↑ روبرتس، آي.، كوان، آي.، إيفانز، ب.، هايغ، س. (فبراير 2002). "هل تُفيد التجارب على الحيوانات في الرعاية الصحية البشرية؟ ملاحظات من مراجعة منهجية للتجارب الدولية على الحيوانات في مجال الإنعاش بالسوائل" . المجلة الطبية البريطانية . 324 (7335): 474-476 . doi : 10.1136/bmj.324.7335.474 . PMC 1122396. PMID 11859053 .  
  114. ↑ إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (4 أكتوبر 2025). "إدارة الغذاء والدواء تعلن عن خطة للتخلص التدريجي من شرط إجراء التجارب على الحيوانات للأجسام المضادة وحيدة النسيلة وغيرها من الأدوية" . fda.gov . تاريخ الاطلاع: 16 يوليو 2025 .
  115. ↑ فان دي ستولبي أ، دين توندر ج (سبتمبر 2013). "تقرير اجتماع ورشة العمل: الأعضاء على رقائق: نماذج الأمراض البشرية". مختبر على رقاقة . 13 (18): 3449-70 . doi : 10.1039/c3lc50248a . PMID 23645172 . 
  116. ↑ "FluoSphera - المؤتمر الدولي لعلم الأحياء | BIO" . www.bio.org . تم الاطلاع عليه بتاريخ 4 سبتمبر 2023 .