ناقل الزنك ZIP9

ناقل الزنك ZIP9 ، المعروف أيضًا باسم البروتين الشبيه بـ Zrt و Irt 9 ( ZIP9 ) والعضو 9 من عائلة ناقلات المذاب 39 ، هو بروتين يُشفّر في الإنسان بواسطة جين SLC39A9 . ^{[ 5 ]} يُعد هذا البروتين العضو التاسع من بين 14 بروتينًا من عائلة ZIP، وهو مستقبل أندروجين غشائي (mAR) مرتبط ببروتينات G ، ويُصنف كبروتين ناقل للزنك . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} تنقل بروتينات عائلة ZIP معدن الزنك من البيئة خارج الخلوية إلى داخل الخلايا عبر غشاء الخلية . ^{[ 6 ]}

تحتوي خلايا الثدييات على مجموعتين رئيسيتين من بروتينات نقل الزنك ؛ الأولى تُصدّر الزنك من السيتوبلازم إلى الفضاء خارج الخلوي ( تدفق خارجي )، وتُسمى بروتينات ZnT (عائلة SLC30) ، والثانية بروتينات ZIP (عائلة SLC39) ^{[ 9 ]} التي تعمل في الاتجاه المعاكس ( تدفق داخلي ). ^{[ 10 ]} تُسمى بروتينات عائلة ZIP ببروتينات Zrt وIrt نظرًا لتشابهها مع بروتينات Zrt وIrt، وهما بروتينات ناقلة للزنك والحديد على التوالي في الخميرة ونبات الرشاد، وقد اكتُشفت قبل بروتينات ZIP وZnT. ^{[ 10 ]} تتكون عائلة ZIP من أربع عائلات فرعية (I، II، LIV-1، وgufA)، وZIP9 هو العضو الوحيد في العائلة الفرعية I. ^{[ 11 ]}

يمكن أن يتواجد بروتين ZIP9 في الخلايا البشرية على شكل ثلاثة أشكال متماثلة مختلفة. يبلغ طول الشكل المتماثل الكلاسيكي لهذا البروتين 307 حمضًا أمينيًا ، وكتلته الجزيئية 10 ...32251 دالتون  . في النظير الثاني، تُفقد الأحماض الأمينية من 135 إلى 157، لذا ينخفض ​​طوله ووزنه الجزيئي إلى 284 حمضًا أمينيًا على التوالي .29931 دالتون . في النظير الثالث، تُفقد الأحماض الأمينية من 233 إلى 307، لذا يحتوي النظير على 232 حمضًا أمينيًا فقط ،  وكتلته الجزيئية هي24626 دالتون .  بالإضافة إلى ذلك، يتم استبدال الحمض الأميني الأخير من النظير 3، والذي يكون عادةً سيرين ، بحمض الأسبارتيك . ^{[ 12 ]}

اكتُشف مستقبل الأندروجين الغشائي ZIP9 لأول مرة في أنسجة الدماغ والمبيض والخصية لسمكة الكروكر الأطلسي ( Micropogonias undulatus) وسُمّي "AR2" عام 1999، إلى جانب مستقبل أندروجين آخر وُجد فقط في أنسجة الدماغ، وسُمّي "AR1" آنذاك. ^{[ 13 ]} كان يُعتقد في البداية أن AR1 وAR2 مستقبلات أندروجين نووية (nAR) ، إلا أن دراسات لاحقة حول خصائصها الكيميائية الحيوية والوظيفية في عام 2003 أوضحت أنها تُشارك في آليات غير جينومية في غشاء البلازما للخلايا، وأنها مستقبلات أندروجين غشائية . ^{[ 14 ]} في عام 2005، اكتُشفت أوجه التشابه بين تسلسلات النيوكليوتيدات والأحماض الأمينية لـ AR2 وبروتينات عائلة ZIP في فقاريات أخرى، مما يُشير إلى أن AR2 ينتمي إلى هذه العائلة من البروتينات. ^{[ 15 ]} استخدمت دراسة أجريت عام 2014 أحدث التقنيات البحثية لاستنساخ وتعبير نسخة cDNA معينة من مبيض أنثى سمك الكروكر الأطلسي، والتي تشفر بروتينًا يُظهر خصائص النظير المتعارف عليه لـ ZIP9، كمستقبل أندروجين غشائي جديد (mAR) . ^{[ 7 ]}

Unlike other ZIP subfamilies that are consisted of 8 transmembrane (TM)domains with an extracellularC-terminal, ZIP9 consists of a 7 TM structure with an intracellular C-terminus.^[7] ZIP9 is shorter than other ZIP proteins, and only has about 307 amino acids within its structure, however, like other ZIP proteins, between its domains III and IV, within the intracellular loop, it contains histidine-rich clusters.^[7] ZIP9 and other ZIP proteins have polar or charged amino acids in their TM domains which probably play important roles in making ion transfer channels and therefore in importing zinc ions into cytoplasm.^[15]

ZIP9 influxeszinc ions into the cytosol and its gene is expressed almost in every tissue of human body.^[8] The sub-cellular location of ZIP9 is in plasma, nucleus, endoplasmic reticulum and mitochondrial membrane.^[8] One of the responsibilities of ZIP9 is the homeostasis of zinc in the secretory pathway, during which this protein stays within the Trans Golgi Network regardless of the change in the concentrations of zinc.^[11]

ZIP9 is the only ZIP protein that signals through G protein binding, and pharmaceutical agents decrease its ligand binding once ZIP9 is uncoupled from G proteins.^[5] ZIP9 is also the only member of ZIP family with mAR characteristics.^[5]

يتمتع هرمون التستوستيرون بألفة عالية لمستقبل ZIP9 بقيمة Kd تبلغ 14 نانومتر _،  ويعمل كمحفز لهذا المستقبل. ^{[ 5 ]} في المقابل، تُظهر الأندروجينات الداخلية الأخرى، ثنائي هيدروتستوستيرون (DHT) والأندروستنديون، ألفة منخفضة لهذا المستقبل، تقل عن 1% من ألفة التستوستيرون، على الرغم من أن DHT لا يزال فعالاً في تنشيط المستقبل عند التركيزات العالية الكافية. ^{[ 5 ]} علاوة على ذلك، فإن الأندروجينات الاصطناعية ميبوليرون وميتريبولون (R-1881)، والأندروجين الداخلي 11-كيتوتستوستيرون ، وهرمونات الستيرويد الأخرى ، الإستراديول والكورتيزول ، جميعها عوامل منافسة غير فعالة لهذا المستقبل. ^{[ 5 ]} بما أن الميبوليرون والميتريبولون يرتبطان بمستقبل الأندروجين النووي (AR) وينشطانه، ولكن ليس ZIP9، فمن المحتمل استخدامهما للتمييز بين استجابات التستوستيرون التي تتوسطها مستقبلات الأندروجين وتلك التي تتوسطها ZIP9. ^{[ 5 ]} وقد تم تحديد البيكالوتاميد، وهو مضاد أندروجين غير ستيرويدي، كمضاد لـ ZIP9. ^{[ 17 ]}

يُعدّ توازن الزنك بالغ الأهمية لصحة الإنسان، إذ يدخل الزنك في تركيب بعض البروتينات ، مثل الإنزيمات المعدنية المعتمدة على الزنك وعوامل النسخ الحاوية على أصابع الزنك . ^{[ 18 ]} إضافةً إلى ذلك، يُشارك الزنك في الإشارات الخلوية لنمو الخلايا وتكاثرها وانقسامها وموتها المبرمج . [ 18 ] [ 19 ] ^{ونتيجةً لذلك ، يُمكن أن يُلحق} أي خلل في بروتينات نقل الزنك ضررًا بالخلايا، ويرتبط بعضها بأنواع مختلفة من السرطان والسكري والالتهابات . ^{[ 18 ]} على سبيل المثال، وُجد أن هرمون التستوستيرون ، من خلال تنشيط ZIP9، يزيد من مستويات الزنك داخل الخلايا في سرطان الثدي وسرطان البروستاتا وخلايا جريبات المبيض ، ويُحفّز موت هذه الخلايا المبرمج ، وهو تأثير قد يكون ناتجًا جزئيًا أو كليًا عن زيادة تركيز الزنك. ^{[ 5 ] [ 20 ]}

• GPRC6A
• ناقل الأيونات
• مستقبلات الأندروجين الغشائية
• بروتين ناقل الزنك
• سمكة الكروكر الأطلسية
• مستقبلات البروتين المقترن بالبروتين ج