mTOR

📅 آخر تحديث: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

الهدف الآلي للراباميسين ( mTOR )، المعروف أيضًا باسم الهدف الثديي للراباميسين، هو كيناز بروتين سيرين-ثريونين ينظم نمو الخلايا، وتكاثرها ، وحركتها ، وبقائها ، وتخليق البروتين ، والالتهام الذاتي ، والنسخ . [ 5 ] [ 6 ] ينتمي إلى عائلة كينازات فوسفاتيديل إينوزيتول 3 المرتبطة (PIKK) وهو محفوظ تطوريًا عبر حقيقيات النوى. كما أنه يعزز تنشيط مستقبلات الأنسولين ومستقبلات عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1. [ 7 ]

اكتشاف

رابا نوي (جزيرة الفصح – تشيلي)

بدأت دراسة هدف الراباميسين (TOR) في ستينيات القرن العشرين مع البعثة الطبية إلى جزيرة إيستر (METEI) في الفترة 1964-1965، والتي نظمها العالم الكندي ستانلي سكورينا ، بهدف تحديد المنتجات الطبيعية من النباتات والتربة ذات الإمكانات العلاجية المحتملة. [ 8 ] في عام 1972، اكتشف سوريندرا ناث سيغال جزيئًا صغيرًا من بكتيريا التربة Streptomyces hygroscopicus ، قام بتنقيته وأفاد في البداية بأنه يمتلك فعالية قوية مضادة للفطريات. أطلق عليه اسم راباميسين ، مشيرًا إلى مصدره الأصلي وفعاليته. [ 9 ] [ 10 ] كشفت الاختبارات المبكرة أن الراباميسين يتمتع أيضًا بفعالية قوية في تثبيط المناعة وتثبيط نمو الخلايا السرطانية. لم يحظَ الراباميسين باهتمام كبير من صناعة الأدوية في البداية حتى ثمانينيات القرن العشرين، عندما دعمت شركة وايث-أيرست جهود سيغال لمواصلة البحث في تأثير الراباميسين على الجهاز المناعي. أدى ذلك في النهاية إلى حصوله على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية كمثبط للمناعة بعد زراعة الكلى. ومع ذلك، قبل حصوله على هذه الموافقة، ظلّت آلية عمل الراباميسين مجهولة تمامًا.

التاريخ اللاحق

انبثق اكتشاف TOR و mTOR من دراسات مستقلة للمنتج الطبيعي راباميسين أجراها جوزيف هيتمان ، وراو موفا، ومايكل ن. هول في عام 1991؛ [ 11 ] وديفيد م. ساباتيني ، وهيدي إردجومنت-بروماج، وماري لوي، وبول تمبست، وسولومون هـ. سنايدر في عام 1994 ؛ [ 12 ] وكانداس ج. سابرز، وماري م. مارتن، وجريجوري ج. برون، وجوزي م. ويليامز، وفرانسيس ج. دومونت، وجريجوري ويدرخت، وروبرت ت. أبراهام في عام 1995. [ 13 ] في عام 1991، أثناء العمل على الخميرة، حدد هول وزملاؤه جيني TOR1 و TOR2. [ 11 ] في عام 1993، قام كل من روبرت كافيركي وجورج ليفي وزملاؤهما، وجانيت كونز ومايكل ن. هول وزملاؤهما، بشكل مستقل، باستنساخ الجينات التي تتوسط سمية الراباميسين في الفطريات، والمعروفة باسم جينات TOR/DRR. [ 14 ] [ 15 ]

يُوقف الراباميسين نشاط الفطريات في المرحلة G1 من دورة الخلية. وفي الثدييات، يُثبط الجهاز المناعي عن طريق منع الانتقال من المرحلة G1 إلى المرحلة S في الخلايا اللمفاوية التائية . [ 16 ] ولذلك، يُستخدم كمثبط للمناعة بعد عمليات زراعة الأعضاء. [ 17 ] وقد تجدد الاهتمام بالراباميسين بعد اكتشاف المنتج الطبيعي المثبط للمناعة FK506 (الذي سُمي لاحقًا تاكروليموس) في عام 1987، والذي يُشابهه في التركيب. وفي الفترة 1989-1990، تبيّن أن FK506 والراباميسين يُثبطان مسارات إشارات مستقبلات الخلايا التائية (TCR) ومستقبلات الإنترلوكين-2 (IL-2) ، على التوالي. [ 18 ] [ 19 ] استُخدم المنتجان الطبيعيان لاكتشاف البروتينات الرابطة لـ FK506 والراباميسين ، بما في ذلك FKBP12 ، ولتقديم دليل على أن FKBP12–FK506 وFKBP12–راباميسين قد تعمل من خلال آليات اكتساب الوظيفة التي تستهدف وظائف خلوية متميزة. شملت هذه الدراسات أبحاثًا رئيسية أجراها فرانسيس دومونت ونولان سيغال في شركة ميرك، والتي ساهمت في إظهار أن FK506 والراباميسين يعملان كمضادين متبادلين. [ 20 ] [ 21 ] أشارت هذه الدراسات إلى أن FKBP12 هدف محتمل للراباميسين، لكنها اقترحت أن المركب قد يتفاعل مع عنصر آخر من سلسلة التفاعلات الآلية. [ 22 ] [ 23 ]

في عام 1991، تم تحديد الكالسينيورين كهدف لـ FKBP12-FK506. [ 24 ] وظل هدف FKBP12-راباميسين غامضًا حتى أثبتت الدراسات الجينية والجزيئية في الخميرة أن FKBP12 هو هدف الراباميسين، وأشارت إلى أن TOR1 وTOR2 هما هدفا FKBP12-راباميسين في عامي 1991 و1993، [ 11 ] [ 25 ] تلتها دراسات في عام 1994 عندما اكتشفت عدة مجموعات، تعمل بشكل مستقل، كيناز mTOR كهدف مباشر له في أنسجة الثدييات. [ 26 ] [ 12 ] [ 17 ] كشف تحليل تسلسل mTOR أنه النظير المباشر للبروتينات المشفرة بواسطة جينات هدف الراباميسين 1 و2 في الخميرة (TOR1 وTOR2 )، والتي حددها جوزيف هيتمان وراو موفا ومايكل ن. هول في أغسطس 1991 ومايو 1993. وبشكل مستقل، أبلغ جورج ليفي وزملاؤه لاحقًا عن نفس الجينات، والتي أطلقوا عليها اسم مقاومة الراباميسين السائدة 1 و2 (DRR1 وDRR2) ، في دراسات نُشرت في أكتوبر 1993.

كان البروتين، الذي يُعرف الآن باسم mTOR، يُسمى في الأصل FRAP من قِبل ستيوارت إل. شرايبر وRAFT1 من قِبل ديفيد إم. ساباتيني؛ [ 26 ] [ 12 ] وقد استُخدم FRAP1 كرمز جيني رسمي له في البشر. وبسبب هذه الأسماء المختلفة، أصبح اسم mTOR، الذي استخدمه روبرت تي. أبراهام لأول مرة، [ 26 ] شائعًا بين مجتمع العلماء العاملين على مسار mTOR للإشارة إلى البروتين، وذلك تكريمًا لاكتشاف بروتين TOR الأصلي في الخميرة، والذي سُمي TOR (هدف الراباميسين) من قِبل جو هيتمان وراو موفا ومايك هول. اكتُشف TOR في الأصل في مركز بيوزنتروم وشركة ساندوز للأدوية عام 1991 في بازل، سويسرا، ويُعدّ اسم TOR تكريمًا إضافيًا لهذا الاكتشاف، إذ أن TOR تعني المدخل أو البوابة باللغة الألمانية، وكانت مدينة بازل محاطة بسور تتخلله بوابات، من بينها بوابة سبالنتور الشهيرة . [ 27 ] كان مصطلح "mTOR" في البداية يعني "الهدف الثديي للراباميسين"، ولكن تم تغيير معنى حرف "m" لاحقًا إلى "الآلي". [ 28 ] وبالمثل، مع الاكتشافات اللاحقة، سُمّي TOR في سمكة الزيبرا zTOR، وTOR في نبات الرشاد AtTOR، وTOR في ذبابة الفاكهة dTOR. في عام 2009، غيّرت لجنة تسمية الجينات التابعة لمنظمة HUGO (HGNC) اسم جين FRAP1 رسميًا إلى mTOR، والذي يرمز إلى "الهدف الآلي للراباميسين". [ 29 ]

لقد فتح اكتشاف TOR والتعرف اللاحق على mTOR الباب أمام الدراسة الجزيئية والفسيولوجية لما يسمى الآن مسار mTOR وكان له تأثير تحفيزي على نمو مجال البيولوجيا الكيميائية، حيث تُستخدم الجزيئات الصغيرة كمجسات للبيولوجيا.

وظيفة

يدمج mTOR المدخلات من المسارات الأيضية السابقة ، بما في ذلك الأنسولين وعوامل النمو (مثل IGF-1 و IGF-2 ) والأحماض الأمينية . [ 6 ] كما يستشعر mTOR مستويات المغذيات والأكسجين والطاقة في الخلايا. [ 30 ] يُعد مسار mTOR منظمًا مركزيًا لعمليات الأيض ووظائف الأعضاء لدى الثدييات، وله أدوار مهمة في وظائف الأنسجة، بما في ذلك الكبد والعضلات والأنسجة الدهنية البيضاء والبنية، [ 31 ] والدماغ، ويُصاب باضطراب في تنظيمه في الأمراض البشرية، مثل داء السكري والسمنة والاكتئاب وبعض أنواع السرطان . [ 32 ] [ 33 ] يثبط الراباميسين mTOR عن طريق الارتباط بمستقبله داخل الخلوي FKBP12 . [ 34 ] [ 35 ] يرتبط معقد FKBP12-راباميسين مباشرةً بنطاق FKBP12-راباميسين الرابط (FRB) الخاص بـ mTOR، مما يثبط نشاطه . [ 35 ]

في النباتات

تُعبّر النباتات عن الهدف الميكانيكي للراباميسين (mTOR) ولديها مُركّب كيناز TOR. في النباتات، يوجد مُركّب TORC1 فقط، على عكس هدف الراباميسين في الثدييات الذي يحتوي أيضًا على مُركّب TORC2. [ 36 ] تحتوي أنواع النباتات على بروتينات TOR في نطاقات كيناز البروتين ونطاقات ربط الراباميسين FKBP (FRB)، والتي تشترك في تسلسل أحماض أمينية مُشابه لـ mTOR في الثدييات. [ 37 ]

دور mTOR في النباتات

يُعرف مُركّب كيناز TOR بدوره في استقلاب النباتات. ينشط مُركّب TORC1 عندما تتوافر للنباتات الظروف البيئية المناسبة لبقائها. وبمجرد تنشيطه، تخضع خلايا النبات لتفاعلات بنائية مُحددة، تشمل نمو النبات، وترجمة الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA)، ونمو الخلايا داخل النبات. مع ذلك، يُوقف تنشيط مُركّب TORC1 العمليات الهدمية، مثل الالتهام الذاتي. [ 36 ] وقد وُجد أن إشارات كيناز TOR في النباتات تُساعد في الشيخوخة، والإزهار، ونمو الجذور والأوراق، وتكوين الجنين، وتنشيط النسيج الإنشائي فوق غطاء الجذر. [ 38 ] كما وُجد أن mTOR يُشارك بشكل كبير في نمو أنسجة الجنين في النباتات. [ 37 ]

مجمعات

مكونات تخطيطية لمجمعات mTOR، mTORC1 (يسار) و mTORC2 (يمين). يُعد FKBP12 ، وهو الهدف البيولوجي الذي يرتبط به الراباميسين ، بروتينًا مكونًا غير إلزامي لـ mTORC1. [ 5 ]

يُعدّ mTOR الوحدة الفرعية المحفزة لمركبين مختلفين بنيويًا: mTORC1 و mTORC2. [ 39 ] يتمركز المركبان في حجيرات خلوية فرعية مختلفة، مما يؤثر على تنشيطهما ووظيفتهما. [ 40 ] عند تنشيطه بواسطة RHEB ، يتمركز mTORC1 في مركب Ragulator-Rag على سطح الليزوزوم ، حيث يصبح نشطًا في وجود كمية كافية من الأحماض الأمينية. [ 41 ] [ 42 ]

mTORC1

يتكون معقد mTOR 1 (mTORC1) من mTOR، والبروتين التنظيمي المرتبط بـ mTOR ( Raptor )، والبروتين القاتل للثدييات مع SEC13 8 ( mLST8 )، والمكونات غير الأساسية PRAS40 و DEPTOR . [ 43 ] [ 44 ] يعمل هذا المعقد كمستشعر للمغذيات/الطاقة/الأكسدة والاختزال، ويتحكم في تخليق البروتين. [ 6 ] [ 43 ] يتم تنظيم نشاط mTORC1 بواسطة الراباميسين ، والأنسولين، وعوامل النمو، وحمض الفوسفاتيديك ، وبعض الأحماض الأمينية ومشتقاتها (مثل L- ليوسين وحمض β-هيدروكسي β-ميثيل بيوتيريك )، والمحفزات الميكانيكية، والإجهاد التأكسدي . [ 43 ] [ 45 ] [ 46 ]

mTORC2

يتكون معقد mTOR 2 (mTORC2) من mTOR، والبروتين المرافق لـ mTOR غير الحساس للراباميسين ( RICTOR )، و MLST8 ، والبروتين المتفاعل مع كيناز البروتين المنشط بالإجهاد في الثدييات 1 ( mSIN1 ). [ 47 ] [ 48 ] وقد ثبت أن mTORC2 يعمل كمنظم مهم للهيكل الخلوي للأكتين من خلال تحفيزه لألياف الإجهاد F- أكتين ، والباكسيلين ، وRhoA ، و Rac1 ، و Cdc42 ، وكيناز البروتين Cα ( PKCα ). [ 48 ] كما يقوم mTORC2 بفسفرة كيناز البروتين سيرين/ثريونين Akt/PKB على بقايا السيرين Ser473، مما يؤثر على عملية الأيض والبقاء. [ 49 ] يؤدي فسفرة بقايا السيرين Ser473 في بروتين Akt بواسطة mTORC2 إلى تحفيز فسفرة Akt على بقايا الثريونين Thr308 بواسطة PDK1 ، مما يؤدي إلى التنشيط الكامل لبروتين Akt. [ 50 ] [ 51 ] بالإضافة إلى ذلك، يُظهر mTORC2 نشاط كيناز بروتين التيروسين ، حيث يقوم بفسفرة مستقبل عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGF-1R) ومستقبل الأنسولين (InsR) على بقايا التيروسين Tyr1131/1136 وTyr1146/1151 على التوالي، مما يؤدي إلى التنشيط الكامل لـ IGF-1R وInsR. [ 7 ]

التثبيط بواسطة راباميسين

يُثبّط الراباميسين ( سيروليموس ) مُركّب mTORC1، مما يؤدي إلى كبح الشيخوخة الخلوية . [ 52 ] ويبدو أن هذا يُفسّر معظم فوائد الدواء (بما في ذلك إطالة العمر في الدراسات الحيوانية). ويُعزى جزءٌ على الأقل من هذا التأثير إلى كبح مقاومة الأنسولين بواسطة السيرتوينات . [ 53 ] ويؤدي ضعف السيرتوين 3 إلى خلل في وظائف الميتوكوندريا . [ 54 ]

يُظهر الراباميسين تأثيراً أكثر تعقيداً على mTORC2، حيث يثبطه فقط في أنواع معينة من الخلايا عند التعرض له لفترات طويلة. ويؤدي تعطيل mTORC2 إلى ظهور أعراض شبيهة بداء السكري، مثل انخفاض تحمل الجلوكوز وعدم الاستجابة للأنسولين. [ 55 ]

تجارب حذف الجينات

يُعد مسار إشارات mTORC2 أقل وضوحًا من مسار إشارات mTORC1. وقد دُرست وظائف مكونات مركبات mTORC باستخدام تقنيات تثبيط الجينات وحذفها ، ووُجد أنها تُنتج الأنماط الظاهرية التالية:

  • NIP7 : أدى تثبيط التعبير الجيني إلى انخفاض نشاط mTORC2، وهو ما يتضح من خلال انخفاض فسفرة ركائز mTORC2. [ 56 ]
  • يؤدي فرط التعبير عن جين ريكتور إلى انتشار السرطان، بينما يؤدي تثبيطه إلى منع فسفرة بروتين كيناز سي (PKC) المحفزة بعوامل النمو. [ 57 ] يؤدي الحذف الدائم لجين ريكتور في الفئران إلى موت الأجنة، [ 58 ] بينما يؤدي الحذف في أنسجة محددة إلى ظهور أنماط ظاهرية متنوعة؛ ومن الأنماط الظاهرية الشائعة لحذف جين ريكتور في الكبد، والنسيج الدهني الأبيض، وخلايا بيتا البنكرياسية، عدم تحمل الجلوكوز بشكل عام ومقاومة الأنسولين في نسيج واحد أو أكثر. [ 55 ] [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] يؤدي انخفاض التعبير عن جين ريكتور في الفئران إلى تقليل متوسط ​​عمر الذكور، وليس الإناث. [ 62 ]
  • mTOR: يؤدي تثبيط mTORC1 و mTORC2 بواسطة PP242 [2-(4-أمينو-1-أيزوبروبيل-1H-بيرازولو[3,4-d]بيريميدين-3-يل)-1H-إندول-5-أول] إلى الالتهام الذاتي أو الاستماتة الخلوية ؛ ويمنع تثبيط mTORC2 وحده بواسطة PP242 فسفرة الموقع Ser-473 على AKT، مما يؤدي إلى توقف الخلايا في المرحلة G1 من دورة الخلية . [ 63 ] ويؤدي خفض التعبير الجيني لـ mTOR في الفئران إلى زيادة ملحوظة في متوسط ​​العمر. [ 64 ]
  • PDK1 : يؤدي تعطيل الجين إلى الوفاة؛ ويؤدي الأليل ناقص الوظيفة إلى صغر حجم العضو وحجم الكائن الحي، ولكن مع تنشيط طبيعي لـ AKT. [ 65 ]
  • AKT : تعاني الفئران المُعدّلة جينيًا (التي تم تعطيل جين AKT1 فيها) من موت الخلايا المبرمج التلقائي ( AKT1 )، وداء السكري الحاد ( AKT2 )، وصغر حجم الدماغ ( AKT3 )، ونقص النمو (AKT1/AKT2). [ 66 ] أما الفئران غير المتجانسة لجين AKT1 فتتمتع بزيادة في متوسط ​​العمر. [ 67 ]
  • يُعدّ TOR1، وهو نظير mTORC1 في الخميرة S.  cerevisiae ، مُنظِّمًا لعمليات أيض الكربون والنيتروجين؛ إذ تُنظِّم سلالات TOR1 KO الاستجابة للنيتروجين وتوافر الكربون، مما يُشير إلى أنه مُحوِّل غذائي رئيسي في الخميرة. [ 68 ] [ 69 ]

الأهمية السريرية

شيخوخة

مسار إشارات mTOR

وُجد أن انخفاض نشاط TOR يزيد من متوسط ​​العمر في الخميرة S.  cerevisiae والديدان C.  elegans وذبابة الفاكهة D. melanogaster  . [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ] كما تأكد أن مثبط mTOR، راباميسين، يزيد من متوسط ​​العمر في الفئران. [ 74 ] [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ]

يُفترض أن بعض الأنظمة الغذائية، مثل تقييد السعرات الحرارية وتقييد الميثيونين ، تُطيل العمر عن طريق خفض نشاط mTOR. [ 70 ] [ 71 ] وقد أشارت بعض الدراسات إلى أن إشارات mTOR قد تزداد مع التقدم في السن، على الأقل في أنسجة محددة كالنسيج الدهني، وأن الراباميسين قد يعمل جزئيًا عن طريق تثبيط هذه الزيادة. [ 79 ] وهناك نظرية بديلة مفادها أن إشارات mTOR مثال على التعددية الوظيفية المتضادة ، فبينما يُعد ارتفاع مستوى إشارات mTOR مفيدًا في المراحل المبكرة من العمر، إلا أنه يبقى مرتفعًا بشكل غير مناسب في الشيخوخة. وقد يعمل تقييد السعرات الحرارية وتقييد الميثيونين جزئيًا عن طريق الحد من مستويات الأحماض الأمينية الأساسية ، بما في ذلك الليوسين والميثيونين، وهما منشطان قويان لـ mTOR. [ 80 ] وقد ثبت أن حقن الليوسين في دماغ الفئران يُقلل من تناول الطعام ووزن الجسم عبر تنشيط مسار mTOR في منطقة ما تحت المهاد . [ 81 ]

وفقًا لنظرية الجذور الحرة للشيخوخة ، [ 82 ] تُسبب أنواع الأكسجين التفاعلية تلفًا لبروتينات الميتوكوندريا وتُقلل من إنتاج الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP). لاحقًا، عبر AMPK الحساس للأدينوسين ثلاثي الفوسفات ، يتم تثبيط مسار mTOR، ويقل تخليق البروتين المستهلك للأدينوسين ثلاثي الفوسفات، نظرًا لأن mTORC1 يبدأ سلسلة من تفاعلات الفسفرة التي تُنشط الريبوسوم . [ 16 ] وبالتالي، تزداد نسبة البروتينات التالفة. علاوة على ذلك، يُثبط تعطيل mTORC1 التنفس الميتوكوندري بشكل مباشر . [ 83 ] تُعاكس آليات وقائية هذه التأثيرات الإيجابية على عملية الشيخوخة: حيث يُؤدي انخفاض نشاط mTOR (من بين عوامل أخرى) إلى زيادة إزالة المكونات الخلوية المختلة وظيفيًا عبر الالتهام الذاتي . [ 82 ]

يُعدّ mTOR مُحفزًا رئيسيًا للنمط الإفرازي المرتبط بالشيخوخة (SASP). [ 84 ] يوجد إنترلوكين 1 ألفا (IL1A) على سطح الخلايا الهرمة ، حيث يُساهم في إنتاج عوامل SASP من خلال حلقة تغذية راجعة إيجابية مع NF-κB. [ 85 ] [ 86 ] يعتمد ترجمة mRNA الخاص بـ IL1A بشكل كبير على نشاط mTOR. [ 87 ] يزيد نشاط mTOR من مستويات IL1A، بوساطة MAPKAPK2 . [ 85 ] يمنع تثبيط mTOR لـ ZFP36L1 هذا البروتين من تحليل نسخ العديد من مكونات عوامل SASP. [ 88 ]

سرطان

يُساهم فرط تنشيط مسار إشارات mTOR بشكلٍ كبير في بدء وتطور الأورام، وقد وُجد أن نشاط mTOR مُختل التنظيم في العديد من أنواع السرطان، بما في ذلك سرطان الثدي، وسرطان البروستاتا، وسرطان الرئة، وسرطان الجلد، وسرطان المثانة، وسرطان الدماغ، وسرطان الكلى. [ 89 ] وتتعدد أسباب التنشيط المستمر، ومن أكثرها شيوعًا الطفرات في جين PTEN الكابت للورم . يؤثر إنزيم فوسفاتاز PTEN سلبًا على مسار إشارات mTOR من خلال التداخل مع تأثير PI3K ، وهو مُؤثر أولي لـ mTOR. بالإضافة إلى ذلك، يُختل تنظيم نشاط mTOR في العديد من أنواع السرطان نتيجةً لزيادة نشاط PI3K أو Akt . [ 90 ] وبالمثل، يؤدي فرط التعبير عن مُؤثرات mTOR النهائية ، مثل 4E-BP1 و S6K1 و S6K2 و eIF4E ، إلى سوء تشخيص السرطان. [ 91 ] كذلك، قد تؤدي الطفرات في بروتينات TSC التي تثبط نشاط mTOR إلى حالة تسمى متلازمة التصلب الحدبي ، والتي تظهر على شكل آفات حميدة وتزيد من خطر الإصابة بسرطان الخلايا الكلوية . [ 92 ]

أظهرت الدراسات أن زيادة نشاط mTOR يحفز تقدم دورة الخلية ويزيد من تكاثرها، ويعود ذلك أساسًا إلى تأثيره على تخليق البروتين. علاوة على ذلك، يدعم mTOR النشط نمو الورم بشكل غير مباشر عن طريق تثبيط الالتهام الذاتي . [ 93 ] يعمل mTOR المنشط باستمرار على تزويد خلايا السرطان بالأكسجين والمغذيات من خلال زيادة ترجمة HIF1A ودعم تكوين الأوعية الدموية . [ 94 ] كما يساعد mTOR في تكيف أيضي آخر للخلايا السرطانية لدعم معدل نموها المتزايد، وهو تنشيط عملية تحلل الجلوكوز . يعمل Akt2 ، وهو ركيزة لـ mTOR، وتحديدًا لـ mTORC2 ، على زيادة التعبير عن إنزيم PKM2 المسؤول عن تحلل الجلوكوز ، مما يساهم في تأثير واربورغ . [ 95 ]

اضطرابات الجهاز العصبي المركزي / وظائف الدماغ

توحد

يُعتقد أن mTOR متورط في فشل آلية "التقليم" للمشابك العصبية المثيرة في اضطرابات طيف التوحد . [ 96 ]

مرض الزهايمر

تتداخل إشارات mTOR مع مرض الزهايمر في جوانب عديدة، مما يشير إلى دورها المحتمل في تطور المرض. وبشكل عام، تُظهر النتائج فرط نشاط إشارات mTOR في أدمغة مرضى الزهايمر. فعلى سبيل المثال، تكشف دراسات ما بعد الوفاة لأدمغة مرضى الزهايمر عن خلل في تنظيم PTEN وAkt وS6K وmTOR. [ 97 ] [ 98 ] [ 99 ] ويبدو أن إشارات mTOR مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بوجود بروتينات بيتا أميلويد (Aβ) وتاو الذائبة، والتي تتجمع لتشكل سمتين مميزتين للمرض، وهما لويحات Aβ والتشابكات الليفية العصبية، على التوالي. [ 100 ] وقد أظهرت الدراسات المختبرية أن Aβ يُنشط مسار PI3K/AKT ، الذي بدوره يُنشط mTOR. [ 101 ] بالإضافة إلى ذلك، يؤدي تطبيق Aβ على خلايا N2K إلى زيادة التعبير عن p70S6K، وهو هدف نهائي لـ mTOR معروف بارتفاع تعبيره في الخلايا العصبية التي تتطور فيها لاحقًا تشابكات ليفية عصبية. [ 102 ] [ 103 ] كما تُظهر خلايا مبيض الهامستر الصيني المُعدلة وراثيًا بطفرة 7PA2 لمرض الزهايمر العائلي زيادة في نشاط mTOR مقارنةً بالخلايا الضابطة، ويتم تثبيط هذا النشاط المفرط باستخدام مثبط غاما سيكريتاز. [ 104 ] [ 105 ] تشير هذه الدراسات المختبرية إلى أن زيادة تركيزات Aβ تزيد من إشارات mTOR؛ ومع ذلك، يُعتقد أن التركيزات العالية جدًا والسامة لـ Aβ تُقلل من إشارات mTOR. [ 106 ]

تماشياً مع البيانات المرصودة في المختبر، تبين أن نشاط mTOR وتفعيل p70S6K يزدادان بشكل ملحوظ في قشرة الدماغ والحصين لدى نماذج حيوانية لمرض الزهايمر مقارنةً بالمجموعات الضابطة. [ 105 ] [ 107 ] يؤدي الاستئصال الدوائي أو الجيني لبروتين Aβ في النماذج الحيوانية لمرض الزهايمر إلى القضاء على اضطراب نشاط mTOR الطبيعي، مما يشير إلى تورط Aβ المباشر في إشارات mTOR. [ 107 ] بالإضافة إلى ذلك، لوحظ فرط نشاط mTOR عند حقن قليل الوحدات من Aβ في حصين الفئران السليمة. [ 107 ] يبدو أن الاضطرابات المعرفية المميزة لمرض الزهايمر تتوسطها فسفرة PRAS-40، الذي ينفصل عن mTOR ويسمح بفرط نشاطه عند فسفرته؛ ويمنع تثبيط فسفرة PRAS-40 فرط نشاط mTOR الناجم عن Aβ. [ 107 ] [ 108 ] [ 109 ] بالنظر إلى هذه النتائج، يبدو أن مسار إشارات mTOR هو أحد آليات السمية الناجمة عن Aβ في مرض الزهايمر.

يُعدّ فرط فسفرة بروتينات تاو لتكوين تشابكات ليفية عصبية إحدى السمات المميزة لمرض الزهايمر. وقد ثبت أن تنشيط p70S6K يُعزز تكوين هذه التشابكات، بالإضافة إلى فرط نشاط mTOR، من خلال زيادة الفسفرة وتقليل إزالة الفسفرة. [ 102 ] [ 110 ] [ 111 ] [ 112 ] كما اقتُرح أن mTOR يُساهم في اعتلال تاو عن طريق زيادة ترجمة تاو وبروتينات أخرى. [ 113 ]

تُعدّ اللدونة المشبكية عاملاً أساسياً في التعلّم والذاكرة، وهما عمليتان تتأثران بشدة لدى مرضى الزهايمر. وقد ثبت أن التحكم في الترجمة، أو الحفاظ على استتباب البروتين، ضروري لللدونة العصبية، ويتم تنظيمه بواسطة mTOR. [ 105 ] [ 114 ] [ 115 ] [ 116 ] [ 117 ] ويبدو أن كلاً من الإفراط في إنتاج البروتين ونقصه، عبر نشاط mTOR، يُسهم في ضعف التعلّم والذاكرة. علاوة على ذلك، ونظراً لإمكانية تخفيف العجز الناتج عن فرط نشاط mTOR من خلال العلاج بالراباميسين، فمن المحتمل أن يلعب mTOR دوراً هاماً في التأثير على الوظائف الإدراكية من خلال اللدونة المشبكية. [ 101 ] [ 118 ] وتأتي أدلة إضافية على نشاط mTOR في التنكس العصبي من نتائج حديثة تُظهر أن eIF2α-P، وهو هدف رئيسي لمسار mTOR، يُسبب موت الخلايا في أمراض البريون من خلال تثبيط الترجمة المستمر. [ 119 ]

تشير بعض الأدلة إلى دور mTOR في تقليل إزالة بروتين Aβ أيضًا. يُعد mTOR مُثبِّطًا لعملية الالتهام الذاتي؛ [ 120 ] لذا، من المُفترض أن يُقلِّل فرط نشاط إشارات mTOR من إزالة بروتين Aβ في دماغ مرضى الزهايمر. قد تكون اضطرابات الالتهام الذاتي مصدرًا مُحتملًا للأمراض في أمراض طي البروتين الخاطئ، بما في ذلك مرض الزهايمر. [ 121 ] [ 122 ] [ 123 ] [ 124 ] [ 125 ] [ 126 ] تُظهر الدراسات التي أُجريت على نماذج فئران مصابة بمرض هنتنغتون أن العلاج بالراباميسين يُسهِّل إزالة تجمعات بروتين هنتنغتين. [ 127 ] [ 128 ] ربما يكون العلاج نفسه مُفيدًا في إزالة رواسب بروتين Aβ أيضًا.

أمراض تكاثر الخلايا اللمفاوية

تم تحديد مسارات mTOR مفرطة النشاط في بعض أمراض التكاثر اللمفاوي مثل متلازمة التكاثر اللمفاوي المناعي الذاتي (ALPS)، [ 129 ] ومرض كاسلمان متعدد البؤر ، [ 130 ] واضطراب التكاثر اللمفاوي بعد الزرع (PTLD). [ 131 ]

تخليق البروتين ونمو الخلايا

يُعدّ تنشيط mTORC1 ضروريًا لتخليق بروتين العضلات الليفية وتضخم العضلات الهيكلية لدى البشر استجابةً للتمارين الرياضية وتناول بعض الأحماض الأمينية أو مشتقاتها. [ 132 ] [ 133 ] يُسهّل التثبيط المستمر لإشارات mTORC1 في العضلات الهيكلية فقدان كتلة العضلات وقوتها أثناء ضمور العضلات في الشيخوخة، وهزال السرطان ، وضمور العضلات الناتج عن الخمول البدني . [ 132 ] [ 133 ] [ 134 ] يبدو أن تنشيط mTORC2 يُساهم في نمو المحاور العصبية في خلايا neuro2a المتمايزة في الفئران . [ 135 ] يُثبّط التنشيط المتقطع لـ mTOR في الخلايا العصبية أمام الجبهية بواسطة β-هيدروكسي β-ميثيل بوتيرات التدهور المعرفي المرتبط بالعمر والمصاحب لتقليم التغصنات في الحيوانات، وهي ظاهرة تُلاحظ أيضًا لدى البشر. [ 136 ]

مخطط سلسلة الإشارات
مخطط لسلاسل الإشارات الجزيئية المشاركة في تخليق بروتين العضلات الليفية وتكوين الميتوكوندريا استجابةً للتمارين البدنية وأحماض أمينية محددة أو مشتقاتها (بشكل أساسي الليوسين و HMB ). [ 132 ] تحفز العديد من الأحماض الأمينية المشتقة من بروتين الطعام تنشيط mTORC1 وتزيد من تخليق البروتين عن طريق الإشارات عبر بروتينات Rag GTPases . [ 5 ] [ 132 ]
الاختصارات والتمثيلات:
 • PLD: فوسفوليباز D • PA: حمض الفوسفاتيديك • mTOR: الهدف الميكانيكي للراباميسين • AMP: أحادي فوسفات الأدينوزين • ATP: ثلاثي فوسفات الأدينوزين • AMPK: بروتين كيناز مُنشط بواسطة AMP • PGC-1α: مُنشط مُشارك لمستقبلات جاما المُنشطة بواسطة مُكاثرات البيروكسيسوم-1α • S6K1: كيناز p70S6 • 4EBP1: بروتين ربط عامل بدء الترجمة حقيقي النواة 4E • eIF4E: عامل بدء الترجمة حقيقي النواة 4E • RPS6: البروتين الريبوسومي S6 • eEF2: عامل الاستطالة حقيقي النواة 2 • RE: تمارين المقاومة ؛ EE: تمارين التحمل • Myo: اللييف العضلي ؛ ميتو: ميتوكوندريا • AA: أحماض أمينية • HMB: حمض بيتا هيدروكسي بيتا ميثيل بيوتيريك • ↑ يمثل التنشيط • Τ يمثل التثبيط                 
رسم بياني لتخليق بروتين العضلات مقابل الزمن
يحفز تمرين المقاومة تخليق البروتين العضلي لمدة تصل إلى 48  ساعة بعد التمرين (موضحة بالخط المنقط). [ 137 ] تناول وجبة غنية بالبروتين في أي وقت خلال هذه الفترة سيزيد من الزيادة الناتجة عن التمرين في تخليق البروتين العضلي (موضحة بالخطوط المتصلة). [ 137 ]

يؤدي تلف الليزوزومات إلى تثبيط mTOR ويحفز الالتهام الذاتي

يتمركز mTORC1 النشط على الليزوزومات . ويُثبَّط mTOR [ 138 ] عند تلف غشاء الليزوزوم بفعل عوامل خارجية أو داخلية مختلفة، مثل البكتيريا الغازية ، والمواد الكيميائية النافذة للغشاء التي تُنتج مواد فعالة أسموزيًا (يمكن محاكاة هذا النوع من التلف باستخدام سلائف ثنائية الببتيد النافذة للغشاء والتي تتجمع في الليزوزومات)، وتجمعات بروتين الأميلويد (انظر القسم أعلاه حول مرض الزهايمر )، والشوائب العضوية أو غير العضوية في السيتوبلازم، بما في ذلك بلورات اليورات والسيليكا البلورية . [ 138 ] وتتوسط عملية تعطيل mTOR بعد تلف الليزوزوم/الغشاء الداخلي بواسطة مركب البروتين المسمى GALTOR. [ 138 ] يكمن جوهر بروتين GALTOR [ 138 ] في الجالاكتين-8 ، وهو أحد أفراد عائلة الجالاكتينات السيتوبلازمية التي ترتبط بالبيتا-جالاكتوزيد ، والتي تتعرف على تلف غشاء الليزوزوم من خلال الارتباط بالسكريات المكشوفة على الجانب اللمعي للغشاء الداخلي المحدد. بعد تلف الغشاء، يتوقف الجالاكتين-8، الذي يرتبط عادةً بـ mTOR في الظروف الطبيعية، عن التفاعل مع mTOR، ويرتبط بدلاً من ذلك بـ SLC38A9 و RRAGA / RRAGB و LAMTOR1 ، مما يثبط وظيفة تبادل النيوكليوتيدات الغوانينية لمركب Ragulator (LAMTOR1-5). [ 138 ]

يُعدّ mTOR مُثبِّطًا سلبيًا لعملية الالتهام الذاتي بشكل عام، وقد دُرِسَ بشكلٍ مُعمَّق خلال الاستجابة للجوع، [ 139 ] [ 140 ] [ 141 ] [ 142 ] [ 143 ] وهي استجابة أيضية. مع ذلك، أثناء تلف الليزوزومات، يُنشِّط تثبيط mTOR استجابة الالتهام الذاتي في وظيفته لمراقبة الجودة، مما يؤدي إلى عملية تُسمى الالتهام الذاتي لليزوزومات [ 144 ] والتي تُزيل الليزوزومات التالفة. في هذه المرحلة ، يتفاعل جزيء غالاكتين آخر ، وهو غالاكتين-3 ، مع TRIM16 لتوجيه الالتهام الذاتي الانتقائي لليزوزومات التالفة. [ 145 ] [ 146 ] يجمع TRIM16 ULK1 والمكونات الرئيسية (Beclin 1 و ATG16L1 ) للمركبات الأخرى (Beclin 1- VPS34 - ATG14 وATG16L1- ATG5 - ATG12 ) التي تبدأ عملية الالتهام الذاتي ، [ 146 ] ويخضع العديد منها للتحكم السلبي من mTOR بشكل مباشر مثل مركب ULK1-ATG13، [ 141 ] [ 142 ] [ 143 ] أو بشكل غير مباشر، مثل مكونات PI3K من الفئة الثالثة (Beclin 1 وATG14 وVPS34) لأنها تعتمد على الفسفرة المنشطة بواسطة ULK1 عندما لا يتم تثبيطها بواسطة mTOR. تتصل هذه المكونات المحفزة للالتهام الذاتي ببعضها البعض فيزيائيًا ووظيفيًا، مُدمجةً جميع العمليات اللازمة لتكوين الجسيمات الالتهامية الذاتية: (أ) يرتبط مُركب ULK1- ATG13 - FIP200/RB1CC1 بآلية اقتران LC3B / GABARAP من خلال تفاعلات مباشرة بين FIP200/RB1CC1 وATG16L1، [ 147 ] [ 148 ] [ 149 ] (ب) يرتبط مُركب ULK1-ATG13-FIP200/RB1CC1 بـ Beclin 1-VPS34-ATG14 عبر تفاعلات مباشرة بين نطاق HORMA الخاص بـ ATG13 و ATG14 ، [ 150 ] (ج) يتفاعل ATG16L1 مع WIPI2 ، الذي يرتبط بـ PI3P ، وهو الناتج الإنزيمي لـ PI3K من الفئة الثالثة Beclin 1-VPS34-ATG14. [ 151 ] وبالتالي، يتم تعطيل mTOR، الذي يبدأ من خلال GALTOR [ 138 ]عند حدوث تلف في الليزوزومات، بالإضافة إلى التنشيط المتزامن عبر الجالاكتين-9 (الذي يتعرف أيضًا على اختراق غشاء الليزوزوم) لـ AMPK [ 138 ] الذي يقوم مباشرة بفسفرة وتنشيط المكونات الرئيسية (ULK1، [ 152 ] بيكلين 1 [ 153 ] ) لأنظمة الالتهام الذاتي المذكورة أعلاه، ويعطل mTORC1 بشكل أكبر، [ 154 ] [ 155 ] مما يسمح بتحفيز قوي للالتهام الذاتي وإزالة الليزوزومات التالفة عن طريق الالتهام الذاتي.

بالإضافة إلى ذلك، تتوازى عدة أنواع من أحداث اليوبيكويتين وتكمل العمليات التي يحركها الجالاكتين: يعمل يوبيكويتين TRIM16-ULK1-Beclin-1 على تثبيت هذه المركبات لتعزيز تنشيط الالتهام الذاتي كما هو موضح أعلاه. [ 146 ] يتمتع ATG16L1 بألفة ارتباط جوهرية لليوبيكويتين ؛ [ 149 ] في حين أن إضافة اليوبيكويتين بواسطة إنزيم اليوبيكويتين ليغاز الخاص بالبروتين السكري FBXO27 إلى العديد من بروتينات غشاء الليزوزوم المعرضة للتلف والمغطاة بالجليكوزيل مثل LAMP1 و LAMP2 و GNS/ N-acetylglucosamine-6-sulfatase و TSPAN6/ tetraspanin-6 و PSAP/ prosaposin و TMEM192/transmembrane protein 192 [ 156 ] قد تساهم في تنفيذ عملية الالتهام الذاتي لليزوزوم عبر مستقبلات الالتهام الذاتي مثل p62/ SQSTM1 ، والتي يتم تجنيدها أثناء عملية الالتهام الذاتي لليزوزوم، [ 149 ] أو وظائف أخرى سيتم تحديدها.

تصلب الجلد

تصلب الجلد ، المعروف أيضًا بالتصلب الجهازي ، هو مرض مناعي ذاتي مزمن يصيب الجسم بأكمله، ويتسم بتصلب الجلد ( تصلب الجلد )، ويؤثر في حالاته الأكثر حدة على الأعضاء الداخلية. [ 157 ] [ 158 ] يلعب mTOR دورًا في الأمراض الليفية والمناعة الذاتية، ويجري البحث حاليًا في تثبيط مسار mTORC كعلاج لتصلب الجلد. [ 159 ]

متلازمة سميث-كينغسمور

تسبب طفرة نادرة في اكتساب الوظيفة متلازمة سميث-كينغسمور . [ 160 ]

مثبطات mTOR كعلاجات

زراعة الأعضاء

تُستخدم مثبطات mTOR، مثل الراباميسين ، بالفعل لمنع رفض الزرع .

مرض تخزين الجليكوجين

أشارت بعض الدراسات إلى أن الراباميسين قد يثبط mTORC1، مما يؤدي إلى زيادة فسفرة إنزيم سينثاز الجليكوجين (GS) في العضلات الهيكلية. ويمثل هذا الاكتشاف نهجًا علاجيًا جديدًا محتملاً لأمراض تخزين الجليكوجين التي تتضمن تراكم الجليكوجين في العضلات.

مضاد للسرطان

يُستخدم مثبطان رئيسيان لبروتين mTOR في علاج أنواع مختلفة من السرطانات البشرية، وهما تيمسيروليموس وإيفيروليموس . وقد ثبتت فعالية مثبطات mTOR في علاج العديد من الأورام الخبيثة، بما في ذلك سرطان الخلايا الكلوية (تيمسيروليموس) وسرطان البنكرياس ، وسرطان الثدي ، وسرطان الخلايا الكلوية (إيفيروليموس). [ 161 ] لا تزال الآلية الكاملة لعمل هذه الأدوية غير واضحة، ولكن يُعتقد أنها تعمل عن طريق إعاقة تكوين الأوعية الدموية في الورم وإعاقة الانتقال من طور G1 إلى طور S. [ 162 ]

مكافحة الشيخوخة

قد تكون مثبطات mTOR مفيدة في علاج/الوقاية من العديد من الحالات المرتبطة بالتقدم في السن، [ 163 ] بما في ذلك الأمراض التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر ومرض باركنسون . [ 164 ] بعد علاج قصير الأمد بمثبطات mTOR داكتوليسيب وإيفيروليموس ، لوحظ انخفاض في عدد الإصابات لدى كبار السن (65 عامًا فأكثر) على مدار عام. [ 165 ]

أُفيد أن العديد من المركبات الطبيعية، بما في ذلك إيبيغالوكاتشين غالات (EGCG) والكافيين والكركمين والبربرين والكيرسيتين والريسفيراترول والبتيروستيلبين، تثبط mTOR عند تطبيقها على خلايا معزولة في مزارع خلوية. [166 ] [ 167 ] [ 168 ] وحتى الآن ، لا توجد أدلة قوية تثبت أن هذه المواد تثبط إشارات mTOR أو تطيل العمر عند تناولها كمكملات غذائية من قبل البشر، على الرغم من النتائج المشجعة التي أُجريت على حيوانات مثل ذباب الفاكهة والفئران. وتجري حاليًا تجارب سريرية مختلفة في هذا الشأن. [ 169 ] [ 170 ]

التفاعلات

لقد ثبت أن الهدف الآلي للراباميسين يتفاعل مع: [ 171 ]

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000198793 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000028991 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. 1 2 3 4 ليبتون ، جيه أو، وشاهين ، إم (أكتوبر 2014). "علم الأعصاب لـ mTOR" . نيرون . 84 (2): 275-291 . doi : 10.1016/j.neuron.2014.09.034 . PMC 4223653. PMID 25374355. يعمل مسار إشارات mTOR كنظام تكاملي جزيئي لدعم التفاعلات بين الكائن الحي والخلايا والبيئة. ينظم مسار mTOR التوازن الداخلي من خلال التأثير المباشر على تخليق البروتين، والنسخ، والالتهام الذاتي، والتمثيل الغذائي، وتكوين العضيات وصيانتها. لذلك، ليس من المستغرب أن يكون لإشارات mTOR دور في التسلسل الهرمي الكامل لوظائف الدماغ، بما في ذلك تكاثر الخلايا الجذعية العصبية، وتجميع الدوائر وصيانتها، واللدونة المعتمدة على الخبرة، وتنظيم السلوكيات المعقدة مثل التغذية والنوم والإيقاعات اليومية. ... تتوسط وظيفة mTOR مركبان كيميائيان حيويان كبيران، يتميزان بتركيبهما البروتيني، وقد تمت مراجعتهما باستفاضة في مراجع أخرى (Dibble and Manning, 2013; Laplante and Sabatini, 2012) (الشكل 1ب). باختصار، تشترك كل من مركب mTOR 1 (mTORC1) ومركب mTOR 2 (mTORC2) في: mTOR نفسه، والبروتين القاتل للثدييات مع بروتين sec13 8 (mLST8؛ المعروف أيضًا باسم GβL)، والبروتين المثبط المحتوي على نطاق DEP والمتفاعل مع mTOR (DEPTOR). أما البروتين الخاص بـ mTORC1 فهو البروتين المرتبط بالمنظم لهدف الراباميسين في الثدييات (Raptor) وركيزة Akt الغنية بالبرولين بوزن 40 كيلو دالتون (PRAS40) (Kim et al., 2002; Laplante and Sabatini, 2012). يُعد Raptor ضروريًا لنشاط mTORC1. يتضمن مُركَّب mTORC2 البروتين المرافق غير الحساس للراباميسين لـ mTOR (Rictor)، والبروتين المتفاعل مع كيناز MAP المُنشَّط بالإجهاد في الثدييات 1 (mSIN1)، والبروتينات المرتبطة بـ rictor 1 و2 (PROTOR 1 و2) (Jacinto et al., 2006; Jacinto et al., 2004; Pearce et al., 2007; Sarbassov et al., 2004) (الشكل 1ب). يُعد كلٌّ من Rictor وmSIN1 ضروريين لوظيفة mTORC2.   الشكل 1: بنية نطاقات كيناز mTOR ومكونات mTORC1 و mTORC2. الشكل 2: مسار إشارات mTOR
  6. 1 2 3 هاي ن، سوننبرغ ن (أغسطس 2004). "المناطق المؤثرة على mTOR من الأعلى والأسفل" . الجينات والتطور . 18 (16): 1926-45 . doi : 10.1101/gad.1212704 . PMID 15314020 . 
  7. 1 2 3 4 ين واي، هوا إتش، لي إم، وآخرون . (يناير 2016). "يعزز mTORC2 تنشيط مستقبل عامل النمو الشبيه بالأنسولين من النوع الأول ومستقبل الأنسولين من خلال نشاط التيروزين كيناز لـ mTOR" . أبحاث الخلية . 26 (1): 46-65 . doi : 10.1038/cr.2015.133 . PMC 4816127. PMID 26584640 .   
  8. ↑ دافين ج (2019). حلم ستانلي: البعثة الطبية إلى جزيرة إيستر . سلسلة مكتبة كارلتون. مونتريال، كينغستون، لندن، شيكاغو: مطبعة جامعة ماكجيل-كوينز. ISBN 978-0-7735-5710-9.
  9. ↑ باورز تي (نوفمبر 2022). كيلوغ دي (محرر). "قصة نشأة الراباميسين: التحيز المنهجي في البحوث الطبية الحيوية وسياسات الحرب الباردة" . علم الأحياء الجزيئي للخلية . 33 (13). doi : 10.1091/mbc.E22-08-0377 . PMC 9634974. PMID 36228182 .  
  10. ↑ سيغال إس إن، بيكر إتش، فيزينا سي (أكتوبر 1975). "راباميسين (AY-22,989)، مضاد حيوي جديد مضاد للفطريات. الجزء الثاني: التخمير والعزل والخصائص" . مجلة المضادات الحيوية . 28 (10): 727-732 . doi : 10.7164/antibiotics.28.727 . PMID 1102509 . 
  11. 1 2 3 هيتمان ج، موفا ن ر، هول م ن (أغسطس 1991). "أهداف توقف دورة الخلية بواسطة مثبط المناعة راباميسين في الخميرة". ساينس . 253 ( 5022): 905-9 . Bibcode : 1991Sci...253..905H . doi : 10.1126/science.1715094 . PMID 1715094. S2CID 9937225 .  
  12. 1 2 3 ساباتيني دي إم، إردجومنت-بروماج إتش، لوي إم، وآخرون (يوليو 1994). "RAFT1: بروتين ثديي يرتبط بـ FKBP12 بطريقة تعتمد على الراباميسين، وهو متماثل مع TORs الخميرة". الخلية . 78 ( 1): 35-43 . doi : 10.1016/0092-8674(94)90570-3 . PMID 7518356. S2CID 33647539 .   
  13. ↑ سابرز سي جيه، مارتن إم إم، برون جي جيه، وآخرون (يناير 1995). "عزل بروتين مستهدف لمركب FKBP12-راباميسين في خلايا الثدييات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 270 (2): 815-822 . doi : 10.1074/jbc.270.2.815 . PMID 7822316 .  
  14. ↑ كونز ج، هنريكيز ر، شنايدر يو، وآخرون (مايو 1993). "هدف الراباميسين في الخميرة، TOR2، هو نظير أساسي لكيناز فوسفاتيديل إينوزيتول ضروري لتقدم دورة الخلية G1". الخلية . 73 ( 3): 585-596 . doi : 10.1016/0092-8674(93)90144-F . PMID 8387896. S2CID 42926249 .   
  15. ↑ كافيركي ر، يونغ ب ر، ماكلولين م م، وآخرون (أكتوبر 1993). "طفرات خاطئة سائدة في بروتين خميرة جديد مرتبط بفوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز وVPS34 لدى الثدييات تُبطل سمية الراباميسين" . بيولوجيا الخلية الجزيئية . 13 (10): 6012-23 . doi : 10.1128/MCB.13.10.6012 . PMC 364661. PMID 8413204 .   
  16. 1 2 ماغنوسون ب، إكيم ب، فينغار دي سي (يناير 2012). "تنظيم ووظيفة بروتين كيناز S6 الريبوسومي (S6K) ضمن شبكات إشارات mTOR". المجلة البيوكيميائية . 441 (1): 1-21 . doi : 10.1042/BJ20110892 . PMID 22168436. S2CID 12932678 .  
  17. 1 2 أبراهام آر تي، ويدرخت جي جي (1996). "علم المناعة الدوائية للراباميسين". المراجعة السنوية لعلم المناعة . 14 : 483-510 . doi : 10.1146/annurev.immunol.14.1.483 . PMID 8717522 . 
  18. ↑ بيرر، بي. إي.، ماتيلا، بي. إس.، ستانديرت، آر. إف.، وآخرون . (ديسمبر 1990). "مساران متميزان لنقل الإشارة في الخلايا اللمفاوية التائية يتم تثبيطهما بواسطة مركبات تتشكل بين بروتين مناعي وFK506 أو راباميسين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 87 (23): 9231-9235 . Bibcode : 1990PNAS...87.9231B . doi : 10.1073/pnas.87.23.9231 . PMC 55138. PMID 2123553 .   
  19. ↑ بيرر، ب. إي.، سومرز، ب. ك.، واندليس، ت. ج.، وآخرون (أكتوبر 1990) . "استكشاف تأثير مثبطات المناعة باستخدام ربيطة مناعية غير طبيعية". مجلة ساينس . 250 (4980): 556-559 . رمز Bibcode : 1990Sci...250..556B . doi : 10.1126/science.1700475 . PMID 1700475. S2CID 11123023 .   
  20. ↑ دومونت إف جيه، ميلينو إم آر، ستاروش إم جيه، وآخرون (فبراير 1990). "تعمل المضادات الحيوية الماكروليدية المثبطة للمناعة FK-506 والراباميسين كمضادات متبادلة في الخلايا التائية الفأرية" . مجلة علم المناعة . 144 (4): 1418-24 . doi : 10.4049/jimmunol.144.4.1418 . PMID 1689353. S2CID 44256944 .   
  21. ↑ دومونت إف جيه، ستاروش إم جيه، كوبراك إس إل، وآخرون (يناير 1990). "آليات متميزة لكبح تنشيط الخلايا التائية في الفئران بواسطة الماكروليدات ذات الصلة FK-506 وراباميسين" . مجلة علم المناعة . 144 (1): 251-258 . doi : 10.4049/jimmunol.144.1.251 . PMID 1688572. S2CID 13201695 .   
  22. ↑ هاردينغ إم دبليو، غالات إيه، أوهلينغ دي إي، وآخرون (أكتوبر 1989). "مستقبل مثبط المناعة FK506 هو إنزيم إيزوميراز ببتيديل-بروليل سيس-ترانس". نيتشر . 341 ( 6244): 758-760 . Bibcode : 1989Natur.341..758H . doi : 10.1038/341758a0 . PMID 2477715. S2CID 4349152 .   
  23. ↑ فريتز هـ، ألبرز م.و، غالات أ، وآخرون (فبراير 1991). "بروتينات ربط الراباميسين وFK506 (الإيمونوفيلينات)". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 113 (4): 1409-1411 . Bibcode : 1991JAChS.113.1409F . doi : 10.1021/ja00004a051 . 
  24. ↑ ليو جيه، فارمر جيه دي، لين دبليو إس، وآخرون (أغسطس 1991). "الكالسينيورين هدف مشترك لمركبات السيكلوفيلين-سيكلوسبورين أ وFKBP-FK506". الخلية . 66 ( 4): 807-15 . doi : 10.1016/0092-8674(91)90124-H . PMID 1715244. S2CID 22094672 .   
  25. ↑ كونز ج، هنريكيز ر، شنايدر يو، وآخرون (مايو 1993). "هدف الراباميسين في الخميرة، TOR2، هو نظير أساسي لكيناز فوسفاتيديل إينوزيتول ضروري لتقدم دورة الخلية G1". الخلية . 73 ( 3): 585-596 . doi : 10.1016/0092-8674(93)90144-F . PMID 8387896. S2CID 42926249 .   
  26. 1 2 3 براون إي جيه، ألبرز إم دبليو، شين تي بي، وآخرون (يونيو 1994). "بروتين ثديي يستهدفه مُركّب مستقبل الراباميسين المُثبِّط لدوران الخلية في المرحلة G1". مجلة نيتشر . 369 (6483): 756-758 . Bibcode : 1994Natur.369..756B . doi : 10.1038/369756a0 . PMID 8008069. S2CID 4359651 .   
  27. ↑ هيتمان ج (نوفمبر 2015). " حول اكتشاف TOR كهدف للراباميسين" . PLOS Pathogens . 11 (11) e1005245. doi : 10.1371/journal.ppat.1005245 . PMC 4634758. PMID 26540102 .  
  28. ↑ كينيدي، ب. ك.، ولامينغ ، د. و. (2016). "الهدف الآلي للراباميسين: الموجه الرئيسي لعمليات الأيض والشيخوخة" . أيض الخلية . 23 (6): 990-1003 . doi : 10.1016/j.cmet.2016.05.009 . PMC 4910876. PMID 27304501 .  
  29. ↑ "تقرير الرموز لـ MTOR" . بيانات HGNC لـ MTOR . لجنة تسمية الجينات HUGO . 1 سبتمبر 2020. تاريخ الاسترجاع: 17 ديسمبر 2020 .
  30. ↑ توكوناغا سي، يوشينو ك، يونيزاوا ك (يناير 2004). "يدمج mTOR مسارات استشعار الأحماض الأمينية والطاقة". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 313 (2): 443-446 . Bibcode : 2004BBRC..313..443T . doi : 10.1016/j.bbrc.2003.07.019 . PMID 14684182 . 
  31. ↑ ويبرمان إم إف، مونتروز دي سي، غوتو إيه إم، وآخرون (2019). "الهدف الثديي للراباميسين: منظم أيضي لتنظيم وظيفة الأنسجة الدهنية وصحة القلب والأوعية الدموية" . المجلة الأمريكية لعلم الأمراض . 189 (3): 492-501 . doi : 10.1016/j.ajpath.2018.11.013 . PMC 6412382. PMID 30803496 .   
  32. ↑ بيفرز سي إس، لي إف، ليو إل، وآخرون . (أغسطس 2006). "يُثبّط الكركمين مسارات الإشارات التي يتوسطها هدف الراباميسين في الخلايا السرطانية". المجلة الدولية للسرطان . 119 (4): 757-764 . doi : 10.1002/ijc.21932 . PMID 16550606. S2CID 25454463 .   
  33. ↑ كينيدي، ب. ك.، ولامينغ ، د. و. (يونيو 2016). "الهدف الآلي للراباميسين: الموجه الرئيسي لعمليات الأيض والشيخوخة" . أيض الخلية . 23 (6): 990-1003 . doi : 10.1016/j.cmet.2016.05.009 . PMC 4910876. PMID 27304501 .  
  34. ↑ هوانغ إس، هوتون بي جيه (ديسمبر 2001). "آليات مقاومة الراباميسينات". تحديثات مقاومة الأدوية . 4 (6): 378-391 . doi : 10.1054/drup.2002.0227 . PMID 12030785 . 
  35. 1 2 هوانغ إس، بيورنستي إم إيه، هوتون بي جيه (2003). "الراباميسينات: آلية العمل والمقاومة الخلوية" . بيولوجيا وعلاج السرطان . 2 (3): 222-32 . doi : 10.4161/cbt.2.3.360 . PMID 12878853 . 
  36. 1 2 إنجارجيولا سي، توركيتو دوارتي جي، روباليا سي، وآخرون . (أكتوبر 2020). "الهدف النباتي للراباميسين: ناقل للتغذية والتمثيل الغذائي في الكائنات الحية الضوئية" . جينات . 11 ( 11): 1285. doi : 10.3390/genes11111285 . PMC 7694126. PMID 33138108 .   
  37. 1 2 شي إل، وو واي ، شين جيه (يوليو 2018). "إشارات TOR في النباتات: الحفظ والابتكار" . التطور . 145 (13). doi : 10.1242/dev.160887 . PMC 6053665. PMID 29986898 .  
  38. ↑ شيونغ واي، شين جيه (فبراير 2014). "دور شبكات إشارات هدف الراباميسين في نمو النبات واستقلابه" . علم وظائف النبات . 164 (2): 499-512 . doi : 10.1104/pp.113.229948 . PMC 3912084. PMID 24385567 .  
  39. ↑ وولشليغر إس، لويث آر، هول إم إن (فبراير 2006). "إشارات TOR في النمو والتمثيل الغذائي" . الخلية . 124 (3): 471-84 . doi : 10.1016/j.cell.2006.01.016 . PMID 16469695 . 
  40. ↑ بيتز سي ، هول إم إن (نوفمبر 2013). "أين يوجد mTOR وماذا يفعل هناك؟" . مجلة بيولوجيا الخلية . 203 (4): 563-74 . doi : 10.1083/jcb.201306041 . PMC 3840941. PMID 24385483 .  
  41. ↑ غرونوود إم جيه، زوارتكرويس إف جيه (أغسطس 2013). " يتحد بروتينا ريب وراغز في الليزوزوم لتنشيط mTORC1". معاملات الجمعية الكيميائية الحيوية . 41 (4): 951-955 . doi : 10.1042/bst20130037 . PMID 23863162. S2CID 8237502 .  
  42. ↑ إيفيان أ، زونكو ر، ساباتيني د.م. (سبتمبر 2012). " الأحماض الأمينية و mTORC1: من الليزوزومات إلى المرض" . اتجاهات في الطب الجزيئي . 18 (9): 524-33 . doi : 10.1016/j.molmed.2012.05.007 . PMC 3432651. PMID 22749019 .  
  43. 1 2 3 4 5 6 كيم دي إتش، سارباسوف دي دي، علي إس إم، وآخرون (يوليو 2002). "يتفاعل mTOR مع رابتور لتكوين مركب حساس للمغذيات يُرسل إشارات إلى آلية نمو الخلية" . الخلية . 110 (2): 163-175 . doi : 10.1016/S0092-8674(02)00808-5 . PMID 12150925 .  
  44. ↑ كيم دي إتش، سارباسوف دي دي، علي إس إم، وآخرون (أبريل 2003). "GbetaL، منظم إيجابي لمسار حساس للراباميسين ضروري للتفاعل الحساس للمغذيات بين رابتور و mTOR" . الخلية الجزيئية . 11 (4): 895-904 . doi : 10.1016/S1097-2765(03)00114-X . PMID 12718876 .  
  45. ↑ فانغ واي، فيليلا-باخ إم، باخمان آر، وآخرون (نوفمبر 2001). "تنشيط مسار إشارات mTOR بواسطة حمض الفوسفاتيديك". مجلة ساينس . 294 (5548): 1942-1945 . Bibcode : 2001Sci...294.1942F . doi : 10.1126/science.1066015 . PMID 11729323. S2CID 44444716 .   
  46. ↑ بوند، ب. (مارس 2016). "تنظيم mTORC1 بواسطة عوامل النمو، وحالة الطاقة، والأحماض الأمينية، والمحفزات الميكانيكية في لمحة سريعة" . مجلة الجمعية الدولية للتغذية الرياضية . 13 : 8. doi : 10.1186/s12970-016-0118-y . PMC 4774173. PMID 26937223 .  
  47. 1 2 3 فرياس إم إيه، ثورين سي سي، جافي جيه دي، وآخرون (سبتمبر 2006). "إن mSin1 ضروري لفسفرة Akt/PKB، وتُحدد نظائره ثلاثة mTORC2 متميزة" . علم الأحياء الحالي . 16 (18): 1865-70 . Bibcode : 2006CBio...16.1865F . doi : 10.1016/j.cub.2006.08.001 . PMID 16919458 .  
  48. 1 2 3 4 5 سارباسوف د.د، علي س.م، كيم د.ه، وآخرون (يوليو 2004). "ريكتور، شريك ارتباط جديد لـ mTOR، يُحدد مسارًا غير حساس للراباميسين ومستقل عن رابتور يُنظم الهيكل الخلوي" . علم الأحياء الحالي . 14 (14): 1296-302 . Bibcode : 2004CBio...14.1296D . doi : 10.1016/j.cub.2004.06.054 . PMID 15268862 .  
  49. ↑ بيتز سي، ستراكا دي، بريسيانوتو-باشونغ سي، وآخرون (يوليو 2013). "مقال مميز: تنظيم وظائف الميتوكوندريا من خلال إشارات معقد mTOR 2-Akt في أغشية الشبكة الإندوبلازمية المرتبطة بالميتوكوندريا (MAM)" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 110 (31 ) : 12526-34 . doi : 10.1073/pnas.1302455110 . PMC 3732980. PMID 23852728 .   
  50. 1 2 سارباسوف د.د، غيرتين د.أ، علي س.م، وآخرون (فبراير 2005). "فسفرة وتنظيم Akt/PKB بواسطة معقد ريكتور-mTOR". مجلة ساينس . 307 (5712): 1098-1101 . Bibcode : 2005Sci...307.1098S . doi : 10.1126/science.1106148 . PMID 15718470. S2CID 45837814 .   
  51. ↑ ستيفنز إل، أندرسون ك، ستوكو دي، وآخرون (يناير 1998). "كينازات بروتين كيناز ب التي تتوسط تنشيط بروتين كيناز ب المعتمد على فوسفاتيديل إينوزيتول 3،4،5-ثلاثي الفوسفات". مجلة ساينس . 279 (5351): 710-714 . Bibcode : 1998Sci...279..710S . doi : 10.1126/science.279.5351.710 . PMID 9445477 .  
  52. ↑ كاروسي جيه إم، فورير سي، بن سالم جيه، وآخرون (2022). "محور mTOR-الجسيمات الحالة في قلب الشيخوخة" . FEBS Open Bio . 12 (4): 739–757 . doi : 10.1002/2211-5463.13347 . PMC 8972043. PMID 34878722 .   
  53. ↑ تشو إس، تانغ إكس، تشين إتش (2018). " السيرتوينات ومقاومة الأنسولين" . مجلة فرونتيرز في علم الغدد الصماء . 9 : 748. doi : 10.3389/fendo.2018.00748 . PMC 6291425. PMID 30574122 .  
  54. ↑ بايشل جيه جيه، تشين إن، وينر دي إيه (2023). " الالتهاب المزمن وسمات الشيخوخة" . الأيض الجزيئي . 74 101755. doi : 10.1016/j.molmet.2023.101755 . PMC 10359950. PMID 37329949 .  
  55. 1 2 لامينغ، د. و.، يي، ل.، كاتاجيستو، ب.، وآخرون . (مارس 2012). " مقاومة الأنسولين الناجمة عن الراباميسين تتوسطها خسارة mTORC2 وهي غير مرتبطة بطول العمر" . مجلة ساينس . 335 (6076): 1638-1643 . Bibcode : 2012Sci...335.1638L . doi : 10.1126/science.1215135 . PMC 3324089. PMID 22461615 .   
  56. ↑ زينزالا ف، ستراكا د، أوبليجر و، وآخرون (مارس 2011). "تنشيط mTORC2 عن طريق الارتباط بالريبوسوم" . الخلية . 144 (5): 757-68 . doi : 10.1016/j.cell.2011.02.014 . PMID 21376236 .  
  57. ↑ تشانغ ف، تشانغ إكس، لي إم، وآخرون (نوفمبر 2010). "يتفاعل مكون معقد mTOR، ريكتور، مع PKCzeta وينظم انتشار الخلايا السرطانية" . أبحاث السرطان . 70 (22): 9360-70 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-10-0207 . PMID 20978191 .  
  58. ↑ غويرتين، د. أ.، ستيفنز، د. م.، ثورين، س. س .، وآخرون (ديسمبر 2006). "استئصال مكونات mTORC، رابتور، وريكتور، أو mLST8، في الفئران يكشف أن mTORC2 ضروري للإشارات إلى Akt-FOXO وPKCα، ولكن ليس S6K1" . خلية النمو . 11 (6): 859-71 . doi : 10.1016/j.devcel.2006.10.007 . PMID 17141160 .  
  59. ↑ غو ي، ليندنر ج، كومار أ، وآخرون (مارس 2011). "يُعدّ Rictor/mTORC2 ضروريًا للحفاظ على التوازن بين تكاثر خلايا بيتا وحجمها" . داء السكري . 60 (3): 827-37 . doi : 10.2337/db10-1194 . PMC 3046843. PMID 21266327 .   
  60. ↑ لامينغ، د. و.، ديميركان، ج.، بويلان، ج. م.، وآخرون . (يناير 2014). " الإشارات الكبدية بواسطة معقد mTORC2" . مجلة FASEB . 28 (1): 300-315 . doi : 10.1096/fj.13-237743 . PMC 3868844. PMID 24072782 .   
  61. ↑ كومار أ، لورانس جيه سي، جونغ دي واي، وآخرون (يونيو 2010). "استئصال ريكتور في الخلايا الدهنية لدى الفئران يُضعف استقلاب الجلوكوز والدهون في الخلايا الدهنية والجسم ككل، والذي ينظمه الأنسولين" . داء السكري . 59 (6): 1397-1406 . doi : 10.2337/db09-1061 . PMC 2874700. PMID 20332342 .   
  62. ↑ لامينغ دي دبليو، ميهايلوفا إم إم، كاتاجيستو بي، وآخرون (أكتوبر 2014). "استنزاف ريكتور، وهو بروتين أساسي مكون من mTORC2، يقلل من متوسط ​​عمر الذكور" . خلية الشيخوخة . 13 (5): 911-917 . doi : 10.1111/acel.12256 . PMC 4172536. PMID 25059582 .   
  63. ↑ فيلدمان، إم إي، وأبسل، بي، وأوتيلا، إيه، وآخرون (فبراير 2009). "مثبطات الموقع النشط لـ mTOR تستهدف نواتج mTORC1 وmTORC2 المقاومة للراباميسين" . مجلة PLOS Biology . 7 (2) e38. doi : 10.1371/journal.pbio.1000038 . PMC 2637922. PMID 19209957 .   
  64. ↑ وو جي جي، ليو جي، تشين إي بي، وآخرون (سبتمبر 2013). "زيادة متوسط ​​عمر الثدييات وتباطؤ الشيخوخة في قطاعات وأنسجة محددة بعد خفض التعبير الجيني لـ mTOR" . تقارير الخلية . 4 (5): 913-20 . doi : 10.1016/j.celrep.2013.07.030 . PMC 3784301. PMID 23994476 .   
  65. ↑ لولور إم إيه، مورا إيه، آشبي بي آر، وآخرون (يوليو 2002). "الدور الأساسي لـ PDK1 في تنظيم حجم الخلية ونموها في الفئران" . مجلة EMBO . 21 (14): 3728-3738 . doi : 10.1093/emboj/cdf387 . PMC 126129. PMID 12110585 .   
  66. ↑ يانغ، ز.ز.، تشوب، أ.، بودري، أ.، وآخرون . (أبريل 2004). "الوظائف الفيزيولوجية لبروتين كيناز ب/أكت". معاملات الجمعية الكيميائية الحيوية . 32 (الجزء 2): 350-354 . doi : 10.1042/BST0320350 . PMID 15046607 .  
  67. ↑ نوجيما أ، ياماشيتا م، يوشيدا ي، وآخرون . (2013-01-01). "قصور أحادي الصبغي لـ akt1 يطيل عمر الفئران" . PLOS ONE . 8 (7) e69178. Bibcode : 2013PLoSO...869178N . doi : 10.1371/journal.pone.0069178 . PMC 3728301. PMID 23935948 .   
  68. ↑ كريسبو، جيه إل، وهال، إم إن (ديسمبر 2002). "توضيح إشارات TOR وآلية عمل الراباميسين: دروس مستفادة من الخميرة Saccharomyces cerevisiae" . مجلة مراجعات علم الأحياء الدقيقة والبيولوجيا الجزيئية . 66 (4): 579-91 ، جدول المحتويات. doi : 10.1128/mmbr.66.4.579-591.2002 . PMC 134654. PMID 12456783 .  
  69. ↑ بيتر جي جي، دورينغ إل، أحمد أ (مارس 2006). "ينظم تثبيط استقلاب الكربون نفاذية الأحماض الأمينية في الخميرة Saccharomyces cerevisiae عبر مسار إشارات TOR" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 281 (9): 5546-5552 . doi : 10.1074/jbc.M513842200 . PMID 16407266 . 
  70. 1 2 باورز، آر دبليو، كايبرلين، إم، كالدويل، إس دي، وآخرون . (يناير 2006). "إطالة العمر الزمني في الخميرة عن طريق تقليل إشارات مسار TOR" . الجينات والتطور . 20 (2): 174-184 . doi : 10.1101/gad.1381406 . PMC 1356109. PMID 16418483 .   
  71. 1 2 كايبرلين م، باورز ر.و، ستيفن ك.ك، وآخرون . (نوفمبر 2005). "تنظيم عمر التكاثر في الخميرة بواسطة TOR وSch9 استجابةً للمغذيات". مجلة ساينس . 310 (5751): 1193-1196 . Bibcode : 2005Sci...310.1193K . doi : 10.1126/science.1115535 . PMID 16293764. S2CID 42188272 .   
  72. ↑ جيا ك، تشين د، ريدل د.ل. (أغسطس 2004). "يتفاعل مسار TOR مع مسار إشارات الأنسولين لتنظيم نمو يرقات الدودة الأسطوانية C. elegans، وعمليات الأيض، وعمرها". التطور . 131 ( 16): 3897-906 . doi : 10.1242/dev.01255 . PMID 15253933. S2CID 10377667 .  
  73. ↑ كاباهي ب، زيد ب م، هاربر ت، وآخرون (مايو 2004). "تنظيم العمر في ذبابة الفاكهة من خلال تعديل الجينات في مسار إشارات TOR" . علم الأحياء الحالي . 14 (10): 885-90 . Bibcode : 2004CBio...14..885K . doi : 10.1016/j.cub.2004.03.059 . PMC 2754830. PMID 15186745 .   
  74. ↑ هاريسون دي إي، سترونج آر، شارب زد دي، وآخرون (يوليو 2009). "إعطاء الراباميسين في مراحل متأخرة من العمر يطيل العمر في الفئران غير المتجانسة وراثيًا" . مجلة نيتشر . 460 (7253): 392-395 . Bibcode : 2009Natur.460..392H . doi : 10.1038/nature08221 . PMC 2786175. PMID 19587680 .   
  75. ↑ ميلر وآخرون (يونيو 2014). "زيادة متوسط ​​العمر في الفئران بوساطة الراباميسين تعتمد على الجرعة والجنس، وتختلف أيضيًا عن التقييد الغذائي" . خلية الشيخوخة . 13 (3): 468-477 . doi : 10.1111/acel.12194 . PMC 4032600. PMID 24341993 .   
  76. ↑ فوك وآخرون (2014-01-01). "الفئران التي تغذت على الراباميسين لديها زيادة في متوسط ​​العمر مرتبطة بتغيرات كبيرة في النسخ الجيني للكبد" . PLOS ONE . 9 (1) e83988. Bibcode : 2014PLoSO...983988F . doi : 10.1371/journal.pone.0083988 . PMC 3883653. PMID 24409289 .   
  77. ↑ أريولا أبيلو إس آي، بامبر سي بي، بار إي إل، وآخرون . (يوليو 2016). "الإعطاء المتقطع للراباميسين يطيل عمر إناث فئران C57BL/6J" . مجلة علم الشيخوخة. السلسلة أ، العلوم البيولوجية والعلوم الطبية . 71 (7): 876-881 . doi : 10.1093/gerona/glw064 . PMC 4906329. PMID 27091134 .   
  78. ↑ بوبوفيتش آي جي، أنيسيموف في إن، زابيزينسكي إم إيه، وآخرون . (مايو 2014). "إطالة العمر والوقاية من السرطان في الفئران المعدلة وراثيًا HER-2/neu المعالجة بجرعات متقطعة منخفضة من الراباميسين" . بيولوجيا السرطان والعلاج . 15 (5): 586-92 . doi : 10.4161/cbt.28164 . PMC 4026081. PMID 24556924 .   
  79. ↑ بار إي إل، كارباخال كيه إيه، أونغ آي إم، وآخرون . (فبراير 2016). "التغيرات الجنسية والنسيجية المحددة في إشارات mTOR مع التقدم في العمر في فئران C57BL/6J" . خلية الشيخوخة . 15 (1): 155-166 . doi : 10.1111/acel.12425 . PMC 4717274. PMID 26695882 .   
  80. ↑ كارون أ، ريتشارد د، لابلانت م (يوليو 2015). "أدوار مركبات mTOR في استقلاب الدهون". المراجعة السنوية للتغذية . 35 : 321-48 . doi : 10.1146/annurev-nutr-071714-034355 . PMID 26185979 . 
  81. ↑ كوتا د، برولكس ك، سميث ك.أ، وآخرون . (مايو 2006). "إشارات mTOR في منطقة ما تحت المهاد تنظم تناول الطعام". مجلة ساينس . 312 (5775): 927-930 . Bibcode : 2006Sci...312..927C . doi : 10.1126/science.1124147 . PMID 16690869. S2CID 6526786 .   
  82. 1 2 كريتي أ، بوسل دبليو جيه، بوكر جي (يونيو 2010). "نموذج أنظمة الخلايا القائم على القواعد للشيخوخة باستخدام أنماط حلقة التغذية الراجعة التي تتوسطها استجابات الإجهاد" . PLOS Computational Biology . 6 (6) e1000820. Bibcode : 2010PLSCB...6E0820K . doi : 10.1371/journal.pcbi.1000820 . PMC 2887462. PMID 20585546 .  
  83. 1 2 شيك إس إم، فيليبس دي، مكوي جيه بي، وآخرون . (سبتمبر 2006). "مسار mTOR (الهدف الثديي للراباميسين) ينظم استهلاك الأكسجين في الميتوكوندريا وقدرتها التأكسدية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 281 (37): 27643-52 . doi : 10.1074/jbc.M603536200 . PMID 16847060 .  
  84. ↑ يسينكيزي أ، سالييف ت، زانالييفا م، وآخرون (2020). "البوليفينولات كمحاكيات لتقييد السعرات الحرارية ومحفزات للالتهام الذاتي في أبحاث الشيخوخة" . المغذيات . 12 ( 5): 1344. doi : 10.3390/nu12051344 . PMC 7285205. PMID 32397145 .   
  85. 1 2 لابيرج ر، صن ي، أورجالو أ.ف، وآخرون (2015). "ينظم mTOR النمط الظاهري الإفرازي المرتبط بالشيخوخة المحفز للأورام عن طريق تعزيز ترجمة IL1A" . بيولوجيا الخلية الطبيعية . 17 (8): 1049-1061 . doi : 10.1038/ncb3195 . PMC 4691706. PMID 26147250 .   
  86. ↑ وانغ ر، يو ز، سونشو ب، وآخرون (2017). "يُثبِّط الراباميسين النمط الإفرازي للخلايا الهرمة بآلية مستقلة عن Nrf2" . خلية الشيخوخة . 16 (3): 564-574 . doi : 10.1111/acel.12587 . PMC 5418203. PMID 28371119 .   
  87. ↑ وانغ ر، سونشو ب، بيريز في آي (2017). "الراباميسين وتثبيط النمط الإفرازي". علم الشيخوخة التجريبي . 94 : 89-92 . doi : 10.1016/j.exger.2017.01.026 . PMID 28167236. S2CID 4960885 .  
  88. ↑ ويشارت تي (2018). " mTOR كمنظم للعمر والشيخوخة والشيخوخة الخلوية: مراجعة موجزة" . علم الشيخوخة . 84 (2): 127-134 . doi : 10.1159/000484629 . PMC 6089343. PMID 29190625 .  
  89. ^ شو ك، ليو بي، وي وي (ديسمبر 2014). "إشارات mTOR في تكوين الأورام" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - مراجعات حول السرطان . 1846 (2): 638–54 . دوى : 10.1016/j.bbcan.2014.10.007 . بمك 4261029 . بميد 25450580 .  
  90. ↑ غويرتين، د. أ.، وساباتيني، د. م. (أغسطس 2005). "دور متنامي لـ mTOR في السرطان". اتجاهات في الطب الجزيئي . 11 (8): 353-361 . doi : 10.1016/j.molmed.2005.06.007 . PMID 16002336 . 
  91. ↑ بوبولو هـ، لوبيز جيه إم ، سواريس ب (2012). "مسار إشارات mTOR في سرطان الإنسان" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 13 (2): 1886-918 . doi : 10.3390/ijms13021886 . PMC 3291999. PMID 22408430 .  
  92. ↑ إيستون جيه بي، هوتون بي جيه (أكتوبر 2006). "mTOR وعلاج السرطان". أونكوجين . 25 (48): 6436-46 . doi : 10.1038/sj.onc.1209886 . PMID 17041628. S2CID 19250234 .  
  93. ↑ زونكو ر، إيفيان أ، ساباتيني د.م. (يناير 2011). "mTOR: من تكامل إشارات النمو إلى السرطان والسكري والشيخوخة" . مجلة Nature Reviews Molecular Cell Biology . 12 (1): 21-35 . doi : 10.1038/nrm3025 . PMC 3390257. PMID 21157483 .  
  94. ↑ توماس جي في، تران سي، ميلينغهوف آي كيه، وآخرون (يناير 2006). "عامل تحفيز نقص الأكسجين يحدد حساسية سرطان الكلى لمثبطات mTOR". مجلة نيتشر الطبية . 12 (1): 122-127 . doi : 10.1038/nm1337 . PMID 16341243. S2CID 1853822 .   
  95. ↑ نيمازاني، إي.، إسبيلاك، سي.، بيندي، إم.، وآخرون . (أغسطس 2013). "دور إشارات PI3K وmTOR وAkt2 في تكوين أورام الكبد عبر التحكم في التعبير عن PKM2". معاملات الجمعية الكيميائية الحيوية . 41 (4): 917-22 . doi : 10.1042/BST20130034 . PMID 23863156 .  
  96. ↑ تانغ جي، غودسنوك كيه، كو إس إتش، وآخرون (سبتمبر 2014). "فقدان الالتهام الذاتي الكلي المعتمد على mTOR يسبب عجزًا في تقليم المشابك العصبية يشبه التوحد" . نيرون . 83 ( 5): 1131-1143 . doi : 10.1016/j.neuron.2014.07.040 . PMC 4159743. PMID 25155956 .   
  97. ↑ روزنر م، هانيدر م، سيجل ن، وآخرون (يونيو 2008). "مسار mTOR ودوره في الأمراض الوراثية البشرية". بحوث الطفرات . 659 (3): 284-292 . Bibcode : 2008MRRMR.659..284R . doi : 10.1016/j.mrrev.2008.06.001 . PMID 18598780 .  
  98. ↑ لي إكس، ألافوزوف آي، سوينين إتش، وآخرون . (أغسطس 2005). "مستويات mTOR وأهدافه النهائية 4E-BP1 وeEF2 وكينيز eEF2 وعلاقتها ببروتين تاو في دماغ مرضى الزهايمر". مجلة FEBS . 272 ​​(16): 4211-222 . doi : 10.1111/j.1742-4658.2005.04833.x . PMID 16098202. S2CID 43085490 .   
  99. ↑ تشانو تي، أوكابي إتش، هوليت سي إم (سبتمبر 2007). "يؤدي نقص RB1CC1 إلى ضمور الخلايا العصبية من خلال تغيير إشارات mTOR ، ويشارك في مرضية مرض الزهايمر". أبحاث الدماغ . 1168 (1168): 97-105 . doi : 10.1016/j.brainres.2007.06.075 . PMID 17706618. S2CID 54255848 .  
  100. ↑ سيلكو دي جيه (سبتمبر 2008). "تُضعف قليلات الوحدات الذائبة من بروتين بيتا النشواني اللدونة المشبكية والسلوك" . أبحاث الدماغ السلوكية . 192 (1): 106-113 . doi : 10.1016/j.bbr.2008.02.016 . PMC 2601528. PMID 18359102 .  
  101. 1 2 أودو إس (يناير 2012). " دور إشارات mTOR في مرض الزهايمر" . فرونتيرز إن بيوساينس . 4 (1) 310: 941-52 . doi : 10.2741/s310 . PMC 4111148. PMID 22202101 .  
  102. 1 2 آن دبليو إل، وكوبورن آر إف، ولي إل، وآخرون . (أغسطس 2003). "زيادة تنظيم كيناز p70 S6 المُفسفر/المنشط وعلاقته بالأمراض الليفية العصبية في مرض الزهايمر" . المجلة الأمريكية لعلم الأمراض . 163 (2): 591-607 . doi : 10.1016/S0002-9440(10)63687-5 . PMC 1868198. PMID 12875979 .   
  103. ↑ تشانغ ف، بيهاري ز م، هاريس ت إي، وآخرون (مايو 2009). "ينظم بروتين كيناز PIM1 فسفرة PRAS40 ونشاط mTOR في خلايا FDCP1" . بيولوجيا وعلاج السرطان . 8 (9): 846-53 . doi : 10.4161/cbt.8.9.8210 . PMID 19276681. S2CID 22153842 .   
  104. ↑ كو إي إتش، سكوازو إس إل (يوليو 1994). "دليل على أن إنتاج وإطلاق بروتين بيتا النشواني يتضمن مسار الإدخال الخلوي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 269 (26): 17386-17389 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)32449-3 . PMID 8021238 . 
  105. 1 2 3 كاكامو أ، ماجومدر س، ريتشاردسون أ، وآخرون (أبريل 2010). "التفاعل الجزيئي بين هدف الراباميسين في الثدييات (mTOR)، وبيتا أميلويد، وتاو: تأثيراته على الاضطرابات المعرفية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 285 (17): 13107-20 . doi : 10.1074 / jbc.M110.100420 . PMC 2857107. PMID 20178983 .   
  106. ↑ لافاي-شيباسييه سي، باكالين إم، باج جي، وآخرون . (يوليو 2005). "تغير إشارات mTOR/p70S6k نتيجة التعرض لبروتين بيتا النشواني ، وكذلك في النماذج المعدلة وراثيًا APP-PS1 وفي مرضى الزهايمر" . مجلة الكيمياء العصبية . 94 (1): 215-225 . doi : 10.1111/j.1471-4159.2005.03187.x . PMID 15953364. S2CID 8464608 .   
  107. 1 2 3 4 كاكامو أ، مالدونادو م أ، ماجومدر س، وآخرون (مارس 2011). "يزيد بروتين بيتا النشواني المفرز طبيعيًا من نشاط هدف الراباميسين في الثدييات (mTOR) عبر آلية وسيطة بواسطة PRAS40" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 286 (11): 8924-32 . doi : 10.1074/jbc.M110.180638 . PMC 3058958. PMID 21266573 .   
  108. ↑ سانجاك واي، ثورين سي سي، بيترسون تي آر، وآخرون (مارس 2007). "PRAS40 هو مثبط منظم بواسطة الأنسولين لبروتين كيناز mTORC1" . الخلية الجزيئية . 25 (6): 903-15 . doi : 10.1016/j.molcel.2007.03.003 . PMID 17386266 .  
  109. ↑ وانغ إل، هاريس تي إي، روث آر إيه، وآخرون (يوليو 2007). "ينظم PRAS40 نشاط كيناز mTORC1 من خلال العمل كمثبط مباشر لارتباط الركيزة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 282 (27): 20036-44 . doi : 10.1074/jbc.M702376200 . PMID 17510057 .  
  110. ↑ باي جيه جيه، هوجون جيه (ديسمبر 2008). "الإشارات المعتمدة على mTOR في مرض الزهايمر" . مجلة الطب الخلوي والجزيئي . 12 (6ب): 2525-32 . doi : 10.1111/j.1582-4934.2008.00509.x . PMC 3828871. PMID 19210753 .  
  111. ↑ ميسكي، ف.، ألبرت، ف.، أوم، ت. ج. (يناير 2008). "ينظم اقتران هدف الراباميسين في الثدييات بمسار إشارات فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز فسفرة تاو المعتمدة على فوسفاتاز البروتين 2A وكيناز سينثاز الجليكوجين 3" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 283 (1): 100-109 . doi : 10.1074/jbc.M704292200 . PMID 17971449 . 
  112. ↑ جانسينز، ف.، وجوريس، ج. (فبراير 2001). "فوسفاتاز البروتين 2A: عائلة منظمة للغاية من فوسفاتازات السيرين/ثريونين المتورطة في نمو الخلايا والإشارات الخلوية" . المجلة البيوكيميائية . 353 (الجزء 3): 417-439 . doi : 10.1042/0264-6021:3530417 . PMC 1221586. PMID 11171037 .  
  113. ↑ موريتا تي، سوبو ك (أكتوبر 2009). "تحديد قطبية الخلايا العصبية المنظم بالترجمة الموضعية لبروتين CRMP2 وبروتين تاو عبر مسار mTOR-p70S6K" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 284 (40): 27734-45 . doi : 10.1074/jbc.M109.008177 . PMC 2785701. PMID 19648118 .  
  114. ↑ بويغيرمانال إي، مارسيكانو جي، بوسكيتس-غارسيا إيه، وآخرون (سبتمبر 2009). "تعديل الكانابينويد للذاكرة طويلة الأمد في الحصين يتم بوساطة إشارات mTOR". مجلة نيتشر لعلم الأعصاب . 12 (9): 1152-1158 . doi : 10.1038/nn.2369 . PMID 19648913. S2CID 9584832 .   
  115. ↑ تيشماير وآخرون (أغسطس 2003). "الإشارات الحساسة للراباميسين في التوطيد طويل الأمد للذاكرة المعتمدة على القشرة السمعية". المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب . 18 (4): 942-950 . doi : 10.1046/j.1460-9568.2003.02820.x . PMID 12925020. S2CID 2780242 .   
  116. ↑ هوفر، سي. أ.، وكلان ، إي. (فبراير 2010). "إشارات mTOR: عند مفترق طرق اللدونة والذاكرة والمرض" . اتجاهات في علم الأعصاب . 33 (2): 67-75 . doi : 10.1016/j.tins.2009.11.003 . PMC 2821969. PMID 19963289 .  
  117. ↑ كيليهر آر جيه، جوفينداراجان إيه، جونغ إتش واي، وآخرون (فبراير 2004). "التحكم الترجمي بواسطة إشارات MAPK في اللدونة المشبكية طويلة الأمد والذاكرة" . الخلية . 116 (3): 467-79 . doi : 10.1016/S0092-8674(04)00115-1 . PMID 15016380 .  
  118. ↑ إينينجر د، هان س، شيليانسكي س، وآخرون (أغسطس 2008). "عكس قصور التعلم في نموذج فأر Tsc2+/- للتصلب الحدبي" . مجلة نيتشر الطبية . 14 (8): 843-848 . doi : 10.1038/nm1788 . PMC 2664098. PMID 18568033 .   
  119. ↑ مورينو، جيه. إيه.، رادفورد، إتش.، بيريتي، دي.، وآخرون . (مايو 2012). "التثبيط الترجمي المستمر بواسطة eIF2α-P يساهم في التنكس العصبي البريوني" . مجلة نيتشر . 485 (7399): 507-511 . Bibcode : 2012Natur.485..507M . doi : 10.1038 / nature11058 . PMC 3378208. PMID 22622579 .   
  120. ↑ دياز-ترويا إس، بيريز-بيريز إم إي، فلورنسيو إف جيه، وآخرون . (أكتوبر 2008). "دور TOR في تنظيم الالتهام الذاتي من الخميرة إلى النباتات والثدييات" . الالتهام الذاتي . 4 (7): 851-65 . doi : 10.4161/auto.6555 . PMID 18670193 .  
  121. ↑ مكراي، ب. أ.، وتايلور ، ج. ب. (ديسمبر 2008). "دور الالتهام الذاتي في التنكس العصبي المرتبط بالعمر". الإشارات العصبية . 16 (1): 75-84 . doi : 10.1159/000109761 . PMID 18097162. S2CID 13591350 .  
  122. ↑ نيدلسكي، ن.ب.، تود، ب.ك.، تايلور، ج.ب. (ديسمبر 2008). "الالتهام الذاتي ونظام اليوبيكويتين-البروتيازوم: متعاونان في الحماية العصبية" . مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - الأساس الجزيئي للأمراض . 1782 (12): 691-699 . doi : 10.1016/j.bbadis.2008.10.002 . PMC 2621359. PMID 18930136 .  
  123. ↑ روبينشتاين دي سي (أكتوبر 2006). " أدوار مسارات تحلل البروتين داخل الخلايا في التنكس العصبي". نيتشر . 443 (7113): 780-786 . Bibcode : 2006Natur.443..780R . doi : 10.1038/nature05291 . PMID 17051204. S2CID 4411895 .  
  124. ↑ أودو ، س. (أبريل 2008). "نظام اليوبيكويتين-البروتيازوم في مرض الزهايمر" . مجلة الطب الخلوي والجزيئي . 12 (2): 363-373 . doi : 10.1111/j.1582-4934.2008.00276.x . PMC 3822529. PMID 18266959 .  
  125. ↑ لي إكس، لي إتش، لي إكس جيه (نوفمبر 2008). "التحلل داخل الخلايا للبروتينات المطوية بشكل خاطئ في الأمراض التنكسية العصبية متعددة الغلوتامين" . مراجعات أبحاث الدماغ . 59 (1): 245-252 . doi : 10.1016/j.brainresrev.2008.08.003 . PMC 2577582. PMID 18773920 .  
  126. ↑ كاكامو أ، ماجومدر س، دينغ جيه جيه، وآخرون (أكتوبر 2009). "الراباميسين يُعالج سوء تموضع بروتين TDP-43 وعدم استقرار الخيوط العصبية المرتبطة به ذات الكتلة الجزيئية المنخفضة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 284 (40): 27416-27424 . doi : 10.1074/jbc.M109.031278 . PMC 2785671. PMID 19651785 .   
  127. ↑ رافيكومار ب، فاشر س، بيرغر ز، وآخرون (يونيو 2004). "تثبيط mTOR يحفز الالتهام الذاتي ويقلل من سمية تمددات البولي جلوتامين في نماذج ذبابة الفاكهة والفأر لمرض هنتنغتون" . علم الوراثة الطبيعية . 36 (6): 585-95 . doi : 10.1038/ng1362 . PMID 15146184 .  
  128. ↑ رامي أ (أكتوبر 2009). "مراجعة: الالتهام الذاتي في التنكس العصبي: هل هو عامل إطفاء أم مُشعل حريق؟" . علم الأمراض العصبية وعلم الأحياء العصبي التطبيقي . 35 (5): 449-461 . doi : 10.1111/j.1365-2990.2009.01034.x . PMID 19555462 . 
  129. ↑ فولكل، سيمون، وآخرون. "مسار mTOR المفرط النشاط يعزز تكاثر الخلايا اللمفاوية والتمايز غير الطبيعي في متلازمة التكاثر اللمفاوي المناعي الذاتي." مجلة الدم، مجلة الجمعية الأمريكية لأمراض الدم 128.2 (2016): 227-238. https://doi.org/10.1182/blood-2015-11-685024
  130. ↑ أريناس، دانيال جيه، وآخرون. "زيادة تنشيط mTOR في داء كاسلمان متعدد البؤر مجهول السبب". مجلة الدم 135.19 (2020): 1673-1684. https://doi.org/10.1182/blood.2019002792
  131. ↑ السالم، منى، وآخرون. "التنشيط المستمر لمسار إشارات mTOR في اضطرابات التكاثر اللمفاوي بعد الزرع." مجلة التحقيقات المختبرية 87.1 (2007): 29-39. https://doi.org/10.1038/labinvest.3700494
  132. ١ ٢ ٣ ٤ بروك إم إس، ويلكنسون دي جيه، فيليبس بي إي، وآخرون . (يناير ٢٠١٦). "استتباب العضلات الهيكلية ومرونتها في الشباب والشيخوخة: تأثير التغذية والتمارين الرياضية" . مجلة Acta Physiologica . ٢١٦ (١): ١٥-٤١ . doi : 10.1111/apha.12532 . PMC 4843955. PMID 26010896 .   
  133. 1 2 بريوش تي، باجانو إيه إف، بي جي، وآخرون . (أبريل 2016). "هزال العضلات والشيخوخة: نماذج تجريبية، وتراكم الدهون، والوقاية" ( ملف PDF) . الجوانب الجزيئية للطب . 50 : 56-87 . doi : 10.1016/j.mam.2016.04.006 . PMID 27106402. S2CID 29717535 .   
  134. ↑ دروموند إم جيه، دراير إتش سي، فراي سي إس، وآخرون (أبريل 2009). "التنظيم الغذائي والتقلصي لتخليق بروتين العضلات الهيكلية البشرية وإشارات mTORC1" . مجلة علم وظائف الأعضاء التطبيقي . 106 (4): 1374-1384 . doi : 10.1152/japplphysiol.91397.2008 . PMC 2698645. PMID 19150856 .   
  135. ↑ سالتو ر، فيلتشيز جيه دي، جيرون إم دي، وآخرون (2015). "يعزز بيتا-هيدروكسي-بيتا-ميثيل بوتيرات (HMB) نمو المحاور العصبية في خلايا Neuro2a" . PLOS ONE . 10 (8) e0135614. Bibcode : 2015PLoSO..1035614S . doi : 10.1371/journal.pone.0135614 . PMC 4534402. PMID 26267903 .   
  136. ↑ كوغياس دي جي، نولان إس أو، كوس دبليو إيه، وآخرون (أبريل 2016). "يُحسّن بيتا-هيدروكسي-بيتا-ميثيل بوتيرات آثار الشيخوخة في التفرعات الشجرية للخلايا العصبية الهرمية في القشرة الجبهية الإنسية لدى ذكور وإناث الجرذان". علم الأحياء العصبي للشيخوخة . 40 : 78-85 . doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2016.01.004 . PMID 26973106. S2CID 3953100 .   
  137. 1 2 فيليبس إس إم (مايو 2014). "مراجعة موجزة للعمليات الحاسمة في تضخم العضلات الناتج عن التمرين" . الطب الرياضي . 44 (ملحق 1): S71– S77 . doi : 10.1007/s40279-014-0152-3 . PMC 4008813. PMID 24791918 .  
  138. 1 2 3 4 5 6 7 جيا جيه، عبودو واي بي، كلود-توبان إيه، وآخرون (أبريل 2018). " الجلاكتينات تتحكم في mTOR استجابةً لتلف الأغشية الداخلية" . الخلية الجزيئية . 70 (1): 120-135.e8. doi : 10.1016/j.molcel.2018.03.009 . PMC 5911935. PMID 29625033 .   
  139. ↑ نودا ت، أوسومي ي (فبراير 1998). "تور، وهو نظير لكيناز فوسفاتيديل إينوزيتول، يتحكم في الالتهام الذاتي في الخميرة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (7): 3963-3966 . doi : 10.1074/jbc.273.7.3963 . PMID 9461583 . 
  140. ↑ دوبولوز ف، ديلوش أ، وانكي ف، وآخرون (يوليو 2005). "مجمعات بروتين TOR وEGO تُنسق عملية الالتهام الذاتي الدقيق في الخميرة" . الخلية الجزيئية . 19 (1): 15-26 . doi : 10.1016/j.molcel.2005.05.020 . PMID 15989961 .  
  141. 1 2 غانلي آي جي، لام دو إتش، وانغ جيه، وآخرون (مايو 2009). "يُساهم مُركب ULK1.ATG13.FIP200 في نقل إشارات mTOR وهو ضروري لعملية الالتهام الذاتي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 284 (18): 12297-305 . doi : 10.1074/jbc.M900573200 . PMC 2673298. PMID 19258318 .   
  142. 1 2 جونغ سي إتش، جون سي بي، رو إس إتش، وآخرون (أبريل 2009). "مركبات ULK-Atg13-FIP200 تتوسط إشارات mTOR إلى آلية الالتهام الذاتي" . علم الأحياء الجزيئي للخلية . 20 (7): 1992-2003 . doi : 10.1091/mbc.e08-12-1249 . PMC 2663920. PMID 19225151 .   
  143. 1 2 هوسوكاوا ن، هارا ت، كايزوكا ت، وآخرون (أبريل 2009). "ارتباط mTORC1 المعتمد على المغذيات بمركب ULK1-Atg13-FIP200 ضروري للالتهام الذاتي" . علم الأحياء الجزيئي للخلية . 20 (7): 1981-91 . doi : 10.1091/mbc.e08-12-1248 . PMC 2663915. PMID 19211835 .   
  144. ↑ هاسيغاوا ج، مايجيما إ، إيواموتو ر، وآخرون (مارس 2015). "الالتهام الذاتي الانتقائي: الالتهام الذاتي لليسوفاجي" . طرق . 75 : 128-132 . doi : 10.1016/j.ymeth.2014.12.014 . PMID 25542097 .  
  145. ↑ فرايبرغ م، إلعازار ز (أكتوبر 2016). "مركب TRIM16-غالاكتين3 يُحفز الالتهام الذاتي للأغشية الداخلية التالفة" . خلية النمو . 39 (1): 1-2 . doi : 10.1016/j.devcel.2016.09.025 . PMID 27728777 . 
  146. 1 2 3 تشوهان إس، كومار إس، جاين إيه، وآخرون (أكتوبر 2016). "تتعاون بروتينات TRIM والجالاكتينات بشكل عام، ويوجه TRIM16 والجالاكتين-3 عملية الالتهام الذاتي في استتباب تلف الأغشية الداخلية" . خلية النمو . 39 (1): 13-27 . doi : 10.1016/j.devcel.2016.08.003 . PMC 5104201. PMID 27693506 .   
  147. ↑ نيشيمورا تي، كايزوكا تي، كادويل كيه، وآخرون (مارس 2013). "ينظم FIP200 استهداف Atg16L1 لغشاء العزل" . تقارير EMBO . 14 (3): 284-291 . doi : 10.1038/embor.2013.6 . PMC 3589088. PMID 23392225 .   
  148. ↑ غاموه ن، فلوري أ، أوفرهولتزر م، وآخرون (فبراير 2013). "التفاعل بين FIP200 وATG16L1 يميز بين الالتهام الذاتي المعتمد على معقد ULK1 وغير المعتمد عليه" . مجلة Nature Structural & Molecular Biology . 20 (2): 144-149 . doi : 10.1038/nsmb.2475 . PMC 3565010. PMID 23262492 .   
  149. فوجيتا ن، موريتا إي، إيتوه ت، وآخرون (أكتوبر 2013). "تجنيد آلية الالتهام الذاتي إلى الجسيمات الداخلية أثناء العدوى يتم بوساطة اليوبيكويتين" . مجلة بيولوجيا الخلية . 203 ( 1 ): 115-128 . doi : 10.1083/jcb.201304188 . PMC 3798248. PMID 24100292 .   
  150. ↑ بارك جيه إم، جونغ سي إتش، سيو إم، وآخرون . (2016-03-03). "يقوم مُركّب ULK1 بتوسط إشارات MTORC1 إلى آلية بدء الالتهام الذاتي عبر الارتباط بـ ATG14 وفسفرته" . الالتهام الذاتي . 12 (3): 547-64 . doi : 10.1080/15548627.2016.1140293 . PMC 4835982. PMID 27046250 .   
  151. ↑ دولي إتش سي، رازي إم، بولسون إتش إي، وآخرون (يوليو 2014). "يربط WIPI2 اقتران LC3 بـ PI3P، وتكوين الأوتوفاجوسوم، وإزالة مسببات الأمراض عن طريق استقطاب Atg12-5-16L1" . الخلية الجزيئية . 55 (2): 238-252 . doi : 10.1016/j.molcel.2014.05.021 . PMC 4104028. PMID 24954904 .   
  152. ↑ كيم جيه، كوندو إم، فيوليت بي، وآخرون (فبراير 2011). "ينظم كل من AMPK و mTOR عملية الالتهام الذاتي من خلال الفسفرة المباشرة لـ Ulk1" . مجلة Nature Cell Biology . 13 (2): 132-141 . doi : 10.1038/ncb2152 . PMC 3987946. PMID 21258367 .   
  153. ↑ كيم جيه، كيم واي سي، فانغ سي، وآخرون (يناير 2013). "التنظيم التفاضلي لمركبات Vps34 المتميزة بواسطة AMPK في حالة الإجهاد الغذائي والالتهام الذاتي" . الخلية . 152 ( 1-2 ) : 290-303 . doi : 10.1016/j.cell.2012.12.016 . PMC 3587159. PMID 23332761 .   
  154. ↑ غوين دي إم، شاكلفورد دي بي، إيغان دي إف، وآخرون (أبريل 2008). "فسفرة AMPK لبروتين رابتور تُحفز نقطة تفتيش أيضية" . الخلية الجزيئية . 30 (2): 214-226 . doi : 10.1016/j.molcel.2008.03.003 . PMC 2674027. PMID 18439900 .   
  155. ↑ إينوكي ك، تشو ت، غوان ك ل (نوفمبر 2003). "يُساهم TSC2 في استجابة الطاقة الخلوية للتحكم في نمو الخلية وبقائها" . الخلية . 115 (5): 577-90 . doi : 10.1016/S0092-8674(03)00929-2 . PMID 14651849 . 
  156. ↑ يوشيدا واي، ياسودا إس، فوجيتا تي، وآخرون (أغسطس 2017). "يوجه FBXO27 الليزوزومات التالفة نحو الالتهام الذاتي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 114 (32): 8574-8579 . doi : 10.1073/pnas.1702615114 . PMC 5559013. PMID 28743755 .   
  157. ↑ خيمينيز إس إيه، كرونين بي إم، كونيغ إيه إس، وآخرون (15 فبراير 2012). فارغا جيه، تالافيرا إف، غولدبيرغ إي، ميكابر إيه جيه، دايموند إتش إس (محررون). "تصلب الجلد" . مرجع ميدسكيب . ويب إم دي . تم الاطلاع عليه في 5 مارس 2014 . 
  158. ↑ حاج علي، ر. أ. (يونيو 2013). "التصلب الجهازي" . دليل ميرك الاحترافي . شركة ميرك شارب ودوم . تم الاطلاع عليه في 5 مارس 2014 .
  159. ↑ ميترا أ، لونا جي آي، ماروسينا إيه آي، وآخرون . (نوفمبر 2015). "التثبيط المزدوج لـ mTOR ضروري لمنع التليف الناتج عن TGF-β: الآثار المترتبة على تصلب الجلد" . مجلة الأمراض الجلدية الاستقصائية . 135 (11): 2873-2876 . doi : 10.1038/jid.2015.252 . PMC 4640976. PMID 26134944 .   
  160. ↑ "متلازمة سميث-كينغسمور: علم الوراثة في ميدلاين بلس" . medlineplus.gov . تم الاطلاع عليه بتاريخ 16 يناير 2025 .
  161. ↑ "مثبطات هدف الراباميسين في الثدييات (mTOR) في الأورام الصلبة" . مجلة الصيدلة . تم الاطلاع عليه بتاريخ 18-10-2018 .
  162. ↑ فايفر إس، كرومر جي، ريموند إي (أغسطس 2006). "التطور الحالي لمثبطات mTOR كعوامل مضادة للسرطان". مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 5 (8): 671-88 . doi : 10.1038/nrd2062 . PMID 16883305. S2CID 27952376 .  
  163. ↑ هاستي ب (فبراير 2010). "راباميسين: علاج لكل داء" . مجلة بيولوجيا الخلية الجزيئية . 2 (1): 17-19 . doi : 10.1093/jmcb/mjp033 . PMID 19805415 . 
  164. ↑ بوفيه ج، مارتينيز-فيسينتي م، فيلا م (أغسطس 2011). "مكافحة التنكس العصبي باستخدام الراباميسين: رؤى آلية". مراجعات الطبيعة. علم الأعصاب . 12 (8): 437-52 . doi : 10.1038/nrn3068 . PMID 21772323. S2CID 205506774 .  
  165. ↑ مانيك جيه بي، موريس إم، هوكي إتش بي، وآخرون . (يوليو 2018). "تثبيط TORC1 يعزز وظيفة المناعة ويقلل من العدوى لدى كبار السن" . مجلة ساينس ترانسليشنال ميديسين . 10 (449) eaaq1564. doi : 10.1126/scitranslmed.aaq1564 . PMID 29997249 .  
  166. ↑ إستريلا جيه إم، أورتيغا إيه ، مينا إس، وآخرون (2013). "بتيروستيلبين: تطبيقات طبية حيوية". مراجعات نقدية في علوم المختبرات السريرية . 50 (3): 65-78 . doi : 10.3109/10408363.2013.805182 . PMID 23808710. S2CID 45618964 .   
  167. ↑ مكيوبري، جيه إيه، ليرتبيريابونغ، ​​كيه، ستيل مان، إل إس، وآخرون . (يونيو 2017). "تأثيرات الريسفيراترول، والكركمين، والبربرين، وغيرها من المغذيات الدوائية على الشيخوخة، وتطور السرطان، والخلايا الجذعية السرطانية، والحمض النووي الريبوزي الميكروي" . الشيخوخة . 9 ( 6): 1477-1536 . doi : 10.18632/aging.101250 . PMC 5509453. PMID 28611316 .   
  168. ↑ مالافولتا م، براشي م، سانتاريلي ل، وآخرون (2018). "محفزات الشيخوخة، والمركبات السامة، ومزيلات الشيخوخة: الأوجه المتعددة للمواد الكيميائية النباتية المنشطة لـ Nrf2 في العلاج المساعد للسرطان" . وسطاء الالتهاب . 2018 4159013. doi : 10.1155/2018/4159013 . PMC 5829354. PMID 29618945 .   
  169. ↑ غوميز-لينتون، د. ر.، ألافز، س.، ألاركون-أغيلار، أ.، وآخرون . (أكتوبر 2019). " بعض المركبات الطبيعية التي تزيد من طول العمر ومقاومة الإجهاد في الكائنات الحية النموذجية للشيخوخة". علم الشيخوخة البيولوجية . 20 (5): 583-603 . doi : 10.1007/s10522-019-09817-2 . PMID 31187283. S2CID 184483900 .   
  170. ↑ لي و، تشين ل، فينغ ر، وآخرون (يوليو 2019). " عوامل ناشئة مضادة للشيخوخة مشتقة من منتجات طبيعية". آليات الشيخوخة والتطور . 181 : 1-6 . doi : 10.1016/j.mad.2019.05.001 . PMID 31077707. S2CID 147704626 .   
  171. ↑ "متفاعلات بروتين mTOR" . قاعدة بيانات البروتينات البشرية المرجعية . جامعة جونز هوبكنز ومعهد المعلوماتية الحيوية. مؤرشف من الأصل بتاريخ 28-06-2015 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 06-12-2010 .
  172. ↑ كومار ف، ساباتيني د، باندي ب، وآخرون (أبريل 2000). "تنظيم الراباميسين وFKBP-target 1/الهدف الثديي للراباميسين وبدء الترجمة المعتمد على القبعة بواسطة بروتين كيناز التيروزين c-Abl" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (15): 10779-87 . doi : 10.1074/jbc.275.15.10779 . PMID 10753870 .  
  173. ↑ سيكوليتش ​​أ، هدسون سي سي، هوم جيه إل، وآخرون (يوليو 2000). "ارتباط مباشر بين مسار إشارات فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز-AKT والهدف الثديي للراباميسين في الخلايا المحفزة بالميتوجين والمتحولة". أبحاث السرطان . 60 (13): 3504-13 . PMID 10910062 .  
  174. ↑ تشنغ إس دبليو، فراير إل جي، كارلينغ دي، وآخرون (أبريل 2004). "Thr2446 هو موقع فسفرة جديد لهدف الراباميسين في الثدييات (mTOR) يتم تنظيمه بواسطة الحالة الغذائية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 279 (16): 15719-22 . doi : 10.1074/jbc.C300534200 . PMID 14970221 .  
  175. ↑ تشوي جيه إتش، بيرترام بي جي، درينان آر، وآخرون (أكتوبر 2002). "بروتين FKBP12 المرتبط بالراباميسين (FRAP) هو كيناز CLIP-170" . تقارير EMBO . 3 (10): 988-994 . doi : 10.1093/embo-reports/kvf197 . PMC 1307618. PMID 12231510 .   
  176. ↑ هاريس تي إي، تشي إيه، شابانوويتز جيه، وآخرون . (أبريل 2006). "تحفيز ارتباط eIF4G وeIF3 بواسطة الأنسولين عبر mTOR" . مجلة EMBO . 25 (8): 1659-1668 . doi : 10.1038/sj.emboj.7601047 . PMC 1440840. PMID 16541103 .   
  177. 1 2 شالم إس إس، فينغار دي سي، ساباتيني دي إم، وآخرون (مايو 2003). "تنظيم فسفرة ووظيفة 4E-BP1 متعددة المواقع بواسطة ارتباط رابتور بوساطة وحدة TOS" . بيولوجيا حالية . 13 (10): 797-806 . Bibcode : 2003CBio...13..797S . doi : 10.1016/S0960-9822(03)00329-4 . PMID 12747827 .  
  178. 1 2 3 هارا ك، ماروكي ي، لونغ إكس، وآخرون . (يوليو 2002). "رابتور، وهو شريك ارتباط لهدف الراباميسين (TOR)، يتوسط عمل TOR" . الخلية . 110 (2): 177-189 . doi : 10.1016/S0092-8674(02)00833-4 . PMID 12150926 .  
  179. 1 2 وانغ إل، رودس سي جيه، لورانس جيه سي (أغسطس 2006). "تنشيط هدف الراباميسين في الثدييات (mTOR) بواسطة الأنسولين يرتبط بتحفيز ارتباط 4EBP1 بالمركب الثنائي mTOR 1" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 281 (34): 24293-303 . doi : 10.1074/jbc.M603566200 . PMID 16798736 . 
  180. 1 2 3 لونغ إكس، لين واي، أورتيز-فيغا إس، وآخرون (أبريل 2005). "يرتبط بروتين ريب (Rheb) بكيناز mTOR وينظمه" . علم الأحياء الحالي . 15 (8): 702-13 . رمز Bibcode : 2005CBio...15..702L . doi : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . PMID 15854902 .  
  181. 1 2 تاكاهاشي تي، هارا ك، إينوي إتش، وآخرون (سبتمبر 2000). "المنطقة الطرفية الكربوكسيلية المحفوظة بين الكينازات المرتبطة بكيناز الفوسفاتيديل إينوزيتول ضرورية لوظيفة mTOR في الجسم الحي وفي المختبر". جينات إلى خلايا . 5 (9): 765-775 . doi : 10.1046/j.1365-2443.2000.00365.x . PMID 10971657. S2CID 39048740 .   
  182. 1 2 بورنيت، بي. إي.، بارو، آر. كيه.، كوهين، إن. إيه.، وآخرون . (فبراير 1998). "فسفرة RAFT1 لمنظمات الترجمة p70 S6 kinase و4E-BP1" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 95 (4): 1432-1437 . Bibcode : 1998PNAS...95.1432B . doi : 10.1073 / pnas.95.4.1432 . PMC 19032. PMID 9465032 .   
  183. ↑ وانغ إكس، بيوغنيت إيه، موراكامي إم، وآخرون (أبريل 2005). "تتعاون أحداث إشارات متميزة تقع أسفل mTOR للتوسط في تأثيرات الأحماض الأمينية والأنسولين على البروتينات المرتبطة بعامل البدء 4E" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 25 (7): 2558-72 . doi : 10.1128/MCB.25.7.2558-2572.2005 . PMC 1061630. PMID 15767663 .   
  184. 1 2 3 جاسينتو إي، لويث آر، شميدت إيه، وآخرون (نوفمبر 2004). "يتحكم معقد TOR 2 في الثدييات بالهيكل الخلوي للأكتين وهو غير حساس للراباميسين". بيولوجيا الخلية الطبيعية . 6 (11): 1122-1128 . doi : 10.1038/ncb1183 . PMID 15467718. S2CID 13831153 .   
  185. ↑ تشوي جيه، تشين جيه، شرايبر إس إل، وآخرون (يوليو 1996). "بنية معقد FKBP12-راباميسين المتفاعل مع نطاق الارتباط لـ FRAP البشري". مجلة ساينس . 273 (5272): 239-242 . Bibcode : 1996Sci...273..239C . doi : 10.1126/science.273.5272.239 . PMID 8662507. S2CID 27706675 .   
  186. ↑ لوكر، ك. إي.، سميث، م. س.، لوكر، ج. د.، وآخرون . (أغسطس 2004). "حركية التفاعلات البروتينية المنظمة التي تم الكشف عنها باستخدام تصوير تكميلي لوسيفيراز اليراعة في الخلايا والحيوانات الحية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 (33): 12288-93 . Bibcode : 2004PNAS..10112288L . doi : 10.1073/ pnas.0404041101 . PMC 514471. PMID 15284440 .   
  187. ↑ باناسزينسكي إل إيه، ليو سي دبليو، واندليس تي جيه (أبريل 2005). "توصيف المركب الثلاثي FKBP. راباميسين. FRB". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 127 (13): 4715-21 . doi : 10.1021/ja043277y . PMID 15796538 . 
  188. ↑ سابرز سي جيه، مارتن إم إم، برون جي جيه، وآخرون (يناير 1995). "عزل بروتين مستهدف لمركب FKBP12-راباميسين في خلايا الثدييات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 270 (2): 815-822 . doi : 10.1074/jbc.270.2.815 . PMID 7822316 .  
  189. ↑ ساباتيني دي إم، بارو آر كيه، بلاكشو إس، وآخرون (مايو 1999). "تفاعل RAFT1 مع الجيفيرين ضروري للإشارات الحساسة للراباميسين". مجلة ساينس . 284 (5417): 1161-1164 . Bibcode : 1999Sci...284.1161S . doi : 10.1126/science.284.5417.1161 . PMID 10325225 .  
  190. ↑ ها إس إتش، كيم دي إتش، كيم آي إس، وآخرون (ديسمبر 2006). "يشكل PLD2 مركبًا وظيفيًا مع mTOR/raptor لنقل الإشارات المحفزة للانقسام الخلوي". الإشارات الخلوية . 18 (12): 2283-2291 . doi : 10.1016/j.cellsig.2006.05.021 . PMID 16837165 .  
  191. ↑ بورغر سي، ديفريس بي، ستامبوليك في (يونيو 2006). "يُعدّ توطين بروتين Rheb في الغشاء الداخلي أمرًا بالغ الأهمية لوظيفته الإشارية". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 344 (3): 869-880 . Bibcode : 2006BBRC..344..869B . doi : 10.1016/j.bbrc.2006.03.220 . PMID 16631613 . 
  192. 1 2 Jacinto E, Facchinetti V, Liu D, et al. (أكتوبر 2006). "يحافظ SIN1/MIP1 على سلامة مُركّب rictor-mTOR وينظم فسفرة Akt وخصوصية الركيزة" . Cell . 127 (1): 125–37 . doi : 10.1016/j.cell.2006.08.033 . PMID 16962653 .  
  193. ↑ ماكماهون إل بي، يو دبليو، سانتين آر جيه، وآخرون (يناير 2005). "حمض فارنيسيلثيوساليسيليك يثبط نشاط هدف الراباميسين في الثدييات (mTOR) في الخلايا وفي المختبر عن طريق تعزيز تفكك معقد mTOR-رابتور" . علم الغدد الصماء الجزيئي . 19 (1): 175-183 . doi : 10.1210/me.2004-0305 . PMID 15459249 .  
  194. ↑ أوشيرو ن، يوشينو ك، هدايت س، وآخرون (أبريل 2004). "انفصال رابتور عن mTOR هو آلية لتثبيط وظيفة mTOR الناتج عن الراباميسين". جينات إلى خلايا . 9 (4): 359-366 . doi : 10.1111/j.1356-9597.2004.00727.x . hdl : 20.500.14094/D1002969 . PMID 15066126. S2CID 24814691 .   
  195. ↑ كاواي إس، إنزان إتش، هاياشي واي، وآخرون (يوليو 2003). "فينكولين: مؤشر جديد للخلايا النجمية الكبدية الساكنة والنشطة في أكباد الإنسان والفئران". أرشيف فيرشو . 443 (1): 78-86 . doi : 10.1007/s00428-003-0804-4 . PMID 12719976. S2CID 21552704 .   
  196. ↑ تشوي كيه إم، ماكماهون إل بي، لورانس جيه سي (مايو 2003). "نمطان في مثبط الترجمة PHAS-I ضروريان للفسفرة الفعالة بواسطة هدف الراباميسين في الثدييات وللتعرف عليه بواسطة رابتور" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (22): 19667-73 . doi : 10.1074/jbc.M301142200 . PMID 12665511 . 
  197. ١-٢ نوجيما هـ، توكوناغا س، إيغوتشي س، وآخرون . (مايو ٢٠٠٣). "يرتبط بروتين رابتور، وهو شريك هدف الراباميسين في الثدييات (mTOR)، بركائز mTOR، وهما كيناز p70 S6 و4E-BP1، من خلال وحدة إشارات TOR (TOS) الخاصة بهما" . مجلة الكيمياء البيولوجية . ٢٧٨ (١٨): ١٥٤٦١-١٥٤٦٤ . doi : 10.1074/jbc.C200665200 . PMID 12604610 .  
  198. 1 2 سارباسوف د.د، علي س.م، سينغوبتا س، وآخرون (أبريل 2006). "العلاج المطوّل بالراباميسين يثبط تجميع mTORC2 و Akt/PKB" . الخلية الجزيئية . 22 (2): 159-168 . doi : 10.1016/j.molcel.2006.03.029 . PMID 16603397 .  
  199. ↑ تزاتسوس أ، كاندور ك.ف. (يناير 2006). "المغذيات تثبط إشارات فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز/أكت عبر فسفرة ركيزة مستقبل الأنسولين 1 بوساطة mTOR المعتمدة على رابتور" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 26 (1): 63-76 . doi : 10.1128/MCB.26.1.63-76.2006 . PMC 1317643. PMID 16354680 .  
  200. 1 2 3 سارباسوف د.د، ساباتيني د.م (نوفمبر 2005). "التنظيم التأكسدي والاختزالي لمسار ومركب رابتور-إم تي أو آر الحساس للمغذيات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (47): 39505-9 . doi : 10.1074/jbc.M506096200 . PMID 16183647 . 
  201. 1 2 يانغ كيو، إينوكي كيه، إيكينوي تي، وآخرون (أكتوبر 2006). "تحديد Sin1 كمكون أساسي لـ TORC2 مطلوب لتكوين المركب ونشاط الكيناز" . الجينات والتطور . 20 (20): 2820-32 . doi : 10.1101/gad.1461206 . PMC 1619946. PMID 17043309 .   
  202. ↑ كومار ف، باندي ب، ساباتيني د، وآخرون (مارس 2000). "التفاعل الوظيفي بين RAFT1/FRAP/mTOR وبروتين كيناز cdelta في تنظيم بدء الترجمة المعتمد على غطاء mRNA" . مجلة EMBO . 19 (5): 1087-1097 . doi : 10.1093/emboj/19.5.1087 . PMC 305647. PMID 10698949 .   
  203. ↑ لونغ إكس، أورتيز-فيغا إس، لين واي، وآخرون (يونيو 2005). "تنظيم ارتباط بروتين ريب بالهدف الثديي للراباميسين (mTOR) يتم عن طريق كفاية الأحماض الأمينية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (25): 23433-23436 . doi : 10.1074/jbc.C500169200 . PMID 15878852 .  
  204. ↑ سميث إي إم، فين إس جي، تي إيه آر، وآخرون (مايو 2005). "بروتين التصلب الحدبي TSC2 ليس ضروريًا لتنظيم هدف الراباميسين في الثدييات بواسطة الأحماض الأمينية وبعض الضغوط الخلوية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (19): 18717-27 . doi : 10.1074/jbc.M414499200 . PMID 15772076 .  
  205. ↑ برناردي ر، غيرناه إ، جين د، وآخرون (أغسطس 2006). "يُثبِّط PML ترجمة HIF-1alpha وتكوين الأوعية الدموية الجديدة من خلال كبح mTOR". Nature . 442 ( 7104): 779–85 . Bibcode : 2006Natur.442..779B . doi : 10.1038/nature05029 . PMID 16915281. S2CID 4427427 .   
  206. ↑ سايتوه م، بولين ن، برينان ب، وآخرون (مايو 2002). "تنظيم أحد متغيرات كيناز S6 المنشط يكشف عن موقع فسفرة جديد لهدف الراباميسين في الثدييات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (22): 20104-12 . doi : 10.1074/jbc.M201745200 . PMID 11914378 .  
  207. ↑ تشيانغ جي جي، أبراهام آر تي (يوليو 2005). "فسفرة هدف الراباميسين في الثدييات (mTOR) عند سيرين-2448 تتم بوساطة كيناز p70S6" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (27): 25485-90 . doi : 10.1074/jbc.M501707200 . PMID 15899889 . 
  208. ↑ هولز إم كيه، بلينيس جيه (يوليو 2005). "تحديد كيناز S6 1 ككيناز جديد مُفسفر لهدف الراباميسين في الثدييات (mTOR)" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (28): 26089-93 . doi : 10.1074/jbc.M504045200 . PMID 15905173 . 
  209. ^ إيزوتاني إس، هارا ك، توكوناجا سي، وآخرون . (نوفمبر 1999). "هدف الثدييات المنقى مناعيًا لفوسفوريلات الرابامايسين وينشط p70 S6 كيناز ألفا في المختبر" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (48): 34493– 8. دوى : 10.1074/jbc.274.48.34493 . اتش دي ال : 20.500.14094/D1002182 . بميد 10567431 .  
  210. ↑ تورال-بارزا إل، تشانغ دبليو جي، لاميسون سي، وآخرون (يونيو 2005). "توصيف الهدف البشري الكامل والمُستنسخ للراباميسين: النشاط، والنوعية، وتثبيط الإنزيم كما دُرِسَ بواسطة فحص عالي السعة". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 332 (1): 304-310 . Bibcode : 2005BBRC..332..304T . doi : 10.1016/j.bbrc.2005.04.117 . PMID 15896331 .  
  211. ↑ علي إس إم، ساباتيني دي إم (مايو 2005). "بنية كيناز S6 1 تحدد ما إذا كان رابتور-mTOR أو ريكتور-mTOR هو الذي يُفسفر موقعه ذي النمط الكاره للماء" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (20): 19445-19448 . doi : 10.1074/jbc.C500125200 . PMID 15809305 . 
  212. ↑ إيدنجر إيه إل، لينارديك سي إم، تشيانغ جي جي، وآخرون . (ديسمبر 2003). "التأثيرات التفاضلية للراباميسين على وظائف إشارات هدف الراباميسين في خلايا الثدييات". أبحاث السرطان . 63 (23): 8451-60 . PMID 14679009 .  
  213. ↑ ليون إم، كرويل كيه جيه، تشين جيه، وآخرون (أغسطس 2006). "نطاق FRB لبروتين mTOR: بنية محلول الرنين المغناطيسي النووي وتصميم المثبط". الكيمياء الحيوية . 45 (34): 10294-302 . doi : 10.1021/bi060976+ . PMID 16922504 .  
  214. ↑ كريستوف إيه إس، ماركس-كونزاليك جيه، بيلينغز إي، وآخرون . (سبتمبر 2003). "تحفيز نسخ الجينات المعتمد على مُحَوِّل الإشارة ومنشط النسخ-1 (STAT1) بواسطة الليبوبوليسكاريد والإنترفيرون غاما يتم تنظيمه بواسطة هدف الراباميسين في الثدييات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (36): 33637-44 . doi : 10.1074/jbc.M301053200 . PMID 12807916 .  
  215. ↑ يوكوغامي ك، واكيساكا س، أفروش ج، وآخرون (يناير 2000). "فسفرة السيرين والتنشيط الأقصى لـ STAT3 أثناء إشارات CNTF يتم بوساطة mTOR، وهو هدف للراباميسين" . علم الأحياء الحالي . 10 (1): 47-50 . Bibcode : 2000CBio...10...47Y . doi : 10.1016/S0960-9822(99)00268-7 . PMID 10660304 .  
  216. ↑ كوسابا هـ، غوش ب، ديرين ر، وآخرون . (يناير 2005). "يُنظَّم إنتاج الإنترفيرون غاما المُحفَّز بواسطة الإنترلوكين-12 بواسطة الخلايا التائية في الدم المحيطي البشري بواسطة هدف الراباميسين في الثدييات (mTOR)" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (2): 1037-43 . doi : 10.1074/jbc.M405204200 . PMID 15522880 .  
  217. ↑ كانغ سي، تشو واي، نافارو بي، وآخرون (فبراير 2013). "ينظم mTOR قنوات الصوديوم ثنائية المسام الحساسة للأدينوسين ثلاثي الفوسفات في الليزوزومات للتكيف مع الحالة الأيضية" . مجلة Cell . 152 (4): 778-90 . doi : 10.1016/j.cell.2013.01.023 . PMC 3908667. PMID 23394946 .   
  218. ^ وو إس، ميخائيلوف أ، كالو حسين ح، وآخرون . (يناير 2002). "توصيف يوبيكويلين 1، وهو بروتين يتفاعل مع mTOR" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - أبحاث الخلايا الجزيئية . 1542 ( 1– 3): 41– 56. دوى : 10.1016/S0167-4889(01)00164-1 . بميد 11853878 .  

للمزيد من القراءة

  • بروتين mTOR+ في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
  • "مسار إشارات mTOR في قاعدة بيانات تفاعلات المسارات" . المعهد الوطني للسرطان. مؤرشف من الأصل بتاريخ 18 مارس 2013. تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 أكتوبر 2015 .
  • نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : P42345 (كيناز البروتين سيرين/ثريونين mTOR) في PDBe-KB .