مثبط الميتالوبروتياز

استند الجيل الأول من مثبطات إنزيمات الماتريكس المعدنية (MMP) إلى بنية جزيء الكولاجين. في تصميم هذه المثبطات، يُحافظ على الهيكل البروتيني الأساسي للكولاجين، ولكن تُستبدل رابطة الأميد بمجموعة رابطة للزنك. ^{[ 11 ]} تحتوي هذه المجموعة من المثبطات على مجموعة هيدروكسامات (-CONHOH) التي ترتبط بذرة الزنك في الموقع النشط لإنزيم MMP، ولذلك تُسمى هذه المجموعة "مثبطات MMP القائمة على الهيدروكسامات". ^{[ 6 ]} ومن الأمثلة على ذلك دواء ماريمستات ، وهو مثبط من الجيل الأول، والذي يتميز بهيكل أساسي وسلسلة جانبية مشابهة للكولاجين.

كان إيلوماستات وباتيماستات أول مثبطين لإنزيمات الماتريكس المعدنية (MMP ) يتم اختبارهما على المرضى. وكلاهما من مثبطات إنزيمات الماتريكس المعدنية القائمة على الهيدروكسامات، ولهما بنية عامة متشابهة.

تُظهر مثبطات MMP القائمة على الهيدروكسامات نشاطًا ممتازًا مضادًا للسرطان في الخلايا السرطانية، إلا أن الأداء السريري لهذه المركبات كان مخيبًا للآمال. ومن العوامل التي ساهمت في هذا الإخفاق أنها مثبطات واسعة النطاق للعديد من الأنواع الفرعية من MMP، والتي قد تُثبط في كثير من الحالات أيضًا أفراد عائلة بروتياز ADAMs. عند اختبارها على المرضى، تسببت في آلام عضلية وهيكلية حادة لدى عدد منهم، مما حدّ من الجرعة. ^{[ 5 ] [ 7 ]} ولن تُحقق هذه المثبطات تأثيرًا سريريًا في العلاج الكيميائي للسرطان إلا بعد تعديل بنيتها لتحقيق الانتقائية والقضاء على السمية . ^{[ 7 ]}

مثبطات الجيل الجديد القائمة على الهيدروكسامات

وقد تبعت مثبطات الهيدروكسامات الرائدة مجموعة من جزيئات "الجيل الجديد" التي تتميز بخصائص تشمل مجموعة أريل بديلة ، ومجموعة سلفوناميد، ومجموعة هيدروكسامات رابطة للزنك.

يحتوي المركب MMI-270 أيضًا على بديل من نوع السلسلة الجانبية للأحماض الأمينية على ذرة الكربون ألفا بالنسبة للهيدروكسامات، بالإضافة إلى سلسلة جانبية على السلفوناميد (والتي تبين لاحقًا أنها غير ضرورية). يُحاكي هيدروكسامات N-أريل سلفونيل-ألفا-حمض أميني في MMI-270 بنية سكسينات الماريمستات . يحتوي دواء سيبيمستات ، الذي طُوِّر كمثبط للكولاجيناز MMP-1 و-3 و-9 لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي والتهاب المفاصل العظمي ، على بنية سكسينات الماريمستات أيضًا. وقد أُنهيت تجربته السريرية قبل الأوان.

يحتوي المركب MMI-166 على مجموعة N-أريل سلفونيل-α-أمينوكربوكسيلات رابطة للزنك، تختلف عن مجموعة الهيدروكسامات الرابطة للزنك الموجودة في المركبين MMI-270 وCipemastat. كما يحتوي على استبدال ثلاثي الأريل غير موجود في المركبات الأخرى. ويحتوي كل من المركبين ABT-770 و Prinomastat أيضًا على استبدال أريل. في المركب ABT-770، ترتبط حلقتان الفينيل مباشرةً، بينما في Prinomastat، ترتبط حلقتان الفينيل بذرة أكسجين ، مكونةً ثنائي فينيل إيثر . توجه هذه التبديلات الثلاثة العلاقة بين التركيب والفعالية بعيدًا عن MMP-1 ونحو إنزيمات MMP ذات "الجيب العميق" مثل الجيلاتينيز . يُظهر المركب ABT-770 نشاطًا مضادًا للسرطان في النماذج الحيوانية، ولكنه يُستقلب بسهولة إلى مستقلب أميني يُسبب داء الفوسفوليبيدوز . أظهر المركب MMI-166 نشاطًا مضادًا للسرطان في العديد من النماذج الحيوانية، ولكن لا تتوفر بيانات عن أدائه السريري. من ناحية أخرى، يُعدّ برينوماستات أحد أفضل مثبطات إنزيمات الماتريكس المعدنية (MMP) التي خضعت للدراسة. وقد أظهر فعالية ممتازة في علاج السرطان في التجارب ما قبل السريرية على الحيوانات ، إلا أن أحد القيود المتكررة لهذه الهيدروكسامات (برينوماستات على وجه الخصوص) هو استقلاب الدواء، بما في ذلك فقدان مجموعة ربط الزنك بالهيدروكسامات.

تلت هذه المثبطات مجموعة أخرى من المثبطات القائمة على الهيدروكسامات، والتي تركز على كبح عملية الأيض، وتقليل نشاط تثبيط MMP-1، والتحكم في انتقائية النمط الفرعي، وذلك من خلال التصميم القائم على البنية. يُدخل رباعي هيدرو البيران في RS-130830 حاجزًا فراغيًا يكبح عملية الأيض، مما يحل المشكلة التي أظهرها الجيل السابق من المثبطات. لم تُعلن نتائج تقييمه السريري بعد. يتميز المركب 239796-97-5 بخصائص امتصاص وتوزيع واستقلاب وإخراج محسّنة، وانتقائية MMP-1، وقد أظهر فعالية فموية ممتازة في نموذج حيواني لالتهاب المفاصل. مع ذلك، فإن الأهداف العلاجية لهذه المثبطات ليست السرطان، كما هو الحال بالنسبة لمعظم مثبطات MMP. ^{[ 7 ]}

ريبيماستات هو مثبط واسع الطيف لإنزيمات الماتريكس المعدنية (MMPs) يحتوي على مجموعة ثيول رابطة للزنك . يتميز بتوافره الحيوي عند تناوله عن طريق الفم، وهو مُحاكي غير ببتيدي للكولاجين. يتمتع ريبيماستات ببعض الانتقائية، إذ لا يُثبط جميع عمليات إنزيمات الماتريكس المعدنية. فعلى سبيل المثال، لا يُثبط ريبيماستات إنزيمات الماتريكس المعدنية التي تُطلق عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) ، وعامل نخر الورم الثاني (TNF-II)، والسيليكتين-L ، ومستقبل الإنترلوكين-1 الثاني (IL-1-RII)، والإنترلوكين -6 (IL-6) .

في المرحلة الأولى من التجارب السريرية ، لم تظهر أي علامات على سمية المفاصل المرتبطة بالجرعة ، ولوحظ استقرار في حالة المرض. ولوحظ ألم المفاصل في المرحلة الثانية من تجارب سرطان الثدي المبكر ، والذي ارتبط بسمية مثبطات إنزيمات الماتريكس المعدنية. استُخدم دواء ريبيماستات في علاج باكليتاكسيل / كاربوبلاتين في المرحلة الثالثة. وأظهرت نتائج التجربة ارتفاعًا في معدل حدوث الآثار الجانبية ، دون أي تحسن في معدل البقاء على قيد الحياة.

أظهرت التجارب السريرية لدواء تانوماستات ، وهو ألفا-((فينيل ثيو)ميثيل)كربوكسيلات، نتائج مماثلة. فقد أظهر استقرارًا جيدًا للمرض وتحملًا جيدًا في المرحلة الأولى من التجارب السريرية للأورام الصلبة، وتحملًا جيدًا في حالات السرطان المتقدم عند استخدامه مع إيتوبوسيد . ومع ذلك، لم تثبت فعاليته بشكل كافٍ. فقد أظهر تانوماستات سمية كبدية ملحوظة عند استخدامه مع سيسبلاتين وإيتوبوسيد في علاج السرطان ، على الرغم من أنه أظهر تحملًا جيدًا وانخفاضًا في السمية عند استخدامه مع دوكسوروبيسين، بالإضافة إلى 5-فلورويوراسيل ولوكوفورين .

تتمتع العديد من المركبات التي تحتوي على مجموعات الثيول المرتبطة بالزنك بذوبان جيد في الماء وثبات جيد في الهواء في البلازما ، وسيتم مواصلة استخدام هذه المجموعات في تصميم مثبطات MMP. ^{[ 7 ]}

يتميز المركب Ro 28-2653 بانتقائيته العالية لإنزيمات MMP-2 و MMP-9 و MMP-1 الغشائي. وهو عامل مضاد للأورام ومضاد لتكوّن الأوعية الدموية، ويتوفر حيويًا عند تناوله عن طريق الفم. يرتبط تثبيط إنزيمي TACE وMMP-1 بالآثار الجانبية العضلية الهيكلية التي تُلاحظ في مثبطات إنزيمات الميتالوبروتينيز من نوع الهيدروكسامات، إلا أن هذا المركب لا يؤثر على هذه الإنزيمات. ^{[ 12 ]} وقد ثبت أنه يُقلل من نمو الأورام في سرطان الأنف لدى الفئران، وكذلك في مزارع خلايا سرطان البروستاتا . يُظهر المركب تأثيرًا متوسطًا فقط على الأنسجة الدهنية للفئران، ولا يُحدث أي تغيير في المفاصل. وبناءً على ذلك، يُستنتج أن هذه الفئة من المثبطات أقل عرضة للتسبب في آثار جانبية عصبية عضلية . يحتوي الموقع النشط للمركب على رابطة بيريميدينتريون ، ويشغل قسمي الفينيل والبيبيريدينيل جيوب الارتباط S1' وS2' لإنزيم MMP-8 .

المركب 556052-30-3 مشابه لـ Ro 28-2653 ولكنه يتضمن سلسلة جانبية 4-((2-ميثيل كينولين-4-يل)ميثوكسي)فينيل انتقائية لـ TACE.

5-(spiropyrrolidin-5-yl)pyrimidinetrione هو مركب يسمى 848773-43-3 وهو مثبط قوي لـ MMP-2 و MMP-9 و MMP-13 مع الحفاظ على MMP-1 و TACE.

باستبدال مجموعة 1,3,4-أوكساديازول-2-يل هيتيروآريل في الموضع C-4' من جزء ثنائي فينيل الإيثر لتحقيق انتقائية MMP-13 على حساب MT-1 MMP، تم الحصول على المركب 420121-84-2. يمتلك هذا المركب قيمة IC50 ₍ التركيز المثبط النصفي الأقصى) تبلغ 1 نانومتر لـ MMP-13.

تم تصنيع مركبات البيريميدينتريون المشعة I125 التي لها بنية مماثلة لاستخدامها في تصلب الشرايين المرتفع MMP-9 وسرطانات MMP-2 وMMP-9 المرتفعة.

تتميز هذه الفئة من مثبطات MMP بسهولة تصنيعها وفعاليتها الكافية للتقييم السريري.

المركب 544678-85 هو أحدث مثبط قائم على البيريميدين، وهو عبارة عن بيريميدين-4،6-ديكاربوكساميد يتميز بفعاليته العالية وانتقائيته لإنزيم MMP-13. يحتوي المركب على حلقة نوعية ضمن جيب S1'، كما أن مجموعة 3-ميثيل-4-فلورو فيه قريبة بما يكفي من الزنك لتغيير جزيء الماء. تتمتع هذه المركبات بتوافر حيوي فموي جيد وخصائص تجعلها مرشحة بقوة لتكون مثبطًا فرعيًا لأمراض MMP-13، ولتطويرها مستقبلًا. ^{[ 7 ]}

تُعدّ ثنائيات كربوكساميد البيريميدين مثبطات انتقائية للغاية لإنزيم MMP-13. يحتوي جيب S1' الخاص بإنزيم MMP-13 على جيب جانبي S1' فريد من نوعه لهذا الإنزيم. ترتبط ثنائيات كربوكساميد البيريميدين بهذا الجيب الجانبي، مما يزيد من انتقائيته. يتمثل دور إنزيم MMP-13 في شطر الكولاجين الليفي عند درجة حموضة متعادلة، وقد تم الكشف عن مستويات عالية من mRNA الخاص بإنزيم MMP-13 في سرطان الثدي ومفاصل التهاب المفاصل.

لا يتفاعل مثبط ثنائي كربوكساميد البيريميدين الموضح في الصورة مع أيون الزنك المحفز، بل يرتبط بالجيب الجانبي S1'. ^{[ 10 ]} يقع أحد ذراعي البيريديل عند مدخل جيب S1'، بينما يمر ذراع البيريديل الآخر عبر جيب S1' إلى الجيب الجانبي. ^{[ 13 ]}

تم تطوير مثبطات قوية وانتقائية لإنزيم MMP-3 باستخدام مجموعة هيدروكسي بيرون كمجموعة رابطة للزنك. وقد تم الحصول على انتقائية أكبر من خلال ربط هيكل أريلي بالموقع 2 من حلقة البيرون . تتوفر ثلاثة مواقع على حلقة الهيدروكسي بيرون لربط الهياكل، وهي المواقع 2 و5 و6. ^{[ 14 ]}

تتشابه مثبطات MMP القائمة على الهيدروكسيبيرون بنيويًا مع البيريميدينتريونات. ومن المثبطات الحديثة مركب 3-هيدروكسيبيران-4-ون المسمى 868368-30-3. وهو انتقائي لـ MMP-3 ، ويُعتقد أن ارتباطه ثنائي السن بالزنك هو الجزء البنيوي المسؤول عن التعرف على MMP . ^{[ 7 ]}

ركزت الأبحاث على مثبطات إنزيمات الماتريكس المعدنية (MMP) التي تحتوي على مجموعات ربط الزنك القائمة على الفوسفور على فوسفونات ألفا-بيفينيل سلفونيل أمينو. ترتبط هذه المثبطات عبر ذرتي أكسجين من الفوسفونات. وقد طُوّرت مثبطات الفوسفونات التي تُظهر انتقائية لإنزيم MMP-8 مقارنةً بإنزيمات MMP الأخرى. قد تكون مثبطات MMP-8 الانتقائية مفيدة في علاج أمراض الكبد الحادة والتصلب المتعدد ^{[ 15 ].} أُفيد أن مثبطات إنزيمات MMP الفوسفينية تستهدف إنزيمي MMP-11 وMMP-13. يلعب إنزيم MMP-13 دورًا في تدهور الغضروف في التهاب المفاصل. تحتوي مثبطات إنزيمات MMP الفوسفينية هذه على أجزاء فينيل يُعتقد أنها مسؤولة عن الانتقائية لإنزيم MMP-13. ترتبط مجموعة الفوسفين في هذه المثبطات (R1R2 ^{( O)OH )} كربيطة للزنك. تؤثر بدائل R1 ^و R2 ^على فعالية التثبيط ^{[ 7 ] .}

تم تطوير مثبطات الفوسفينات التي أظهرت انتقائية عالية لإنزيم MMP-11. وقد أظهرت المشتقات القائمة على حلقات الفينيل أفضل انتقائية. قد يكون إنزيم MMP-11 هدفًا مفيدًا لعلاج الأورام في سرطان الثدي.

لا ترتبط مثبطات الفوسفور التي تحتوي على مجموعات ربط الزنك من نوع كاربامويل فوسفونات عبر ذرتي أكسجين الفوسفونات. بل ترتبط مجموعات ربط الزنك من نوع كاربامويل فوسفونات بأيون الزنك (Zn²⁺) ^عبر ذرة أكسجين الفوسفونات وذرة أكسجين مجموعة الكربونيل ألفا المرتبطة بالفوسفونات. يشكل هذا الارتباط حلقة مخلبية خماسية تشبه في شكلها ارتباط حمض الهيدروكساميك.

توفر رابطة الأميد في كاربامويل فوسفونات مانحًا للرابطة الهيدروجينية لتفاعلات البروتين ، كما تتمتع مجموعة الأميد بقدرة على منح الإلكترونات ، مما يوفر ارتباطًا قويًا مع أيونات الزنك (Zn²⁺ ⁾ . تحمل مجموعات كاربامويل فوسفونات الرابطة للزنك شحنة سالبة صافية تعيق اختراق هذه المثبطات للخلايا، وتحصرها في الفضاء خارج الخلوي . يساهم هذا المنع لاختراق الخلايا في انخفاض سمية هذه المثبطات. تتميز المثبطات التي تحتوي على مجموعة كاربامويل فوسفونات رابطة للزنك بانتقائيتها لإنزيم MMP-2 ، الذي قد يكون هدفًا مفيدًا لغزو الأورام وتكوين الأوعية الدموية . تم تطوير مثبط كاربامويل فوسفونات يؤثر على إنزيمي MMP-2 وMMP-9 دون التأثير على إنزيمات MMP الأخرى. أظهر هذا المركب نشاطًا مثبطًا لغزو الخلايا واستعمار الأورام . في الدراسات التي أُجريت على الحيوانات الحية ، أظهر هذا المثبط فعالية عند تناوله عن طريق الفم أو حقنه في تجويف البطن (داخل الصفاق). يتميز بامتصاص بطيء، وإخراج سريع، وتوافر حيوي منخفض عند تناوله عن طريق الفم . يساهم الامتصاص المطول في استدامة فعاليته. تكون المثبطات التي تحتوي على مجموعات ربط الزنك كاربامويل فوسفونات قابلة للذوبان في الماء عند درجة الحموضة الفسيولوجية . ^{[ 15 ]}

التتراسيكلينات هي مضادات حيوية تُظهر أيضًا نشاطًا مثبطًا لإنزيمات الماتريكس المعدنية (MMP). فهي ترتبط بأيون الزنك (Zn²⁺ ⁾ ، مما يُثبط نشاط هذه الإنزيمات. ويُعتقد أن التتراسيكلينات تؤثر أيضًا على التعبير عن إنزيمات الماتريكس المعدنية ونشاطها البروتيني. ^{[ 16 ]}

الدوكسيسيكلين هو مضاد حيوي من فئة التتراسيكلينات شبه الاصطناعية، وقد دُرست تطبيقاته في طب الأسنان والطب العام. وتم التحقق من تأثيراته على أمراض مثل التهاب دواعم السن والسرطان. ^{[ 2 ]} يُمتص الدوكسيسيكلين بشكل شبه كامل، حيث تبلغ توافره الحيوي حوالي 95% في المتوسط، وينخفض ​​بنسبة 20% عند تناوله مع الطعام. يبلغ حجم توزيعه 50-80 لترًا (0.7 لتر/كجم). ويرتبط بالبروتين بنسبة 82-93  %. ويُطرح في البول والبراز. يتوفر الدوكسيسيكلين في صورة أقراص فموية وحقن وريدية . ^{[ 17 ]} أظهر الدوكسيسيكلين نشاطًا مثبطًا لإنزيمي MMP-2 وMMP-9. ^{[ 2 ]} غالبًا ما يرتفع مستوى التعبير عن إنزيمي MMP-2 وMMP-9 ونشاطهما في حالات السرطان لدى الإنسان. ويرتبط ارتفاع مستوى التعبير والنشاط بمرحلة متقدمة من الورم، وزيادة انتشاره، وتدهور مآل المرض . ^{[ 8 ]}

تم تطوير التتراسيكلينات المعدلة كيميائياً (CMT) لاستكشاف قدرتها على تثبيط نشاط إنزيمات الماتريكس المعدنية (MMP). وقد أظهرت معظم الدراسات التي أجريت على التتراسيكلينات والتتراسيكلينات المعدلة كيميائياً أنها قادرة على تثبيط نشاط إنزيمات الماتريكس المعدنية.

ثبت أن أحد مركبات CMT، المسمى COL-3 أو ميتاستات، مثبط قوي لإنزيمات MMP. يتميز COL-3 ببنية التتراسيكلين غير المستبدلة في المواضع C4-C9. ^{[ 16 ]}

تتمثل مزايا العلاج الكيميائي التقليدي (CMT) مقارنةً بالتتراسيكلينات التقليدية في أن الاستخدام المزمن لا يؤدي إلى سمية الجهاز الهضمي ، ويمكن تحقيق مستويات أعلى في البلازما لفترة زمنية ممتدة مما يقلل من وتيرة الإعطاء .

تمت دراسة الحركية الدوائية لـ COL-3 في الفئران. يُمتص COL-3 ببطء من الجهاز الهضمي، ويُطرح 3% منه عبر الجهاز البولي ، بينما يُطرح 55-66% منه في البراز. يتميز الدواء بدرجة عالية من الذوبان في الدهون ، مما يُمكّنه من عبور الحاجز الدموي الدماغي عند الجرعات العالية. يتراكم COL-3 بتركيز عالٍ في أنسجة القلب والخصيتين . وقد أظهرت التجارب السريرية أن ارتباطه ببروتينات البلازما مرتفع (حوالي 94.5%). يرتبط معظم COL-3 بألبومين المصل . ^{[ 2 ]}

يتم تنظيم نشاط إنزيمات الماتريكس المعدنية (MMP) على مستويات مختلفة، على سبيل المثال بواسطة مثبطات داخلية المنشأ مثل ألفا 2-ماكروغلوبولين ومثبطات الأنسجة لإنزيمات الماتريكس المعدنية (TIMPs). ^{[ 18 ]}

ينظم بروتين ألفا-2-ماكروغلوبولين طيفًا واسعًا من البروتيازات ، بينما تُعد مثبطات إنزيمات الماتريكس المعدنية (TIMPs) مثبطات داخلية أكثر تحديدًا لإنزيمات الماتريكس المعدنية. يُعد بروتين ألفا-2-ماكروغلوبولين بروتينًا بلازميًا وفيرًا يعمل في سوائل الأنسجة. ^{[ 8 ]} يتكون هذا البروتين السكري البلازمي من أربع وحدات فرعية. ^{[ 19 ]} لا يُثبط بروتين ألفا-2-ماكروغلوبولين تنشيط إنزيمات الماتريكس المعدنية أو إنزيمات الماتريكس المعدنية نفسها. ^{[ 8 ]} بل يُحاصر البروتيازات المشابهة لإنزيمات الماتريكس المعدنية ويُشكل معها مُركبًا . ^{[ 19 ]} يتم ابتلاع هذا المُركب وإزالته بواسطة بروتين مُرتبط بمستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة . ^{[ 8 ]}

تم اكتشاف أربعة أنواع مختلفة من مثبطات الميتالوبروتياز النسيجية (TIMPs) لدى البشر . وهي بروتينات مُفرزة ذات وزن جزيئي منخفض . ترتبط هذه المثبطات بالموقع النشط لإنزيمات الميتالوبروتياز المصفوفية (MMPs) بروابط غير تساهمية . ^{[ 18 ]} يُعتقد أن تغيرات مستويات TIMPs تلعب دورًا في الحالات المرضية المرتبطة باختلال توازن نشاط إنزيمات MMPs. ^{[ 19 ]} تتكون TIMPs من 184-194 حمضًا أمينيًا. تُقسم هذه المثبطات إلى نطاقين: الطرف الأميني (N-terminal) والطرف الكربوكسيلي (C-terminal) . ^{[ 19 ]} تشترك المناطق الطرفية الأمينية (N-terminal) لأنواع TIMPs الأربعة في بنية مشتركة، حيث تحتوي جميعها على اثني عشر بقايا سيستين تُشكل ست روابط ثنائية الكبريتيد . تُعد هذه الروابط ضرورية لتكوين الطرف الأميني ونشاطه المثبط لإنزيمات MMPs. تختلف الأطراف الكربوكسيلية (C-terminal) لأنواع TIMPs فيما بينها. ^{[ 8 ]} الوحدة الفرعية الطرفية الأمينية (N-terminal) قادرة على تثبيط إنزيمات MMPs. تتلاءم جزيئات TIMP مع الموقع النشط لإنزيم MMP. وتتصل TIMP بالشق التحفيزي لإنزيم MMP بطريقة مشابهة لتفاعل الركيزة. وتثبط TIMP جميع إنزيمات MMP باستثناء TIMP-1 الذي لا يثبط MT-1-MMP. ^{[ 19 ]}

توجد بعض الاختلافات في تفضيلات تثبيط إنزيمات الماتريكس المعدنية (TIMPs). على سبيل المثال، يفضل TIMP-1 تثبيط MMP-9. ومن الأمثلة الأخرى TIMP-2 و TIMP-4 ، وهما مثبطان أقوى لـ MMP-2 من مثبطات MMP-9. ^{[ 8 ]}

قد تكون مثبطات الميتالوبروتياز النسيجية (TIMPs) مفيدة في علاج أمراض مثل أمراض القلب والأوعية الدموية والسرطان. ولا يزال استخدام هذه المثبطات كأداة علاجية، سواءً من خلال العلاج الجيني أو التطبيق المباشر للبروتينات، في مراحله الأولى. ومن الأفضل تثبيط أنواع محددة من الميتالوبروتيازات المصفوفية (MMPs) التي تلعب دورًا في الحالات المرضية. ونظرًا لأن مثبطات الميتالوبروتياز النسيجية تثبط العديد من أنواع الميتالوبروتيازات المصفوفية، فمن المستحسن تطوير مثبطات ميتالوبروتياز نسيجية مُهندسة ذات خصوصية مُعدلة. ^{[ 19 ]}