متلازمة لي

📅 آخر تحديث: ١ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ١ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

متلازمة لي (وتُسمى أيضًا مرض لي واعتلال الدماغ والنخاع النخري تحت الحاد ) هي اضطراب استقلابي عصبي وراثي يُصيب الجهاز العصبي المركزي . سُميت نسبةً إلى أرشيبالد دينيس لي، وهو طبيب نفسي عصبي بريطاني وصف الحالة لأول مرة عام 1951. [ 2 ] تكون مستويات الثيامين ، وأحادي فوسفات الثيامين ، وثنائي فوسفات الثيامين طبيعية في الغالب، ولكن يوجد انخفاض أو غياب في مستوى ثلاثي فوسفات الثيامين . يُعتقد أن هذا ناتج عن انسداد في إنزيم كيناز ثنائي فوسفات الثيامين ، ولذلك يكون العلاج لبعض المرضى هو تناول ثلاثي فوسفات الثيامين يوميًا. [ 3 ] [ 4 ] بينما تظهر الأعراض عادةً على غالبية المرضى بين عمر 3 و12 شهرًا، فقد تم توثيق حالات ظهورها في مرحلة البلوغ أيضًا. [ 5 ]

العلامات والأعراض

وُصفت أعراض متلازمة لي تقليديًا بأنها تبدأ في مرحلة الرضاعة وتؤدي إلى الوفاة في غضون عدة سنوات؛ [ 1 ] ومع ذلك، مع ازدياد الحالات المُشخصة، بات من الواضح أن الأعراض قد تظهر في أي عمر، بما في ذلك المراهقة أو البلوغ، وأن المرضى قد يعيشون لسنوات عديدة بعد التشخيص. [ 6 ] غالبًا ما تظهر الأعراض لأول مرة بعد حدث مُحفز يُرهق إنتاج الطاقة في الجسم، مثل العدوى أو الجراحة. يتسم المسار العام لمتلازمة لي بتراجع نمائي دوري خلال فترات الإجهاد الأيضي. بعض المرضى لديهم فترات طويلة دون تطور المرض، بينما يُعاني آخرون من تدهور تدريجي. [ 7 ]

يعاني الرضع المصابون بمتلازمة لي من أعراض تشمل الإسهال والقيء وعسر البلع ( صعوبة البلع أو المص)، مما يؤدي إلى فشل النمو . [ 1 ] كما قد يبدو الأطفال المصابون بمتلازمة لي في مراحلها المبكرة سريعو الانفعال ويبكون أكثر بكثير من الأطفال الأصحاء. وتُلاحظ النوبات بشكل متكرر، حيث تتراوح نسبة انتشارها في متلازمة لي بين 40% و79%. [ 8 ] وقد يُلاحظ ارتفاع مستوى اللاكتات في بول وسائل النخاع الشوكي ودم المصاب بمتلازمة لي. [ 6 ]

مع تقدم المرض، يضعف الجهاز العضلي في جميع أنحاء الجسم، حيث يعجز الدماغ عن التحكم في انقباض العضلات. غالبًا ما يُلاحظ لدى المصابين بداء لي أعراض مثل نقص التوتر العضلي (ضعف قوة العضلات )، وخلل التوتر العضلي (انقباض عضلي لا إرادي ومستمر)، والرنح (فقدان السيطرة على الحركة). تتأثر العينان بشكل خاص؛ إذ تُصبح العضلات التي تتحكم بالعينين ضعيفة أو مشلولة أو غير قابلة للتحكم في حالات تُعرف باسم شلل عضلات العين (ضعف أو شلل) والرأرأة (حركات العين اللاإرادية). [ 1 ] كما تُلاحظ أحيانًا حركات العين السريعة البطيئة . [ 7 ] وقد يؤدي داء لي أيضًا إلى فشل القلب والرئتين. كما يُلاحظ أحيانًا اعتلال عضلة القلب الضخامي (تضخم جزء من عضلة القلب) والذي قد يُسبب الوفاة؛ [ 1 ] وقد ارتبط تضخم الحاجز غير المتناظر أيضًا بمتلازمة لي. [ 9 ] في الأطفال المصابين بعيوب الحاجز البطيني المرتبطة بمتلازمة لي ، والناتجة عن نقص إنزيم بيروفات ديهيدروجينيز، تُلاحظ جبهة عريضة وآذان كبيرة؛ ولا تُعد تشوهات الوجه من السمات المميزة لمتلازمة لي. [ 7 ]

مع ذلك، يُعدّ الفشل التنفسي السبب الأكثر شيوعًا للوفاة لدى المصابين بمتلازمة لي. وتشمل الأعراض العصبية الأخرى اعتلال الأعصاب المحيطية ، وهو فقدان الإحساس في الأطراف نتيجة تلف الجهاز العصبي المحيطي . [ 1 ]

يُلاحظ فرط الشعر في متلازمة لي الناتجة عن طفرات في الجين النووي SURF1 . [ 7 ]

علم الجينوم

ميتوكوندريا سليمة من نسيج رئة ثديي كما يظهر بالمجهر الإلكتروني

وقد تم ربط الطفرات في الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) وأكثر من 30 جينًا في الحمض النووي النووي (جين SURF1 [ 10 ] وبعض عوامل تجميع COX ) بمرض لي. [ 1 ]

قد تنجم اضطرابات الفسفرة التأكسدية ، وهي العملية التي تنتج بها الخلايا مصدر الطاقة الرئيسي لها، وهو الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP)، عن طفرات في الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) أو في الجينات المشفرة نوويًا. وتُشكل الأخيرة غالبية حالات داء لي، على الرغم من أنه ليس من الممكن دائمًا تحديد الطفرة المحددة المسؤولة عن الحالة لدى فرد معين. تُصاب أربعة من أصل خمسة مركبات بروتينية مشاركة في الفسفرة التأكسدية بالاضطراب في متلازمة لي، إما بسبب بروتين مشوه أو بسبب خطأ في تجميع هذه المركبات. وبغض النظر عن الأساس الجيني، ينتج عن ذلك عجز المركبات المتأثرة بالطفرة عن أداء دورها في الفسفرة التأكسدية. في حالة داء لي، تتأثر خلايا حيوية في جذع الدماغ والعقد القاعدية. ويؤدي هذا إلى نقص مزمن في الطاقة في الخلايا، مما يؤدي إلى موت الخلايا، وبالتالي يؤثر على الجهاز العصبي المركزي ويعيق الوظائف الحركية. يحتاج القلب والعضلات الأخرى أيضاً إلى كمية كبيرة من الطاقة، ويتأثران بموت الخلايا الناتج عن نقص الطاقة المزمن في متلازمة لي. [ 1 ]

طفرات الحمض النووي للميتوكوندريا

الميتوكوندريا عضيات أساسية في الخلايا حقيقية النواة . وظيفتها تحويل الطاقة الكامنة في الجلوكوز والأحماض الأمينية والأحماض الدهنية إلى أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) في عملية تُسمى الفسفرة التأكسدية . تحمل الميتوكوندريا حمضها النووي الخاص ، والذي يُسمى الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA). تُستخدم المعلومات المخزنة في الحمض النووي للميتوكوندريا لإنتاج العديد من الإنزيمات الضرورية لإنتاج ATP. [ 1 ]

تُعزى ما بين 20 و25% من حالات متلازمة لي إلى طفرات في الحمض النووي للميتوكوندريا. وتُعدّ الطفرة الأكثر شيوعًا، والتي تُصيب ما بين 10 و20% من حالات متلازمة لي، تلك التي تحدث في جين MT-ATP6 ، وهو جين يُشفّر بروتينًا في المركب الأخير من سلسلة الفسفرة التأكسدية، وهو إنزيم ATP synthase الذي يُنتج ATP مباشرةً. وبدون إنزيم ATP synthase، لن تُنتج سلسلة نقل الإلكترون أي ATP. [ 1 ] وتُعدّ الطفرة النقطية في النيوكليوتيد 8993، التي تُغيّر الثايمين إلى غوانين ، الطفرة الأكثر شيوعًا في جين MT-ATP6 المرتبطة بمتلازمة لي . تُؤدي هذه الطفرة، إلى جانب طفرات نقطية أخرى مرتبطة بمتلازمة لي، إلى زعزعة استقرار المركب البروتيني أو تشويهه، مما يُقلّل من إنتاج الطاقة في الخلايا المُصابة. [ 11 ] يمكن أن تكون العديد من جينات الميتوكوندريا المشاركة في تكوين المركب الأول من سلسلة الفسفرة التأكسدية متورطة في حالة متلازمة لي، بما في ذلك الجينات MT-ND2 و MT-ND3 و MT-ND5 و MT-ND6 و MT-CO1 . [ 9 ] [ 12 ]

ينتقل الحمض النووي للميتوكوندريا عبر النسب الأمومي بنمط يسمى الوراثة الأمومية - يمكن للأم أن تنقل جينات متلازمة لي إلى كل من الأبناء الذكور والإناث، لكن الآباء لا يستطيعون نقل جينات الميتوكوندريا. [ 1 ]

طفرات الحمض النووي النووي

نمط الوراثة المتنحية الجسدية الذي يُلاحظ في بعض حالات متلازمة لي

يشكل الحمض النووي النووي معظم جينوم الكائن الحي، وفي الكائنات التي تتكاثر جنسيًا، يُورث من كلا الأبوين، على عكس الحمض النووي للميتوكوندريا الذي يُورث من الأم. متلازمة لي، الناتجة عن طفرات في الحمض النووي النووي، تُورث بنمط وراثي متنحي . هذا يعني أن وجود نسختين من الجين الطافر ضروري لإحداث المرض، لذا يمكن أن ينجب أبوان غير مصابين، يحمل كل منهما أليلًا طافرًا واحدًا ، طفلًا مصابًا إذا ورث هذا الطفل الأليل الطافر من كلا الأبوين. [ 1 ]

تُعزى 75 إلى 80% من حالات متلازمة لي إلى طفرات في الحمض النووي النووي؛ وتُسبب الطفرات التي تؤثر على وظيفة أو تجميع المركب الرابع المُشارك في الفسفرة التأكسدية، وهو سيتوكروم سي أوكسيداز (COX)، معظم حالات مرض لي. تُعد الطفرات في جين يُسمى SURF1 (surfeit1) السبب الأكثر شيوعًا لهذا النوع الفرعي من متلازمة لي. يتوقف إنتاج البروتين الذي يُشفّره جين SURF1 مبكرًا، وبالتالي لا يستطيع أداء وظيفته في تجميع وحدات COX الفرعية لتكوين مُركب بروتيني وظيفي. ينتج عن ذلك نقص في بروتين COX، مما يُقلل من كمية الطاقة التي تُنتجها الميتوكوندريا. [ 1 ] يقع جين SURF1 على الذراع الطويلة للكروموسوم 9. [ 13 ] تُسبب بعض أنواع طفرات SURF1 نوعًا فرعيًا من متلازمة لي يتميز بظهور متأخر بشكل خاص، ولكنه يتميز أيضًا بمسار سريري مُتغير . [ 7 ] طفرة أخرى في الحمض النووي النووي تسبب متلازمة لي، وهي الجين DLD ، تؤثر على مركب بروتيني آخر في الميتوكوندريا، وهو مركب نازعة هيدروجين البيروفات . [ 1 ] [ 9 ]

توجد جينات نووية أخرى مرتبطة بمتلازمة لي على الكروموسومات التالية: الكروموسوم 2 ( BCS1L و NDUFA10 )؛ الكروموسوم 5 ( SDHA و NDUFS4 و NDUFAF2 و NDUFA2 )؛ الكروموسوم 8 ( NDUFAF6 )؛ الكروموسوم 10 ( COX15 )؛ الكروموسوم 11 ( NDUFS3 و NDUFS8 و FOXRED1 )؛ الكروموسوم 12 ( NDUFA9 و NDUFA12 )؛ والكروموسوم 19 ( NDUFS7 ). يُعدّ SDHA البروتين النووي الوحيد الموجود في سلسلة نقل الإلكترون في الميتوكوندريا (كمركب II)، ويؤدي نقص مركب II في الميتوكوندريا ، في حالته ثنائية الأليل، إلى الإصابة بمتلازمة لي. [ 14 ] يؤثر العديد من هذه الجينات على مركب الفسفرة التأكسدية الأول. [ 9 ]

متلازمة لي المرتبطة بالكروموسوم X

نمط الوراثة المتنحي المرتبط بالكروموسوم X والذي يُلاحظ أحيانًا في حالات متلازمة لي

يمكن أن ينجم متلازمة لي أيضًا عن نقص مركب نازعة هيدروجين البيروفات (PDHC) ، حيث يرتبط الجين PDHA1 بالكروموسوم X. [ 9 ] بشكل عام، هناك نوعان رئيسيان من نقص نازعة هيدروجين البيروفات : الأيضي والعصبي، وكلاهما يحدث بنفس التواتر. [ 15 ] يظهر النوع الأيضي على شكل حماض لبني حاد في فترة حديثي الولادة، ويتوفى العديد منهم في هذه المرحلة. [ 15 ] أما المرضى الذين يعانون من النوع العصبي، فيعانون من نقص التوتر العضلي، وضعف التغذية، والخمول، ونوبات صرع، وإعاقة ذهنية، وصغر الرأس، والعمى، والتشنج الناتج عن التقلصات. [ 15 ] "بين هذين النوعين المتطرفين، يوجد طيف متصل من الأشكال المتوسطة... ويندرج عدد من المرضى الذين يعانون من أعراض عصبية في المقام الأول ضمن فئة متلازمة لي." [ 15 ]

يُصيب متلازمة لي المتنحية المرتبطة بالكروموسوم X الذكور أكثر بكثير من الإناث، لأنهم يمتلكون نسخة واحدة فقط من الكروموسوم X. أما الإناث، فيحتجن إلى نسختين من الجين المعيب ليُصبن بمتلازمة لي المرتبطة بالكروموسوم X. [ 1 ]

متلازمة لي الفرنسية الكندية

يُعزى نوع متلازمة لي، الذي يُلاحظ بنسبة أعلى بكثير في منطقة ساغينيه-لاك-سان-جان في كيبيك، إلى طفرة في جين LRPPRC ، الموجود على الذراع القصير (p) للكروموسوم 2. [ 9 ] [ 16 ] وقد لوحظت كل من الطفرات المتغايرة المركبة والطفرات المتماثلة في متلازمة لي لدى الكنديين الفرنسيين. وُصف هذا النوع الفرعي من المرض لأول مرة عام 1993 لدى 34 طفلاً من المنطقة، جميعهم يعانون من نقص حاد في إنزيم سيتوكروم سي أوكسيداز (COX)، وهو المركب الرابع في سلسلة نقل الإلكترون في الميتوكوندريا . على الرغم من أن الوحدات الفرعية للبروتين الموجودة في الخلايا المصابة كانت وظيفية، إلا أنها لم تكن مُجمَّعة بشكل صحيح. وُجد أن النقص شبه كامل في أنسجة الدماغ والكبد، وكبير (حوالي 50% من نشاط الإنزيم الطبيعي) في الخلايا الليفية (خلايا النسيج الضام) والعضلات الهيكلية . بينما لم تُلاحظ أي نقص في إنزيم COX في أنسجة الكلى والقلب. [ 16 ]

متلازمة لي الفرنسية الكندية تتشابه أعراضها مع أنواع أخرى من متلازمة لي. يبدأ ظهور الأعراض في المتوسط ​​عند عمر 5 أشهر، ويبلغ متوسط ​​عمر الوفاة سنة و7 أشهر. يعاني الأطفال المصابون بهذا المرض من تأخر في النمو ، وملامح وجه غير طبيعية بشكل طفيف، بما في ذلك نقص تنسج منتصف الوجه واتساع جسر الأنف ، وحماض استقلابي مزمن ، وضعف في العضلات. تشمل الأعراض الأخرى سرعة التنفس، وضعف القدرة على الرضاعة، وانخفاض سكر الدم، والرعشة . يُعد الحماض الاستقلابي الحاد والمفاجئ سببًا شائعًا للوفاة. [ 16 ]

تتراوح تقديرات معدل حاملي الجينات في منطقة ساغينيه-لاك-سان-جان بين 1 من كل 23 إلى 1 من كل 28؛ ويُقدّر عدد الأطفال المولودين مصابين بالمرض بين 1 من كل 2063 إلى 1 من كل 2473 ولادة حية. وتشير الدراسات الجينية إلى أن الطفرة المسؤولة عن المرض قد دخلت المنطقة مع المستوطنين الأوروبيين الأوائل. [ 16 ]

الفيزيولوجيا المرضية

تُعزى الأعراض المميزة لمتلازمة لي، جزئيًا على الأقل، إلى آفات موضعية ثنائية الجانب في جذع الدماغ ، والعقد القاعدية ، والمخيخ ، ومناطق أخرى من الدماغ. تتخذ هذه الآفات أشكالًا مختلفة، تشمل مناطق إزالة الميالين ، والتنخر الإسفنجي ، والتليف الدبقي ، والنخر ، وتكاثر الشعيرات الدموية . [ 9 ] إزالة الميالين هي فقدان غمد الميالين المحيط بمحاور الخلايا العصبية، مما يعيق قدرتها على التواصل مع الخلايا العصبية الأخرى. يشارك جذع الدماغ في الحفاظ على وظائف الحياة الأساسية كالتنفس والبلع والدورة الدموية؛ بينما تتحكم العقد القاعدية والمخيخ في الحركة والتوازن. لذا، يؤدي تلف هذه المناطق إلى ظهور الأعراض الرئيسية لمتلازمة لي، وهي فقدان السيطرة على الوظائف التي تتحكم بها هذه المناطق. [ 1 ]

يُعزى الحماض اللبني المصاحب أحيانًا لمتلازمة لي إلى تراكم البيروفات ، الذي يعجز الجسم عن معالجته لدى الأفراد الذين يعانون من أنواع معينة من نقص الفسفرة التأكسدية. يُحوّل البيروفات إما إلى ألانين بواسطة إنزيم ناقلة أمين الألانين، أو إلى حمض اللاكتيك بواسطة إنزيم نازعة هيدروجين اللاكتات ؛ ويمكن أن تتراكم كلتا المادتين في الجسم. [ 7 ]

تشخبص

يُشتبه في الإصابة بمتلازمة لي من خلال النتائج السريرية ويتم تأكيدها من خلال الاختبارات المعملية والوراثية . [ 7 ]

النتائج السريرية

تشير أعراض خلل التوتر العضلي، والرأرأة ، واضطرابات الجهاز العصبي اللاإرادي إلى تلف في العقد القاعدية وجذع الدماغ، والذي قد يكون ناجماً عن متلازمة لي. كما تدل أعراض أخرى على تلف الدماغ، مثل فرط نمو الشعر والصمم العصبي . ويمكن أن تشير نتائج التحاليل المخبرية التي تُظهر الحماض اللبني أو الحماض الدموي وفرط ألانين الدم (ارتفاع مستويات الألانين في الدم) إلى متلازمة لي. كما يمكن أن يشير تقييم مستوى الأحماض العضوية في البول إلى خلل في المسار الأيضي . [ 7 ]

التشخيص التفريقي

قد تتشابه الأعراض السريرية لمتلازمة لي مع أعراض أمراض أخرى؛ وغالبًا ما يكون استبعاد الأسباب الأخرى للأعراض السريرية المشابهة خطوة أولى لتشخيص متلازمة لي. تشمل الحالات التي قد تبدو مشابهة لمتلازمة لي: الاختناق الوليدي ، واليرقان النووي ، والتسمم بأول أكسيد الكربون ، والتسمم بالميثانول ، ونقص الثيامين ، وداء ويلسون ، ومرض العقد القاعدية المستجيب للبيوتين والثيامين (BTBGD)، وبعض أنواع التهاب الدماغ . يمكن أن يُسبب الاختناق الوليدي آفات عقدية ثنائية الجانب وتلفًا في المهاد ، وهي أعراض مشابهة لتلك التي تُرى في متلازمة لي. عندما لا يُعالج فرط بيليروبين الدم بالعلاج الضوئي ، قد يتراكم البيليروبين في العقد القاعدية ويُسبب آفات مشابهة لتلك التي تُرى في متلازمة لي. هذا الأمر غير شائع منذ ظهور العلاج الضوئي. [ 7 ]

علاج

أُجريت دراسات على حمض السكسينيك ، وثبتت فعاليته في علاج كلٍ من متلازمة لي ومتلازمة ميلاس . [ 17 ] [ 18 ] يُنصح باتباع نظام غذائي غني بالدهون وقليل الكربوهيدرات إذا كان أحد الجينات على الكروموسوم X مرتبطًا بمتلازمة لي لدى الفرد. يمكن إعطاء الثيامين (فيتامين ب 1 ) في حال وجود نقص معروف أو مشتبه به في إنزيم بيروفات ديهيدروجينيز . تُعالج أعراض الحماض اللبني بإضافة بيكربونات الصوديوم (صودا الخبز) أو سترات الصوديوم إلى النظام الغذائي ، ولكن هذه المواد لا تعالج سبب متلازمة لي. قد يكون ثنائي كلورو أسيتات فعالًا أيضًا في علاج الحماض اللبني المصاحب لمتلازمة لي؛ ولا تزال الأبحاث جارية حول هذه المادة. [ 6 ] لوحظ أن مكملات الإنزيم المساعد Q10 تُحسّن الأعراض في بعض الحالات. [ 9 ]

التجارب السريرية للدواء EPI-743 لعلاج متلازمة لي لا تزال جارية. [ 19 ]

في عام ٢٠١٦، أجرى جون تشانغ وفريقه في مركز نيو هوب للخصوبة في نيويورك، الولايات المتحدة الأمريكية، عملية نقل المغزل المتبرع به للميتوكوندريا على أم في المكسيك كانت معرضة لخطر إنجاب طفل مصاب بمرض لي. وُلد طفل سليم في ٦ أبريل ٢٠١٦. ومع ذلك، لم يُحسم بعد ما إذا كانت هذه التقنية موثوقة وآمنة تمامًا. [ ٢٠ ]

التكهن

تختلف التوقعات بشأن مآل متلازمة لي باختلاف أسبابها الوراثية وأنواعها، إلا أن جميعها سيئة. وتؤدي أشد أشكال المرض، الناجمة عن نقص كامل في أحد البروتينات المتأثرة، إلى الوفاة في سن مبكرة. أما إذا لم يكن النقص كاملاً، فإن التوقعات تكون أفضل نوعاً ما، ويُتوقع أن يعيش الطفل المصاب من 6 إلى 7 سنوات، وفي حالات نادرة، حتى سن المراهقة. [ 6 ]

علم الأوبئة

يُصاب بمتلازمة لي ما لا يقل عن طفل واحد من بين كل 40,000 مولود حي، على الرغم من أن بعض المجتمعات لديها معدلات أعلى بكثير. في منطقة ساغينيه-لاك-سان-جان بوسط كيبيك ، تحدث متلازمة لي بمعدل طفل واحد من بين كل 2000 مولود جديد. [ 1 ]

تاريخ

تم وصف متلازمة لي لأول مرة من قبل دينيس لي في عام 1951 [ 21 ] وتم تمييزها عن اعتلال الدماغ فيرنيكه المماثل في عام 1954. [ 9 ] في عام 1968، تم التأكد لأول مرة من ارتباط المرض بنشاط الميتوكوندريا، على الرغم من أن الطفرات في سيتوكروم سي أوكسيداز وبروتينات سلسلة نقل الإلكترون الأخرى لم يتم اكتشافها حتى عام 1977. [ 7 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ ١٥ ١٦ ١٧ " متلازمة لي " . مرجع علم الوراثة المنزلي . المعهد الوطني للصحة. ٢٣ سبتمبر ٢٠١٣. تم الاطلاع عليه في ١٦ أكتوبر ٢٠١٣ .
  2. ↑ نوبل، بيتر (2018). "دينيس أرشيبالد لي" . النشرة النفسية . 22 (10): 648-9 . doi : 10.1192/pb.22.10.648 .
  3. ↑ مورفي، جيروم ف. (1974). "مرض لي: الخصائص البيوكيميائية للمثبط". أرشيف علم الأعصاب . 31 (4): 220-227 . doi : 10.1001/archneur.1974.00490400034002 .
  4. ↑ مورفي، ج. ف.؛ كريغ، ل. (1975). "مرض لي: أهمية التغيرات الكيميائية الحيوية في الدماغ" . مجلة علم الأعصاب وجراحة الأعصاب والطب النفسي . 38 (11): 1100-1103 . doi : 10.1136/jnnp.38.11.1100 . PMC 492163. PMID 1206418 .  
  5. ↑ جيراردز، مايك؛ ساليفيلت، سوزان سي إي إتش؛ سميتس، هوبرت جيه إم (مارس 2016). "متلازمة لي: حلّ التباين السريري والجيني يمهد الطريق لخيارات علاجية" . علم الوراثة الجزيئية والأيض . 117 (3): 300-312 . doi : 10.1016/j.ymgme.2015.12.004 . ISSN 1096-7192 . PMID 26725255 .  
  6. ١ ٢ ٣ ٤ "صفحة معلومات عن مرض لي" التابعة للمعهد الوطني للأمراض العصبية والسكتة الدماغية . المعهد الوطني للأمراض العصبية والسكتة الدماغية . معاهد الصحة الوطنية. ١٦ ديسمبر ٢٠١١. مؤرشف من الأصل في ٣ ديسمبر ٢٠١٣. تم الاطلاع عليه في ٢٥ نوفمبر ٢٠١٣ .
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 بيرتلينغ، ف؛ رودنبورغ، ر. ج؛ شابر، ج؛ سميتينك، ج. أ؛ كوبمان، و. ج. هـ؛ ماياتيبك، إ؛ مورافا، إ؛ ديستلماير، ف (2013). "دليل لتشخيص وعلاج متلازمة لي". مجلة علم الأعصاب وجراحة الأعصاب والطب النفسي . 85 (3): 257-265 . doi : 10.1136/jnnp-2012-304426 . PMID 23772060. S2CID 45323262 .  
  8. ↑ سوفو، كاليوبي؛ دي كو، إيريناوس FM؛ إيسوهاني، بيرجو؛ أوستيرجارد، السيبيت؛ نايس، كارين؛ دي ميرلير، ليندا؛ تزوليس، شارالامبوس؛ أوسيما، جوانا؛ دي أنجست ، إيزابيل ب . لونكفيست، تولا؛ بيهكو، هيلينا؛ مانكينن، كاتارينا؛ بيندوف ، لورانس أ ؛ تولينيوس، مار؛ دارين، نيكلاس (2014). "دراسة متعددة المراكز حول متلازمة لي: مسار المرض والتنبؤ بالبقاء على قيد الحياة" . مجلة اليتيم للأمراض النادرة . 9 (1): 52. دوى : 10.1186/1750-1172-9-52 . ISSN 1750-1172 . بمك 4021638 . PMID 24731534 .   
  9. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 الوراثة المندلية عبر الإنترنت في الإنسان (OMIM): متلازمة لي - 256000
  10. ^ برونيكي، م. ماتيجا، إي؛ بيكوتوسكا أبرامشوك، د؛ شيمانسكا-ديبينسكا، تي؛ كاركوسينسكا-وييكوسكا، أ؛ كارشماريفيتش، إي؛ جراجكوسكا ، دبليو . كميك، تي؛ بوبوسكا، إي؛ سيكوت سيجيلسكا، J (2008). "خصائص المجهر الضوئي والإلكتروني لعضلات المرضى الذين يعانون من طفرات جين SURF1 المرتبطة بمرض ليه" . مجلة علم الأمراض السريرية . 61 (4): 460–6 . دوى : 10.1136/jcp.2007.051060 . بمك 2571978 . بميد 17908801 .  
  11. ↑ "MT-ATP6" . مرجع علم الوراثة المنزلي . معاهد الصحة الوطنية الأمريكية. 19 نوفمبر 2013. تم الاطلاع عليه بتاريخ 25 نوفمبر 2013 .
  12. ↑ بول، أوليفيا ف.؛ إيفريت، كريس م.؛ غاندي، سونيا؛ مارينو، سيلفيا؛ بوجيارديني، إنريكو؛ وودوارد، كاثي؛ لام، أماندا؛ كوينليفان، روز؛ حنا، مايكل ج.؛ بيتسيثلي، روبرت د.س. (يوليو 2019). " متلازمة لي التي تظهر في مرحلة البلوغ مرتبطة بطفرة كودون التوقف الجديدة m.6579G>A في MT-CO1" . ميتوكوندريون . 47 : 294-297 . doi : 10.1016/j.mito.2019.02.004 . PMID 30743023. S2CID 73445211 .  
  13. ↑ "SURF1" . مرجع علم الوراثة المنزلي . معاهد الصحة الوطنية. 19 نوفمبر 2013. تم الاطلاع عليه في 25 نوفمبر 2013 .
  14. ↑ فولرتون م، ماكفارلاند ر، تايلور ر.و، ألستون س.ل (2020). "الأساس الجيني لنقص معقد الميتوكوندريا الثاني المعزول" . علم الوراثة الجزيئية والأيض . 131 ( 1-2 ): 53-65 . doi : 10.1016/j.ymgme.2020.09.009 . PMC 7758838. PMID 33162331 .  
  15. براون ، جي كي ؛ أوتيرو، إل جيه؛ ليغريس، إم؛ براون، آر إم (1994-11-01). "نقص إنزيم نازعة هيدروجين البيروفات" . مجلة علم الوراثة الطبية . 31 ( 11): 875-879 . doi : 10.1136/jmg.31.11.875 . ISSN 0022-2593 . PMC 1016663. PMID 7853374 .   
  16. 1 2 3 4 "متلازمة لي، النوع الفرنسي الكندي" . الوراثة المندلية على الإنترنت في الإنسان . جامعة جونز هوبكنز. 1 ديسمبر 2011. تم الاطلاع عليه بتاريخ 25 ديسمبر 2013 .
  17. ^ ايهينجر، يوهانس ك. بيل، سارة؛ فورد، رونان. كارلسون، مايكل. سيوفال، فريدريك؛ فروستنر، إليونور آساندر؛ موروتا، ساوري؛ تايلور ، روبرت دبليو. تيرنبول ، دوج م. كورنيل، كلايف؛ موس ، ستيفن ج. ميتزش، كارستن؛ هانسون ، ماغنوس ج. فليري، هانز. إلمير، اسكيل (2016). "العقاقير الأولية السكسينية المنفذة للخلايا تتجاوز نقص مركب الميتوكوندريا الأول" . اتصالات الطبيعة . 7 12317. بيب كود : 2016NatCo...712317E . دوى : 10.1038/ncomms12317 . بمك 4980488 . بميد 27502960 .  
  18. ^ أوجورو، هيرواكي؛ إيجيما، كينيتشي؛ تاكاهاشي، كازو؛ ناجاي، أتسوشي؛ بوكورا، هيروكازو؛ ياماغوتشي، شوهي؛ كوباياشي، شوتاي (2004). "العلاج الناجح بالسكسينات لدى مريض مصاب بـ MELAS" . الطب الباطني . 43 (5): 427-31 . دوى : 10.2169/internalmedicine.43.427 . بميد 15206559 . 
  19. ↑ "EPI743 | لجنة العمل المعنية بأمراض الميتوكوندريا - MitoAction" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 19 أغسطس 2013. تم الاطلاع عليه بتاريخ 24 يوليو 2013 .
  20. ↑ روبرتس، ميشيل (27 سبتمبر 2016). "ولادة أول طفل من ثلاثة أشخاص باستخدام طريقة جديدة" . بي بي سي نيوز . تم الاطلاع عليه بتاريخ 28 سبتمبر 2016 .
  21. ↑ لي، د . (1951). "التهاب الدماغ والنخاع النخري تحت الحاد لدى رضيع" . مجلة علم الأعصاب وجراحة الأعصاب والطب النفسي . 14 (3): 216-221 . doi : 10.1136/jnnp.14.3.216 . PMC 499520. PMID 14874135 .  

للمزيد من القراءة