الوظائف البيولوجية لأكسيد النيتريك

📅 آخر تحديث: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

الوظائف البيولوجية لأكسيد النيتريك هي الأدوار التي يلعبها أكسيد النيتريك في علم الأحياء.

أكسيد النيتريك (أحادي أكسيد النيتروجين) جزيء ومركب كيميائي صيغته الكيميائية NO . في الثدييات، بما فيها الإنسان، يُعد أكسيد النيتريك جزيئًا إشاريًا يشارك في العديد من العمليات الفيزيولوجية والمرضية. [ 1 ] وهو موسع قوي للأوعية الدموية، ويبلغ عمر النصف له في الدم بضع ثوانٍ. تُعد الأدوية الشائعة، مثل النيتروجليسرين ونتريت الأميل، من سلائف أكسيد النيتريك. عادةً ما يُعزى انخفاض مستويات إنتاج أكسيد النيتريك إلى تلف نقص التروية في الكبد.

ونتيجة لأهميته في علم الأعصاب وعلم وظائف الأعضاء وعلم المناعة ، تم إعلان أكسيد النيتريك " جزيء العام " في عام 1992. [ 2 ] أدى البحث في وظيفته إلى جائزة نوبل لعام 1998 لتوضيح دور أكسيد النيتريك كجزيء إشارة قلبية وعائية.

مصادر

التخليق الحيوي

تحفز عوامل مشتقة من الصفائح الدموية ، وإجهاد القص ، والأستيل كولين ، والسيتوكينات إنتاج أكسيد النيتريك (NO) بواسطة إنزيم أكسيد النيتريك سينثاز البطاني (eNOS). يقوم eNOS بتخليق NO من ذرة النيتروجين الطرفية في مجموعة الغوانيدين لحمض الأرجينين والأكسجين، وينتج السيترولين كمنتج ثانوي. يعتمد إنتاج NO بواسطة eNOS على الكالسيوم والكالمودولين وعوامل مساعدة أخرى.

تُنتج إنزيمات أكسيد النيتريك سينثاز (NOS) جزيء أكسيد النيتريك (NO)، وهو جذر حر غير مستقر. توجد ثلاثة أشكال متماثلة معروفة لهذا الإنزيم: البطاني (eNOS)، والعصبي (nNOS)، والمستحث (iNOS)، ولكل منها وظائفها الخاصة. يعتمد الإنزيم العصبي (NOS-1) والشكل البطاني (NOS-3) على الكالسيوم، وينتجان مستويات منخفضة من هذا الغاز كجزيء إشارة خلوي. أما الشكل المستحث (NOS-2) فهو غير معتمد على الكالسيوم، وينتج كميات كبيرة من الغاز قد تكون سامة للخلايا.

يؤكسد إنزيم أكسيد النيتريك سينثاز (NOS) مجموعة الغوانيدين في الأرجينين-L في عملية تستهلك خمسة إلكترونات، مما ينتج عنه تكوين أكسيد النيتريك (NO) مع تكوين مكافئ من السيترولين-L. تتضمن هذه العملية أكسدة NADPH واختزال الأكسجين الجزيئي. يحدث هذا التحول في موقع تحفيزي مجاور لموقع ارتباط محدد للأرجينين-L. [ 3 ] يُعد أكسيد النيتريك (NO) منظمًا ووسيطًا هامًا للعديد من العمليات في الجهاز العصبي والمناعي والقلبي الوعائي. تشمل هذه العمليات استرخاء العضلات الملساء الوعائية، مما يؤدي إلى توسع الأوعية الدموية وزيادة تدفق الدم. [ 4 ] كما يُعد أكسيد النيتريك (NO) ناقلًا عصبيًا، وقد ارتبط بالنشاط العصبي ووظائف متنوعة مثل تعلم التجنب. يساهم أكسيد النيتريك (NO) جزئيًا في سمية الخلايا البلعمية ضد الميكروبات والخلايا السرطانية. بالإضافة إلى دوره في الوظائف الطبيعية، يُشارك أكسيد النيتريك (NO) في حالات مرضية متنوعة مثل الصدمة الإنتانية وارتفاع ضغط الدم والسكتة الدماغية والأمراض التنكسية العصبية. [ 5 ]

مسار نيتروزيل الهيم-ثيولات، خطوات في إشارات الخلية (يُصوَّر البورفيرين على شكل مربع). [ 6 ]

المخدرات

تُعدّ مصادر أكسيد النيتريك الخارجية وسيلة فعّالة لتعويض نقص أكسيد النيتريك عندما يعجز الجسم عن إنتاج كمية كافية منه لأداء وظائفه البيولوجية الطبيعية. [ 1 ] يمكن لبعض المركبات الداخلية أن تعمل كمُعطيات لأكسيد النيتريك أو تُحفّز تفاعلات شبيهة بتفاعلاته داخل الجسم . يعمل النيتروجليسرين ونتريت الأميل كموسعات للأوعية الدموية لأنهما يتحولان إلى أكسيد النيتريك في الجسم. يحتوي دواء مينوكسيديل، وهو دواء خافض لضغط الدم وموسع للأوعية الدموية، على مجموعة أكسيد النيتريك (NO) وقد يعمل كمحفز لأكسيد النيتريك. وبالمثل، يُحفّز سترات السيلدينافيل ، المعروف تجاريًا باسم الفياجرا ، الانتصاب بشكل أساسي عن طريق تعزيز الإشارات عبر مسار أكسيد النيتريك. ومن الأمثلة البارزة على ذلك: مركبات S-نيتروزوثيول، وبعض النترات العضوية، ومركبات المعادن النيتروزيلية، ومركبات الحديد ثنائية النيتروزيل (DNIC)، وحتى أنيونات النتريت ( NO₂⁻ ) في ظروف نقص الأكسجين . [ 7 ] [ 8 ]

يؤدي تناول كميات كبيرة من الملح إلى إضعاف إنتاج أكسيد النيتريك لدى المرضى المصابين بارتفاع ضغط الدم الأساسي، على الرغم من أن التوافر البيولوجي لا يزال غير منظم. [ 9 ]

النظام الغذائي

يُعدّ النترات الغذائي مصدرًا هامًا لأكسيد النيتريك لدى الثدييات. تحتوي الخضراوات الورقية الخضراء وبعض الخضراوات الجذرية (مثل الشمندر) على تركيزات عالية من النترات . [ 10 ] عند تناولها وامتصاصها في مجرى الدم، تتركز النترات في اللعاب (بمقدار عشرة أضعاف تقريبًا) وتُختزل إلى نتريت على سطح اللسان بواسطة طبقة حيوية من البكتيريا اللاهوائية الاختيارية المتعايشة. [ 11 ] يُبتلع هذا النتريت ويتفاعل مع الحمض والمواد المختزلة في المعدة (مثل الأسكوربات) لإنتاج تركيزات عالية من أكسيد النيتريك. يُعتقد أن الغرض من هذه الآلية لإنتاج أكسيد النيتريك هو تعقيم الطعام المبتلع (للوقاية من التسمم الغذائي) والحفاظ على تدفق الدم في الغشاء المخاطي للمعدة. [ 12 ]

تعمل مسارات النترات-النتريت-أكسيد النيتريك على رفع مستوى أكسيد النيتريك من خلال الاختزال المتسلسل للنترات الغذائية المشتقة من الأطعمة النباتية. [ 13 ] وقد ثبت أن الخضراوات الغنية بالنترات، وخاصة الخضراوات الورقية مثل السبانخ والجرجير ، والبنجر ، تزيد من مستويات أكسيد النيتريك الواقية للقلب مع انخفاض مماثل في ضغط الدم لدى الأشخاص المعرضين لارتفاع ضغط الدم . [ 14 ] [ 15 ] ولكي يُنتج الجسم أكسيد النيتريك من خلال مسارات النترات-النتريت-أكسيد النيتريك، يحدث اختزال النترات إلى نتريت (بواسطة إنزيم مختزل النترات ، وهو إنزيم بكتيري) في الفم، بواسطة البكتيريا المتعايشة، وهي خطوة إلزامية وضرورية. [ 16 ] ويكشف رصد حالة أكسيد النيتريك عن طريق اختبار اللعاب عن التحول الحيوي للنترات المشتقة من النباتات إلى أكسيد النيتريك. يشير ارتفاع مستوى اللعاب إلى اتباع نظام غذائي غني بالخضراوات الورقية، والتي غالباً ما تكون شائعة في الأنظمة الغذائية الخافضة لضغط الدم، مثل حمية داش . [ 17 ] وقد ثبت أن غسول الفم المطهر يقضي على تأثيرات النترات الغذائية الخافضة لضغط الدم، وذلك بفضل القضاء على البكتيريا المختزلة للنترات. [ 18 ]

يُعتقد أن آلية مشابهة تحمي الجلد من العدوى الفطرية، حيث يُختزل النترات الموجود في العرق إلى نتريت بواسطة الكائنات الحية المتعايشة على الجلد، ثم إلى أكسيد النيتريك على سطح الجلد ذي الحموضة الطفيفة. [ 19 ] وبطريقة بديلة، قد تتحلل أيونات النتريت على الجلد المعرض للشمس ضوئيًا إلى جذور أكسيد النيتريك الحرة بفعل الأشعة فوق البنفسجية (UVA) في ضوء الشمس. [ 20 ] قد تُحدث هذه الآلية تغييرات كبيرة في الدورة الدموية الجهازية لدى البشر، ويمكن استغلالها لأغراض علاجية. [ 21 ]

ينتج عن التنفس الأنفي أيضاً أكسيد النيتريك داخل الجسم.

الأهداف البيولوجية

في الخلايا، هناك فئتان واسعتان من تفاعلات أكسيد النيتريك تتضمنان النترزة S للثيولات والنترزة لبعض الإنزيمات المعدنية .

الثيولات

تتضمن عملية النترزة S تحويل مجموعات الثيول (القابلة للعكس) ، بما في ذلك بقايا السيستين في البروتينات، لتكوين مركبات S-نيتروزوثيول (RSNOs). وتُعد النترزة S آليةً للتنظيم الديناميكي لما بعد الترجمة لمعظم أو جميع الفئات الرئيسية للبروتينات. [ 22 ]

المعادن

يرتبط أكسيد النيتريك بأيون فلز انتقالي كالحديد أو النحاس، مكونًا معقدات نيتروزيل فلزية . تشمل الحالات النموذجية نيتروزيل بروتينات الهيم مثل السيتوكرومات، مما يعطل النشاط الإنزيمي الطبيعي للإنزيم. يتميز الحديدوز المُنيتروزيل بثباته العالي. يُعد الهيموجلوبين مثالًا بارزًا على بروتين الهيم الذي قد يُعدَّل بواسطة أكسيد النيتريك، سواءً من خلال هجوم مباشر من أكسيد النيتريك أو بشكل مستقل عبر هجوم مركبات S-نيتروزوثيول، والذي يتضمن نقل أكسيد النيتريك من الكبريت إلى الحديد. [ 23 ]

يتم تعطيل البروتينات المحتوية على الحديد، مثل مختزلة الريبونوكليوتيد والأكونيتاز، بواسطة أكسيد النيتريك (NO). [ 24 ] وقد ثبت أن أكسيد النيتريك ينشط عامل النسخ NF-κB في خلايا الدم أحادية النواة الطرفية، وعامل النسخ Jim في التعبير الجيني لإنزيم أكسيد النيتريك المحفز (iNOS) استجابةً للالتهاب. [ 25 ]

غوانيلات سيكلاز

على الرغم من أن أكسيد النيتريك يؤثر على العديد من البروتينات المعدنية، إلا أنه يفعل ذلك عن طريق تعطيلها.

إنزيم غوانيلات سيكلاز هو عنصر أساسي في خصائص أكسيد النيتريك (NO) المعروفة بإرخاء العضلات الملساء. وهو إنزيم يحتوي على الهيم، ويتفاعل مع أكسيد النيتريك الذي يرتبط به. [ 26 ] يُنشّط غوانوزين أحادي الفوسفات الحلقي (cGMP) بروتين كيناز G ، مما يؤدي إلى إعادة امتصاص أيونات الكالسيوم (Ca2 +) وفتح قنوات البوتاسيوم المُنشّطة بالكالسيوم. ويضمن انخفاض تركيز أيونات الكالسيوم عدم قدرة كيناز سلسلة الميوسين الخفيفة (MLCK) على فسفرة جزيء الميوسين، وبالتالي إيقاف دورة الجسور العرضية ، مما يؤدي إلى استرخاء خلية العضلات الملساء. [ 27 ]

التأثيرات الفسيولوجية

توسع الأوعية الدموية

يُوسّع أكسيد النيتريك الأوعية الدموية ، مما يزيد من تدفق الدم ويُخفّض ضغط الدم. في المقابل، يُساعد على حماية الأنسجة من التلف الناتج عن نقص تدفق الدم . [ 8 ] كما يعمل أكسيد النيتريك كناقل عصبي ، حيث يُؤثر على الخلايا العصبية النيتروجينية النشطة في العضلات الملساء ، والتي تتواجد بكثرة في الجهاز الهضمي والأنسجة الانتصابية . [ 28 ] يعمل السيلدينافيل (الفياجرا) على تثبيط إنزيم فوسفودايستراز PDE5 ، مما يزيد من تركيز cGMP عن طريق تثبيط تحويله إلى GMP .

يساهم أكسيد النيتريك (NO) في الحفاظ على استتباب الأوعية الدموية عن طريق تثبيط انقباض ونمو العضلات الملساء الوعائية، وتجمع الصفائح الدموية، والتصاق الكريات البيضاء بالبطانة الداخلية للأوعية الدموية. ويُظهر الأشخاص المصابون بتصلب الشرايين أو داء السكري أو ارتفاع ضغط الدم في كثير من الأحيان خللاً في مسارات أكسيد النيتريك. [ 29 ]

أكسيد النيتريك (NO) وسيطٌ لتوسيع الأوعية الدموية. يُحفَّز إنتاجه بواسطة عدة عوامل، وبمجرد تصنيعه بواسطة إنزيم أكسيد النيتريك البطاني (eNOS)، يُؤدي إلى فسفرة العديد من البروتينات التي تُسبب استرخاء العضلات الملساء. [ 4 ] تلعب تأثيرات أكسيد النيتريك المُوسِّعة للأوعية الدموية دورًا رئيسيًا في تحكُّم الكلى في توازن السوائل خارج الخلوية ، وهو ضروري لتنظيم تدفق الدم وضغط الدم. [ 30 ] كما يُساهم أكسيد النيتريك في انتصاب القضيب والبظر . [ 31 ]

يؤثر أكسيد النيتريك أيضًا على عضلة القلب لتقليل قوة انقباضها ومعدل ضربات القلب . يساهم أكسيد النيتريك في تنظيم قوة انقباض عضلة القلب. تشير الأدلة الحديثة إلى أن مرض الشريان التاجي مرتبط بعيوب في إنتاج أو عمل أكسيد النيتريك. [ 32 ]

الاستجابة المناعية

مركب الحديد ثنائي النيتروزيل ( DNIC)، وهو ناتج عن هجوم استجابة الجهاز المناعي لأكسيد النيتريك على بروتينات الحديد والكبريت. [ 33 ]

يُنتَج أكسيد النيتريك بواسطة الخلايا البلعمية ( الخلايا الوحيدة ، والبلعميات الكبيرة ، والعدلات ) كجزء من الاستجابة المناعية البشرية . [ 34 ] تُجهَّز الخلايا البلعمية بإنزيم أكسيد النيتريك المُحفَّز (iNOS)، الذي يُنشَّط بواسطة إنترفيرون غاما (IFN-γ) كإشارة منفردة، أو بواسطة عامل نخر الورم (TNF) مع إشارة ثانية. [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] من جهة أخرى، يُوفِّر عامل النمو المُحوِّل بيتا (TGF-β) إشارة تثبيط قوية لإنزيم iNOS، بينما يُوفِّر إنترلوكين -4 (IL-4) وإنترلوكين-10 (IL-10) إشارات تثبيط ضعيفة. وبهذه الطريقة، يُمكن للجهاز المناعي تنظيم مجموعة الخلايا البلعمية التي تلعب دورًا في الالتهاب والاستجابات المناعية. [ 38 ] يُفرز أكسيد النيتريك على شكل جذور حرة في الاستجابة المناعية ، وهو سام للبكتيريا والطفيليات داخل الخلايا، بما في ذلك الليشمانيا [ 39 ] والملاريا ؛ [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] وتشمل آلية ذلك تلف الحمض النووي [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] وتحلل مراكز الحديد والكبريت إلى أيونات الحديد ومركبات الحديد والنيتروزيل . [ 46 ]

يمكن لمسار التحفيز (iNOS) لتخليق أكسيد النيتروجين في الخلايا البلعمية أن يُنتج كميات كبيرة من أكسيد النيتريك (NO) التي تُحفز موت الخلايا المبرمج وتقتل خلايا أخرى. تشير الدراسات المختبرية إلى أن إنتاج أكسيد النيتريك بواسطة الخلايا البلعمية بتركيزات أعلى من 400-500 نانومولار يُحفز موت الخلايا المبرمج في الخلايا المجاورة، وأن هذا التأثير قد يعمل بطريقة مشابهة للوسائط المتخصصة المُحفزة للشفاء، وذلك لكبح الاستجابات الالتهابية وعكسها عن طريق تحييد الخلايا المُحفزة للالتهاب ثم تسريع إزالتها من الأنسجة الملتهبة. [ 47 ] مع ذلك، فإن دور أكسيد النيتروز (NO ) في الالتهاب مُعقد، حيث تُشير الدراسات النموذجية التي تتضمن عدوى فيروسية إلى أن هذا الوسيط الغازي قد يُعزز الالتهاب أيضًا. [ 48 ]

استجابةً لذلك، طوّرت العديد من مسببات الأمراض البكتيرية آليات لمقاومة أكسيد النيتريك. [ 49 ] ولأن أكسيد النيتريك قد يُستخدم كمؤشر للالتهاب في حالات مثل الربو ، فقد ازداد الاهتمام باستخدام أكسيد النيتريك في الزفير كاختبار تنفس في الأمراض المصحوبة بالتهاب المسالك الهوائية . وقد رُبط انخفاض مستويات أكسيد النيتريك في الزفير بالتعرض لتلوث الهواء لدى راكبي الدراجات والمدخنين، ولكن بشكل عام، ترتبط مستويات أكسيد النيتريك في الزفير بالتعرض لتلوث الهواء. [ 50 ]

في البكتيريا

بينما يُعرف أكسيد النيتريك عادةً بقدرته على تثبيط نمو البكتيريا كجزء من الاستجابة المناعية، إلا أنه في إحدى الحالات يحمي نوعًا من البكتيريا. إذ تستطيع بكتيريا "دينوكوكوس راديودورانس" تحمّل مستويات عالية من النشاط الإشعاعي وضغوط أخرى. وفي عام ٢٠٠٩، أُفيد بأن أكسيد النيتريك يلعب دورًا هامًا في تعافي هذه البكتيريا من التعرض للإشعاع: فالغاز ضروري لانقسامها وتكاثرها بعد إصلاح تلف الحمض النووي. وقد وُصف جين يزيد من إنتاج أكسيد النيتريك بعد التعرض للأشعة فوق البنفسجية، وفي غياب هذا الجين، كانت البكتيريا قادرة على إصلاح تلف الحمض النووي، لكنها لم تكن تنمو. [ ٥١ ]

في النباتات

في النباتات، يُمكن إنتاج أكسيد النيتريك عبر أربع مسارات: (أ) إنزيم سينثاز أكسيد النيتريك المعتمد على الأرجينين، [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] (مع أن وجود نظائر إنزيم سينثاز أكسيد النيتريك الحيوانية في النباتات محل نقاش)، [ 55 ] (ب) مختزلة النترات المرتبطة بالغشاء البلازمي ، (ج) سلسلة نقل الإلكترون في الميتوكوندريا، أو (د) التفاعلات غير الإنزيمية. وهو جزيء إشاري، يعمل بشكل أساسي ضد الإجهاد التأكسدي ، كما يلعب دورًا في تفاعلات النبات مع مسببات الأمراض. وقد ثبت أن معالجة الأزهار المقطوفة والنباتات الأخرى بأكسيد النيتريك تُطيل الفترة الزمنية قبل الذبول. [ 56 ] [ 57 ]

في النباتات، ينظم أكسيد النيتريك أيضًا بعض تفاعلات النبات مع مسببات الأمراض ، ويعزز استجابة النبات المفرطة الحساسية، والتكافل (على سبيل المثال، مع الكائنات الحية في العقد الجذرية المثبتة للنيتروجين )، ونمو الجذور الجانبية والعرضية والشعيرات الجذرية ، والتحكم في فتح الثغور . ومن المعروف أن أكسيد النيتريك يُنتَج بواسطة عضيات خلوية ، بما في ذلك الميتوكوندريا والبيروكسيسومات والبلاستيدات الخضراء . ويلعب دورًا في الاستجابات المضادة للأكسدة وأنواع الأكسجين التفاعلية . [ 58 ]

يتم التحكم في استشعار أكسيد النيتريك في النباتات عن طريق قاعدة النهاية الأمينية للتحلل البروتيني [ 59 ] [ 60 ] ، ويتحكم في استجابات الإجهاد اللاأحيائي مثل نقص الأكسجين الناتج عن الفيضانات [ 61 ] ، والإجهاد الملحي والجفاف [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] .

تم العثور على تفاعلات أكسيد النيتريك ضمن مسارات الإشارات الخاصة بالهرمونات النباتية مثل الأوكسين ، [ 65 ] والإيثيلين ، [ 61 ] [ 66 ] [ 67 ] وحمض الأبسيسيك [ 59 ] والسيتوكينين . [ 68 ]

يمكن لأكسيد النيتريك الجوي أن يدخل ثغور معظم الأنواع الوعائية ، ويمكن أن يكون له تأثيرات تتراوح من تشوه الأوراق إلى توقف النمو إلى النخر . [ 69 ]

في الحشرات

تستغل الحشرات الماصة للدماء توسع الأوعية الدموية الناتج عن أكسيد النيتريك لضمان حصولها على وجبتها الدموية. تشمل هذه الحشرات بق الفراش ( Cimex lectularius ) وبق التقبيل ( Rhodnius proxlixus ). تنقل هذه الحشرات أكسيد النيتريك من خلال ناقله النيتروفورين الموجود في لعابها. [ 6 ]

كعلاج

الاستخدامات الطبية

في الاتحاد الأوروبي، يُشار إلى استخدام أكسيد النيتريك بالتزامن مع دعم التهوية والمواد الفعالة الأخرى المناسبة: [ 71 ]

  • لعلاج الأطفال حديثي الولادة الذين يبلغ عمر حملهم 34 أسبوعًا أو أكثر والذين يعانون من فشل تنفسي نقص الأكسجة المرتبط بأدلة سريرية أو تخطيط صدى القلب على ارتفاع ضغط الدم الرئوي، وذلك لتحسين الأكسجة وتقليل الحاجة إلى الأكسجة الغشائية خارج الجسم (ECMO)؛ [ 71 ]
  • كجزء من علاج ارتفاع ضغط الدم الرئوي قبل وبعد العمليات الجراحية لدى البالغين وحديثي الولادة والرضع والأطفال الصغار والأطفال والمراهقين الذين تتراوح أعمارهم بين 0 و17 عامًا بالتزامن مع جراحة القلب، وذلك بهدف خفض ضغط الشريان الرئوي بشكل انتقائي وتحسين وظيفة البطين الأيمن والأكسجة. [ 71 ]

في الولايات المتحدة، يُشار إلى استخدامه لتحسين الأكسجة وتقليل الحاجة إلى الأكسجة الغشائية خارج الجسم لدى حديثي الولادة مكتملي النمو أو الذين يقتربون من اكتمال النمو (أكثر من 34 أسبوعًا من الحمل) والذين يعانون من فشل تنفسي نقص الأكسجة المرتبط بأدلة سريرية أو تخطيط صدى القلب على ارتفاع ضغط الدم الرئوي، وذلك بالتزامن مع دعم التنفس وغيره من العوامل المناسبة. [ 72 ]

تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا نقص الصفيحات (انخفاض عدد الصفائح الدموية)، ونقص بوتاسيوم الدم (انخفاض مستويات البوتاسيوم في الدم)، وانخفاض ضغط الدم، وانخماص الرئة (انهيار الرئة كليًا أو جزئيًا)، وفرط بيليروبين الدم (ارتفاع مستويات البيليروبين في الدم). [ 71 ]

تمت الموافقة على استخدام أكسيد النيتريك للأغراض الطبية في الولايات المتحدة في ديسمبر 1999 وللاستخدام الطبي في الاتحاد الأوروبي في عام 2001. [ 73 ] [ 71 ] [ 72 ]

حديثي الولادة

تُستخدم مزيجات أكسيد النيتريك/الأكسجين في العناية المركزة لتعزيز توسع الشعيرات الدموية والرئتين لعلاج ارتفاع ضغط الدم الرئوي الأولي لدى حديثي الولادة [ 74 ] [ 75 ] ، ولعلاج استنشاق العقي الناتج عن العيوب الخلقية. وغالبًا ما تُعتبر هذه المزيجات الغازية الملاذ الأخير قبل اللجوء إلى الأكسجة الغشائية خارج الجسم (ECMO). يُمكن أن يُحسّن العلاج بأكسيد النيتريك جودة الحياة بشكل ملحوظ، وفي بعض الحالات، يُنقذ حياة الرضع المعرضين لخطر الإصابة بأمراض الأوعية الدموية الرئوية [ 76 ] .

الأطفال والبالغين

يُستخدم النيتروجليسرين بشكل أساسي على هيئة أقراص أو بخاخات سائلة، حيث يُزال منه النيتروجين كدواء أولي، ليُطلق الناتج الأيضي النشط، أكسيد النيتريك (NO). وكما هو الحال مع جميع مكملات أكسيد النيتريك، فإن تأثيره قصير الأمد، لأنه آلية تحكم فسيولوجية داخلية طبيعية، وتؤدي زيادة تركيزه إلى زيادة معدل التخلص منه، وهذا هو سبب تلاشي فعالية الاستخدام المستمر للنيتروجليسرين لتوسيع الأوعية الدموية تمامًا بعد ساعات أو أيام. في الولايات المتحدة، يُسمح بالاستخدام المباشر والمستمر لأكسيد النيتريك فقط لحديثي الولادة . في وحدات العناية المركزة للبالغين، يُمكن أن يُحسّن استنشاق أكسيد النيتريك نقص الأكسجة في حالات إصابة الرئة الحادة ، ومتلازمة الضائقة التنفسية الحادة ، وارتفاع ضغط الدم الرئوي الشديد ، على الرغم من أن تأثيراته قصيرة الأمد، ولا توجد دراسات تُثبت تحسّن النتائج السريرية. يُستخدم النيتروجليسرين في وحدات العناية المركزة بشكل فردي كعلاج مساعد للعلاجات الأخرى المُعتمدة للأسباب القابلة للعكس لضيق التنفس الناتج عن نقص الأكسجة. [ 77 ]

الانصمام الرئوي

كما يتم إعطاء أكسيد النيتريك كعلاج إنقاذي للمرضى الذين يعانون من فشل حاد في البطين الأيمن الثانوي لانصمام رئوي . [ 78 ]

الطب البيطري

يمكن إعطاء أكسيد النيتريك على شكل نبضة في بداية كل نفس للخيول أثناء التخدير. يُطلق على هذه الطريقة اسم PiNO (أكسيد النيتريك المستنشق النبضي)، وهي تُحسّن التوافق بين التهوية والتروية الدموية، وبالتالي تُحسّن أكسجة الدم الشرياني. [ 79 ] [ 80 ]

الجرعة والتركيز

في الولايات المتحدة، يتوفر أكسيد النيتريك بتركيزات تتراوح بين 100 و800 جزء في المليون فقط. وتُلاحظ زيادة جرعة أكسيد النيتريك المستنشق من خلال ارتفاع مستوى الميثيموغلوبين وظهور أعراض سمية رئوية مرتبطة باستنشاق أكسيد النيتريك. وقد يؤدي ارتفاع مستوى أكسيد النيتريك إلى إصابة رئوية حادة .

موانع الاستخدام

يُمنع استخدام أكسيد النيتريك المستنشق في علاج حديثي الولادة الذين يعتمدون على تحويل الدم من اليمين إلى اليسار. وذلك لأن أكسيد النيتريك يُقلل مقاومة الدورة الدموية الرئوية عن طريق توسيع الأوعية الدموية الرئوية. ويؤدي ازدياد عودة الدم الرئوي إلى ارتفاع الضغط في الأذين الأيسر، مما يُسبب انسداد الثقبة البيضوية وانخفاض تدفق الدم عبر القناة الشريانية. وقد يُؤدي انسداد هذه التحويلات إلى وفاة حديثي الولادة المصابين بتشوهات قلبية تعتمد على تحويل الدم من اليمين إلى اليسار.

تأثيرات جانبية

توجد بعض الشكاوى المرتبطة باستخدام أكسيد النيتريك لدى حديثي الولادة. تشمل هذه الشكاوى أخطاء في الجرعة مرتبطة بنظام الإعطاء، والصداع الناتج عن التعرض البيئي لأكسيد النيتريك لدى العاملين في المستشفى، وانخفاض ضغط الدم الناتج عن التوقف المفاجئ عن الدواء، ونقص الأكسجة الناتج عن التوقف المفاجئ عن الدواء، والوذمة الرئوية لدى مرضى متلازمة كريست.

علم الأدوية

الحركية الدوائية

يتم امتصاص أكسيد النيتريك بشكل جهازي بعد استنشاقه. وينتقل معظمه عبر شبكة الشعيرات الدموية الرئوية حيث يتحد مع الهيموجلوبين المشبع بالأكسجين بنسبة 60% إلى 100%.

تم تحديد النترات باعتبارها المستقلب الرئيسي لأكسيد النيتريك الذي يُفرز في البول، حيث تمثل أكثر من 70% من جرعة أكسيد النيتريك المستنشقة. ويتم التخلص من النترات من البلازما عن طريق الكلى بمعدلات تقارب معدل الترشيح الكبيبي.

الديناميكا الدوائية

أكسيد النيتريك جزيء إشارة خلوية تنتجه العديد من خلايا الجسم، وتشير أدلة متزايدة إلى أن التأثيرات البيولوجية للجهاز الإندوكانابينويدي (ECS) قد تتوسط جزئيًا من خلال قدرته على تنظيم إنتاج و/أو إطلاق أكسيد النيتريك. [ 81 ] يعمل أكسيد النيتريك على إرخاء العضلات الملساء الوعائية عن طريق الارتباط بمجموعة الهيم في غوانيلات سيكلاز السيتوبلازمي، مما يؤدي إلى تنشيط غوانيلات سيكلاز وزيادة مستويات أحادي فوسفات الغوانوزين الحلقي 3'،5' (cGMP) داخل الخلايا. ينتج عن ارتفاع مستوى cGMP داخل الخلايا إرخاء العضلات عن طريق تنشيط بروتين كيناز المعتمد على cGMP ، والذي يقوم بدوره بفسفرة البروتينات المستهدفة مثل الوحدة الفرعية المستهدفة لفوسفاتاز الميوسين (MYPT) وركيزة كيناز cGMP المرتبطة بمستقبل IP3 (IRAG). بالإضافة إلى ذلك، يُعتقد أن cGMP يُسبب أيضًا إرخاء العضلات الملساء بشكل غير مباشر عن طريق زيادة مستويات أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (cAMP). [ 82 ]

عند استنشاقه، يعمل أكسيد النيتريك على توسيع الأوعية الدموية الرئوية، وبسبب التخلص الفعال منه بواسطة الهيموجلوبين، يكون تأثيره ضئيلاً على الأوعية الدموية في الجسم بأكمله. [ 83 ]

يبدو أن استنشاق أكسيد النيتريك يزيد من الضغط الجزئي للأكسجين الشرياني ( PaO2 ) عن طريق توسيع الأوعية الرئوية في المناطق ذات التهوية الأفضل في الرئة، مما يؤدي إلى تحويل تدفق الدم الرئوي بعيدًا عن أجزاء الرئة ذات نسب التهوية/التروية المنخفضة (V/Q) نحو الأجزاء ذات النسب الطبيعية أو الأفضل. [ 84 ]

يُعتبر أكسيد النيتريك دواءً مضادًا للذبحة الصدرية : فهو يُسبب توسع الأوعية الدموية، مما يُساعد في تخفيف الألم الإقفاري، المعروف بالذبحة الصدرية، عن طريق تقليل عبء العمل على القلب. ومن خلال توسيع الشرايين، تُخفض أدوية أكسيد النيتريك ضغط الدم الشرياني وضغط امتلاء البطين الأيسر. [ 85 ] قد يُساهم أكسيد النيتريك في إصابة إعادة التروية عندما تتفاعل كمية زائدة منه، والتي يتم إنتاجها أثناء إعادة التروية (بعد فترة من نقص التروية )، مع الأكسيد الفائق لإنتاج بيروكسينيتريت ، وهو مؤكسد ضار . في المقابل، ثبت أن استنشاق أكسيد النيتريك يُساعد على البقاء والتعافي من التسمم بالباراكوات ، الذي يُنتج الأكسيد الفائق المُتلف لأنسجة الرئة ويُعيق استقلاب إنزيم أكسيد النيتريك سينثاز (NOS).

لا يُقلل هذا التوسع الوعائي من حجم الدم الذي يضخه القلب، بل يُقلل من القوة التي يجب أن تبذلها عضلة القلب لضخ نفس حجم الدم. تُستخدم أقراص النيتروجليسرين، التي تُؤخذ تحت اللسان، للوقاية من آلام الصدر الحادة أو علاجها. يتفاعل النيتروجليسرين مع مجموعة السلفهيدريل (-SH) لإنتاج أكسيد النيتريك، الذي يُخفف الألم عن طريق توسيع الأوعية الدموية. هناك دور محتمل لاستخدام أكسيد النيتريك في تخفيف اضطرابات انقباض المثانة، [ 86 ] [ 87 ] وتشير أدلة حديثة إلى أن النترات قد تكون مفيدة في علاج الذبحة الصدرية نظرًا لانخفاض استهلاك الأكسجين في عضلة القلب، وذلك عن طريق تقليل التحميل القبلي والبعدي، وعن طريق توسيع الأوعية التاجية بشكل مباشر. [ 85 ]

علم الأمراض

عادةً ما يكون لدى مرضى السكري مستويات أقل من أكسيد النيتريك مقارنةً بغير المصابين به. [ 88 ] قد يؤدي انخفاض مستوى أكسيد النيتريك إلى تلف الأوعية الدموية، مثل خلل في وظيفة البطانة الوعائية والتهاب الأوعية. يُمكن أن يُؤدي تلف الأوعية الدموية إلى انخفاض تدفق الدم إلى الأطراف، مما يجعل مريض السكري أكثر عرضةً للإصابة باعتلال الأعصاب والقرح المزمنة، ويزيد من خطر بتر الأطراف السفلية .

مرض الكبد الدهني

يرتبط إنتاج أكسيد النيتريك بمرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD) وهو ضروري لعملية استقلاب الدهون في الكبد في حالة الجوع. [ 89 ]

عدوى الرئة

يُعد أكسيد النيتريك تدخلاً علاجياً محتملاً في حالات التهابات الرئة الحادة والمزمنة. [ 90 ] [ 91 ]

بحث

كوفيد-19

اعتبارًا من أبريل 2020تُجرى حاليًا دراسات وتجارب لبحث الفوائد المحتملة لأكسيد النيتريك في علاج كوفيد-19 . [ 92 ] [ 93 ] [ 94 ] [ 95 ] يستند هذا البحث إلى حقيقة أن أكسيد النيتريك قد دُرِسَ كعلاج تجريبي لمتلازمة الالتهاب الرئوي الحاد الوخيم (سارس) . [ 96 ] يُطبِّق الدكتور برايان ستريكلاند، زميل طب المناطق النائية في مستشفى ماساتشوستس العام، والذي يدرس "ضيق التنفس الحاد" في المرتفعات العالية، هذا البحث على كوفيد-19. [ 97 ] [ 98 ] وهو يُشارك في تجارب سريرية تُطبِّق استخدام أكسيد النيتريك المُستنشق كعلاج لكوفيد-19. [ 99 ] استُلهم هذا النهج من عمل الأستاذ المُشارك في طب الطوارئ في كلية الطب بجامعة هارفارد، ن. ستيوارت هاريس، الذي يدرس آثار داء المرتفعات على متسلقي الجبال، مثل أولئك الذين يتسلقون جبل إيفرست . لاحظ هاريس أن عواقب داء المرتفعات على جسم الإنسان تُشابه تأثير كوفيد-19 المُختلّ على الرئتين. وينصبّ تركيزه على أكسيد النيتريك لدوره في القدرة على التنفس في المرتفعات العالية. [ 97 ] [ 100 ] ووفقًا لقناة WCVB-TV ، تُجرى تجارب مماثلة في مركز تافتس الطبي . [ 101 ] وتُشير دراسات أخرى إلى أن استبدال التنفس الفموي (الذي يُقلل من أكسيد النيتريك) بالتنفس الأنفي (الذي يزيد منه) [ 102 ] [ 103 ] [ 104 ] [ 105 ] يُعدّ "تغييرًا في نمط الحياة" قد "يُساعد أيضًا في تقليل الحمل الفيروسي لفيروس سارس-كوف-2 وأعراض الالتهاب الرئوي الناتج عن كوفيد-19 من خلال تعزيز آليات الدفاع المضادة للفيروسات في الجهاز التنفسي". [ 106 ]

حماية القلب

وُجد أن مركب دلتا-9-تتراهيدروكانابينول (THC: C21H30O2 ) ، وهو مركب كانابينويد طبيعي موجود في نبات القنب ، يزيد من إنتاج أكسيد النيتريك في خلايا القلب لدى حديثي الولادة من خلال تحفيز نشاط إنزيم أكسيد النيتريك القابل للتحفيز (iNOS) بطريقة تعتمد على مستقبلات CB2 ، بينما يزيد من تعبير إنزيم أكسيد النيتريك البطاني (eNOS) في قلوب مرضى السكري المعرضين لنقص التروية / إعادة التروية (I/R)، وبالتالي يحمي خلايا القلب من التلف الناتج عن نقص الأكسجين ، ربما عن طريق تدريب خلايا عضلة القلب مسبقًا على ظروف نقص الأكسجين، حيث تمكن مثبط إنزيم أكسيد النيتريك من منع التأثير الوقائي للقلب الناتج عن THC. [ 107 ] يُعد تنشيط مستقبلات CB2 بشكل أساسي واستعادة توازن iNOS/eNOS في القلب من الآليات المشاركة في هذا التأثير الوقائي للكانابينويدات. [ 108 ]

مراجع

  1. ↑ كولوتّا إي، كوشلاند دي إي (ديسمبر 1992). "لا أخبار هي أخبار جيدة". مجلة ساينس . 258 (5090): 1862-1865 . رمز Bibcode : 1992Sci...258.1862C . doi : 10.1126/science.1361684 . PMID 1361684 . 
  2. ↑ إغنارو إل جيه (نوفمبر 1990). "أكسيد النيتريك: آلية جديدة لنقل الإشارات للتواصل عبر الخلايا" . ارتفاع ضغط الدم . 16 (5). دالاس، تكساس: 477-483 . doi : 10.1161/01.hyp.16.5.477 . PMID 1977698 . 
  3. 1 2 ويلر ر (يناير 2013). "هل يمكن أن تكون الشمس مفيدة لقلبك؟" . تيد إكس غلاسكو . مؤرشف من الأصل في 16 فبراير 2014.
  4. ↑ ديفيز إس إيه، ستيوارت إي جيه، هيوسمان جي آر، سكاير إن جيه، مادريل إس إتش، توبليتز إن جيه، وآخرون . (أغسطس 1997). "تحفيز مسار إشارات أكسيد النيتريك بواسطة الببتيدات العصبية في أنابيب مالبيجي في ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوجاستر)". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء . 273 (2 الجزء 2): R823– R827. doi : 10.1152/ajpregu.1997.273.2.R823 . PMID 9277574 .  
  5. 1 2 ووكر، ف. أ. (يناير 2005). "تفاعل أكسيد النيتريك مع نيتروفورينات الحشرات وأفكار حول التوزيع الإلكتروني لمركب {FeNO}6". مجلة الكيمياء الحيوية غير العضوية . 99 (1): 216-236 . doi : 10.1016/j.jinorgbio.2004.10.009 . PMID 15598503 . 
  6. ↑ فان فاسن إي، فانين أ، محرران. (2007). الجذور الحرة للحياة: الأشكال المختلفة لأكسيد النيتريك . أمستردام: إلسيفير. ISBN 978-0-444-52236-8.
  7. 1 2 فان فاسن إي إي، بهرامي إس، فيليش إم، هوغ إن، كيلم إم، كيم-شابيرو دي بي، وآخرون . (سبتمبر 2009). "النتريت كمنظم لإشارات نقص الأكسجين في فسيولوجيا الثدييات" . مراجعات البحوث الطبية . 29 (5): 683-741 . doi : 10.1002/med.20151 . PMC 2725214. PMID 19219851 .   
  8. ↑ أوساناي تي، فوجيوارا إن، سايتو إم، ساساكي إس، توميتا إتش، ناكامورا إم، وآخرون (2002). " العلاقة بين تناول الملح، وأكسيد النيتريك، وثنائي ميثيل أرجينين غير المتماثل، وأهميتها لمرضى الفشل الكلوي في مراحله النهائية". تنقية الدم . 20 (5): 466-468 . doi : 10.1159/000063555 . PMID 12207094. S2CID 46833231 .   
  9. ↑ ليو إيه إتش، بوندونو سي بي، كروفت كيه دي، بودي آي بي، وودمان آر جيه، ريتش إل، وآخرون . (نوفمبر 2013). "تأثيرات وجبة غنية بالنترات على تصلب الشرايين وضغط الدم لدى متطوعين أصحاء". أكسيد النيتريك . 35 : 123-130 . doi : 10.1016/j.niox.2013.10.001 . PMID 24120618 .  
  10. ↑ لوندبيرغ، جيه أو، ويتزبيرغ، إي، غلادوين، إم تي (فبراير 2008). "مسار النترات-النتريت-أكسيد النيتريك في علم وظائف الأعضاء والعلاجات". مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 7 (2): 156-167 . doi : 10.1038/nrd2466 . PMID 18167491. S2CID 5141850 .  
  11. ↑ غرين إس جيه (يونيو 1995). "أكسيد النيتريك في المناعة المخاطية". مجلة نيتشر الطبية . 1 (6): 515-517 . doi : 10.1038/nm0695-515 . PMID 7585111. S2CID 36184793 .  
  12. ↑ "الأنظمة الغذائية النباتية | الأطعمة النباتية | عصير الشمندر | الخضراوات الغنية بأكسيد النيتريك" . اختبار بيركلي. مؤرشف من الأصل بتاريخ 4 أكتوبر 2013. تم الاطلاع عليه بتاريخ 4 أكتوبر 2013 .
  13. ↑ غوش إس إم، كابيل في، فوينتيس-كالفوا آي، بوب كيه جيه، بيرل في، ميلسوم إيه بي، وآخرون . (مايو 2013). "زيادة فعالية النتريت كموسع للأوعية الدموية في ارتفاع ضغط الدم: دور حاسم لإنزيم زانثين أوكسيدوريدوكتاز في كريات الدم الحمراء وإمكانية تطبيقه سريريًا" . ارتفاع ضغط الدم . 61 (5): 1091-1102 . doi : 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.00933 . PMID 23589565 .  
  14. ↑ ويب إيه جيه، باتيل إن، لوكوجورجاكيس إس، أوكوري إم، عبود زد، ميسرا إس، وآخرون (مارس 2008). "الخصائص الحادة لخفض ضغط الدم، وحماية الأوعية الدموية، ومضادات الصفائح الدموية للنترات الغذائية عبر التحويل الحيوي إلى نتريت" . ارتفاع ضغط الدم . 51 (3): 784-790 . doi : 10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.103523 . PMC 2839282. PMID 18250365 .   
  15. ↑ هيزل إم بي، ويتزبيرغ إي (يناير 2015). "الميكروبيوم الفموي وتوازن أكسيد النيتريك" . أمراض الفم . 21 (1): 7-16 . doi : 10.1111/odi.12157 . PMID 23837897 . 
  16. ↑ غرين إس جيه (25 يوليو 2013). "تحويل استراتيجية داش إلى واقع لتحسين نتائج صحة القلب والأوعية الدموية: الجزء الثاني" . الرعاية الصحية في العالم الحقيقي . تم الاسترجاع في 4 أكتوبر 2013 .
  17. ↑ برايان، ن. س.، تريبل، ج.، أنجيلوف، ن. (2017). "الميكروبيوم الفموي وأكسيد النيتريك: الحلقة المفقودة في إدارة ضغط الدم". تقارير ارتفاع ضغط الدم الحالية . 19 (4): 33. doi : 10.1007/s11906-017-0725-2 . PMID 28353075 . 
  18. ↑ ويلر ر، باتولو س، سميث ل، غولدن م، أورميرود أ، بنجامين ن (سبتمبر 1996). "يتولد أكسيد النيتريك على سطح الجلد عن طريق اختزال نترات العرق". مجلة الأمراض الجلدية الاستقصائية . 107 (3): 327-331 . doi : 10.1111/1523-1747.ep12363167 . PMID 8751965 . 
  19. ^ Suschek CV، Opländer C، van Faassen EE (فبراير 2010). "إنتاج NO غير الأنزيمي في جلد الإنسان: تأثير الأشعة فوق البنفسجية على مخازن NO الجلدية". أكسيد النيتريك . 22 (2): 120-135 . دوى : 10.1016/j.niox.2009.10.006 . بميد 19879370 . 
  20. ↑ أوبلاندر سي، رومر أ، باونيل-غورغولو أ، فريتش تي، فان فاسن إي إي، مورتز إم، وآخرون . (يونيو 2012). " التطبيق الجلدي لأكسيد النيتريك في الجسم الحي: الحركية، والاستجابات البيولوجية، والإمكانات العلاجية لدى البشر". علم الأدوية السريرية والعلاجات . 91 (6): 1074-1082 . doi : 10.1038/clpt.2011.366 . PMID 22549282. S2CID 32190689 .   
  21. ↑ فان فاسن إي، فانين أ (2007). الجذور الحرة للحياة: الأشكال المختلفة لأكسيد النيتريك . أمستردام: إلسيفير. ISBN 978-0-444-52236-8.
  22. ↑ فان فاسن إي، فانين أ (2004). "أكسيد النيتريك". موسوعة العلوم التحليلية ( الطبعة الثانية). إلسيفير. ISBN  978-0-12-764100-3.
  23. ↑ شامي بي جيه، مور جيه أو، جوكرمان جيه بي، هاثورن جيه دبليو، ميسوكونيس إم إيه، واينبرغ جيه بي (أغسطس 1995). "تعديل أكسيد النيتريك لنمو وتمايز خلايا سرطان الدم الحاد غير اللمفاوي المعزولة حديثًا". أبحاث سرطان الدم . 19 (8): 527-533 . doi : 10.1016/0145-2126(95)00013-E . PMID 7658698 . 
  24. ↑ كايبوري م، ساكيتاني ك، أودا م، كامياما ي، ماسو ي، نيشيزاوا م، وآخرون . (يونيو 1999). "يُثبِّط مثبط المناعة FK506 التعبير الجيني لإنزيم أكسيد النيتريك المُحفَّز في مرحلة من تنشيط NF-kappaB في خلايا الكبد الجرذية". مجلة علم الكبد . 30 (6): 1138-1145 . doi : 10.1016/S0168-8278(99)80270-0 . PMID 10406194 .  
  25. ↑ ديربيشاير إي آر، مارليتا إم إيه (2009). "الكيمياء الحيوية لإنزيم غوانيلات سيكلاز القابل للذوبان". ممارسات التصنيع الجيدة الحالية: المولدات، والمؤثرات، والآثار العلاجية . دليل علم الأدوية التجريبي. المجلد 191. الصفحات 17-31 . doi : 10.1007/978-3-540-68964-5_2 . ISBN   978-3-540-68960-7PMID 19089323 . S2CID 25597341 .​  
  26. ^ رودس را، تانر جا (2003). الفسيولوجيا الطبية (الطبعة الثانية ). 
  27. ↑ تودا ن، أياجيكي ك، أوكامورا ت (مايو 2005). "أكسيد النيتريك ووظيفة الانتصاب في القضيب" . علم الأدوية والعلاجات . 106 (2): 233-266 . doi : 10.1016/j.pharmthera.2004.11.011 . PMID 15866322 . 
  28. ↑ ديسي سي، فيرون أو (2004). "الأدوار الفيزيولوجية المرضية لأكسيد النيتريك: في القلب والأوعية الدموية التاجية". الكيمياء الطبية الحالية - مضادات الالتهاب ومضادات الحساسية . 3 (3): 207-216 . doi : 10.2174/1568014043355348 .
  29. ↑ يون واي، سونغ جيه، هونغ إس إتش، كيم جيه كيو (أكتوبر 2000). "تركيزات أكسيد النيتريك في البلازما وتعدد أشكال جين إنزيم أكسيد النيتريك سينثاز في مرض الشريان التاجي" . الكيمياء السريرية . 46 (10): 1626-1630 . doi : 10.1093/clinchem/46.10.1626 . PMID 11017941 . 
  30. ↑ غراغاسين إف إس، ميشالاكيس إي دي، هوغان إيه، مودجيل آر، هاشيموتو كيه، وو إكس، وآخرون . (سبتمبر 2004). " الآلية العصبية الوعائية لانتصاب البظر: تنشيط قنوات BKCa المحفز بأكسيد النيتريك وcGMP" . مجلة FASEB . 18 (12): 1382-1391 . doi : 10.1096/fj.04-1978com . PMID 15333581. S2CID 45447939 .   
  31. ↑ ثاكور إن كيه، هاياشي تي، سومي دي، كانو إتش، ماتسوي-هيراي إتش، تسونيكاوا تي، وآخرون . (فبراير 2002). " التأثير المضاد لتصلب الشرايين لحاصرات بيتا ذات التأثير المحفز لإطلاق أكسيد النيتريك على تصلب الشرايين الحاد" . مجلة علم الأدوية القلبية الوعائية . 39 (2): 298-309 . doi : 10.1097/00005344-200202000-00017 . PMID 11791016. S2CID 24712179 .   
  32. ↑ فيتزباتريك ج، كيم إي (أغسطس 2015). "النمذجة التركيبية الكيميائية لتجمعات الحديد والكبريت في إشارات أكسيد النيتريك". مجلة أبحاث الكيمياء . 48 (8): 2453-2461 . doi : 10.1021/acs.accounts.5b00246 . PMID 26197209 . 
  33. ↑ غرين إس جيه، ميلوك إس، هوفمان إس إل، ميلتزر إم إس، ناسي سي إيه (أغسطس 1990). "الآليات الخلوية للمناعة غير النوعية ضد العدوى داخل الخلايا: تخليق أكاسيد النيتروجين السامة من الأرجينين بواسطة الخلايا البلعمية والخلايا الكبدية بفعل السيتوكينات" . رسائل علم المناعة . 25 ( 1-3 ): 15-19 . doi : 10.1016/0165-2478(90)90083-3 . PMID 2126524 . 
  34. ↑ غوركزينسكي آر إم، ستانلي جيه (1999). علم المناعة السريري . أوستن، تكساس: لاندز بيوساينس. ISBN 978-1-57059-625-4. OCLC 52342536 . 
  35. ↑ غرين إس جيه، ناسي سي إيه، شرايبر آر دي، غرانجر دي إل، كروفورد آر إم، ميلتزر إم إس، وآخرون (فبراير 1993). "تحييد إنترفيرون غاما وعامل نخر الورم ألفا يمنع التخليق الحيوي لأكاسيد النيتروجين من إل-أرجينين، ويوفر الحماية ضد عدوى فرانسيسلا تولارينسيس في الفئران المعالجة بلقاح المتفطرة البقرية بي سي جي" . العدوى والمناعة . 61 (2): 689-698 . doi : 10.1128/IAI.61.2.689-698.1993 . PMC 302781. PMID 8423095 .   
  36. ↑ كاميجو ر، جيريسيتانو ج، شابيرو د، غرين إس ج، أغويت م، لو ج، وآخرون (1995). "يتأثر توليد أكسيد النيتريك وإزالة إنترفيرون غاما بعد الإصابة بلقاح BCG في الفئران التي تفتقر إلى مستقبل إنترفيرون غاما". مجلة الالتهاب . 46 (1): 23-31 . PMID 8832969 .  
  37. ↑ غرين إس جيه، وشيلر إل إف، ومارليتا إم إيه، وسيغوين إم سي، وكلوتز إف دبليو، وسلايتر إم، وآخرون . (ديسمبر 1994). "أكسيد النيتريك: تنظيم السيتوكينات لأكسيد النيتريك في مقاومة المضيف لمسببات الأمراض داخل الخلايا". رسائل علم المناعة . 43 ( 1-2 ): 87-94 . doi : 10.1016/0165-2478(94)00158-8 . hdl : 2027.42/31140 . PMID 7537721 .  
  38. ^ جرين إس جيه، كروفورد آر إم، هوكماير جي تي، ميلتزر إم إس، ناسي كاليفورنيا (ديسمبر 1990). "تبدأ اللشمانيا الرئيسية في آلية القتل المعتمدة على الأرجينين في البلاعم المحفزة بواسطة IFN-غاما عن طريق تحريض عامل نخر الورم ألفا". مجلة علم المناعة . 145 (12): 4290– 4297. دوى : 10.4049/jimmunol.145.12.4290 . بميد 2124240 . S2CID 21034574 .  
  39. ↑ سيغوين إم سي، كلوتز إف دبليو، شنايدر آي، وير جيه بي، غودباري إم، سلايتر إم، وآخرون . (يوليو 1994). "تحفيز إنزيم أكسيد النيتريك يحمي من الملاريا في الفئران المعرضة للبعوض المصاب بـ Plasmodium berghei المشعع: دور إنترفيرون غاما وخلايا CD8+ T" . مجلة الطب التجريبي . 180 (1): 353-358 . doi : 10.1084/jem.180.1.353 . PMC 2191552. PMID 7516412 .   
  40. ↑ ميلوك إس، غرين إس جيه، ناسي سي إيه، هوفمان إس إل (يونيو 1991). "يثبط الإنترفيرون غاما تطور مراحل بلازموديوم بيرغي خارج كريات الدم الحمراء في خلايا الكبد عبر آلية فعالة تعتمد على الأرجينين" . مجلة علم المناعة . 146 (11): 3971-3976 . doi : 10.4049/jimmunol.146.11.3971 . PMID 1903415. S2CID 45487458 .  
  41. ↑ كلوتز، ف. و.، وشيلر، ل. ف.، وسيغوين، م. س.، وكومار، ن.، ومارليتا، م. أ.، وغرين، س. ج.، وآخرون . (أبريل 1995). "التواجد المشترك لإنزيم أكسيد النيتريك المُحفَّز وبلازموديوم بيرغي في خلايا الكبد لدى الفئران المُحصَّنة بالبويغات المُشعَّعة" . مجلة علم المناعة . 154 (7): 3391-3395 . doi : 10.4049/jimmunol.154.7.3391 . PMID 7534796. S2CID 12612236 .   
  42. ↑ وينك، د. أ.، كاسبرزاك، ك. س.، ماراغوس، س. م.، إليسبورو، ر. ك.، ميسرا، م.، دونامز، ت. م.، وآخرون . (نوفمبر 1991). "قدرة أكسيد النيتريك ومشتقاته على إزالة مجموعة الأمين من الحمض النووي وسميتها الجينية". مجلة ساينس . 254 (5034): 1001-1003 . رمز Bibcode : 1991Sci...254.1001W . doi : 10.1126/science.1948068 . PMID 1948068 .  
  43. ↑ نغوين تي، برونسون دي، كريسبى سي إل، بنمان بي دبليو، ويشنوك جيه إس، تانينباوم إس آر (أبريل 1992). "تلف الحمض النووي والطفرات في الخلايا البشرية المعرضة لأكسيد النيتريك في المختبر" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 89 (7 ) : 3030-3034 . Bibcode : 1992PNAS...89.3030N . doi : 10.1073/pnas.89.7.3030 . PMC 48797. PMID 1557408 .  نص حر.
  44. ↑ لي سي كيو، بانغ بي، كيزيلتيبي تي، تروديل إل جيه، إنجلوارد بي بي، ديدون بي سي، وآخرون (مارس 2006). "تأثيرات العتبة للسمية الناجمة عن أكسيد النيتريك والاستجابات الخلوية في الخلايا اللمفاوية البشرية من النوع البري والخلايا اللمفاوية البشرية الخالية من p53" . البحوث الكيميائية في علم السموم . 19 (3): 399-406 . doi : 10.1021/tx050283e . PMC 2570754. PMID 16544944 .   نص حر
  45. ↑ هيبس جيه بي، تاينتور آر آر، فافرين زد، راشلين إي إم (نوفمبر 1988). "أكسيد النيتريك: جزيء فعال سام للخلايا البلعمية المنشطة". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 157 (1): 87-94 . doi : 10.1016/S0006-291X(88)80015-9 . PMID 3196352 . 
  46. ↑ والاس جيه إل، إيانارو إيه، فلانجان كيه إل، سيرينو جي (مايو 2015). "الوسائط الغازية في حل الالتهاب". ندوات في علم المناعة . 27 (3): 227-233 . doi : 10.1016/j.smim.2015.05.004 . PMID 26095908 . 
  47. ↑ أوهارا إي يو، شيدا بي دي، دي بريتو سي إيه (نوفمبر 2015). "دور أكسيد النيتريك في الاستجابات المناعية ضد الفيروسات: ما وراء النشاط المضاد للميكروبات". أبحاث الالتهاب . 64 (11): 845-852 . doi : 10.1007/s00011-015-0857-2 . PMID 26208702. S2CID 14587150 .  
  48. ↑ جينواي، سي إيه، وآخرون (2005). علم المناعة البيولوجية: الجهاز المناعي في الصحة والمرض ( الطبعة السادسة). نيويورك: جارلاند ساينس. ISBN   978-0-8153-4101-7.
  49. ↑ جاكوبس إل، ناوورت تي إس، دي جيوس بي، ميوسن آر، ديغرايو بي، برنارد إيه، وآخرون (أكتوبر 2010). "الاستجابات دون السريرية لدى راكبي الدراجات الأصحاء المعرضين لفترة وجيزة لتلوث الهواء الناتج عن حركة المرور: دراسة تدخلية" . الصحة البيئية . 9 (64): 64. Bibcode : 2010EnvHe...9...64J . doi : 10.1186 / 1476-069X-9-64 . PMC 2984475. PMID 20973949 .   
  50. ↑ باتيل، ب. أ.، مورو، م.، ويدوم، ج.، تشين، هـ.، ين، ل.، هوا، ي.، وآخرون . (أكتوبر 2009). "ينظم أكسيد النيتريك الداخلي تعافي بكتيريا دايينوكوكس راديودورانس المقاومة للإشعاع من التعرض للأشعة فوق البنفسجية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 106 (43): 18183-18188 . Bibcode : 2009PNAS..10618183P . doi : 10.1073/pnas.0907262106 . PMC 2775278. PMID 19841256 .   
  51. ↑ كورباس إف جيه، باروسو جيه بي، كاريراس إيه، كويروس إم، ليون إيه إم، روميرو-بويرتاس إم سي، وآخرون . (سبتمبر 2004). "التوطين الخلوي ودون الخلوي لأكسيد النيتريك الداخلي في نباتات البازلاء الصغيرة والشيخوخة" . علم وظائف النبات . 136 (1): 2722-2733 . doi : 10.1104/pp.104.042812 . PMC 523336. PMID 15347796 .   
  52. ↑ كورباس إف جيه، باروسو جيه بي، كاريراس إيه، فالديراما آر، بالما جيه إم، ليون إيه إم، وآخرون . (يوليو 2006). "نشاط إنزيم أكسيد النيتريك سينثاز المعتمد على الأرجينين في أعضاء مختلفة من بادرات البازلاء خلال نمو النبات". بلانتا . 224 ( 2): 246-254 . Bibcode : 2006Plant.224..246C . doi : 10.1007/s00425-005-0205-9 . PMID 16397797. S2CID 23329722 .   
  53. ↑ فالديراما آر، كورباس إف جيه، كاريراس أ، فرنانديز-أوكانيا أ، شاكي إم، لوكي إف، وآخرون . (فبراير 2007). "الإجهاد النتروجيني في النباتات" . رسائل فيبس . 581 (3): 453– 461. بيب كود : 2007FEBSL.581..453V . دوى : 10.1016/j.febslet.2007.01.006 . بميد 17240373 . S2CID 34725559 .   
  54. ↑ كورباس، إف. جيه.، باروسو، جيه. بي.، ديل ريو، إل. إيه. (2004). "مصادر إنزيمية لأكسيد النيتريك في الخلايا النباتية - ما وراء بروتين واحد - وظيفة واحدة" . مجلة نيو فايتولوجيست . 162 (2): 246-247 . Bibcode : 2004NewPh.162..246C . doi : 10.1111/j.1469-8137.2004.01058.x .
  55. ↑ تافس أ (يوليو 1999). " جمعية ماكس بلانك تحقق في سوء السلوك" . المجلة الطبية البريطانية . 319 (7205): 274. doi : 10.1136/bmj.319.7205.274a . PMC 1126920. PMID 10426722 .  
  56. ↑ مور إل إيه، ماندون جيه، بيرسين إس، كريستيسكو إس إم، موشكوف آي إي، نوفيكوفا جي في، وآخرون (2013). " أكسيد النيتريك في النباتات: تقييم للحالة الراهنة للمعرفة" . مجلة AoB Plants . 5 pls052. doi : 10.1093/aobpla/pls052 . PMC 3560241. PMID 23372921 .   
  57. ↑ فيرما ك، ميهتا إس كيه، شيخاوات جي إس (أبريل 2013). "أكسيد النيتريك (NO) يُعاكس العمليات السامة للخلايا التي يُسببها الكادميوم والتي تتوسطها أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) في الخردل الهندي (Brassica juncea): التفاعل بين أنواع الأكسجين التفاعلية، وأكسيد النيتريك، والاستجابات المضادة للأكسدة". المعادن الحيوية . 26 (2): 255-269 . doi : 10.1007/s10534-013-9608-4 . PMID 23322177. S2CID 254285519 .  
  58. 1 2 جيبس ​​دي جيه، محمد عيسى ن، موحدي م، لوزانو-جوست جيه، مينديوندو جي إم، بيركهان إس، وآخرون . (فبراير 2014). "استشعار أكسيد النيتريك في النباتات يتم بوساطة التحكم البروتيني لعوامل النسخ ERF من المجموعة السابعة" . الخلية الجزيئية . 53 (3): 369-379 . doi : 10.1016/ j.molcel.2013.12.020 . PMC 3969242. PMID 24462115 .   
  59. ↑ ليون ج، كوستا-بروسيتا أ، كاستيلو م.س. (مايو 2020). "ينظم RAP2.3 سلبًا عملية تخليق أكسيد النيتريك والاستجابات المرتبطة به من خلال آلية تشبه آلية منظم الجهد في نبات الأرابيدوبسيس" . مجلة علم النبات التجريبي . 71 (10): 3157-3171 . doi : 10.1093/jxb/eraa069 . PMC 7260729. PMID 32052059 .  
  60. 1 2 هارتمان إس، ليو زد، فان فين إتش، فيسنتي جيه، رينين إي، مارتوباويرو إس، وآخرون . (سبتمبر 2019). "استنزاف أكسيد النيتريك بوساطة الإيثيلين يُهيئ النباتات للإجهاد الناتج عن نقص الأكسجين" . نيتشر كوميونيكيشنز . 10 (1): 4020. Bibcode : 2019NatCo..10.4020H . doi : 10.1038/s41467-019-12045-4 . PMC 6728379. PMID 31488841 .   
  61. ↑ فيسنتي ج، مينديوندو جي إم، موحدي م، بيراتس-لوبيت م، خوان واي تي، شين واي واي، وآخرون . (أكتوبر 2017). "مسار قاعدة السيستين-أرجينين/النهاية الأمينية هو مستشعر عام للإجهاد اللاأحيائي في النباتات المزهرة" . علم الأحياء الحالي . 27 (20): 3183-3190.e4. Bibcode : 2017CBio...27E3183V . doi : 10.1016/j.cub.2017.09.006 . PMC 5668231. PMID 29033328 .   
  62. ↑ كاستيلو إم سي، كوستا-بروسيتا أ، غايوباس ب، ليون ج (ديسمبر 2021). "التفاعل الوظيفي بين البروتين الشبيه بـ NIN- 7 والبروتين المحلل للبروتين 6 يعزز تحمل السكروز وحمض الأبسيسيك والغمر" . علم وظائف النبات . 187 (4): 2731-2748 . doi : 10.1093/plphys/kiab382 . PMC 8644111. PMID 34618055 .  
  63. ↑ هارتمان، س. (ديسمبر 2021). "يُتحكم في البروتين الشبيه بـ NIN-7 بواسطة الأكسجين وأكسيد النيتريك، ويساهم في تحمل الإجهاد من خلال التحلل البروتيني6" . علم وظائف النبات . 187 (4): 2346-2347 . doi : 10.1093/plphys / kiab415 . PMC 8644194. PMID 34890464 .  
  64. ↑ تيريل إم سي، باريس آر، كالديرون-فيالوبوس إل آي، إغليسياس إم جيه، لاماتينا إل، إستيل إم، وآخرون (مايو 2012). " يؤثر أكسيد النيتريك على إشارات الأوكسين من خلال النترزة S لمستقبل الأوكسين 1 في نبات الأرابيدوبسيس" . مجلة النبات . 70 (3): 492-500 . doi : 10.1111/j.1365-313X.2011.04885.x . PMC 3324642. PMID 22171938 .   
  65. ↑ ميلو، ن. ك.، بيانشيتي، ر. إ.، ليرا، ب. س.، أوليفيرا، ب. م.، زوكاريلي، ر.، دياس، د. ل.، وآخرون . (أبريل 2016). "تفاعل أكسيد النيتريك والإيثيلين والأوكسين يُساهم في اخضرار وتطور البلاستيدات في شتلات الطماطم المُزالة للأوراق" . علم وظائف النبات . 170 (4): 2278-2294 . doi : 10.1104/pp.16.00023 . PMC 4825133. PMID 26829981 .   
  66. ↑ تشانغ إل، لي جي، وانغ إم، دي دي، صن إل، كرونزكر إتش جيه، وآخرون . (يوليو 2018). "يؤدي الإجهاد الناتج عن زيادة الحديد إلى تقليل نمو منطقة قمة الجذر من خلال تثبيط توازن البوتاسيوم بوساطة أكسيد النيتريك في نبات الأرابيدوبسيس" . مجلة نيو فايتولوجيست . 219 (1): 259-274 . Bibcode : 2018NewPh.219..259Z . doi : 10.1111/nph.15157 . hdl : 11343/283842 . PMID 29658100 .  
  67. ↑ ليو و.ز، كونغ د.د، غو ش.ش، غاو هـ.ب، وانغ ج.ز، شيا م، وآخرون . (يناير 2013). "يمكن للسيتوكينينات أن تعمل كمثبطات لأكسيد النيتريك في نبات الأرابيدوبسيس" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 110 (4): 1548-1553 . Bibcode : 2013PNAS..110.1548L . doi : 10.1073 / pnas.1213235110 . PMC 3557067. PMID 23319631 .   
  68. ↑ هوجان، سي إم (2010). "العامل غير الحيوي" . في: مونوسون، إي، وكليفلاند، سي (محرران). موسوعة الأرض . واشنطن العاصمة: المجلس الوطني للعلوم والبيئة . مؤرشف من الأصل في 8 يونيو 2013.
  69. ↑ "استخدام أكسيد النيتريك أثناء الحمل" . Drugs.com . 21 نوفمبر 2019. تم الاطلاع عليه بتاريخ 29 مايو 2020 .
  70. 1 2 3 4 5 "Inomax EPAR" . وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) . 17 سبتمبر 2018. تم الاطلاع عليه بتاريخ 29 مايو 2020 .تم نسخ النص من هذا المصدر الذي يخضع لحقوق الطبع والنشر الخاصة بالوكالة الأوروبية للأدوية. يُسمح بإعادة إنتاجه شريطة ذكر المصدر.
  71. 1 2 "غاز أكسيد النيتريك في جهاز إينوماكس" . ديلي ميد . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. 25 فبراير 2019. تم الاطلاع عليه بتاريخ 29 مايو 2020 .
  72. ↑ "ملف الموافقة على الدواء: إينوماكس (أكسيد النيتريك) NDA# 20-845" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . 31 مارس 2001. مؤرشف من الأصل في 12 نوفمبر 2015. تم الاطلاع عليه في 29 مايو 2020 .
  73. ↑ بارينغتون كيه جيه، فاينر إن، بينافورتي تي، ألتيت جي (يناير 2017). "أكسيد النيتريك لعلاج الفشل التنفسي لدى الرضع المولودين في موعد الولادة أو بالقرب منه" . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 1 (1) CD000399. doi : 10.1002/14651858.CD000399.pub3 . PMC 6464941. PMID 28056166 .  
  74. ↑ تشوتيجات يو، خورانا إم، كانجاناباتاناكول دبليو (فبراير 2007). "استنشاق أكسيد النيتريك لدى حديثي الولادة المصابين بفشل تنفسي حاد ناتج عن نقص الأكسجة". مجلة الجمعية الطبية التايلاندية = تشوتمايهيت ثانغفايت . 90 (2): 266-271 . PMID 17375630 . 
  75. ↑ هايوارد سي إس، كيلي آر بي، ماكدونالد بي إس (أغسطس 1999). "أكسيد النيتريك المستنشق في ممارسة طب القلب" . أبحاث القلب والأوعية الدموية . 43 (3): 628-638 . doi : 10.1016/S0008-6363(99)00114-5 . PMID 10690334 . 
  76. ↑ غريفيثز إم جيه، إيفانز تي دبليو (ديسمبر 2005). "العلاج بأكسيد النيتريك المستنشق لدى البالغين". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 353 (25): 2683-2695 . doi : 10.1056/NEJMra051884 . PMID 16371634. S2CID 28911682 .  
  77. ↑ سمرفيلد دي تي، ديساي إتش، ليفيتوف إيه، غرومز دي إيه، ماريك بي إي (مارس 2012). "أكسيد النيتريك المستنشق كعلاج إنقاذي في حالات الانصمام الرئوي الضخم: سلسلة حالات" . العناية التنفسية . 57 (3): 444-448 . doi : 10.4187/respcare.01373 . PMID 22005573 . 
  78. ↑ ويكلوند م، غرانسويد إ، نيمان ج (سبتمبر 2017). "يحسن استنشاق أكسيد النيتريك النبضي أكسجة الدم الشرياني لدى الخيول المصابة بالمغص والتي تخضع لجراحة في البطن". التخدير والتسكين البيطري . 44 (5): 1139-1148 . doi : 10.1016/j.vaa.2016.11.015 . PMID 29051000 . 
  79. ↑ ويكلوند م، كيلغرين م، وولكان س، غروب ت، نيمان ج (يناير 2020). "تأثيرات استنشاق أكسيد النيتريك النبضي على أكسجة الدم الشرياني أثناء التهوية الميكانيكية في الخيول المخدرة التي تخضع لجراحة تنظير المفاصل الاختيارية أو جراحة المغص الطارئة". مجلة الطب البيطري للخيول . 52 (1): 76-82 . doi : 10.1111/evj.13129 . PMID 31009091. S2CID 128175609 .  
  80. ↑ ليبينا سي، هوندال إتش إس (أبريل 2017). "نظام الإندوكانابينويد: هل لم يعد "لا" مجهولًا في التحكم في الإشارات النيتروجينية؟" . مجلة بيولوجيا الخلية الجزيئية . 9 (2): 91-103 . doi : 10.1093/jmcb/mjx008 . PMC 5439392. PMID 28130308 .  
  81. ↑ كراوتشكه سي، كوسلينغ دي، روسورم إم (سبتمبر 2015). "الجوانوزين أحادي الفوسفات الحلقي في استرخاء الأوعية الدموية: التصدير له أهمية مماثلة للتحلل" . تصلب الشرايين، والتخثر، وبيولوجيا الأوعية الدموية . 35 (9): 2011-2019 . doi : 10.1161/ATVBAHA.115.306133 . PMID 26205960 . 
  82. ↑ كينسيلا جيه بي، كتر جي آر، والش دبليو إف، غيرستمان دي آر، بوز سي إل، هارت سي، وآخرون . (يوليو 2006). "العلاج المبكر بأكسيد النيتريك المستنشق لدى الخدج المصابين بفشل تنفسي". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 355 (4): 354-364 . CiteSeerX 10.1.1.319.6088 . doi : 10.1056/NEJMoa060442 . PMID 16870914 .   
  83. ↑ بالارد، ر. أ.، تروغ، و. إ.، كنعان، أ.، مارتن، ر. ج.، بالارد، ب. ل.، ميريل، ج. د .، وآخرون. (يوليو 2006). "أكسيد النيتريك المستنشق لدى الخدج الخاضعين للتهوية الميكانيكية" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 355 (4): 343-353 . doi : 10.1056/NEJMoa061088 . PMID 16870913 .  
  84. 1 2 أبرامز ج (مايو 1996). "الفوائد الصحية للنترات في أمراض القلب والأوعية الدموية". المجلة الأمريكية لأمراض القلب . 77 (13): 31C– 37C. doi : 10.1016/S0002-9149(96)00186-5 . PMID 8638524 . 
  85. ↑ مورو سي، ليدز سي، تشيس-ويليامز آر (يناير 2012). "النشاط الانقباضي لظهارة المثانة/الصفيحة المخصوصة وتنظيمه بواسطة أكسيد النيتريك". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 674 ( 2-3 ): 445-449 . doi : 10.1016/j.ejphar.2011.11.020 . PMID 22119378 . 
  86. ↑ أندرسون، إم سي، توبين، جي، جيجليو، دي (أبريل 2008). "إطلاق أكسيد النيتريك الكوليني من الغشاء المخاطي للمثانة البولية في التهاب المثانة الناجم عن السيكلوفوسفاميد في الجرذان المخدرة" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 153 (7): 1438-1444 . doi : 10.1038/bjp.2008.6 . PMC 2437908. PMID 18246091 .  
  87. ↑ "دراسات جامعية - أكسيد النيتريك يحمل وعداً لعلاج مرض السكري" . الاتحاد الوطني للمكفوفين (NFB) .
  88. ↑ غو كيو، يانغ إكس، لين إل، لي إس، لي كيو، تشونغ إس، وآخرون . (ديسمبر 2014). " يؤدي الاستئصال الجيني لعائلة ناقلات المذاب 7a3a إلى تشحم الكبد في أسماك الزيبرا أثناء الصيام" . علم الكبد . 60 (6): 1929-1941 . doi : 10.1002/hep.27356 . PMID 25130427. S2CID 205894350 .   
  89. ↑ فانغ إف سي (أكتوبر 2004). " أنواع الأكسجين والنيتروجين التفاعلية المضادة للميكروبات: مفاهيم وخلافات". مراجعات الطبيعة. علم الأحياء الدقيقة . 2 (10): 820-832 . doi : 10.1038/nrmicro1004 . PMID 15378046. S2CID 11063073 .  
  90. ↑ غولدفراب، آر دي، وسينيل، آي (يناير 2007). "العلاج بأكسيد النيتريك المستنشق للإنتان: أكثر من مجرد رئة". طب العناية المركزة . 35 (1): 290-292 . doi : 10.1097/01.CCM.0000251290.41866.2B . PMID 17197767 . 
  91. ↑ كاتسنيلسون أ (2020-05-20). "تجارب سريرية متعددة تختبر ما إذا كان غاز أكسيد النيتريك يمكن أن يعالج ويقي من كوفيد-19" . أخبار الهندسة الكيميائية . تم الاسترجاع في 14 يوليو 2020 .
  92. ↑ كوهان أ (2020-07-26). "أكسيد النيتريك، 'جزيء معجزة'، قد يعالج أو حتى يقي من فيروس كورونا، بحسب كبار الأطباء" . بوسطن هيرالد . تم الاطلاع عليه بتاريخ 27-07-2020 .
  93. ↑ غاندر ك (2020-04-07). "ما هو أكسيد النيتريك؟ كيف يمكن للغاز الذي زوّدنا بالفياجرا أن يساعد في علاج مرضى فيروس كورونا؟" . نيوزويك . تم الاطلاع عليه بتاريخ 25-06-2020 .
  94. ↑ "دراسة أكسيد النيتريك كعلاج محتمل لمرض كوفيد-19" . موقع WebMD . تاريخ الاطلاع: 10 أبريل 2020 .
  95. ^ أكيرستروم إس، موسوي جازي إم، كلينجستروم جيه، ليجون إم، لوندكفيست أ، ميرازيمي أ (فبراير 2005). "أكسيد النيتريك يمنع دورة تكاثر فيروس كورونا المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة" . مجلة علم الفيروسات . 79 (3): 1966-1969 . دوى : 10.1128/JVI.79.3.1966-1969.2005 . بمك 544093 . بميد 15650225 .  
  96. 1 2 باول أ (2020-05-06). "تطبيق الحكمة من جبال الهيمالايا على معركة قسم الطوارئ ضد كوفيد-19" . جريدة هارفارد . تم الاسترجاع في 25-06-2020 .
  97. ↑ "دروس مستفادة من المناطق النائية في إيجاد علاج محتمل لـكوفيد-19" . مستشفى ماساتشوستس العام . 24-06-2020 . تاريخ الاسترجاع: 25-06-2020 .
  98. ↑ "العلاج بأكسيد النيتريك المستنشق لمرضى كوفيد-19 في قسم الطوارئ" . مستشفى ماساتشوستس العام. 24-06-2020 . تاريخ الاسترجاع: 25-06-2020 .
  99. ↑ ميريديث س (2020-05-01). "كيف يمكن للغاز الذي منح العالم الفياجرا أن يساعد في علاج مرضى فيروس كورونا" . سي إن بي سي . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2020-07-05 .
  100. ↑ ريمر إي (23 يونيو 2020). "باحثو جامعة تافتس يختبرون أكسيد النيتريك المستنشق كعلاج لمرض كوفيد-19" . قناة WCVB-TV . تاريخ الاسترجاع: 5 يوليو 2020 .
  101. ↑ جلازيير إي (2019-11-04). "«للتنفس من الأنف فوائد أكثر من التنفس من الفم» . صحيفة التايمز والديمقراطية . تاريخ الاطلاع: 9 يوليو 2020 .
  102. ↑ دال م (2011-01-11). ""التنفس من الفم أمر مقزز وضار بالصحة" . شبكة إن بي سي نيوز . تم الاطلاع عليه بتاريخ 28 يونيو 2020 .
  103. ↑ بيرمان ج (29 يناير 2019). "هل يمكن للتنفس الأنفي أن يحسن الأداء الرياضي؟" . صحيفة واشنطن بوست . تم الاطلاع عليه بتاريخ 31 مايو 2020 .
  104. ↑ فينوبال ل (19 يوليو 2019). "التنفس الفموي غير المشخص يُسبب مشاكل صحية للأطفال" . موقع فاذرلي . تم الاطلاع عليه بتاريخ 31 مايو 2020 .
  105. ↑ مارتيل جيه، كو واي إف، يونغ جيه دي، أوجسيوس دي إم (2020-05-06). "هل يمكن لأكسيد النيتريك الأنفي أن يساعد في تخفيف حدة مرض كوفيد-19؟" . الميكروبات والعدوى . 22 ( 4-5 ): 168-171 . doi : 10.1016/j.micinf.2020.05.002 . PMC 7200356. PMID 32387333 .  
  106. ↑ شميست، واي. إيه.، غونشاروف، آي.، إيخلر، إم.، شنيفايز، في.، إسحاق، إيه.، فوغل، زد.، وآخرون . (فبراير 2006). "يحمي دلتا-9-تتراهيدروكانابينول خلايا القلب من نقص الأكسجين عبر تنشيط مستقبلات CB2 وإنتاج أكسيد النيتريك". الكيمياء الحيوية الجزيئية والخلوية . 283 ( 1-2 ): 75-83 . doi : 10.1007/s11010-006-2346-y . PMID 16444588. S2CID 24074568 .   
  107. ↑ غونزاليس سي، هيرادون إي، أبالو آر، فيرا جي، بيريز-نييفاس بي جي، ليزا جي سي، وآخرون . (مايو 2011). "يُقلل مُحفز الكانابينويد WIN 55,212-2 من إصابة نقص التروية/إعادة التروية القلبية في فئران زوكر المصابة بالسكري والسمنة: دور مستقبلات CB2 و iNOS/eNOS". مجلة أبحاث ومراجعات مرض السكري/الأيض . 27 (4): 331-340 . doi : 10.1002/dmrr.1176 . PMID 21309057. S2CID 32450365 .