تاريخ أبحاث الكاتيكولامين

📅 آخر تحديث: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 10 صور
الموسوعة الحرة

ألياف عصبية في القزحية مع النورأدرينالين

الكاتيكولامينات هي مجموعة من النواقل العصبية تتكون من مواد داخلية المنشأ هي الدوبامين ، والنورأدرينالين ( نورإبينفرين)، والأدرينالين (إبينفرين)، بالإضافة إلى العديد من المركبات المصنعة صناعيًا مثل إيزوبرينالين - وهو دواء مضاد لبطء القلب . [ 1 ] ويُعدّ البحث فيها فصلًا هامًا في تاريخ علم وظائف الأعضاء ، والكيمياء الحيوية ، وعلم الأدوية . كان الأدرينالين أول هرمون يُستخلص من غدة صماء ويُحصل عليه في صورته النقية، قبل صياغة مصطلح "هرمون" . [ 2 ] كما كان الأدرينالين أول هرمون تُكتشف بنيته وطريقة تصنيعه الحيوي. وبعد الأستيل كولين ، كان الأدرينالين والنورأدرينالين من أوائل النواقل العصبية المكتشفة، وأول الإشارات الكيميائية الحيوية بين الخلايا التي وُجدت في الحويصلات داخل الخلايا . وكان جين مستقبلات بيتا الأدرينالية أول مستقبل مقترن بالبروتين G يُستنسخ .

الأدرينالين في لب الكظر

الرواد

أدرج الطبيب وعالم وظائف الأعضاء البريطاني هنري هايد سالتر (1823-1871) فصلاً عن العلاج بـ" المنبهات " في كتاب عن الربو نُشر لأول مرة عام 1860. [ 3 ] وقد أشار إلى فوائد القهوة المركزة، ربما لأنها تُبدد النعاس، الذي يُهيئ الظروف لظهور الربو. ولكن ما أثار إعجابه أكثر هو الاستجابة لـ"الانفعالات النفسية القوية":

إن علاج الربو بالانفعال الشديد أسرع وأكثر اكتمالاً من أي علاج آخر على الإطلاق؛ بل إنني لا أعرف إلا القليل من الأمور الأكثر إثارة للدهشة والغرابة في تاريخ العلاج. فالشفاء لا يستغرق وقتاً؛ إنه فوري، وتتوقف نوبة الربو في اللحظة نفسها.

التفسير الاسترجاعي هو أن "الشفاء" كان بسبب إطلاق الأدرينالين من الغدد الكظرية .

في الوقت نفسه، توصل الطبيب الفرنسي ألفريد فولبيان إلى اكتشافاتٍ حول لب الكظر. [ 4 ] فقد تحوّل لون المادة المأخوذة من لب الكظر إلى الأخضر عند إضافة كلوريد الحديديك . ولم يحدث هذا مع قشرة الكظر أو أي نسيج آخر. بل وتوصل فولبيان إلى استنتاجٍ مفاده أن المادة تدخل " التدفق الدوري "، حيث أن الدم القادم من أوردة الكظر يُحدث تفاعل كلوريد الحديديك.

أعضاء كلية لندن الجامعية حوالي عام 1895. شيفر في منتصف الصف الأمامي، وأوليفر يرتدي معطفًا فاتح اللون.

في أوائل تسعينيات القرن التاسع عشر، في مختبر أوزوالد شميدبيرغ في ستراسبورغ ، درس عالم الصيدلة الألماني كارل جاكوب (1857-1944) العلاقة بين الغدد الكظرية والأمعاء. وقد أدى التحفيز الكهربائي للعصب المبهم أو حقن المسكارين إلى تحفيز التمعج . ثم توقف هذا التمعج فورًا عند تحفيز الغدد الكظرية كهربائيًا. [ 5 ] وُصفت هذه التجربة بأنها "أول برهان غير مباشر على دور لب الكظر كعضو غدي صماء، بل هي في الواقع برهان أكثر دقة على وظيفة لب الكظر من دراسة أوليفر وشافر الكلاسيكية". [ 6 ] مع أن هذا قد يكون صحيحًا، إلا أن جاكوب لم يتصور إشارة كيميائية تُفرز في الدم للتأثير على أعضاء بعيدة، أي الوظيفة الفعلية لهرمون، بل أعصابًا تمتد من الغدد الكظرية إلى الأمعاء، "Hemmungsbahnen für die Darmbewegung".

أوليفر وشيفر 1893-1894

كان جورج أوليفر طبيباً يمارس مهنته في مدينة هاروغيت السياحية في شمال يوركشاير، بينما كان إدوارد ألبرت شيفر أستاذاً لعلم وظائف الأعضاء في جامعة لندن . في عام ١٩١٨، أضاف لقب أستاذه في علم وظائف الأعضاء، ويليام شاربي ، إلى اسمه ليصبح إدوارد ألبرت شاربي شيفر. وتدور الرواية الرسمية، التي رواها هنري هاليت ديل ، الذي عمل في جامعة لندن من عام ١٩٠٢ إلى عام ١٩٠٤، على النحو التالي: [ ٧ ]

دكتور أوليفر، قيل لي إن لديّ ميلاً ومهارةً في اختراع أجهزة بسيطة، يمكن من خلالها إجراء ملاحظات وتجارب على الإنسان. كان الدكتور أوليفر قد اخترع جهازًا صغيرًا زعم أنه قادر على قياس قطر شريان حي، كالشريان الكعبري في الرسغ، من خلال الجلد السليم. ويبدو أنه استخدم أفراد عائلته في تجاربه، وكان ابنه الصغير موضوع سلسلة من التجارب، حيث قاس الدكتور أوليفر قطر الشريان الكعبري، ولاحظ تأثير حقن مستخلصات من غدد حيوانية مختلفة تحت الجلد عليه. ... يمكننا أن نتخيل، إذن، البروفيسور شيفر، في مختبر علم وظائف الأعضاء القديم في كلية الجامعة، ... وهو يُنهي تجربة ما، كان يُسجل فيها ضغط الدم الشرياني لكلب مُخدَّر . ... ثم يدخل الدكتور أوليفر، حاملاً معه قصة التجارب التي أجراها على ابنه، وبالتحديد، ادعاؤه بأن حقن مستخلص الجلسرين من الغدة الكظرية للعجل تحت الجلد أدى إلى تضيّق واضح في الشريان الكعبري. ويُقال إن البروفيسور شيفر كان متشككًا تمامًا، وعزا هذه الملاحظة إلى وهمٍ ذاتي. ... لا يُمكن لومه، في رأيي؛ فمع معرفتنا الحالية بتأثير هذا المستخلص، من منا سيصدق أن حقنه تحت جلد صبي سيؤدي إلى تضيّق ملحوظ في شريانه الكعبري؟ إلا أن الدكتور أوليفر مُصرّ؛ فهو ... يُشير إلى أنه، على الأقل، لن يضر حقن كمية قليلة من مستخلص الغدة الكظرية، الذي يُحضّره بنفسه، في الدورة الدموية عبر الوريد. لذلك قام البروفيسور شيفر بالحقن، متوقعاً عرضاً منتصراً لا شيء، ووجد نفسه واقفاً "مثل مراقب للسماء، عندما ظهر كوكب جديد في مجال رؤيته"، يراقب الزئبق وهو يرتفع في المانومتر بسرعة مذهلة وإلى ارتفاع مذهل.

Despite this tale being reiterated many times, it is not beyond doubt. Dale himself said that it was handed down at University College and showed some surprise that the constriction of the radial artery was measurable. Of Oliver's descendants, none recalled experiments on his son.[8] Dale's report of subcutaneous injections contradicts the concerned parties. Oliver:[9] "During the winter of 1893–4, while prosecuting an inquiry as to … agents that vary the caliber of … arteries … I found that the administration by the mouth of a glycerin extract of the adrenals of the sheep and calf produced a marked constrictive action on the arteries." Schafer:[10] "In the autumn of 1893 there called upon me in my laboratory at University College a gentleman who was personally unknown to me. … I found that my visitor was Dr. George Oliver, [who] was desirous of discussing with me the results which he had been obtaining from the exhibition by the mouth of extracts from certain animal tissues, and the effects which these had in his hands produced upon the blood vessels of man." Systemic effects of orally given adrenaline are highly unlikely, so details of the canonical text may be legend.

Experiment by Oliver und Schäfer: an adrenal extract increases the blood pressure and contracts the spleen.

On March 10, 1894, Oliver and Schafer presented their findings to the Physiological Society in London.[11] A 47-page account followed a year later, in the style of the time without statistics, but with precise description of many individual experiments and 25 recordings on kymograph smoked drums, showing, besides the blood pressure increase, reflex bradycardia and contraction of the spleen.[12] "It appears to be established as the result of these investigations that the suprarenal capsules are to be regarded although ductless, as strictly secreting glands. The material which they form and which is found, at least in its fully active condition, only in the medulla of the gland, produces striking physiological effects upon the muscular tissue generally, and especially upon that of the heart and arteries. Its action is produced mainly if not entirely by direct action."

أثارت التقارير ضجة كبيرة. سارع أوليفر إلى تجربة مستخلصات الغدة الكظرية على المرضى، عن طريق الفم مرة أخرى وبشكل عشوائي إلى حد ما، بدءًا من مرض أديسون ، وانخفاض ضغط الدم (فقدان التوتر الوعائي الحركي)، وداء السكري ، والسكري الكاذب، وصولًا إلى داء غريفز (تضخم الغدة الدرقية الجحوظي). [ 9 ] ويبدو أنه كان متمسكًا بالأفكار المعاصرة للعلاج بالأعضاء ، معتقدًا بوجود مواد فعالة في الأنسجة، وأنه ينبغي اكتشافها للاستخدام الطبي. [ 13 ] شرع على الفور في استخلاص الغدة النخامية ، واكتشف، بالتعاون مع شيفر، الفازوبريسين . [ 14 ] وفي عام 1903، استُخدم الأدرينالين، بعد تنقيته، لأول مرة في علاج الربو. لم يكن الاستخدام قائمًا على تأثير توسيع الشعب الهوائية ، الذي اكتُشف لاحقًا، [ 15 ] [ 16 ] بل على تأثير تضييق الأوعية الدموية ، الذي كان يُؤمل أن يُخفف من "تورم الغشاء المخاطي للشعب الهوائية" - والذي يُفترض أنه احتقان الأوعية الدموية والوذمة. [ 17 ] أيضًا، منذ عام 1903، أُضيف الأدرينالين إلى محاليل التخدير الموضعي . وقد أظهر الجراح هاينريش براون في لايبزيغ أنه يُطيل مدة التخدير في موضع الحقن ويُقلل في الوقت نفسه من التأثيرات "الجهازية" في أماكن أخرى من الجسم. [ 18 ]

مكتشفون مستقلون

بعد عام من أوليفر وشيفر، أبلغ فلاديسلاف سيمونوفيتش (1869-1939) ونابليون سيبولسكي من جامعة ياغيلونيا في كراكوف عن نتائج واستنتاجات مماثلة. فقد وجدا أن حقن الدم من الأوردة الكظرية في وريد كلب متلقٍ يسبب ارتفاع ضغط الدم، بينما لا يسببه الدم من الأوردة الأخرى، مما يدل على أن المادة الرافعة لضغط الدم الكظرية تُفرز بالفعل في الدم، ويؤكد نتائج فولبيان. [ 19 ] أقرّ المؤلفان البولنديان صراحةً بأسبقية أوليفر وشيفر، بينما أقرّ المؤلفان البريطانيان باستقلالية سيمونوفيتش وسيبولسكي. وكان الاختلاف الرئيسي في موضع التأثير: إلى الأطراف بحسب أوليفر وشيفر، بينما أرجعه سيمونوفيتش وسيبولسكي، خطأً، إلى الجهاز العصبي المركزي.

بعد عام آخر، قام طبيب العيون الأمريكي ويليام بيتس ، ربما بدافع مماثل لدافع أوليفر، بتقطير مستخلصات الغدة الكظرية في العين ووجد أن "ملتحمة مقلة العين والجفون أصبحت بيضاء في غضون دقائق قليلة"، وقد فسر هذا التأثير بشكل صحيح عن طريق تضييق الأوعية الدموية، وقام بإعطاء المستخلصات لعلاج أمراض العيون المختلفة. [ 20 ]

كيمياء

في عام ١٨٩٧، قام جون جاكوب أبيل في بالتيمور بتنقية مستخلصات الغدة الكظرية جزئيًا إلى ما أسماه "إيبينفرين"، [ ٢١ ] وقام أوتو فون فورث في ستراسبورغ بتنقية ما أسماه "سوبرارينين". [ ٢٢ ] ابتكر الكيميائي الياباني جوكيتشي تاكامين ، الذي أنشأ مختبره الخاص في نيويورك، طريقة لعزله وحصل عليه في صورة بلورية نقية عام ١٩٠١، [ ٢٣ ] ورتب لشركة بارك-ديفيس تسويقه تحت اسم "أدرينالين"، مكتوبًا بدون حرف "e" الأخير. في عام ١٩٠٣، وُجد أن الأدرينالين الطبيعي نشط ضوئيًا وله دوران يساري . في عام ١٩٠٥، تم تخليق المزيج الراسيمي بواسطة فريدريش ستولز في شركة هوكست إيه جي في هوكست (فرانكفورت أم ماين) وهنري دريسديل داكين في جامعة ليدز . في عام 1906، كشف إرنست جوزيف فريدمان (1877-1956) في ستراسبورغ عن التركيب الكيميائي، [ 24 ] وفي عام 1908، أظهر آرثر روبرتسون كوشني (1866-1926) في جامعة ميشيغان أن المتصاوغ الضوئي اليميني يكاد يكون غير نشط ، مما دفعه إلى استنتاج أن "المادة المستقبلة" التي يتأثر بها الأدرينالين قادرة على التمييز بين المتصاوغات الضوئية، وبالتالي فهي نشطة ضوئيًا. [ 25 ] إجمالًا، تم صياغة 32 تسمية، من بينها "الأدرينالين"، وهو الاسم المفضل في المملكة المتحدة، و"الإبينفرين"، وهو الاسم المفضل في الولايات المتحدة، واللذان لا يزالان يُستخدمان كاسمين عامين في الأدبيات العلمية. [ 26 ]

الأدرينالين كناقل عصبي

فُتح فصل جديد عندما لاحظ ماكس ليفاندوفسكي في برلين عام 1899 أن مستخلصات الغدة الكظرية تؤثر على العضلات الملساء في عين ومحجر عين القطط - مثل عضلة موسعة القزحية والغشاء الرامش - بنفس طريقة تحفيز العصب الودي . [ 27 ] وقد توسعت هذه المراسلات بفضل جون نيوبورت لانغلي ، وتحت إشرافه، توماس رينتون إليوت في كامبريدج . وفي أربع أوراق بحثية نُشرت في المجلد 31 من مجلة علم وظائف الأعضاء عام 1904، وصف إليوت أوجه التشابه بين الأعضاء. تُعرض فرضيته في ملخص عرضٍ قُدِّمَ للجمعية الفيزيولوجية في 21 مايو 1904، بعد ما يزيد قليلاً عن عشر سنوات من عرض أوليفر وشافر: [ 28 ] "لا يُثير الأدرينالين العقد العصبية الودية عند تطبيقه عليها مباشرةً، كما يفعل النيكوتين . يتركز تأثيره الفعال في المحيط. أجد أنه حتى بعد قطع العصب بالكامل، سواءً لمدة ثلاثة أيام أو عشرة أشهر، فإن العضلة البسيطة لتوسيع حدقة العين تستجيب للأدرينالين، وبسرعة أكبر واستمرار أطول من استجابة القزحية التي لم تُصب علاقاتها العصبية. لذلك، لا يمكن أن يكون الأدرينالين يُثير أي بنية مشتقة من العصبون المحيطي، ويعتمد استمراره عليه. ... ربما تكون النقطة التي يُستقبل عندها مُحفز المُثير الكيميائي، ويتحول إلى ما قد يُسبب تغييرًا في توتر ألياف العضلة، آليةً تطورت من خلية العضلة استجابةً لاتحادها مع العصبون الودي المُتشابك." الألياف، التي تتمثل وظيفتها في استقبال وتحويل النبضات العصبية. قد يكون "الأدرينالين" هو المنبه الكيميائي الذي يُفرز في كل مرة تصل فيها النبضة إلى الأطراف. يُعدّ هذا الملخص بمثابة "شهادة ميلاد" النقل العصبي الكيميائي. [ 29 ] لم يكن إليوت بهذه الصراحة مرة أخرى. يبدو أنه شعر بالإحباط لعدم تلقيه استجابة إيجابية من كبار الباحثين، ولا سيما لانغلي، وبعد بضع سنوات ترك البحث الفيزيولوجي.

حدث الاختراق في مجال النقل العصبي الكيميائي عندما أثبت أوتو لوي في غراتس عام 1921 "القدرة الخلطية على نقل الإشارات العصبية القلبية" في البرمائيات . [ 30 ] ينقل "مادة العصب المبهم" التثبيط من العصب المبهم ، بينما ينقل "مادة التحفيز" التنبيه من الأعصاب الودية إلى القلب. [ 31 ] استغرق لوي بضع سنوات ليحسم أمره بشأن طبيعة هذه المادة ، لكنه في عام 1926 كان متأكدًا من أن "مادة العصب المبهم" هي أستيل كولين، وكتب عام 1936 [ 32 ] : "لم أعد أتردد في تحديد " مادة الجهاز العصبي الودي " على أنها الأدرينالين".

كان محقًا في عبارته الأخيرة. ففي معظم أعضاء البرمائيات، بما فيها القلب، يتجاوز تركيز الأدرينالين تركيز النورأدرينالين بكثير، والأدرينالين هو الناقل العصبي الرئيسي بالفعل. أما في الثدييات ، فقد ظهرت صعوبات. ففي دراسة شاملة للعلاقة بين بنية ونشاط مركبات شبيهة بالأدرينالين، وجد ديل والكيميائي جورج بارجر عام ١٩١٠ أن فرضية إليوت افترضت توازيًا أدق بين تأثيرات النبضات العصبية الودية والأدرينالين مما هو موجود في الواقع. [ ٣٣ ] فعلى سبيل المثال، تشترك النبضات الودية مع الأدرينالين في تأثيرات انقباضية في مثلث المثانة ، ولكن ليس في تأثيرات ارتخائية في قاع مثانة القطة . وفي هذا الصدد، فإن "أمينو-إيثانول-كاتيكول" - النورأدرينالين - يحاكي الأعصاب الودية بشكل أدق من الأدرينالين. قام عالم وظائف الأعضاء في كلية الطب بجامعة هارفارد، والتر برادفورد كانون ، الذي روّج لفكرة الجهاز العصبي الودي الكظري الذي يُهيئ الجسم للقتال أو الهروب ، وزميله أرتورو روزنبلويث، بتطوير نظرية مُفصّلة ولكنها "غريبة" [ 34 ] حول نوعين من السيمباثينات ، السيمباثين E (المُحفّز) والسيمباثين I (المُثبّط). واقترح عالم الصيدلة البلجيكي زينون باك، بالإضافة إلى علماء صيدلة كنديين وأمريكيين، بين عامي 1934 و1938، أن النورأدرينالين قد يكون الناقل العصبي الودي بعد العقدي - أو على الأقل أحدها. [ 34 ] [ 35 ] ومع ذلك، لم يتم التوصل إلى أي شيء قاطع حتى ما بعد الحرب. في غضون ذلك، ابتكر ديل مصطلحات رسخت منذ ذلك الحين فكر علماء الأعصاب : يجب تسمية الخلايا العصبية نسبةً إلى الناقل العصبي الخاص بها، أي الكولينية إذا كان الناقل العصبي "مادة مثل الأستيل كولين"، والأدرينالية إذا كان "مادة مثل الأدرينالين". [ 36 ]

في عام 1936، وهو العام الذي قبل فيه لوي الأدرينالين كناقل ودي (للبرمائيات)، حصل ديل ولوي على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب "لاكتشافاتهما المتعلقة بالنقل الكيميائي للنبضات العصبية".

التكوين والتدمير

في مراجعة للأعمال السابقة حول التخليق الحيوي للكاتيكولامينات، كتب عالم الكيمياء الحيوية الألماني البريطاني هيرمان بلاشكو (1900-1993): "تبدأ معرفتنا الحديثة بمسار التخليق الحيوي للكاتيكولامينات في عام 1939، مع نشر ورقة بحثية لبيتر هولتز وزملائه: وصفوا وجود إنزيم في كلى خنازير غينيا أطلقوا عليه اسم دوبا ديكاربوكسيلاز ، لأنه يحفز تكوين الدوبامين وثاني أكسيد الكربون من الحمض الأميني L-دوبا ." [ 37 ] الورقة البحثية لبيتر هولتز (1902-1970) وزملائه المشار إليها في هذا الاقتباس نشأت من معهد علم الأدوية في روستوك . [ 38 ] في العام نفسه، تنبأ كل من بلاشكو في كامبريدج وهولتز في روستوك بالتسلسل الكامل: تيروسين ← ل-دوبا ← أوكسي تيرامين = دوبامين ← نورأدرينالين ← أدرينالين. [ 39 ] [ 40 ] أثبتت إديث بولبرينغ ، التي هربت هي الأخرى من العنصرية النازية عام 1933، مثيلة النورأدرينالين إلى أدرينالين في أنسجة الغدة الكظرية في أكسفورد عام 1949، [ 41 ] واكتشف يوليوس أكسلرود إنزيم فينيل إيثانولامين N-ميثيل ترانسفيراز في بيثيسدا، ميريلاند عام 1962. [ 42 ] كما تم توصيف الإنزيمين المتبقيين، تيروسين هيدروكسيلاز ودوبامين بيتا هيدروكسيلاز ، حوالي عام 1960.

حتى قبل المساهمة في مسار التكوين، اكتشف بلاشك آلية تدمير. فقد وصف إنزيم التيرامين أوكسيداز عام 1928 [ 43 ]، والذي كان يؤكسد الدوبامين والنورأدرينالين والأدرينالين أيضًا. [ 44 ] سُمي لاحقًا بأوكسيداز أحادي الأمين . بدا هذا وكأنه يوضح مصير الكاتيكولامينات في الجسم، ولكن في عام 1956، اقترح بلاشك أنه نظرًا لبطء الأكسدة، "سيتم اكتشاف آليات أخرى للتثبيط... تلعب دورًا مهمًا. هذه ثغرة في معرفتنا لا تزال بحاجة إلى سدّها." [ 35 ] في غضون عام، قلّص أكسلرود هذه الثغرة بإثباته أن الدوبامين والنورأدرينالين والأدرينالين تُضاف إليها مجموعة ميثيل بواسطة إنزيم ناقل ميثيل الكاتيكول-O. [ 45 ] ولكن لسدّ هذه الثغرة تمامًا، كان لا بد من فهم دور الأغشية.

النورأدرينالين

بفضل هولتز وبلاشكو، اتضح أن الحيوانات تُصنّع النورأدرينالين. وكان المطلوب لإثبات دوره كناقل عصبي هو وجوده في الأنسجة بتراكيز فعّالة، وليس فقط كوسيط قصير الأمد. في 16 أبريل 1945، قدّم أولف فون أويلر من معهد كارولينسكا في ستوكهولم، الذي كان قد اكتشف أو شارك في اكتشاف المادة P والبروستاجلاندينات ، إلى مجلة Nature أولى سلسلة من الأبحاث التي قدمت هذا الدليل. [ 46 ] بعد العديد من التجارب البيولوجية والكيميائية على مستخلصات الأعضاء، خلص [ 47 ] إلى أن الأنسجة المُعصّبة ودياً لدى الثدييات، وكذلك الدماغ بكميات ضئيلة، ولكن ليس المشيمة الخالية من الأعصاب ، تحتوي على النورأدرينالين، وأن النورأدرينالين هو الناقل العصبي الودي ، كما وصفه كانون وروزنبلويث، "الناقل الفيزيولوجي لتأثير الأعصاب الأدرينالية في الثدييات". أكد تدفق النورأدرينالين إلى الدم الوريدي في طحال القطة عند تحفيز العصب الودي بعد عامين صحة هذا الاستنتاج. [ 48 ] من ناحية أخرى، تم تأكيد دور الأدرينالين كناقل عصبي في قلوب البرمائيات. [ 47 ]

حالت الحرب دون حصول بيتر هولتز وفريقه في روستوك على التقدير الذي يستحقونه جنبًا إلى جنب مع فون أويلر كمكتشفين للناقل العصبي الثاني من الكاتيكولامينات، النورأدرينالين. كان نهجهم مختلفًا، إذ بحثوا عن الكاتيكولامينات في بول الإنسان، ووجدوا مادةً ترفع ضغط الدم تُدعى يوروسيمباثين ، والتي حددوها على أنها مزيج من الدوبامين والنورأدرينالين والأدرينالين. [ 49 ] «فيما يتعلق بأصل اليوروسيمباثين ، نقترح ما يلي: الدوبامين الموجود في البول هو الجزء الذي لم يُستهلك في تخليق السيمباثين E و I. ... يُفرز السيمباثين E و I ، أي النورأدرينالين والأدرينالين، في منطقة النهايات العصبية الودية عند تنشيطها». استلمت دار نشر سبرينغر-فيرلاغ في لايبزيغ المخطوطة في 8 أكتوبر 1944. وفي 15 أكتوبر، دُمر مطبعة الدار في براونشفايغ جراء غارة جوية. تأخر النشر إلى المجلد 204، 1947، من Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie und Experimentelle Pathologie . [ 49 ] استخدم بيتر هولتز لاحقًا الاستشهاد بالورقة باسم "Holtz et al. 1944/47" أو "Holtz, Credner and Kroneberg 1944/47".

استذكر ديل تحليله هو وبارجر للعلاقة بين البنية والنشاط عام ١٩١٠، [ ٣٣ ] وكتب في عام ١٩٥٣: [ ٥٠ ] «لا شك أنني كان ينبغي أن أدرك أن النورأدرينالين قد يكون الناقل الرئيسي، وأن نظرية إليوت قد تكون صحيحة من حيث المبدأ، وخاطئة فقط في هذه التفاصيل. ... من السهل، بالطبع، أن يكون المرء حكيمًا في ضوء الحقائق المكتشفة حديثًا؛ ولكن في غيابها، لم أتمكن من الوصول إلى الحقيقة، ولا يمكنني أن أدعي الفضل في اقترابي الشديد منها ثم توقفي قبل الوصول إليها».

أجسام الخلايا العصبية في جذع الدماغ مع النورأدرينالين و(في الإطار) السيروتونين

أدت الخطوة التالية إلى دراسة الجهاز العصبي المركزي. وقد قامت بها مارث فوغت ، وهي لاجئة من ألمانيا كانت تعمل آنذاك مع جون هنري غادوم في معهد علم الأدوية بجامعة إدنبرة . "لقد أثبت فون أويلر (1946) وهولتز (1950) وجود النورأدرينالين والأدرينالين في الدماغ. وكان من المفترض، بلا شك، أن هاتين المادتين موجودتان في الأعصاب الحركية الوعائية الدماغية . ويتناول هذا العمل مسألة ما إذا كانت هذه الأمينات المحاكية للودي ، إلى جانب دورها كناقلات في النهايات الحركية الوعائية، تلعب دورًا في وظيفة النسيج العصبي المركزي نفسه. في هذه الورقة، سيُشار إلى هذه الأمينات باسم " السمباتين "، نظرًا لوجودها معًا دائمًا، حيث يمثل النورأدرينالين المكون الرئيسي، كما هو الحال بالنسبة لناقلات الجهاز العصبي الودي المحيطي." [ 51 ] رسمت فوغت خريطة تفصيلية للنورأدرينالين في دماغ الكلب. وقد دفع توزيعه غير المتجانس، الذي لا يعكس توزيع الأعصاب الحركية الوعائية، واستمراره بعد إزالة العقد العصبية العنقية العلوية، إلى "إسناد دور ناقل عصبي للسمباتين الدماغي، كما هو الحال بالنسبة للسمباتين الموجود في العقد العصبية الودية وأليافها بعد العقدية". وقد تأكدت فرضيتها، وكانت اللمسة الأخيرة هي تصوير مسارات النورأدرينالين، بالإضافة إلى مسارات الأدرينالين والدوبامين في الجهاز العصبي المركزي، بواسطة أنيكا دالستروم وكجيل فوكس باستخدام طريقة التألق بالفورمالديهايد التي طورها نيلز-أكي هيلارب (1916-1965) وبنغت فالك (مواليد 1927) في السويد، وباستخدام تقنيات الكيمياء المناعية . [ 52 ]

الدوبامين

بما أن النورأدرينالين وسيط في مسار الأدرينالين، فإن الدوبامين يقع على مسار النورأدرينالين (وبالتالي الأدرينالين). في عام ١٩٥٧، اكتشفت الباحثة كاثرين مونتاغو وجود الدوبامين في دماغ الإنسان . وفي عامي ١٩٥٨ و١٩٥٩، لم يكتشف أرفيد كارلسون وفريقه في قسم علم الأدوية بجامعة لوند ، بمن فيهم طالبان الطب آكي بيرتلر وإيفالد روزنغرين، الدوبامين في الدماغ فحسب، بل وجدوه أيضًا - كما هو الحال مع النورأدرينالين في دراسة مارث فوغت الرائدة - بتوزيع غير متجانس، يختلف تمامًا عن توزيع النورأدرينالين. وقد دلّ هذا على وظيفة تتجاوز كونه وسيطًا. وكان تركيزه أعلى ما يكون في الجسم المخطط ، الذي لم يحتوِ إلا على آثار ضئيلة من النورأدرينالين. سبق أن توصلت مجموعة كارلسون إلى أن الريزيربين ، المعروف بتسببه في متلازمة باركنسون ، يُستنزف الدوبامين (وكذلك النورأدرينالين والسيروتونين) من الدماغ. وخلصوا إلى أن "الدوبامين مسؤول عن وظيفة الجسم المخطط، وبالتالي عن التحكم في الوظائف الحركية". [ 53 ] [ 54 ] وهكذا، ولأول مرة، تم ربط متلازمة باركنسون الناجمة عن الريزيربين في حيوانات المختبر، وبالتالي مرض باركنسون لدى البشر، بنقص الدوبامين في الجسم المخطط. بعد عام، لاحظ أوليه هورنيكويتش ، الذي تعرّف على الدوبامين من خلال بلاشكو وكان يجري تفاعلاً لونياً على مستخلصات الجسم المخطط البشري في معهد علم الأدوية بجامعة فيينا ، نقص الدوبامين في دماغ مرضى باركنسون "بعينه المجردة: فبدلاً من اللون الوردي الناتج عن التركيزات العالية نسبياً للدوبامين في عينات التحكم، لم تُظهر قوارير التفاعل التي تحتوي على مستخلصات الجسم المخطط لمرضى باركنسون أي مسحة وردية تقريباً". [ 55 ] [ 56 ]

في عام 1970، كان فون أويلر وأكسلرود اثنين من ثلاثة فائزين بجائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب، "لاكتشافاتهم المتعلقة بالناقلات الخلطية في النهايات العصبية وآلية تخزينها وإطلاقها وتعطيلها"، وفي عام 2000 كان كارلسون واحدًا من ثلاثة فائزين حصلوا على الجائزة "لاكتشافاتهم المتعلقة بنقل الإشارات في الجهاز العصبي".

ممر غشائي

تلعب الأغشية دورًا مزدوجًا بالنسبة للكاتيكولامينات: يجب أن تمر الكاتيكولامينات عبر الأغشية وتوصل رسالتها الكيميائية إلى مستقبلات الغشاء .

تُصنّع الكاتيكولامينات داخل الخلايا وتُخزّن في حويصلات داخلية. وقد أثبت ذلك لأول مرة بلاشكو وأرنولد ويلش (1908-2003) في أكسفورد [ 57 ] ، ثم هيلارب وفريقه في لوند [ 58 ] في لب الكظر، ولاحقًا في الأعصاب الودية [ 59 ] والدماغ. [ 60 ] إضافةً إلى ذلك، احتوت الحويصلات على الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP)، بنسبة مولية للنورأدرينالين إلى ATP في حويصلات الأعصاب الودية تبلغ 5.2:1، كما حددها هانز يواكيم شومان (1919-1998) وهورست غروبيكر (مواليد 1934) في مجموعة بيتر هولتز بجامعة غوته في فرانكفورت . [ 61 ] وتساءل بلاشكو وويلش عن كيفية خروج الكاتيكولامينات عندما تصل النبضات العصبية إلى الخلايا. [ 57 ] لم تكن عملية الإخراج الخلوي من بين الاحتمالات التي درسوها. فقد تطلب الأمر تشبيه الإطلاق "الكمي" للأستيل كولين عند الوصلة العصبية العضلية الذي أظهره برنارد كاتز ، ثالث الفائزين بجائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء لعام 1970؛ وإثبات الإطلاق المشترك مع الكاتيكولامينات لمكونات أخرى للحويصلات مثل الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) وإنزيم دوبامين بيتا هيدروكسيلاز؛ والصور المجهرية الإلكترونية التي لا جدال فيها للحويصلات المندمجة مع غشاء الخلية [ 62 ] - لإثبات عملية الإخراج الخلوي.

بمجرد إطلاق الأستيل كولين، يتحلل في الفضاء خارج الخلوي بواسطة إنزيم أستيل كولين إستراز ، الموجود في هذا الفضاء. أما في حالة الكاتيكولامينات، فإن إنزيمات التحلل، مثل أوكسيداز أحادي الأمين وناقل ميثيل الكاتيكول-O، موجودة داخل الخلايا، تمامًا كإنزيمات التخليق. لذا، فإن امتصاصها عبر أغشية الخلايا، وليس استقلابها، هو الوسيلة الأساسية للتخلص منها من الفضاء خارج الخلوي. وقد تم فك شفرة هذه الآليات بدءًا من عام 1959. إذ سعى فريق أكسلرود في بيثيسدا إلى توضيح مصير الكاتيكولامينات داخل الجسم الحي باستخدام كاتيكولامينات موسومة إشعاعيًا ذات نشاط نوعي عالٍ ، والتي أصبحت متاحة حديثًا. وقد لوحظ أن الأدرينالين -3 H والنورأدرينالين -3 H، عند إعطائهما للقطط وريديًا، يخضعان لعملية مثيلة جزئية، بينما يتم امتصاص جزء آخر منهما في الأنسجة ويُخزن دون تغيير. [ 63 ] [ 64 ] أراد إريك موشول (مواليد 1926) في ماينز ، والذي عمل مع مارث فوغت في إدنبرة، معرفة كيف يُحسّس الكوكايين الأنسجة للكاتيكولامينات - وهي آلية عمل أساسية للكوكايين اكتشفها أوتو لوي وألفريد فروليش عام 1910 في فيينا. [ 65 ] تم امتصاص النورأدرينالين المُعطى وريديًا في قلب وطحال الفئران، ومنع الكوكايين هذا الامتصاص، "مما زاد من كمية النورأدرينالين المتاحة للارتباط بالمستقبلات الأدرينالية". [ 66 ] تأثر امتصاص النورأدرينالين المُشعّ (3H ) بشدة بعد استئصال العصب الودي ، مما يشير إلى أنه يحدث بشكل رئيسي في النهايات العصبية الودية. تأكيدًا لذلك، أظهر أكسلرود وجورج هيرتينغ (مواليد 1925) أن النورأدرينالين المُشعّ حديثًا والمُدمج في طحال القطط يُعاد إطلاقه عند تحفيز الأعصاب الودية. [ 67 ] بعد بضع سنوات، اكتشف ليزلي إيفرسن (مواليد 1937) في كامبريدج أن خلايا أخرى تمتص الكاتيكولامينات أيضًا. أطلق على امتصاصها في الخلايا العصبية النورأدرينالية، الحساسة للكوكايين، اسم الامتصاص 1، وعلى امتصاصها في الخلايا الأخرى المقاومة للكوكايين اسم الامتصاص 2. وبذلك ، مع امتصاصها الحساس للريزيربين من السيتوبلازم إلى الحويصلات التخزينية، توجد ثلاث آليات لعبور الكاتيكولامينات عبر الغشاء. حقق كتاب إيفرسن الصادر عام 1967 بعنوان "امتصاص وتخزين النورأدرينالين في الأعصاب الودية" نجاحًا كبيرًا، [ 68 ] مُظهرًا جاذبية هذا المجال وثراء علم الأدوية فيه.

مع ظهور علم الوراثة الجزيئية ، تم تحديد آليات النقل الثلاث للبروتينات وجيناتها منذ عام 1990. وهي تتألف الآن من ناقل النورأدرينالين في غشاء البلازما (NAT أو NET)، وهو ناقل كلاسيكي للامتصاص ، وناقل الدوبامين المماثل له (DAT)؛ وناقل أحادي الأمين خارج الخلايا العصبية في غشاء البلازما أو ناقل الكاتيونات العضوية (EMT أو SLC22A3 )، وهو ناقل إيفرسن للامتصاص ؛ وناقل أحادي الأمين الحويصلي (VMAT) بنظيرين. تشكل النواقل والإنزيمات داخل الخلايا، مثل أكسيداز أحادي الأمين، التي تعمل على التوالي، ما أسماه عالم الصيدلة أولريش تريندلنبورغ في جامعة فورتسبورغ " أنظمة الأيض" . [ 69 ]

أجهزة الاستقبال

تداخلت الأبحاث المتعلقة بالكاتيكولامينات مع الأبحاث المتعلقة بمستقبلاتها. في عام ١٩٠٤، أصبح ديل رئيسًا لمختبر ويلكوم للأبحاث الفيزيولوجية في لندن، وبدأ أبحاثه على مستخلصات الإرغوت . تكمن أهمية بحثه المنشور عام ١٩٠٦ [ ٧٠ ] بعنوان "حول بعض التأثيرات الفيزيولوجية للإرغوت" في تفاعله مع الأدرينالين أكثر من تأثير المستخلصات عند تناولها منفردة: فقد عكست تأثير الأدرينالين الضاغط للضغط إلى تأثير خافض للضغط، وعكست تأثيره الانقباضي الطبيعي على رحم القطة الحامل في مراحلها المبكرة إلى تأثير مُرخي: أي عكس تأثير الأدرينالين . في المقابل، بقيت تأثيرات مستخلصات الغدة النخامية الضاغطة للضغط والرحمية دون تغيير، وكذلك تأثيرات الأدرينالين على القلب وتأثيرات تحفيز الجهاز العصبي اللاودي . أدرك ديل بوضوح خصوصية التأثير "المُشل" ( المضاد ) للإرغوت على "ما يُسمى بالوصلات العصبية العضلية المرتبطة بالقسم الودي الحقيقي أو الصدري القطني من الجهاز العصبي الذاتي " - أي مستقبلات الأدرينالين . كما لاحظ خصوصيته على "الوصلات العصبية العضلية" المسؤولة عن انقباض العضلات الملساء، على عكس تلك المسؤولة عن استرخائها. لكنه توقف عند هذا الحد. لم يتصور أي علاقة وثيقة بين تثبيط العضلات الملساء ومواقع عمل الكاتيكولامينات في القلب.

استمرت مستقبلات الكاتيكولامين في هذه الحالة المتذبذبة لأكثر من أربعين عامًا. وتم اكتشاف عوامل حجب إضافية، مثل تولازولين في سويسرا [ 71 ] وفينوكسي بنزامين في الولايات المتحدة [ 72 ] ، ولكنها، مثل قلويدات الإرغوت، لم تحجب سوى مستقبلات الإثارة في العضلات الملساء. كما تم تصنيع ناهضات إضافية ، كان من أبرزها إيزوبرينالين، وهو N- إيزوبروبيل -نورأدرينالين، من إنتاج شركة بوهرينغر إنجلهايم ، والذي دُرِسَ دوائيًا مع الأدرينالين ومشتقات النورأدرينالين الأخرى المُستبدلة بـ N، على يد ريتشارد روسلر (1897-1945) وهيريبيرت كونزيت (1912-2004) في فيينا. واستخدم علماء الصيدلة الفيينيون اختبار كونزيت-روسلر الخاص بهم لفحص توسع القصبات. [ 73 ] بعد حقن البيلوكاربين وريديًا لتحفيز التشنج القصبي، تم حقن المواد المنشطة وريديًا. "يؤدي ترتيب جميع الأمينات وفقًا لتأثيرها الموسع للشعب الهوائية إلى سلسلة تبدأ من الأقوى، وهو إيزوبروبيل-أدرينالين، مرورًا بالأجسام متساوية الفعالية تقريبًا: الأدرينالين، وبروبيل -أدرينالين، وبيوتيل -أدرينالين، وصولًا إلى إيزوبوتيل -أدرينالين ضعيف الفعالية ." [ 74 ] كما أظهر الإيزوبرينالين تأثيرات إيجابية ملحوظة على معدل ضربات القلب وقوة انقباضه . وقد طرحته شركة بوهرينغر لعلاج الربو عام 1940. وبعد الحرب، أصبح متاحًا لأعداء ألمانيا السابقين، وتم تداوله على مر السنين تحت حوالي 50 اسمًا تجاريًا. إضافةً إلى هذا النجاح العلاجي، كان أحد المواد المنشطة التي استخدمها ريموند ب. ألكويست لحل لغز "الوصلة العصبية العضلية". بفضل هذه الخاصية، ذاع صيت المادة في جميع أنحاء العالم، وأصبحت أداةً للعديد من الأبحاث في مختلف جوانب علم الأدوية والعلاجات. [ 75 ] لكن للقصة جانب مظلم: فقد تسببت الجرعات الزائدة في وفيات عديدة نتيجةً لآثار جانبية قلبية، ويُقدّر عدد الوفيات بنحو ثلاثة آلاف في المملكة المتحدة وحدها. [ 76 ]

كان ألكويست رئيسًا لقسم علم الأدوية في كلية الطب بجامعة جورجيا ، والتي تُعرف الآن بجامعة جورجيا ريجنتس . في عام 1948، لاحظ ما لم يلاحظه ديل في عام 1906. "لطالما اعتُبرت مستقبلات الأدرينالين من فئتين: تلك التي يؤدي عملها إلى تنشيط الخلايا المستجيبة، وتلك التي يؤدي عملها إلى تثبيطها. تشير التجارب الموصوفة في هذه الورقة إلى أنه على الرغم من وجود نوعين من مستقبلات الأدرينالين، إلا أنه لا يمكن تصنيفها ببساطة على أنها مُنشِّطة أو مُثبِّطة، إذ قد يكون لكل نوع من المستقبلات أيٌّ من التأثيرين اعتمادًا على موقعه." [ 77 ] اختار ألكويست ستة مُنشِّطات، بما في ذلك الأدرينالين، والنورأدرينالين، وألفا-ميثيل نورأدرينالين، والإيزوبرينالين، ودرس تأثيراتها على عدة أعضاء. ووجد أن هذه المواد الست تمتلك رتبتين فقط من حيث الفعالية في هذه الأعضاء. على سبيل المثال، كان ترتيب الفعالية "الأدرينالين > النورأدرينالين > ألفا-ميثيل نورأدرينالين > إيزوبرينالين" في تحفيز انقباض الأوعية الدموية، بينما كان "إيزوبرينالين > الأدرينالين > ألفا-ميثيل نورأدرينالين > النورأدرينالين" في تحفيز القلب. أطلق على المستقبل ذي الترتيب الأول (على سبيل المثال لانقباض الأوعية الدموية) اسم مستقبل ألفا الأدريناليني (يُعرف الآن باسم مستقبل ألفا الأدريناليني أو مستقبل ألفا الأدريناليني )، بينما أطلق على المستقبل ذي الترتيب الثاني (على سبيل المثال لتحفيز القلب، وكذلك لتوسيع القصبات الهوائية) اسم مستقبل بيتا الأدريناليني (يُعرف الآن باسم مستقبل بيتا الأدريناليني أو مستقبل بيتا الأدريناليني ). "يتعارض مفهوم وجود نوعين أساسيين من المستقبلات بشكل مباشر مع مفهوم وجود مادتين وسيطتين ( سيمباثين إي وسيمباثين آي ) كما طرحه كانون وروزنبلويث، والذي يُستشهد به الآن على نطاق واسع باعتباره "قانونًا" في علم وظائف الأعضاء. ... لا يوجد سوى هرمون عصبي أدرينالي واحد، أو سيمباثين ، وهذا السيمباثين هو نفسه الأدرينالين." [ 77 ]

وهكذا انقشع الغموض المحيط بالمستقبلات. ومع ذلك، ربما لأن أهلكويست رفض كانون وروزنبلويث بشدة، فقد رُفضت مخطوطته من قبل مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية، ولم تُقبل إلا في محاولة ثانية من قبل المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء .

بالنظر إلى الماضي، على الرغم من صحة فرضية ألكويست القائلة بوجود "ناقل عصبي واحد ومستقبلين"، إلا أنه أخطأ في تحديد الناقل العصبي بالأدرينالين. وهناك ملاحظة إضافية: ففي العديد من الاستجابات لتحفيز العصب الودي، يُعد الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) المُخزن مع النورأدرينالين ناقلاً عصبياً مساعداً ، ويعمل عبر مستقبلات البيورين . [ 78 ] وأخيراً، لم يُقدم ألكويست دليلاً إضافياً على انتقائية جميع مضادات مستقبلات ألفا الأدرينالية المعروفة آنذاك.

كان انتشار مصطلحات ألفا، بيتا بطيئًا في البداية. تغير هذا الوضع مع نشر دراستين في عام 1958. في الأولى، من مختبرات ليلي للأبحاث ، حجب ثنائي كلورو إيزوبرينالين بشكل انتقائي بعض التأثيرات المثبطة للأدرينالين والإيزوبرينالين على العضلات الملساء؛ [ 79 ] وفي الثانية، حجب أيضًا التأثيرات المحفزة للأدرينالين والإيزوبرينالين على القلب. [ 80 ] في الأولى، التي لم تذكر أهلكويست، حجب ثنائي كلورو إيزوبرينالين "مواقع معينة لمستقبلات التثبيط الأدرينالية". لكن في الدراسة الثانية، تدعم النتائج فرضية ألكويست (1948) بأن مستقبلات التثبيط الأدرينالية ومستقبلات الأدرينالين القلبية الزمنية والتقلصية متطابقة وظيفيًا، أي أن كلاهما من مستقبلات بيتا. ... ويُقترح توسيع نطاق هذا المصطلح ليشمل مجال الأدوية المُثبطة للأدرينالين، على سبيل المثال، تصنيف هذه الأدوية وفقًا للمستقبل الذي تتمتع له بأكبر قدر من الألفة، إما كأدوية مُثبطة لمستقبلات ألفا أو بيتا الأدرينالينية.

كان ثنائي كلورو إيزوبرينالين أول حاصرات بيتا ، ولا يزال يحتفظ ببعض النشاط الذاتي . تلاه برونيثالول في عام 1962، ثم بروبرانولول في عام 1964، [ 81 ] وكلاهما من ابتكار جيمس بلاك وزملائه في شركة إمبريال للصناعات الكيميائية الدوائية في إنجلترا. في عام 1967، تم تصنيف مستقبلات بيتا الأدرينالية إلى بيتا 1 وبيتا 2 ، [ 82 ] وبدأ الاشتباه في وجود نوع ثالث من بيتا في أواخر السبعينيات، وخاصة في الخلايا الدهنية. [ 83 ]

بعد ظهور بعض المؤشرات، كما في أعمال عالم الصيدلة البرتغالي سيرافيم غيمارايس ، جاء تصنيف مستقبلات ألفا الأدرينالية الفرعية عام 1971 مع اكتشاف التنظيم الذاتي لإطلاق النورأدرينالين عبر مستقبلات ألفا الأدرينالية الموجودة على النهايات المشبكية النورأدرينالية ، وهي مستقبلات ألفا الذاتية قبل المشبكية . وقد قوبل وجودها في البداية بالرفض، ولكنه أصبح الآن مؤكدًا، على سبيل المثال من خلال إثبات وجود الحمض النووي الريبوزي الرسول الخاص بها في الخلايا العصبية النورأدرينالية. [ 84 ] [ 85 ] [ 86 ] وقد اختلفت هذه المستقبلات عن مستقبلات ألفا الموجودة على الخلايا المستجيبة، وفي عام 1974 أصبحت مستقبلات ألفا 2 النموذجية ، بينما أصبحت مستقبلات انقباض العضلات الملساء المعروفة منذ زمن طويل مستقبلات ألفا 1. [ 87 ]

حتى قبل تحديد الدوبامين كناقل عصبي ثالث من الكاتيكولامينات، اشتبه بلاشكو في أنه قد يمتلك مستقبلات خاصة به، إذ وجد بيتر هولتز وفريقه عام 1942 أن جرعات صغيرة من الدوبامين تخفض ضغط الدم لدى الأرانب والخنازير الغينية، بينما يرفع الأدرينالين ضغط الدم دائمًا. [ 88 ] أخطأ هولتز في تفسيره، لكن بلاشكو "لم يكن لديه أدنى شك في أن ملاحظاته ذات أهمية تاريخية بالغة، باعتبارها أول مؤشر على تأثير للدوبامين يختلف بشكل مميز ومحدد عن تأثير الكاتيكولامينين الآخرين". [ 37 ] اقترحت دراسة مُعادَة لتأثير خفض ضغط الدم لدى الكلاب عام 1964 "مستقبلات دوبامين خاصة بالتوسع"، [ 89 ] وفي الوقت نفسه، تراكمت أدلة على وجود مستقبلات دوبامين متميزة عن مستقبلات ألفا وبيتا الأدرينالية من خلال مناهج تجريبية أخرى.

في عام ١٩٨٦، استنسخ فريقٌ مؤلف من ستة عشر عالماً، من بينهم روبرت ليفكوفيتز وبريان كوبيلكا من جامعة ديوك في دورهام ، بولاية كارولاينا الشمالية ، أول جين يُشفّر مستقبلات الكاتيكولامين، وهو مستقبل بيتا ٢ الأدرينالي من رئة الهامستر. [ ٩٠ ] وقد تم استنساخ جينات جميع مستقبلات الكاتيكولامين لدى الثدييات، بما في ذلك مستقبلات الأدرينالين التسعة: ألفا ١أ ، ألفا ١ب ، ألفا ١ د، ألفا ٢أ ، ألفا ٢ب ، ألفا ٢ج ، بيتا ١ ، بيتا ٢ ، وبيتا ٣ ، ومستقبلات الدوبامين الخمسة: دي ١ ، دي ٢ ، دي ٣ ، دي ٤ ، ودي ٥. ويجري حالياً دراسة بنيتها الدقيقة، سواءً في وجود مُنشِّط أو بدونه، بدقة عالية. [ ٩١ ]

فاز إيرل ويلبر ساذرلاند بجائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء عام 1971 "لاكتشافاته المتعلقة بآليات عمل الهرمونات"، ولا سيما اكتشافه لأحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي كناقل ثانٍ في عمل الكاتيكولامينات على مستقبلات بيتا الأدرينالية، والجلوكاجون على مستقبلات الجلوكاجون ، مما أدى إلى اكتشاف بروتينات G غير المتجانسة ثلاثية الوحدات . وفي عام 1988، كان جيمس بلاك أحد ثلاثة فائزين بجائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء "لاكتشافاتهم لمبادئ مهمة في العلاج الدوائي"، وكانت "مبادئ بلاك المهمة" هي حجب مستقبلات بيتا الأدرينالية ومستقبلات الهيستامين H2 . وفي عام 2012، تقاسم روبرت ليفكوفيتز وبريان كوبيلكا جائزة نوبل في الكيمياء "لدراساتهما حول مستقبلات البروتين G المقترنة".

مراجع

  1. ↑ شيمانسكي، مايكل دبليو؛ سينغ، دافيندر بي (2022)، "إيزوبروتيرينول" ، ستات بيرلز ، تريجر آيلاند (فلوريدا): ستات بيرلز للنشر، PMID 30252298 ، تم الاطلاع عليه بتاريخ 31 مايو 2022 
  2. ↑ جون هندرسون (2005). "إرنست ستارلينج و'الهرمونات': تعليق تاريخي" . مجلة الغدد الصماء . 184 (1): 5-10 . doi : 10.1677/joe.1.06000 . PMID 15642778 . 
  3. ↑ هنري هايد سالتر: عن الربو: علم الأمراض والعلاج . فيلادلفيا: بلانشارد، 1864.
  4. ^ أ. فولبيان (1856). "لاحظ بعض ردود الفعل الخاصة بمادة الكبسولات السطحية". Comptes Rendus de l'Académie des Sciences . 43 : 663 – 665.
  5. ^ سي جاكوبج (1892). "Beiträge zur physiologischen und pharmacologischen Kenntniss der Darmbewegungen mit besonderer Berücksichtigung der Beziehung der Nebenniere zu Denselben" . أرشيف التجارب في علم الأمراض والصيدلة . 29 ( 3 – 4): 171 – 211. دوى : 10.1007 / BF01966116 . S2CID 21462860 . 
  6. ↑ ستيفن دبليو. كارمايكل؛ روتشستر (1989). " تاريخ لب الكظر". مراجعات في علم الأعصاب . 2 (2): 83-99 . doi : 10.1515/REVNEURO.1989.2.2.83 . PMID 21561250. S2CID 43591356 .  
  7. ↑ هـ. ديل (1938). " المنشطات الكيميائية الطبيعية" . مجلة إدنبرة الطبية . 45 (7): 461-480 . PMC 5307706. PMID 29646414 .  
  8. ↑ هـ. باركروفت؛ ج. ف. تالبوت (1968). " اكتشاف أوليفر وشيفر لتأثير مستخلص الغدة الكظرية على القلب والأوعية الدموية" . مجلة الدراسات الطبية العليا . 44 (507): 6-8 . doi : 10.1136/pgmj.44.507.6 . PMC 2466464. PMID 4867248 .  
  9. 1 2 جورج أوليفر (1895). "حول الاستخدام العلاجي للغدد الكظرية". المجلة الطبية البريطانية . 1895، الجزء 2 (1811): 653-655 . doi : 10.1136/bmj.2.1811.635 . S2CID 220141848 . 
  10. ↑ إي. أ. شيفر (1908). " حول الوضع الحالي لمعرفتنا بوظيفة كبسولات الغدة الكظرية" . المجلة الطبية البريطانية . 1908، الجزء 1 (2474): 1277-1281 . doi : 10.1136/bmj.1.2474.1277 . PMC 2436722. PMID 20763861 .  
  11. ↑ ج. أوليفر؛ إي. أ. شيفر (1894). " حول التأثير الفيزيولوجي لمستخلص كبسولات الغدة الكظرية" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 16 ( 3-4 ): 1-4 . doi : 10.1113/jphysiol.1894.sp000503 . PMC 1514529. PMID 16992168 .  
  12. ↑ ج. أوليفر؛ إي. أ . شيفر (1894). "التأثيرات الفيزيولوجية لمستخلصات كبسولات الغدة الكظرية" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 18 (3): 230-276 . doi : 10.1113/jphysiol.1895.sp000564 . PMC 1514629. PMID 16992252 .  
  13. ↑ ميريلي بوريل (1976). " العلاج العضوي، وعلم وظائف الأعضاء البريطاني، واكتشاف الإفرازات الداخلية". مجلة تاريخ علم الأحياء . 9 (2): 235-286 . doi : 10.1007/bf00209884 . PMID 11610067. S2CID 12016920 .  
  14. ↑ ج. أوليفر؛ إي. أ. شيفر (1895). "حول التأثير الفيزيولوجي لمستخلصات الغدة النخامية وبعض الغدد الأخرى" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 18 (3): 277-279 . doi : 10.1113/jphysiol.1895.sp000565 . PMC 1514634. PMID 16992253 .  
  15. ^ ر.ه. خان (1907). "Zur Physiologie der Trachea". أرشيف التشريح وعلم وظائف الأعضاء، أرشيف التشريح وعلم وظائف الأعضاء : 398– 426.
  16. ^ هانز جانوشكي. ليو بولاك (1911). "Zur Pharmakologie der Bronchialmuskulatur" . أرشيف التجارب في علم الأمراض والصيدلة . 66 (3): 205-220 . دوى : 10.1007 / BF01841068 . S2CID 12164315 . 
  17. ↑ جيسي جي إم بولووا؛ ديفيد إم كابلان (1903). "حول استخدام كلوريد الأدرينالين تحت الجلد في علاج نوبات الربو". مجلة نيويورك الطبية والسجل الطبي: مراجعة أسبوعية للطب . 83 : 787-790 .
  18. ^ هـ. براون (1903). "Ueber den Einfluss der Vitalität der Gewebe auf die örtlichen und allgemeinen Giftwirkungen localanästhesirender Mittel und über die Bedeutung des Adrenalins for die Localanästhesie". أرشيف فور كلينيش شيرورجي . 69 : 541 – 591.
  19. ^ لاديسلاوس سيمونوفيتش (1895). "يموت وظيفة دير Nebenniere" . Archive for die gesamte Physiology des Menschen und der Tier . 64 ( 3 – 4): 97 – 164. دوى : 10.1007 / BF01661663 . S2CID 29884198 . 
  20. ↑ دبليو إتش بيتس (1896). "استخدام مستخلص كبسولة الغدة الكظرية في العين". مجلة نيويورك الطبية : 647-650 .
  21. ^ جون جيه أبيل (1899–1900). "Ueber den blutdrucksteigernden Bestandtheil der Nebenniere، das Epinephrin" . Zeitschrift für physiologische Chemie . 28 ( 3– 4): 318– 361. دوى : 10.1515/bchm2.1899.28.3-4.318 .
  22. ^ أوتو ضد فورث (1900). "Zur Kenntniss der brenzcatechinähnlichen Substanz der Nebennieren" . Zeitschrift für physiologische Chemie . 29 (2): 105-123 . دوى : 10.1515/bchm2.1900.29.2.105 .
  23. ↑ جوكيتشي تاكامين (1901). "الأدرينالين: المادة الفعالة في الغدد الكظرية وطريقة تحضيره". المجلة الأمريكية للصيدلة . 73 : 523-535 .
  24. ^ فريدمان، إي. (1906). "يموت دستور الأدرينالين" . Beiträge zur الكيمياء الفسيولوجية وعلم الأمراض . 8 : 95 - 120.
  25. ↑ آرثر ر. كوشني (1908). " تأثير المتصاوغات الضوئية" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 37 (2): 130-138 . doi : 10.1113/jphysiol.1908.sp001261 . PMC 1533541. PMID 16992920 .  
  26. ↑ إي إم تانسي (1995). " ماذا يعني الاسم؟ هنري ديل والأدرينالين، 1906" . التاريخ الطبي . 39 (4): 459-476 . doi : 10.1017/s0025727300060373 . PMC 1037030. PMID 8558993 .  
  27. ^ م. ليفاندوفسكي (1899). "Ueber die Wirkung des Nebenniereneextractes auf die Glatten Muskeln، im Besonderen des Auges". أرشيف التشريح وعلم وظائف الأعضاء، أرشيف علم وظائف الأعضاء : 360– 366.
  28. ↑ تي آر إليوت (1904). "حول تأثير الأدرينالين" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 31 (ملحق): XX– XXI. doi : 10.1113/jphysiol.1904.sp001055 . PMC 1465436 . 
  29. ^ L. Stjärne، P. Hedqvist، H. Lagercrantz، Å. وينمالم (محررون): النقل العصبي الكيميائي 75 عامًا . لندن، الصحافة الأكاديمية، 1981، ص. الثالث عشر.
  30. ^ يا. لوي (1921). "Über humale Übertragbarkeit der Herznervenwirkung. I. Mitteilung". أرشيف الطيارين لعلم وظائف الأعضاء الشامل للرجال والطبقة . 189 : 239 – 242. دوى : 10.1007 / BF01738910 . S2CID 52828335 . 
  31. ^ يا. لوي (1922). "Über humale Übertragbarkeit der Herznervenwirkung. II. Mitteilung". أرشيف الطيارين لعلم وظائف الأعضاء الشامل للرجال والطبقة . 193 : 201– 213. دوى : 10.1007 / BF02331588 . S2CID 34861770 . 
  32. ^ يا. لوي (1936). "التفاعل الكمي والنوعي بين المتعاطفين". أرشيف الطيارين لعلم وظائف الأعضاء الشامل للرجال والطبقة . 237 : 504– 514. دوى : 10.1007 / BF01753035 . S2CID 41787500 . 
  33. 1 2 ج. بارجر؛ هـ. هـ. ديل (1910). " التركيب الكيميائي والتأثير المحاكي للودي للأمينات" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 41 ( 1-2 ): 19-59 . doi : 10.1113/jphysiol.1910.sp001392 . PMC 1513032. PMID 16993040 .  
  34. 1 2 ز. م. باك: النقل الكيميائي للنبضات العصبية . في: م. ج. بارنهام، ج. بروينفيلز (محرران): اكتشافات في علم الأدوية . أمستردام، إلسيفير، 1983، المجلد 1، الصفحات 49-103. ISBN 0-444-80493-5.
  35. 1 2 هـ. بلاشكو (1972). “مقدمة: الكاتيكولامينات 1922-1971”. في: H. Blaschko und E. Muscholl (محرر): الكاتيكولامينات . برلين: سبرينغر-فيرلاغ. ص 1-15. رقم ISBN 0-387-05517-7.
  36. ↑ إتش إتش ديل (1934). "تسمية الألياف في الجهاز العصبي اللاإرادي وتأثيراتها" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 80 (ملحق): 10P–11. doi : 10.1113/jphysiol.1934.sp003110 . PMC 1394004 . 
  37. 1 2 هيرمان بلاشكو (1987). "نصف قرن من البحث في التخليق الحيوي للكاتيكولامين". مجلة طب القلب التطبيقي : 171-183 .
  38. ^ بيتر هولتز. رودولف هايز؛ كاتي لودتكي (1939). "Fermentativer Abbau von l-Dioxyphenylalanin (Dopa) durch Niere". أرشيف Naunyn-Schmiedebergs لعلم الأدوية وعلم الأمراض التجريبي . 191 : 87– 118. دوى : 10.1007 / BF01994628 . S2CID 46334627 . 
  39. ↑ هيرمان بلاشكو (1939). "التأثير النوعي لإنزيم ديكاربوكسيلاز ل -دوبا" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 96 (ملحق): 50-51. doi : 10.1113/jphysiol.1939.sp003786 . PMC 1393737 . 
  40. ^ ب. هولتز (1939). "دوباديكاربوكسيلاز". يموت Naturwissenschaften . 27 (43): 724– 725. بيب كود : 1939NW .....27..724H . دوى : 10.1007/bf01494245 .
  41. ↑ إديث بولبرينغ (1949). "مثيلة النورأدرينالين بواسطة نسيج الغدة الكظرية المفروم" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 4 (3): 234-244 . doi : 10.1111/j.1476-5381.1949.tb00542.x . PMC 1509915. PMID 18141084 .  
  42. ↑ يوليوس أكسلرود (1962). "تنقية وخواص إنزيم فينيل إيثانولامين- ن -ميثيل ترانسفيراز" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 237 (5): 1657-1660 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)83758-4 . PMID 13863458 . 
  43. ↑ ماري ليلياس كريستيان هير (1928). " أكسيداز التيرامين. 1. نظام إنزيمي جديد في الكبد" . مجلة الكيمياء الحيوية . 22 (4): 968-979 . doi : 10.1042/bj0220968 . PMC 1252213. PMID 16744124 .  
  44. ^ هيرمان بلاشكو. ديريك ريختر وهانز شلوسمان (1937). "أكسدة الأدرينالين والأمينات الأخرى" . مجلة الكيمياء الحيوية . 31 (12): 2187-2196 . دوى : 10.1042 / bj0312187 . بمك 1267198 . بميد 16746563 .  
  45. ↑ يوليوس أكسلرود (1962). "مثيلة الأدينين والإبينفرين والكاتيكولات الأخرى". مجلة ساينس . 126 (3270): 400-401 . doi : 10.1126/science.126.3270.400 . PMID 13467217 . 
  46. ↑ قضية الولايات المتحدة ضد أويلر (1945). "مادة رافعة للضغط تحاكي الجهاز العصبي الودي في مستخلصات أعضاء الحيوانات". مجلة نيتشر . 156 (3949): 18-19 . Bibcode : 1945Natur.156...18V . doi : 10.1038/156018b0 . S2CID 4100718 . 
  47. 1 2 الولايات المتحدة ضد أويلر (1946). "هرمون إرغون محاكي للودي محدد في الألياف العصبية الأدرينالية (سيمباثين) وعلاقته بالأدرينالين والنورأدرينالين". مجلة Acta Physiologica Scandinavica . 12 : 73-97 . doi : 10.1111/j.1748-1716.1946.tb00368.x .
  48. ↑ دبليو إس بيرت (1938). "طبيعة السيمباثين الطحالي" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 108 (4): 491-501 . doi : 10.1113/jphysiol.1949.sp004352 . PMC 1392468. PMID 16991880 .  
  49. 1 2 بيتر هولتز؛ كارتل كريدنر وغونتر كرونبيرج (1947). "Über das Sympathicomimetische pressorische Prinzip des Harns ("Urosympathin")". أرشيف Naunyn-Schmiedebergs لعلم الأدوية وعلم الأمراض التجريبي . 204 ( 1 – 3): 228 – 243. دوى : 10.1007 / BF00738347 . S2CID 43098228 . 
  50. ↑ هنري هالت ديل: مغامرات في علم الأدوية. مع رحلات في علم الأدوية الذاتي . دار بيرغامون للنشر، لندن 1953، ص 98.
  51. ↑ مارث فوغت (1954). "تركيز السيمباثين في أجزاء مختلفة من الجهاز العصبي المركزي في الظروف الطبيعية وبعد تناول الأدوية" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 123 (3): 451-481 . doi : 10.1113/jphysiol.1954.sp005064 . PMC 1366219. PMID 13152692 .  
  52. ↑ أ. دالستروم؛ ك. فوكس (1964). "دليل على وجود خلايا عصبية أحادية الأمين في الجهاز العصبي المركزي. 1. إثبات وجود أحاديات الأمين في أجسام خلايا جذع الدماغ". مجلة علم وظائف الأعضاء الإسكندنافية . 62، ملحق 247: 1-55 .
  53. ↑ أ. بيرتلر؛ إ. روزنغرين (1959). "وجود وتوزيع الدوبامين في الدماغ والأنسجة الأخرى". إكسبيرينتيا . 15 (1): 10-11 . doi : 10.1007 / bf02157069 . PMID 13619664. S2CID 1970402 .  
  54. ↑ أرفيد كارلسون (1959). "وجود وتوزيع ودور الكاتشولامينات الفيزيولوجي في الجهاز العصبي" . مراجعات علم الأدوية . 11 (2، الجزء 2): 490-493 . doi : 10.1016/S0031-6997(25)07428-9 . PMID 13667431 . 
  55. ^ ه. إيرينجر. أو.هورنيكيويتش (1960). "الحصول على النورادرينالين والدوبامين (3-هيدروكسيتيرامين) في نشأة الإنسان وتحسينه في أنظمة خارج الهرمية". كلينيش ووخنشريفت . 38 (24): 1236-1239 . دوى : 10.1007 / BF01485901 . بميد 13726012 . S2CID 32896604 .  
  56. ↑ أوليه هورنيكويتش: من الدوبامين إلى مرض باركنسون: سجل بحث شخصي . في: فريد سامسون، جورج أدلمان (محرران): علم الأعصاب: مسارات الاكتشاف II . بازل، بيركهاوزر، 1992، ص 125-147.
  57. 1 2 ح. بلاشكو؛ م ويلش (1953). "توطين الأدرينالين في جزيئات السيتوبلازم في النخاع الكظري البقري". أرشيف Naunyn-Schmiedebergs لعلم الأدوية وعلم الأمراض التجريبي . 219 ( 1– 2): 17– 22. دوى : 10.1007/BF00246245 . بميد 13099333 . S2CID 26532902 .  
  58. ↑ نيلز-أكي هيلارب؛ ستين لاغيرستيدت؛ بوديل نيلسون (1954). "عزل جزء حبيبي من لب الغدة الكظرية، يحتوي على الكاتيكولامينات المحاكية للودي". مجلة Acta Physiologica Scandinavica . 29 ( 2-3 ): 251-263 . doi : 10.1111/j.1748-1716.1953.tb01022.x . PMID 13114000 . 
  59. ↑ يو إس فون أويلر؛ إن. أ. هيلارب (1956). "دليل على وجود النورأدرينالين في البنى المجهرية للمحاور العصبية الأدرينالية". مجلة نيتشر . 177 (4497): 44-45 . Bibcode : 1956Natur.177...44E . doi : 10.1038/177044b0 . PMID 13288591. S2CID 4214745 .  
  60. ^ إي دي روبرتيس. أماندا بيليجرينو دي إيرالدي؛ جورجينا رودريغيز دي لوريس أرنيز؛ لويس م. زيهر (1965). "الحويصلات المتشابكة من منطقة تحت المهاد الجرذية. العزلة ومحتوى النوربينفرين ". علوم الحياة . 4 (2): 193–201 . دوى : 10.1016/0024-3205(65)90119-0 . بميد 14288585 . 
  61. ^ إتش جي شومان. هـ. جروبيكر (1958). "Über den Noradrenalin- und ATP-Gehalt Sympathischer Nerven". أرشيف Naunyn-Schmiedebergs لعلم الأدوية وعلم الأمراض التجريبي . 233 (3): 296-300 . دوى : 10.1007 / BF00245643 . S2CID 29615845 . 
  62. ↑ أ. ثوريسون-كلاين (1983). "الإخراج الخلوي من حويصلات كبيرة وصغيرة ذات لب كثيف في النهايات العصبية النورأدرينالية". علم الأعصاب . 10 (2): 245-252 . doi : 10.1016/0306-4522(83)90132-X . PMID 6633860. S2CID 22592654 .  
  63. ↑ ج. أكسلرود؛ هـ. ويل-مالهيرب؛ ر. تومشيك (1959). "التوزيع الفيزيولوجي للإبينفرين H3 ومستقلبه الميتانفرين". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 127 (4): 251-256 . doi : 10.1016/S0022-3565(25)25695-6 . PMID 13795315 . 
  64. ↑ إل جي ويتبي؛ جيه أكسلرود؛ إتش ويل-مالهيرب (1961). "مصير النورإبينفرين H3 في الحيوانات". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 132 (2): 193-201 . doi : 10.1016/S0022-3565(25)26027-X . PMID 13784801 . 
  65. ^ أ . فروليك. أو. لوي (1910). "Über eine Steigerung der Adrenalinempfindlichkeit durch Cocaïn" . أرشيف التجارب في علم الأمراض والصيدلة . 62 ( 2 – 3): 159 – 169. دوى : 10.1007 / BF01840652 . S2CID 43503888 . 
  66. ↑ إي. موشول (1961). "تأثير الكوكايين والأدوية ذات الصلة على امتصاص النورأدرينالين بواسطة القلب والطحال" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 16 (3): 352-359 . doi : 10.1111/j.1476-5381.1961.tb01095.x . PMC 1482029. PMID 13727081 .  
  67. ↑ جي. هيرتينغ؛ جيه. أكسلرود (1961). " مصير النورأدرينالين المُشعّ بالتريتيوم في النهايات العصبية الودية". مجلة نيتشر . 192 (4798): 172-173 . Bibcode : 1961Natur.192..172H . doi : 10.1038/192172a0 . PMID 13906919. S2CID 4188539 .  
  68. ↑ ليزلي إل. إيفرسن: امتصاص وتخزين النورأدرينالين في الأعصاب الودية . مطبعة الجامعة، كامبريدج 1967.
  69. ↑ يو. تريندلنبورغ (1986). " أنظمة الأيض المشاركة في تعطيل الكاتيكولامينات". أرشيفات ناونين-شميديبيرغ لعلم الأدوية . 332 (3): 201-297 . doi : 10.1007/BF00504854 . PMID 3713866. S2CID 44614695 .  
  70. ↑ إتش إتش ديل (1906). " حول بعض التأثيرات الفيزيولوجية للإرغوت" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 34 (3): 163-206 . doi : 10.1113/jphysiol.1906.sp001148 . PMC 1465771. PMID 16992821 .  
  71. ^ ماكس هارتمان. هانز إيسلر (1939). "الدستور الكيميائي والصيدلة الدوائية في 2-Stellung substituierten Imidazolinen". أرشيف Naunyn-Schmiedebergs لعلم الأدوية وعلم الأمراض التجريبي . 192 ( 2 – 5): 141 – 154. دوى : 10.1007 / BF01924807 . S2CID 40545320 . 
  72. ↑ مارك نيكرسون (1949). "علم الأدوية لحصار الأدرينالين". مراجعات علم الأدوية . 1 : 27-101 . doi : 10.1016/S0031-6997(25)07066-8 .
  73. ^ هيريبرت كونزيت. ريتشارد روسلر (1940). "Ver suchsanordnung zu Unter suchungen an der Bronchialmuskulatur". أرشيف Naunyn-Schmiedebergs لعلم الأدوية وعلم الأمراض التجريبي . 195 : 71– 74. دوى : 10.1007 / BF01861842 . S2CID 27059235 . 
  74. ^ هيريبرت كونزيت (1941). "Neue broncholytisch hochwirksame Körper der Adrenalinreihe". أرشيف Naunyn-Schmiedebergs لعلم الأدوية وعلم الأمراض التجريبي . 197 : 27– 40. دوى : 10.1007/BF01936304 . S2CID 5181392 . 
  75. ↑ هـ. كونزيت (1981). "حول اكتشاف الإيزوبرينالين". اتجاهات في العلوم الدوائية . 2 : 47-49 . doi : 10.1016/0165-6147(81)90259-5 .
  76. ↑ والتر سنيدر: اكتشاف الأدوية: تطور الأدوية الحديثة . جون وايلي وأولاده، تشيتشستر، 1985، ص 103. ISBN 0 471 90471 6.
  77. 1 2 ريموند ب. ألكويست (1948). " دراسة لمستقبلات الأدرينالين". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء . 153 (3): 586-600 . doi : 10.1152/ajplegacy.1948.153.3.586 . PMID 18882199. S2CID 1518772 .  
  78. ^ إيفار فون كوجيلجن. كلاوس ستارك (1991). "انتقال النورادرينالين-ATP المشترك في الجهاز العصبي الودي". الاتجاهات في العلوم الدوائية . 12 (9): 319-324 . دوى : 10.1016/0165-6147(91)90587-I . بميد 1658999 . 
  79. ↑ سي إي باول؛ آي إتش سلاتر (1958). "حجب مستقبلات الأدرينالين المثبطة بواسطة نظير ثنائي الكلور من إيزوبروتيرينول". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 122 (4): 480-488 . doi : 10.1016/S0022-3565(25)12002-8 . PMID 13539775 . 
  80. ↑ نيل سي. موران؛ مارجوري إي. بيركنز (1958). "حصار الأدرينالين في قلب الثدييات بواسطة نظير ثنائي الكلور من إيزوبروتيرينول". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 124 : 222-237 .
  81. ↑ جيه دبليو بلاك؛ إيه إف كروثر؛ آر جي شانكس؛ إيه سي دورنهورست (1964). "مضاد جديد لمستقبلات بيتا الأدرينالية". مجلة لانسيت . 283 (7342): 1080-1081 . doi : 10.1016/S0140-6736(64)91275-9 . PMID 14132613 . 
  82. ↑ إيه إم لاندز؛ إيه أرنولد؛ جيه بي مكوليف؛ إف بي لودوينا؛ تي جي براون (1967). "تمييز أنظمة المستقبلات المنشطة بواسطة الأمينات المحاكية للودي". نيتشر . 214 ( 5088): 597-598 . Bibcode : 1967Natur.214..597L . doi : 10.1038/214597a0 . PMID 6036174. S2CID 4165965 .  
  83. ↑ يوهان زاغسما؛ ستيفان ر. ناهورسكي (1990). "هل مستقبلات بيتا الأدرينالية في الخلايا الدهنية نموذج أولي لمستقبلات بيتا 3 الأدرينالية المستنسخة حديثًا؟". اتجاهات في العلوم الدوائية . 11 (1): 3-7 . doi : 10.1016/0165-6147(90)90032-4 . PMID 2155496 . 
  84. ↑ أنتوني ب. نيكولاس؛ فينسنت بيريبون؛ توماس هوكفلت (1993). "توزيعات الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) لأنواع فرعية من مستقبلات ألفا-2 الأدرينالية في دماغ الفئران: دراسة تهجين موضعي". مجلة علم الأعصاب المقارن . 328 (4): 575-594 . doi : 10.1002/cne.903280409 . PMID 8381444. S2CID 25109961 .  
  85. ↑ كلاوس ستارك (2001). " المستقبلات الذاتية قبل المشبكية في العقد الثالث: التركيز على مستقبلات ألفا 2 الأدرينالية". مجلة الكيمياء العصبية . 78 (4): 685-693 . doi : 10.1046/j.1471-4159.2001.00484.x . PMID 11520889. S2CID 82607249 .  
  86. ↑ رالف جيلسباخ، لوتز هاين: مستقبلات ما قبل المشبك الأيضية للأستيل كولين والأدرينالين/النورأدرينالين . في: توماس سي. سودوف، كلاوس ستارك (محرران): علم أدوية إطلاق الناقلات العصبية. دليل علم الأدوية التجريبي 184. سبرينغر، برلين 2008، ص 261-288. ISBN 978-3-540-74804-5.
  87. ↑ سالومون ز. لانجر (1974). "التنظيم قبل المشبكي لإطلاق الكاتيكولامينات". علم الأدوية الكيميائية الحيوية . 23 (13): 1793-1800 . doi : 10.1016/0006-2952(74)90187-7 . PMID 4617579 . 
  88. ^ بيتر هولتز. كارل كريدنر؛ فولفجانج كويب (1942). "Die enzymatische Entstehung von Oxytyramin im Organismus und die physiologische Bedeutung der Dopadecarboxylase". أرشيف Naunyn-Schmiedebergs لعلم الأدوية وعلم الأمراض التجريبي . 200 ( 2– 5): 356– 388. دوى : 10.1007/BF01860725 . S2CID 34006359 . 
  89. ↑ جون نيلسون إيبل (1964). "آلية مقترحة لتأثير الدوبامين المثبط للنشاط في الكلاب المخدرة". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 145 : 64-70 . doi : 10.1016/S0022-3565(25)26824-0 . PMID 14209513 . 
  90. ↑ ريتشارد أ. ف. ديكسون؛ برايان ك. كوبيلكا؛ ديفيد ج. سترادر؛ وآخرون (1986). "استنساخ الجين والحمض النووي المكمل لمستقبلات بيتا الأدرينالية لدى الثدييات وتماثلها مع الرودوبسين". مجلة نيتشر . 321 (6065): 75-79 . Bibcode : 1986Natur.321...75D . doi : 10.1038/321075a0 . PMID 3010132. S2CID 4324074 .   
  91. ↑ دانيال م. روزنباوم؛ تشنغ تشانغ؛ جوزيف أ. ليونز؛ وآخرون (2011). "بنية ووظيفة مُركّب مُحفّز غير قابل للانعكاس-مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية" . مجلة نيتشر . 469 (7329): 236-240 . Bibcode : 2011Natur.469..236R . doi : 10.1038/nature09665 . PMC 3074335. PMID 21228876 .   
  92. ↑ روبرت فريدريكسون؛ مالين سي. لاغرستروم؛ لارس-غوستاف لوندين؛ هيلجي بي. شيوث (2003). "مستقبلات البروتين G المقترنة في الجينوم البشري تُشكّل خمس عائلات رئيسية. التحليل التطوري، ومجموعات الجينات المتشابهة، والبصمات الجينية". علم الأدوية الجزيئي . 63 (6): 1256-1272 . doi : 10.1124/mol.63.6.1256 . PMID 12761335. S2CID 11203506 .  

للمزيد من القراءة

  • زينون م. باك: النقل الكيميائي للنبضات العصبية . في: إم جيه بارنهام، جيه بروينفيلز (محرران): اكتشافات في علم الأدوية. المجلد 1: علم الأدوية النفسية والعصبية . أمستردام: إلسيفير، 1983، ص  49-103. ISBN 0-444-80493-5.
  • إم آر بينيت (1999). "مئة عام من الأدرينالين: اكتشاف المستقبلات الذاتية". مجلة البحوث السريرية للجهاز العصبي الذاتي . 9 (3): 145-149 . doi : 10.1007/BF02281628 . PMID 10454061. S2CID 20999106 .  
  • هيرمان بلاشكو (1987). "نصف قرن من البحث في التخليق الحيوي للكاتيكولامين". مجلة طب القلب التطبيقي : 171-183 .
  • جوزيف دونرير، فريد ليمبيك: "الأدرينالين، والنورأدرينالين، والدوبامين: الكاتيكولامينات". في: اللغات الكيميائية للجهاز العصبي . بازل، كارغر، 2006، ص  150-160.
  • بول ترندلينبورج: "الأدرينالين والأدرينالين فيرفاندتي سوستانزين". في: آرثر هيفتر ، الطبعة: Handbuch der experienceellen Pharmakologie المجلد 2 الجزء 2. برلين: يوليوس سبرينغر، 1924، ص  1130-1293.