ليفونانترادول
 | |
| البيانات السريرية | |
|---|---|
| رمز ATC |
|
| المعرفات | |
| |
| رقم CAS |
|
| معرف PubChem |
|
| كيم سبايدر |
|
| جامعة يوني |
|
| لوحة معلومات CompTox ( EPA ) |
|
| البيانات الكيميائية والفيزيائية | |
| صيغة | ج 27 ح 35 ن 2أ 4 |
| الكتلة المولية | 437.580 جرام مول -1 |
| نموذج ثلاثي الأبعاد ( JSmol ) |
|
| |
| |
| (يؤكد) | |
ليفونانترادول ( CP 50,556-1 ) هو نظير صناعي للدرونابينول (مارينول) طورته شركة فايزر في ثمانينيات القرن العشرين . وهو أقوى بنحو 30 مرة من رباعي هيدروكانابينول ، ويُظهِر تأثيرات مضادة للقيء ومسكنة للألم من خلال تنشيط مستقبلات الكانابينويد CB 1 وCB 2. [1] لا يُستخدم ليفونانترادول حاليًا في الطب حيث يُعتقد أن الدرونابينول أو النابيلون أكثر فائدة لمعظم الحالات، ومع ذلك، فإنه يستخدم على نطاق واسع في البحث في التطبيقات العلاجية المحتملة للقنب. [2] [3] [4]
الديناميكية الدوائية
يعتبر ليفونانترادول منشطًا كاملًا لمستقبلات سي بي 1. تنتمي مستقبلات القنب إلى عائلة مستقبلات البروتين ج المقترنة (GPCRs)، وتعمل القنبيات الذاتية بشكل طبيعي على تنشيط مستقبلات البروتين ج المقترنة. تعمل مستقبلات البروتين ج المقترنة على تعديل تثبيط أدينيلات سيكليز وتراكم الرسول الثاني، أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (cAMP). يعد مستقبل سي بي 1 أكثر مستقبلات البروتين ج المقترنة شيوعًا في الجهاز العصبي المركزي. يؤدي تنشيط مستقبلات سي بي 1 إلى تقليل توصيل الكالسيوم وزيادة توصيل البوتاسيوم في الدماغ. تعمل إشارات سي بي بشكل طبيعي على تعديل النقل المشبكي وتتوسط النشاط النفسي، وتحاكي القنبيات الاصطناعية نفس هذه الإجراءات. على الرغم من أن فعالية ليفونانترادول تعتمد على مستوى نشاط مستقبلات البروتين ج المقترنة، إلا أن المستقبلات الكاملة مثل ليفونانترادول لديها القدرة على تنشيط مستقبلات البروتين ج المقترنة وتحويل ألفا ج إلى حالة تقارب عالية لـ GTP أو حالة تقارب منخفضة لـ GDP. تشير الدراسات السابقة إلى أن الليفونانترادول يتمتع بتقارب ارتباط وفعالية أعلى من القنب الصناعي المماثل الآخر (على سبيل المثال Δ 9 -THC).
الحركية الدوائية
على الرغم من أن ليفونانترادول قد تم اختباره على نطاق واسع على الحيوانات بما في ذلك القطط والقوارض والقرود غير البشرية، فقد تم اختباره أيضًا بين مرضى السرطان في التجارب السريرية. يتم إعطاء ليفونانترادول عادةً عن طريق الحقن العضلي (IM)، ومع ذلك يمكن إعطاؤه أيضًا عن طريق الفم. يمكن أن تتراوح الجرعة من 0.25 مجم إلى 3.0 مجم كل 2-4 ساعات، ويبلغ عمر النصف 1-2 ساعة. من أجل إعطاء ليفونانترادول عن طريق الحقن العضلي، يجب إذابة الدواء في 5٪ إيثانول و 5٪ مستحلب و 90٪ محلول ملحي معقم. تعبر القنب الصناعي مثل ليفونانترادول بسهولة حاجز الدم في الدماغ لأنها شديدة المحبة للدهون ولها أوزان جزيئية منخفضة. التوافر البيولوجي لليفونانترادول متغير بسبب التمثيل الغذائي للمرور الأول.
علاج
تم اختبار ليفونانترادول سريريًا على مرضى السرطان لتخفيف الألم وفوائده المضادة للقيء. غالبًا ما يصاب مرضى السرطان الذين يتحملون العلاج الكيميائي بالغثيان الشديد، وقد تم اختبار ليفونانترادول لتقليل أعراض القيء هذه. غالبًا ما يتم استخدامه بدلاً من THC لأنه يتمتع بفعالية أعلى. يعمل ليفونانترادول أيضًا على مسارات الألم في الجهاز العصبي المركزي، مما يمكن الدواء من تخفيف الألم. أظهرت الدراسات غياب الآثار الجانبية القيء خلال نصف عمر ليفونانترادول المُدار. تشير دراسات أخرى إلى أن منبهات القنب يمكن أن تعمل كمضاد للألم الأفيوني. توجد مستقبلات القنب في مسارات الألم ، ويمكن لمستقبلات القنب أن تعزز نقل الإشارة في قنوات TRP. على الرغم من أن ليفونانترادول يخفف الألم الناتج عن الألم وما بعد الجراحة، ويقلل من الغثيان، ويحسن التشنج بالإضافة إلى كونه أكثر فعالية من الأدوية الوهمية، إلا أنه لم تتم الموافقة عليه كدواء قانوني. توصل الباحثون إلى أن الليفونانترادول ليس أكثر فعالية من الكودايين ، ولهذا السبب لا يوصون بالتوسع في الممارسة السريرية.
تأثيرات جانبية
تشمل الآثار الجانبية لليفونانترادول تدلي الجفون والتخدير والترنح لدى الرئيسيات غير البشرية. وفي القوارض، تشمل الأعراض خللًا في المزاج وضعفًا في الذاكرة وعدم تنسيق الحركة وانخفاض التركيز والارتباك. كما يقلل الليفونانترادول من استجابة الارتعاش. وفي البشر، تشمل الآثار الجانبية جفاف الفم والنعاس والدوار وتغير الإدراك والتخدير الخفيف وقلة التركيز. يمكن أن يسبب زيادة في معدل ضربات القلب وانخفاض ضغط الدم. نادرًا ما تحدث أعراض النشوة لدى الأشخاص.
توليف
تكوين ملح دان بين 3،5- ثنائي ميثوكسي أنيلين وإيثيل أسيتو أسيتات متبوعًا باختزال بوروهيدرات يعطي السينثون 1. يتم حماية المجموعة الأمينية بواسطة rxn باستخدام كلورو فورمات الإيثيل ، ويتم تصبين المجموعة الإسترية، ثم يؤدي حلقي الماء باستخدام حمض البوليفوسفوريك إلى نظام حلقة ثنائي هيدروكينولين ( 2 ). يتبع إزالة الحجب باستخدام HBr إيثر الهيدروكسيل الفينول غير المخلب يعطي 3. يؤدي العلاج باستخدام NaH وفورمات الإيثيل إلى كل من فورميل N وفورميل C للميثيلين النشط لإعطاء 4. إضافة مايكل لميثيل فينيل كيتون (MVP) تليها معالجات قاعدية متتالية لإزالة مجموعة فورميل C المنشطة ثم لإكمال حلقة روبنسون لإعطاء 5 . يقلل الليثيوم الموجود في الأمونيا السائلة من الارتباط الأوليفيني ويكمل الأسيتيل المتتالي واختزالات بوروهيدرات الصوديوم تخليق النانترادول ( 6 ).
المركبات ذات الصلة
كما تم تطوير العديد من المركبات الأخرى المشابهة لليفونانترادول في نفس الوقت، بما في ذلك CP 42,096 و CP 47,497 و CP 55,940 و CP 55,244 . المشتق الديساسيتيل لليفونانترادول (DALN أو CP 54,939) ومشتقه N -methyl، بالإضافة إلى نظيرته رباعية الحلقات، جميعها لها نشاط مماثل لليفونانترادول نفسه. [7]
ديساسيتيلفونانترادول، 80286-75-5 [8] (أعلى اليسار)، و N- ميثيل-DALN (أعلى اليمين)، ومشتق رباعي الحلقات (أسفل)
انظر أيضا
ملحوظات
- ^ Little PJ, Compton DR, Johnson MR, Melvin LS, Martin BR (ديسمبر 1988). "علم الأدوية والانتقائية الفراغية للقنب الجديد هيكليًا في الفئران". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 247 (3): 1046-1051. PMID 2849657.
- ^ Tramèr MR, Carroll D, Campbell FA, Reynolds DJ, Moore RA, McQuay HJ (يوليو 2001). "القنب للسيطرة على الغثيان والقيء الناجم عن العلاج الكيميائي: مراجعة منهجية كمية". BMJ . 323 (7303): 16–21. doi :10.1136/bmj.323.7303.16. PMC 34325. PMID 11440936 .
- ^ Campbell FA, Tramèr MR, Carroll D, Reynolds DJ, Moore RA, McQuay HJ (يوليو 2001). "هل القنب خيار علاجي فعال وآمن في علاج الألم؟ مراجعة منهجية نوعية". BMJ . 323 (7303): 13–16. doi :10.1136/bmj.323.7303.13. PMC 34324. PMID 11440935 .
- ^ بن عمار م (أبريل 2006). "الكانابينويدات في الطب: مراجعة لإمكاناتها العلاجية". مجلة علم الأدوية العرقية . 105 (1-2): 1-25. CiteSeerX 10.1.1.180.308 . doi :10.1016/j.jep.2006.02.001. PMID 16540272.
- ^ جونسون إم آر، ميلن جي إم (1980). "الاكتشافات الحديثة في البحث عن مسكنات غير أفيونية". مجلة الكيمياء غير المتجانسة . 17 (8): 1817-1820. doi :10.1002/jhet.5570170841.
- ^ Sheshenev AE, Boltukhina EV, Hii KK (مايو 2013). "Levonantradol: asymmetric synthesis and structure analysis". Chemical Communications . 49 (35): 3685–3687. doi :10.1039/C3CC41388H. PMID 23535893.
- ^ Howlett AC, Johnson MR, Melvin LS, Milne GM (مارس 1988). "مسكنات القنب غير التقليدية تمنع أدينيلات سيكليز: تطوير نموذج مستقبل القنب". علم الأدوية الجزيئي . 33 (3): 297-302. PMID 3352594.
- ^ CID 5488671 من PubChem
مراجع
- Childers SR (مارس 2006). "تنشيط البروتينات ج في الدماغ بواسطة القنب الداخلي والخارجي". مجلة AAPS . 8 (1): E112–E117. doi :10.1208/aapsj080113. PMC 2751429. PMID 16584117 .
- Hosking RD, Zajicek JP (يوليو 2008). "الإمكانات العلاجية للقنب في طب الألم". المجلة البريطانية للتخدير . 101 (1): 59-68. doi : 10.1093/bja/aen119 . PMID 18515270.
- McCarthy LE, Borison HL (Aug–Sep 1981). "النشاط المضاد للقيء لـ N-methyllevonantradol وnabilone في القطط المعالجة بالسيسبلاتين". مجلة الصيدلة السريرية . 21 (S1): 30S–37S. doi :10.1002/j.1552-4604.1981.tb02570.x. PMID 6271834. S2CID 37795897.
- Milewich L, Gant NF, Schwarz BE, Chen GT, MacDonald PC (مارس 1979). "نشاط 5 ألفا ريدكتاز في المشيمة البشرية". المجلة الأمريكية لأمراض النساء والولادة . 133 (6): 611-617. doi :10.1016/0002-9378(79)90006-1. PMID 34324.
