الأرتيميسينين

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 9 صور
الموسوعة الحرة

الأرتيميسينين
البيانات السريرية
نطق/ ɑːr tɪˈmɪsɪnɪn /​​​​​​​​​
أسماء أخرىالأرتيميسينين، تشينغهاوسو
طرق
الإدارة		شفوي
رمز ATC
  • P01BE01 ( منظمة الصحة العالمية )
المعرفات
  • (3 R ، 5a S ، 6 R ، 8a S ، 9 R ، 12 S ، 12a R )-أوكتاهيدرو-3،6،9-ثلاثي ميثيل-3،12-إيبوكسي-12 H- بيرانو[4،3- ج ]-1،2-بنزوديوكسيبين-10(3 H )-واحد
رقم CAS
  • 63968-64-9 يفحصي
معرف PubChem
  • 68827
كيم سبايدر
  • 62060 يفحصي
جامعة يوني
  • 9RMU91N5K2
كيج
  • د02481 يفحصي
تشيبي
  • تشيبي:223316 يفحصي
المختبر الكيميائي الأوروبي
  • مختبر الكيمياء الأوروبي رقم 567597 ☒ن
لوحة معلومات CompTox ( EPA )
  • رقم تعريف DTXSID2040652
بطاقة معلومات وكالة المواد الكيميائية الأوروبية100.110.458
البيانات الكيميائية والفيزيائية
صيغةج 15 ح 22 أ 5
الكتلة المولية282.336  جرام مول -1
نموذج ثلاثي الأبعاد ( JSmol )
  • صورة تفاعلية
كثافة1.24 ± 0.1 جم/سم 3
نقطة الانصهار152 إلى 157 درجة مئوية (306 إلى 315 درجة فهرنهايت)
نقطة الغليانيتحلل
  • O=C3O[C@@H]4O[C@@]1(OO[C@@]42[C@@H](CC1)[C@H](C)CC[C@H]2[C@H]3C)C
  • InChI=1S/C15H22O5/c1-8-4-5-11-9(2)12(16)17-13-15(11)10(8)6-7-14(3,18-13)19- 20-15/h8-11,13H,4-7H2,1-3H3/t8-,9-,10+,11+,13-,14-,15-/m1/s1 يفحصي
  • المفتاح:BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N يفحصي
 ☒نيفحصي (ما هذا؟) (تأكد)  

الأرتيميسينين ( / ˌɑːrtɪˈmiːsɪnɪn / ) ومشتقاته شبه الاصطناعية هي مجموعة من الأدوية المستخدمة في علاج الملاريا الناتجة عن المتصورة المنجلية . [1] تم اكتشافه في عام 1972 من قبل تو يويو ، التي تقاسمت جائزة نوبل في الفسيولوجيا أو الطب لعام 2015 لاكتشافها . [ 2 ] أصبحت العلاجات المركبة القائمة على الأرتيميسينين (ACTs) الآن علاجًا قياسيًا في جميع أنحاء العالم لملاريا المتصورة المنجلية بالإضافة إلى الملاريا الناتجة عن أنواع أخرى من المتصورة . [3] يتم استخراج الأرتيميسينين من نبات الشيح الحولي (الشيح الحلو) وهو عشب يستخدم في الطب التقليدي الصيني . يمكن إنتاج مركب أولي باستخدام الخميرة المعدلة وراثيًا ، وهي أكثر كفاءة بكثير من استخدام النبات. [4]

الأرتيميسينين ومشتقاته عبارة عن لاكتونات سيسكيتيربين تحتوي على جسر بيروكسيد غير عادي . حلقة البيروكسيد 1,2,4-تريوكسان هذه مسؤولة عن خصائصها المضادة للملاريا. هناك عدد قليل من المركبات الطبيعية الأخرى التي تحتوي على جسر بيروكسيد كهذا معروفة. [5]

تم استخدام الأرتيميسينين ومشتقاته لعلاج عدوى الملاريا والديدان الطفيلية . تشمل مزايا هذه العلاجات مقارنة بمضادات الطفيليات الأخرى القضاء السريع على الطفيليات وفعاليتها الأوسع عبر دورة حياة الطفيلي؛ تشمل عيوبها انخفاض التوافر البيولوجي ، وخصائص الحركية الدوائية الضعيفة ، والتكلفة العالية. [6] [7] وعلاوة على ذلك، فإن استخدام الدواء بمفرده كعلاج وحيد لا ينصح به صراحةً من قبل منظمة الصحة العالمية ، [8] حيث كانت هناك علامات على أن طفيليات الملاريا تطور مقاومة للدواء. [9] تشكل العلاجات المركبة ، التي تتميز بالأرتيميسينين أو مشتقاته إلى جانب بعض الأدوية المضادة للملاريا الأخرى، نظام العلاج القياسي المعاصر للملاريا. [10]

الاستخدام الطبي

توصي منظمة الصحة العالمية (WHO) باستخدام الأرتيميسينين أو أحد مشتقاته - عادةً بالاشتراك مع عقار شريك أطول أمدًا - كعلاج أولي لجميع حالات الملاريا. [3] بالنسبة للملاريا غير المعقدة ، توصي منظمة الصحة العالمية بثلاثة أيام من العلاج عن طريق الفم بأي من العلاجات المركبة الخمسة القائمة على الأرتيميسينين (ACTs): أرتيميثير / لوميفانترين ، أرتيسونات / أمودياكين (ASAQ)، أرتيسونات / ميفلوكين ، ديهيدرو أرتيميسينين / بيبيراكين ، أو أرتيسونات / سلفادوكسين / بيريميثامين . [3] في كل من هذه التركيبات، يقتل مشتق الأرتيميسينين الطفيليات بسرعة، ولكن يتم تطهيره بسرعة من الجسم. [11] يقتل العقار الشريك الأطول أمدًا الطفيليات المتبقية ويوفر بعض الحماية المستمرة من إعادة العدوى. [12]

بالنسبة للملاريا الشديدة ، توصي منظمة الصحة العالمية بالعلاج الوريدي أو العضلي باستخدام مشتق الأرتيميسينين أرتيسونات لمدة 24 ساعة على الأقل. [13] يستمر علاج الأرتيسونات حتى يصبح الشخص المعالج في حالة جيدة بما يكفي لتناول الدواء عن طريق الفم. ثم يتم إعطاؤهم دورة مدتها ثلاثة أيام من العلاج المركب باستخدام الأرتيسونات، للملاريا غير المعقدة. [13] في حالة عدم توفر الأرتيسونات، توصي منظمة الصحة العالمية بالحقن العضلي لمشتق الأرتيميسينين الأقل قوة أرتيميثير . [14] بالنسبة للأطفال الذين تقل أعمارهم عن ست سنوات، إذا لم يتوفر الأرتيسونات المحقون، توصي منظمة الصحة العالمية بإعطائهم الأرتيسونات عن طريق المستقيم، ثم إحالتهم إلى منشأة بها الموارد لمزيد من الرعاية. [13]

لا تستخدم مادة الأرتيميسينين للوقاية من الملاريا بسبب نشاطها القصير للغاية ( نصف عمر العقار). ولكي تكون فعالة، يجب تناولها عدة مرات في اليوم. [ بحاجة لمصدر ]

موانع الاستعمال

توصي منظمة الصحة العالمية بتجنب العلاج بمضادات الأرتيميسينين للنساء في الثلث الأول من الحمل بسبب نقص الأبحاث حول سلامة الأرتيميسينين في بداية الحمل. وبدلاً من ذلك، توصي منظمة الصحة العالمية بدورة علاج مدتها سبعة أيام من الكليندامايسين والكينين . [15] بالنسبة للنساء الحوامل في الثلث الثاني أو الثالث من الحمل، توصي منظمة الصحة العالمية بدورة علاج طبيعية باستخدام العلاج بمضادات الأرتيميسينين. [16] بالنسبة لبعض المجموعات الأخرى، يتم تجنب بعض العلاجات بمضادات الأرتيميسينين بسبب الآثار الجانبية للدواء الشريك: يتم تجنب السلفادوكسين-بيريميثامين خلال الأسابيع القليلة الأولى من الحياة لأنه يتداخل مع عمل البيليروبين ويمكن أن يؤدي إلى تفاقم اليرقان الوليدي . [17] في الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية ، يرتبط الجمع بين تريميثوبريم/سلفاميثوكسازول ، والعلاجات المضادة للفيروسات القهقرية المحتوية على زيدوفودين ، و ASAQ بقلة العدلات . يرتبط الجمع بين دواء فيروس نقص المناعة البشرية إيفافيرينز وASAQ بسمية الكبد. [18]

الآثار السلبية

يتحمل الجسم عمومًا مادة الأرتيميسينين جيدًا بالجرعات المستخدمة لعلاج الملاريا. [19] الآثار الجانبية لفئة أدوية الأرتيميسينين تشبه أعراض الملاريا: الغثيان والقيء وفقدان الشهية والدوخة . كما لوحظت تشوهات خفيفة في الدم. من الآثار الجانبية النادرة ولكنها خطيرة رد الفعل التحسسي . [19] [20] تم الإبلاغ عن حالة واحدة من التهاب الكبد الشديد المرتبط بالاستخدام المطول لجرعة عالية نسبيًا من الأرتيميسينين لسبب غير واضح (لم يكن المريض مصابًا بالملاريا). [21] يمكن أن تساهم الأدوية المستخدمة في العلاجات المركبة في الآثار الضارة التي يعاني منها أولئك الذين يخضعون للعلاج. تميل الآثار الضارة لدى المرضى المصابين بملاريا المنجل الحادة الذين عولجوا بمشتقات الأرتيميسينين إلى أن تكون أعلى. [22]

كيمياء

إن أحد المكونات غير المعتادة لجزيئات الأرتيميسينين هو حلقة إيندوبيروكسيد 1،2،4-تريوكسان. وهذا هو المركز الرئيسي المضاد للملاريا في الجزيء. [23] تؤدي التعديلات في موضع الكربون 10 (C10) إلى ظهور مجموعة متنوعة من المشتقات التي تكون أقوى من المركب الأصلي. [24] ولأن الخصائص الفيزيائية للأرتيميسينين نفسه، مثل ضعف التوافر البيولوجي، تحد من فعاليته، فقد تم تطوير مشتقات شبه اصطناعية من الأرتيميسينين. تم تصنيع مشتقات ثنائي هيدرو أرتيميسينين منذ عام 1976. تم تصنيع الأرتيسونات والأرتيثير والأرتيميثير لأول مرة في عام 1986. تم إنتاج العديد من المشتقات منها حمض الأرتيلينيك والأرتيموتيل والأرتيميسون وSM735 وSM905 وSM933 وSM934 وSM1044 من بين أقوى المركبات. [25] [26] هناك أيضًا نظائر مبسطة في مرحلة التطوير قبل السريرية . [27] تم تحضير أكثر من 120 مشتقًا آخر، لكن الاختبارات السريرية لم تكن ممكنة بسبب نقص الدعم المالي. [23]

إن مادة الأرتيميسينين ضعيفة الذوبان في الزيوت والماء. لذلك، يتم إعطاؤها عادة عن طريق الجهاز الهضمي، إما عن طريق الفم أو المستقيم. ومع ذلك، يمكن إعطاء مادة الأرتيسونيت عن طريق الوريد والعضلي، وكذلك عن طريق الفم والمستقيم. [28] أظهر مركب اصطناعي له بنية ثلاثية الأوكسولان مماثلة (حلقة تحتوي على ثلاث ذرات أكسجين) يسمى RBx-11160 [29] نتائج واعدة في الاختبارات المعملية . لم يكن اختبار المرحلة الثانية في مرضى الملاريا ناجحًا كما كان متوقعًا، لكن الشركة المصنعة قررت بدء اختبار المرحلة الثالثة على أي حال. [30]

آلية العمل

اعتبارًا من عام 2018، لم يتم توضيح الآلية الدقيقة لعمل الأرتيميسينين بشكل كامل. [31] الأرتيميسينين نفسه هو دواء أولي للديهيدروأرتيميسينين النشط بيولوجيًا . يخضع هذا المستقلب لانقسام حلقة إيندوبيروكسيد داخل كريات الدم الحمراء . عندما تتلامس جزيئات الدواء مع الهيم (المرتبط بالهيموجلوبين في خلايا الدم الحمراء)، يكسر أكسيد الحديد (II) حلقة إيندوبيروكسيد. [32] [33] تنتج هذه العملية جذورًا حرة تؤدي بدورها إلى إتلاف البروتينات الحساسة، مما يؤدي إلى موت الطفيلي. [34] [35] في عام 2016، ثبت أن الأرتيميسينين يرتبط بعدد كبير من الأهداف مما يشير إلى أنه يعمل بطريقة عشوائية. ومع ذلك، فإن مجموعة إيندوبيروكسيد الأرتيميسينين أقل حساسية لأكسيد الحديد الحر (II)، وبالتالي أكثر نشاطًا في المراحل داخل كريات الدم الحمراء للمتصورة المنجلية . [36] وعلى النقيض من ذلك، تُظهر الممارسة السريرية أنه على عكس مضادات الملاريا الأخرى، يكون الأرتيميسينين نشطًا خلال جميع مراحل دورة حياة الطفيلي. [37]

مقاومة

تم الإبلاغ عن الأدلة السريرية لمقاومة عقار الأرتيميسينين في جنوب شرق آسيا لأول مرة في عام 2008، [38] وتم تأكيدها لاحقًا من خلال دراسة مفصلة من غرب كمبوديا . [39] [40] تم الإبلاغ عن المقاومة في تايلاند المجاورة في عام 2012، [41] وفي شمال كمبوديا وفيتنام وشرق ميانمار في عام 2014. [42] [43] تم الإبلاغ عن المقاومة الناشئة في جنوب لاوس ووسط ميانمار وشمال شرق كمبوديا في عام 2014. [42] [43] يبدو أن جين كيلش الطفيلي على الكروموسوم 13 هو علامة جزيئية موثوقة للمقاومة السريرية في جنوب شرق آسيا. [44]

في عام 2011، أعلنت منظمة الصحة العالمية أن مقاومة عقار الأرتيميسينين، وهو العقار الأكثر فعالية في علاج الملاريا، قد تؤدي إلى تفكك برامج مكافحة الملاريا الوطنية في الهند، والتي حققت تقدماً كبيراً في العقد الماضي. وتدعو منظمة الصحة العالمية إلى الاستخدام الرشيد للأدوية المضادة للملاريا وتعترف بالدور الحاسم الذي يلعبه العاملون في مجال الصحة المجتمعية في الحد من انتشار الملاريا في المنطقة. [45]

يمكن استخدام الأرتيميسينين بمفرده، ولكن هذا يؤدي إلى ارتفاع معدل عودة الطفيليات ، ويتطلب الأمر استخدام أدوية أخرى لتطهير الجسم من جميع الطفيليات ومنع تكرارها. وتضغط منظمة الصحة العالمية على الشركات المصنعة لوقف توفير الدواء غير المركب للمجتمع الطبي على نطاق واسع، مدركة للكارثة التي قد تنتج إذا طور طفيلي الملاريا مقاومة للأرتيميسينين. [46]

هناك آليتان رئيسيتان للمقاومة تدفعان بلازموديوم إلى مقاومة الأدوية المضادة للملاريا. الأولى هي تدفق الدواء بعيدًا عن موقع عمله بسبب الطفرات في جينات الناقل المختلفة (مثل pfcrt في مقاومة الكلوروكين ) أو زيادة عدد نسخ الجين (مثل عدد نسخ pfmdr1 في مقاومة الميفلوكين ). والثانية هي تغيير في هدف الطفيلي بسبب الطفرات في الجينات المقابلة (مثل، على مستوى السيتوزول، dhfr و dhps في مقاومة السلفادوكسين - بيريميثامين أو، على مستوى الميتوكوندريا، السيتوكروم ب في مقاومة الأتوفاكون ). تتضمن مقاومة المتصورة المنجلية للمركبات الجديدة للأرتيميسينين آلية جديدة تتوافق مع ظاهرة السكون. [47]

اعتبارًا من عام 2020، ستستخدم أبحاث المقاومة المستقبلية الفئران المعدلة وراثيًا لاكتشاف العلامات الجزيئية ذات الصلة . [48]

توليف

التخليق الحيوي فيالشيح الحولي

يُعتقد أن التخليق الحيوي للأرتيميسينين ينطوي على مسار ميفالونات (MVA) وحلقة ثنائي فوسفات الفارنيسيل (FDP). ليس من الواضح ما إذا كان المسار غير الميفالونات يمكن أن يساهم أيضًا في سلائف 5 كربون ( IPP أو DMAPP )، كما يحدث في أنظمة التخليق الحيوي الأخرى للسيسكويتربين. تظل الطرق من كحول الأرتيميسينيك إلى الأرتيميسينين مثيرة للجدل، وتختلف بشكل أساسي في وقت حدوث خطوة الاختزال. اقترح كلا المسارين حمض ثنائي هيدروأرتيميسينيك باعتباره السلف النهائي للأرتيميسينين. يخضع حمض ثنائي هيدروأرتيميسينيك بعد ذلك للأكسدة الضوئية لإنتاج هيدروبيروكسيد حمض ثنائي هيدروأرتيميسينيك. [49] ينهي توسع الحلقة عن طريق انقسام هيدروبيروكسيد وهيدروبيروكسيد ثانٍ بوساطة الأكسجين التخليق الحيوي للأرتيميسينين. [50] [51]

التخليق الحيوي للأرتيميسينين
الشكل 1. التخليق الحيوي للأرتيميسينين

التركيب الكيميائي

تم إجراء التخليق الكلي للأرتيميسينين من مواد أولية عضوية متاحة، باستخدام الكواشف العضوية الأساسية، عدة مرات. كانت أول عمليتي تخليق كليتين عبارة عن تخليق انتقائي فراغي بواسطة شميد وهوفهينز في هوفمان-لا روش في بازل بدءًا من (-)- إيزوبوليجول (13 خطوة، ~5% عائد إجمالي)، وتوليف متزامن بواسطة تشو وزملائه في معهد شنغهاي للكيمياء العضوية من ( R )-(+)- سيترونيلال (20 خطوة، ~0.3% عائد إجمالي). [52] تضمنت الخطوات الرئيسية لنهج شميد-هوفينز هيدروبوراتون/أكسدة أولية انتقائية فراغيًا لأورلوف لإنشاء مركز فراغي للميثيل "خارج الحلقة" على سلسلة جانب البروبين؛ ألكلتان متتاليتان بوساطة كاشف الليثيوم أدخلتا جميع ذرات الكربون المطلوبة وكانتا معًا انتقائيتين فراغيًا بدرجة عالية؛ ومزيد من خطوات الاختزال والأكسدة وإزالة السيليل التي يتم إجراؤها على هذا الوسيط أحادي الكربون الحلقي، بما في ذلك الأكسجين الأحادي النهائي - الأكسدة الضوئية باستخدام الأكسجين وتفاعل الإين ، والذي، بعد المعالجة الحمضية، أغلق الحلقات الأكساسية الحلقية الثلاث المتبقية للمنتج المطلوب، الأرتيميسينين، في خطوة واحدة. [52] [53] [54] (في الأساس، تنجز عملية إغلاق الحلقة المؤكسدة النهائية في هذه التركيبات الخطوات الثلاث الحيوية الختامية الموضحة أعلاه.)

لا تزال مجموعة كبيرة ومتنوعة من الطرق الأخرى قيد الاستكشاف، منذ الأيام الأولى وحتى اليوم، بما في ذلك طرق التخليق الكلي من ( R )-(+)-بوليجون، إيزومينثين ، [52] وحتى 2-سيكلوهيكسين-1-ون ، [55] بالإضافة إلى الطرق التي يمكن وصفها بشكل أفضل بأنها جزئية أو شبه تركيبية من مقدمة حيوية أكثر وفرة، حمض الأرتيميسينيك - في الحالة الأخيرة، بما في ذلك بعض أمثلة التخليق الحيوي القصيرة جدًا والعالية الغلة (لروث وأكتون، وهاينز وآخرون، 3 خطوات، غلة 30٪)، والتي تتميز مرة أخرى بكيمياء الأكسجين الأحادي. [56] [52] [57] [58]

التركيب في الكائنات الحية المعدلة وراثيا

كانت الشراكة لتطوير الأرتيميسينين شبه الاصطناعي بقيادة برنامج تطوير الأدوية التابع لـ PATH (من خلال الانتساب إلى OneWorld Health)، بتمويل من مؤسسة بيل وميليندا جيتس . بدأ المشروع في عام 2004، وشمل شركاء المشروع الأوليون جامعة كاليفورنيا، بيركلي (التي قدمت التكنولوجيا التي استند إليها المشروع - وهي عملية تم فيها تعديل الخميرة وراثيًا لإنتاج حمض الأرتيميسينيك) [59] وأميريس (شركة تكنولوجيا حيوية في كاليفورنيا، قامت بتحسين العملية لتمكين الإنتاج على نطاق واسع وتطوير عمليات قابلة للتطوير للنقل إلى شريك صناعي).

في عام 2006، أفاد فريق من جامعة كاليفورنيا في بيركلي أنهم قاموا بهندسة خميرة Saccharomyces cerevisiae لإنتاج كمية صغيرة من حمض الأرتيميسينيك الأولي. يمكن بعد ذلك نقل حمض الأرتيميسينيك المُصنَّع وتنقيته وتحويله كيميائيًا إلى أرتيميسينين والذي يزعمون أنه سيكلف حوالي 0.25 دولارًا أمريكيًا لكل جرعة. في هذا الجهد من علم الأحياء الاصطناعي ، تم استخدام مسار ميفالونات معدَّل، وتمت هندسة خلايا الخميرة للتعبير عن إنزيم أمورفاديين سينثيز وسيتوكروم بي 450 مونوأكسجيناز (CYP71AV1)، وكلاهما من نبات الشيح الحولي . يعطي أكسدة أمورفا-4،11-ديين بثلاث خطوات حمض الأرتيميسينيك الناتج. [60]

تم تعزيز طريقة جامعة كاليفورنيا في بيركلي باستخدام تكنولوجيا من منظمات أخرى مختلفة. تعتمد التكنولوجيا الناجحة النهائية على الاختراعات المرخصة من جامعة كاليفورنيا في بيركلي ومعهد التكنولوجيا الحيوية النباتية التابع للمجلس الوطني للبحوث في كندا. [ بحاجة لمصدر ]

إن الإنتاج التجاري للأرتيميسينين شبه الاصطناعي جارٍ الآن في موقع سانوفي في جاريسيو بإيطاليا. ومن المتوقع أن يتيح هذا المصدر الثاني للأرتيميسينين تدفقًا أكثر استقرارًا للعلاجات الرئيسية المضادة للملاريا لأولئك الذين يحتاجون إليها أكثر من غيرهم. [61] وقد تم تحديد هدف الإنتاج عند 35 طنًا لعام 2013. ومن المتوقع أن يزيد إلى 50-60 طنًا سنويًا في عام 2014، مما يوفر ما يقرب من ثلث الاحتياجات السنوية العالمية من الأرتيميسينين. [ بحاجة لمصدر ]

في عام 2013، أعلن برنامج التأهيل المسبق للأدوية التابع لمنظمة الصحة العالمية عن قبول الأرتيميسينين شبه الاصطناعي للاستخدام في تصنيع المكونات الصيدلانية الفعالة المقدمة إلى منظمة الصحة العالمية للتأهيل المسبق، أو التي تم تأهيلها بالفعل من قبل منظمة الصحة العالمية. [62] كما تم تأهيل المكون الصيدلاني النشط (API) لشركة سانوفي والذي تم إنتاجه من الأرتيميسينين شبه الاصطناعي (الأرتيسونات) مسبقًا من قبل منظمة الصحة العالمية في 8 مايو 2013، مما يجعله أول مشتق شبه اصطناعي من الأرتيميسينين يتم تأهيله مسبقًا. [ بحاجة لمصدر ]

في عام 2010، أفاد فريق من جامعة فاجينينجن للأبحاث أنهم قاموا بهندسة قريب من التبغ، نيكوتيانا بنثاميانا ، والذي يمكنه أيضًا إنتاج المادة الأولية، حمض الأرتيميسينيك. [63]

الإنتاج والسعر

تُوفر الصين وفيتنام 70% من المواد النباتية الخام، بينما تُوفر شرق أفريقيا 20% منها. [64] تُزرع الشتلات في مشاتل ثم تُزرع في الحقول. يستغرق الأمر حوالي 8 أشهر حتى تصل إلى الحجم الكامل. تُحصد النباتات، وتُجفف الأوراق وتُرسل إلى المرافق حيث يتم استخراج الأرتيميسينين باستخدام مذيب، عادةً الهكسان . وقد تم اقتراح طرق استخراج بديلة. [65] تذبذب سعر الأرتيميسينين في السوق على نطاق واسع، بين 120 دولارًا أمريكيًا و1200 دولار أمريكي للكيلوغرام من عام 2005 إلى عام 2008. [66]

ابتكرت شركة Artepharm الصينية عقارًا مركبًا من الأرتيميسينين والبايبراكوين تم تسويقه باسم Artequick. بالإضافة إلى الأبحاث السريرية التي أجريت في الصين وجنوب شرق آسيا، تم استخدام Artequick في جهود القضاء على الملاريا على نطاق واسع في جزر القمر . وقد أدت هذه الجهود، التي أجريت في أعوام 2007 و2012 و2013-2014، إلى انخفاض بنسبة 95-97% في عدد حالات الملاريا في جزر القمر. [67]

بعد التفاوض مع منظمة الصحة العالمية، تقدم نوفارتيس وسانوفي أدوية الأرتيسونيت بتكلفة على أساس غير ربحي؛ ومع ذلك، لا تزال هذه الأدوية أكثر تكلفة من علاجات الملاريا الأخرى. [68] يتم تصنيع حقن الأرتيسونيت لعلاج الملاريا الشديدة بواسطة مصنع Guilin Pharmaceutical في الصين حيث حصل الإنتاج على موافقة مسبقة من منظمة الصحة العالمية. [69] يتم إنتاج أصناف عالية الغلة من الشيح بواسطة مركز المنتجات الزراعية الجديدة في جامعة يورك باستخدام تقنيات التربية الجزيئية. [66]

باستخدام البذور التي توفرها منظمة العمل من أجل الطب الطبيعي (ANAMED)، طور المركز العالمي للزراعة الحرجية (ICRAF) نوعًا هجينًا، يُطلق عليه اسم A3، والذي يمكن أن ينمو إلى ارتفاع 3 أمتار وينتج 20 ضعفًا من مادة الأرتيميسينين مقارنة بالأصناف البرية. في شمال غرب موزمبيق ، يعمل المركز العالمي للزراعة الحرجية (ICRAF) مع منظمة طبية، أطباء بلا حدود ، ومنظمة العمل من أجل الطب الطبيعي (ANAMED) ووزارة الزراعة والتنمية الريفية لتدريب المزارعين على كيفية زراعة الشيح من القصاصات، وحصاد الأوراق وتجفيفها لصنع شاي الشيح. ومع ذلك، لا توصي منظمة الصحة العالمية باستخدام مواد نبات الشيح الحولي ، بما في ذلك الشاي، للوقاية من الملاريا وعلاجها. [70]

في عام 2013، أعلنت شركة سانوفي عن إطلاق [61] منشأة إنتاج في جاريسيو بإيطاليا، لتصنيع عقار مضاد للطفيليات على نطاق واسع. وقد قاد برنامج تطوير الأدوية التابع لـ PATH (من خلال الانتساب إلى OneWorld Health) الشراكة لإنشاء عملية تصنيع دوائية جديدة، بتمويل من مؤسسة بيل وميليندا جيتس، واستندت إلى عملية اصطناعية معدلة لحمض الأرتيميسينيك، صممها في البداية جاي كيسلينج في جامعة كاليفورنيا في بيركلي وحسنتها شركة أميريس . يتبع التفاعل عملية كيميائية ضوئية لإنشاء أكسجين أحادي للحصول على المنتج النهائي. تتوقع شركة سانوفي إنتاج 25 طنًا من الأرتيميسينين في عام 2013، وزيادة الإنتاج إلى 55-60 طنًا في عام 2014. سيكون سعر الكيلوغرام الواحد 350-400 دولار أمريكي، وهو نفس سعر المصدر النباتي تقريبًا. [71] وعلى الرغم من المخاوف من أن هذا المصدر المكافئ من شأنه أن يؤدي إلى زوال الشركات التي تنتج هذه المادة تقليديًا من خلال استخراج الكتلة الحيوية من نبات A. annua ، فإن زيادة العرض من هذا الدواء من المرجح أن تنتج أسعارًا أقل وبالتالي تزيد من توافر علاج الأرتيميسينين شبه الاصطناعي. في عام 2014، أعلنت شركة سانوفي عن إطلاق الدفعة الأولى من الأرتيميسينين شبه الاصطناعي. سيتم شحن 1.7 مليون جرعة من ASAQ من شركة سانوفي ، وهو علاج مركب قائم على الأرتيميسينين بجرعة ثابتة إلى نصف دزينة من الدول الأفريقية على مدى الأشهر القليلة المقبلة. [72]

وخلصت مراجعة منهجية أجريت عام 2016 لأربع دراسات من شرق أفريقيا إلى أن دعم العلاج المركب باستخدام الأرتيميسينين في قطاع التجزئة الخاص إلى جانب التدريب والتسويق أدى إلى زيادة توافر العلاج المركب باستخدام الأرتيميسينين في المتاجر، وزيادة استخدام العلاج المركب باستخدام الأرتيميسينين للأطفال المصابين بالحمى دون سن الخامسة، وانخفاض استخدام مضادات الملاريا الأقدم والأقل فعالية بين الأطفال دون سن الخامسة. ولم تحدد الدراسات الأساسية ما إذا كان الأطفال مصابين بالملاريا أم لا، كما لم تحدد ما إذا كانت هناك فوائد صحية. [73]

الاسْتِقْلاب

بعد الابتلاع أو الحقن، يتم تحويل الأرتيميسينين ومشتقاته (الأرتيثير والأرتيميثير والأرتيسونات) بسرعة في مجرى الدم إلى ثنائي هيدرو أرتيميسينين (DHA)، والذي يتمتع بقوة مضادة للملاريا أكبر من الأرتيميسينين بنحو 5-10 مرات. [74] يتم تحويل DHA في النهاية في الكبد إلى مستقلبات مثل ديوكسي أرتيميسينين وديوكسي ديهيدرو أرتيميسينين و9,10-ديهيدرودوكسي أرتيميسينين. يتم تحفيز هذه التفاعلات بواسطة الإنزيمات CYP2A6 و CYP3A4 و CYP3A5 ، والتي تنتمي إلى مجموعة السيتوكروم P450 الموجودة في الشبكة الإندوبلازمية الملساء . تفتقر هذه المستقلبات إلى خصائص مضادة للملاريا بسبب فقدان مجموعة إيندوبيروكسيد (ومع ذلك، فإن ديوكسي أرتيميسينين له خصائص مضادة للالتهابات ومضادة للقرحة. [75] ) تخضع جميع هذه المستقلبات لعملية الجلوكورونيد ، وبعد ذلك يتم إفرازها من خلال البول أو البراز. تكون إنزيمات الجلوكورونوزيل ترانسفيراز ، وخاصة UGT1A9 و UGT2B7 ، مسؤولة عن هذه العملية. يتم إزالة DHA أيضًا من خلال الصفراء على شكل جلوكورونيدات ثانوية . نظرًا لاستقلابها السريع، فإن الأرتيميسينين ومشتقاته هي أدوية آمنة نسبيًا ذات مؤشر علاجي مرتفع نسبيًا . [6]

تاريخ

علم أصول الكلمات

الأرتيميسينين هو لاكتون مضاد للملاريا مشتق من الشيح الحلو (青蒿، Artemisia annua أو الشيح الحلو). في عام 1596، أوصى لي شيزين بالشاي المصنوع من الشيح خصيصًا لعلاج أعراض الملاريا في كتابه Compendium of Materia Medica . اسم الجنس مشتق من الإلهة اليونانية أرتميس ، وبشكل أكثر تحديدًا، ربما تم تسميته على اسم الملكة أرتميسيا الثانية من كاريا ، عالمة نبات وباحثة طبية في القرن الرابع قبل الميلاد. [76]

اكتشاف

الشيح الحولي

الشيح الحولي – عشبة شائعة توجد في العديد من أنحاء العالم. في عام 1967، تم إنشاء برنامج بحثي لفحص النباتات، بموجب برنامج عسكري سري يحمل الاسم الرمزي " المشروع 523 "، من قبل جيش التحرير الشعبي لإيجاد علاج مناسب للملاريا؛ أمر ماو تسي تونج بالبرنامج والعمل السريري المبكر بناءً على طلب من قادة فيتنام الشمالية لتقديم المساعدة لجيشهم المبتلى بالملاريا. [77] في سياق هذا البحث في عام 1972، اكتشفت تو يويو مادة الأرتيميسينين في أوراق الشيح الحولي . [78]

سُمي تشينغهاو ( بالصينية :青蒿素؛ حرفيًا "مركب من الشيح الأخضر والأزرق")، [78] [79] وكان أحد العديد من المرشحين الذين تم اختبارهم كعلاجات محتملة للملاريا من قبل العلماء الصينيين، من قائمة تضم ما يقرب من 2000 دواء صيني تقليدي . [80] اكتشفت تو يويو أيضًا أنه يمكن استخدام عملية استخلاص منخفضة الحرارة لعزل مادة فعالة مضادة للملاريا من النبات. تقول تو إنها تأثرت بمصدر الطب العشبي الصيني التقليدي The Handbook of Prescriptions for Emergency Treatments الذي كتبه Ge Hong في عام 340 م قائلاً أنه يجب نقع هذه العشبة في الماء البارد. [81] احتوى هذا الكتاب على مرجع مفيد للعشب: "حفنة من تشينغهاو مغمورة في لترين من الماء، اعصر العصير واشربه بالكامل".

قام فريق تو بعد ذلك بعزل مستخلص . [78] نُشرت النتائج في المجلة الطبية الصينية عام 1979. [78] [82] [5] أثبتت المادة المستخرجة، بمجرد خضوعها للتنقية، أنها نقطة بداية مفيدة للحصول على الأرتيميسينين النقي. [78] أفاد تقرير مراجعة عام 2012 أن العلاجات القائمة على الأرتيميسينين كانت الأدوية الأكثر فعالية لعلاج الملاريا في ذلك الوقت؛ [83] كما ورد أنها تزيل طفيليات الملاريا من أجسام المرضى بشكل أسرع من الأدوية الأخرى. بالإضافة إلى الأرتيميسينين، طور المشروع 523 عددًا من المنتجات التي يمكن استخدامها مع الأرتيميسينين، بما في ذلك لوميفانترين وبايبيراكوين وبيروناردين . [ 78 ]

في أواخر تسعينيات القرن العشرين، تقدمت شركة نوفارتس بطلب براءة اختراع صينية جديدة لعلاج مركب من الأرتيميثير/لوميفانترين، مما وفر أول علاج مركب قائم على الأرتيميسينين (كوارتيم) بأسعار مخفضة لمنظمة الصحة العالمية. [84] في عام 2006، بعد أن أصبح الأرتيميسينين العلاج المفضل للملاريا، دعت منظمة الصحة العالمية إلى وقف فوري لمستحضرات الأرتيميسينين أحادية الدواء لصالح تركيبات من الأرتيميسينين مع عقار آخر للملاريا، لتقليل خطر تطوير الطفيليات للمقاومة. [85]

في عام 2011، حصلت تو يويو على جائزة لاسكر ديبكي للأبحاث الطبية السريرية عن دورها في اكتشاف وتطوير الأرتيميسينين. [78] [86] في 5 أكتوبر 2015، حصلت على نصف جائزة نوبل في الفسيولوجيا أو الطب لعام 2015 لاكتشاف الأرتيميسينين، "وهو دواء قلل بشكل كبير من معدلات الوفيات بين المرضى الذين يعانون من الملاريا". [2] تم منح النصف الآخر من الجائزة بشكل مشترك إلى ويليام سي كامبل وساتوشي أومورا لاكتشاف أفيرميكتين ، "الذي خفضت مشتقاته بشكل جذري من حالات العمى النهري وداء الفيلاريات اللمفاوية ، بالإضافة إلى إظهار فعاليته ضد عدد متزايد من الأمراض الطفيلية الأخرى". [2]

بحث

علاجات مركبة جديدة تعتمد على مادة الأرتيميسينين

وتشير منظمة الصحة العالمية إلى أربعة أدوية إضافية قائمة على مادة الأرتيسونيت والتي لا تزال في مرحلة التجارب السريرية الأولية أو تستخدم إقليميًا ولا يوجد دليل يوصي باستخدامها على نطاق واسع: أرتيسونات/بيروناردين ، أرتيرولان - بيبيراكين ، قاعدة أرتيميسينين-بيبيراكين، وأرتيميسينين/نافتوكين. [87]

داء الديدان

تم اكتشاف مصادفة في الصين في أوائل الثمانينيات أثناء البحث عن مضادات ديدان جديدة لمرض البلهارسيا، حيث تبين أن مادة الأرتيميسينين فعالة ضد البلهارسيا ، [88] [89] الديدان المثقوبة في الدم البشري ، والتي تعد ثاني أكثر أنواع العدوى الطفيلية انتشارًا بعد الملاريا. الأرتيميسينين ومشتقاته كلها مضادة قوية للديدان. [90] وقد تبين لاحقًا أن مادة الأرتيميسينين تمتلك طيفًا واسعًا من النشاط ضد مجموعة واسعة من الديدان المثقوبة ، بما في ذلك البلهارسيا اليابانية ، والبلهارسيا المنسونية ، والبلهارسيا الدموية ، وكلونوركيس سينينسيس ، والفاشيولا الكبدية ، وأوبيستوركيس فيفيريني . [91] [92]

سرطان

يخضع الأرتيميسينين ومشتقاته لبحوث معملية لمعرفة تأثيراتها المحتملة المضادة للسرطان. [1] [93] حتى عام 2018، لم يتم إجراء سوى أبحاث سريرية أولية باستخدام مشتقات الأرتيميسينين في أنواع مختلفة من السرطان، دون تطبيقات سريرية معتمدة. [94]

مرض المناعة الذاتية

قد تعمل مشتقات الأرتيميسينين على قمع التفاعلات المناعية، مثل الالتهاب. وقد وافقت إدارة المنتجات الطبية الوطنية الصينية في عام 2015 على أحد مشتقات الأرتيميسينين، SM934، لإجراء تجربة سريرية كدواء لعلاج الذئبة الحمامية الجهازية . [95]

متلازمة تكيس المبايض

قد يكون الأرتيميسينين مفيدًا في علاج أعراض متلازمة تكيس المبايض (PCOS). [96]

انظر أيضا

مراجع

  1. ^ ab Wang J, Xu C, Wong YK, Li Y, Liao F, Jiang T, et al. (2019). "Artemisinin, the Magic Drug Discovered from Traditional Chinese Medicine". هندسة . 5 (1): 32–9. رمز Bibcode :2019Engin...5...32W. doi : 10.1016/j.eng.2018.11.011 .
  2. ^ abc "جائزة نوبل في الفسيولوجيا أو الطب 2015". مؤسسة نوبل . تم الاسترجاع في 12 أكتوبر 2020 .
  3. ^ abc WHO 2015، ص 9-11.
  4. ^ Arsenault PR, Wobbe KK, Weathers PJ (2008). "التطورات الحديثة في إنتاج الأرتيميسينين من خلال التعبير غير المتجانس". الكيمياء الطبية الحالية . 15 (27): 2886–96. doi :10.2174/092986708786242813. PMC 2821817. PMID  18991643 . 
  5. ^ ab Brown G (2006). "Artemisinin and a new generation of antimalarial drugs". Education in Chemistry . 43 (4). الجمعية الملكية للكيمياء : 97–9 . تم الاسترجاع في 2018-03-09 .
  6. ^ ab Whirl-Carrillo M, McDonagh EM, Hebert JM, Gong L, Sangkuhl K, Thorn CF, et al. (2012). "Pharmacogenomics knowledge for personal medicine". علم الأدوية والعلاجات السريرية . 92 (4): 414–7. doi :10.1038/clpt.2012.96. PMC 3660037. PMID  22992668 . 
  7. ^ "تطوير مضادات الملاريا الجديدة". MalariaWorld . 6 سبتمبر 2010. تم الاسترجاع في 2016-10-22 .
  8. ^ "منظمة الصحة العالمية تدعو إلى وقف فوري لتوفير أقراص الأرتيميسينين لعلاج الملاريا". منظمة الصحة العالمية. 19 يناير/كانون الثاني 2006. مؤرشف من الأصل في 16 نوفمبر/تشرين الثاني 2006.
  9. ^ "الحاجة إلى اتخاذ إجراءات عاجلة لوقف انتشار الملاريا المقاومة للأدوية". صوت أمريكا . 29 يوليو 2024.
  10. ^ Pelfrene E, Pinheiro MH, Cavaleri M (2015). "العلاج المركب القائم على مادة الأرتيميسينين في علاج الملاريا غير المعقدة: مراجعة للخبرة التنظيمية الحديثة في وكالة الأدوية الأوروبية". الصحة الدولية . 7 (4): 239-46. doi :10.1093/inthealth/ihv017. PMC 4492341. PMID  25855638 . 
  11. ^ تالمان وآخرون. 2019، "الأرتيميسين، المركب الأول ضد الملاريا.
  12. ^ منظمة الصحة العالمية 2015، ص 34.
  13. ^ abc WHO 2015، ص 72.
  14. ^ منظمة الصحة العالمية 2015، ص 78-79.
  15. ^ منظمة الصحة العالمية 2015، ص 49-50.
  16. ^ منظمة الصحة العالمية 2015، ص 50-51.
  17. ^ منظمة الصحة العالمية 2015، ص 52.
  18. ^ منظمة الصحة العالمية 2015، ص 55-56.
  19. ^ ab Taylor WR, White NJ (2004). "سمية الأدوية المضادة للملاريا: مراجعة". سلامة الدواء . 27 (1): 25–61. doi :10.2165/00002018-200427010-00003. PMID  14720085. S2CID  28284347.
  20. ^ ليوناردي إي، جيلفاري جي، وايت إن جيه، نوستن إف (2001). "التفاعلات التحسسية الشديدة للأرتيسونات عن طريق الفم: تقرير عن حالتين". معاملات الجمعية الملكية للطب الاستوائي والنظافة . 95 (2): 182-3. doi :10.1016/S0035-9203(01)90157-9. PMID  11355556.
  21. ^ "التهاب الكبد المرتبط مؤقتًا بمكمل عشبي يحتوي على مادة الأرتيميسينين - واشنطن، 2008". مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها.
  22. ^ Price R, van Vugt M, Phaipun L, Luxemburger C, Simpson J, McGready R, et al. (1999). "الآثار الضارة على المرضى المصابين بالملاريا المنجلية الحادة الذين عولجوا بمشتقات الأرتيميسينين". المجلة الأمريكية للطب الاستوائي والنظافة . 60 (4): 547-55. doi :10.4269/ajtmh.1999.60.547. PMID  10348227. S2CID  13910573.
  23. ^ ab Robert A, Benoit-Vical F, Liu Y, Meunier B (2019). "الجزيئات الصغيرة: الماضي أم المستقبل في ابتكار الأدوية؟". الأيونات المعدنية في علوم الحياة . 19 : 17–48. PMID  30855103.
  24. ^ Woodrow CJ, Haynes RK, Krishna S (2005). "Artemisinins". Postgraduate Medical Journal . 81 (952): 71–8. doi :10.1136/pgmj.2004.028399. PMC 1743191. PMID  15701735 . 
  25. ^ لي ي (2012). "Qinghaosu (artemisinin): الكيمياء وعلم الأدوية". Acta Pharmacologica Sinica . 33 (9): 1141–6. doi :10.1038/aps.2012.104. PMC 4003104. PMID  22922345 . 
  26. ^ Aderibigbe BA (2017). "تصميم أنظمة توصيل الأدوية المحتوية على الأرتيميسينين ومشتقاته". Molecules . 22 (2): 323. doi : 10.3390/molecules22020323 . PMC 6155641. PMID  28230749 . 
  27. ^ Posner GH ، Parker MH، Northrop J، Elias JS، Ploypradith P، Xie S، وآخرون (1999). "ثلاثيات الأوكسانات شبه الاصطناعية شبه النشطة فمويًا والمستقرة تحلليًا في عائلة الأرتيميسينين". مجلة الكيمياء الطبية . 42 (2): 300-4. doi :10.1021/jm980529v. PMID  9925735.
  28. ^ Morris CA, Duparc S, Borghini-Fuhrer I, Jung D, Shin CS, Fleckenstein L (2011). "مراجعة الحركية الدوائية السريرية للأرتيسونات ومستقلبه النشط ديهيدروأرتيميسينين بعد الإعطاء الوريدي أو العضلي أو الفموي أو الشرجي". مجلة الملاريا . 10 (1): 263. doi : 10.1186/1475-2875-10-263 . PMC 3180444. PMID  21914160 . 
  29. ^ Vennerstrom JL, Arbe-Barnes S, Brun R, Charman SA, Chiu FC, Chollet J, et al. (2004). "تحديد مرشح لتطوير عقار ثلاثي أوكسولاني صناعي مضاد للملاريا". Nature . 430 (7002): 900–4. Bibcode :2004Natur.430..900V. doi :10.1038/nature02779. PMID  15318224. S2CID  4320974.
  30. ^ Unnikrishnan CH (21 سبتمبر 2007). "ضربة لخطط أبحاث الأدوية في شركة رانباكسي". livemint.com .
  31. ^ Krieger J, Smeilus T, Kaiser M, Seo EJ, Efferth T, Giannis A (يوليو 2018). "التركيب الكلي والتحقيق البيولوجي لـ (-)-Artemisinin: النشاط المضاد للملاريا لـ Artemisinin ليس مجسمًا". Angewandte Chemie . 57 (27): 8293–8296. doi :10.1002/anie.201802015. PMID  29723442. S2CID  19133224.
  32. ^ Tilley L, Straimer J, Gnädig NF, Ralph SA, Fidock DA (سبتمبر 2016). "تأثير الأرتيميسينين ومقاومته في المتصورة المنجلية". اتجاهات علم الطفيليات . 32 (9): 682-696. doi :10.1016/j.pt.2016.05.010. PMC 5007624. PMID  27289273 . 
  33. ^ آليات العمل: كيف يستهدف الأرتيميسينين الطفيليات، شركة ستانفورد للكيماويات، 2024.2.19
  34. ^ Winzeler EA ، Manary MJ (نوفمبر 2014). "جينوميات مقاومة الأدوية للعقار المضاد للملاريا الأرتيميسينين". علم الأحياء الجينومي . 15 (11): 544. doi : 10.1186/s13059-014-0544-6 . PMC 4283579. PMID  25470531. 
  35. ^ Cravo P, Napolitano H, Culleton R (أغسطس 2015). "كيف تساهم الجينوميات في مكافحة طفيليات الملاريا المقاومة للأرتيميسينين". Acta Tropica . 148 : 1–7. doi :10.1016/j.actatropica.2015.04.007. PMID  25910626.
  36. ^ Wang J, Zhang CJ, Chia WN, Loh CC, Li Z, Lee YM, et al. (ديسمبر 2015). "استهداف عشوائي للأرتيميسينين من خلال الهيم المنشط في المتصورة المنجلية". Nature Communications . 6 : 10111. Bibcode :2015NatCo...610111W. doi :10.1038/ncomms10111. PMC 4703832. PMID  26694030 . 
  37. ^ German PI, Aweeka FT (2008). "الصيدلة السريرية للعلاجات المركبة القائمة على الأرتيميسينين". الحركية الدوائية السريرية . 47 (2): 91–102. doi :10.2165/00003088-200847020-00002. PMID  18193915. S2CID  24983411.
  38. ^ Noedl H, Se Y, Schaecher K, Smith BL, Socheat D, Fukuda MM, et al. (Artemisinin Resistance in Cambodia 1 (ARC1) Study Consortium) (2008). "دليل على وجود ملاريا مقاومة للأرتيميسينين في غرب كمبوديا". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 359 (24): 2619–20. doi : 10.1056/NEJMc0805011 . PMID  19064625.
  39. ^ Morelle R (20 أكتوبر 2015). "الملاريا المقاومة للأدوية يمكن أن تصيب البعوض الأفريقي". BBC News . تم الاسترجاع في 20 أكتوبر 2015 .
  40. ^ Dondorp AM، Nosten F، Yi P، Das D، Phyo AP، Tarning J، وآخرون (2009). "مقاومة الأرتيميسينين في الملاريا المنجلية". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 361 (5): 455-67. doi :10.1056/NEJMoa0808859. PMC 3495232. PMID  19641202 . 
  41. ^ Phyo AP, Nkhoma S, Stepniewska K, Ashley EA, Nair S, McGready R, et al. (2012). "ظهور الملاريا المقاومة للأرتيميسينين على الحدود الغربية لتايلاند: دراسة طولية". لانسيت . 379 (9830): 1960–6. doi :10.1016/S0140-6736(12)60484-X. PMC 3525980. PMID  22484134 . 
  42. ^ ab Briggs M (30 يوليو 2014). "دعوة إلى اتخاذ "إجراء جذري" بشأن الملاريا المقاومة للأدوية". BBC News . تم الاسترجاع في 30 يوليو 2013 .
  43. ^ ab Ashley EA, Dhorda M, Fairhurst RM, Amaratunga C, Lim P, Suon S, et al. (2014). "انتشار مقاومة الأرتيميسينين في الملاريا المنجلية". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 371 (5): 411–23. doi :10.1056/NEJMoa1314981. PMC 4143591. PMID  25075834 . 
  44. ^ Ariey F، Witkowski B، Amaratunga C، Beghain J، Langlois AC، Khim N، et al. (2014). "علامة جزيئية لملاريا Plasmodium falciparum المقاومة للأرتيميسينين". طبيعة . 505 (7481): 50-5. بيب كود :2014Natur.505...50A. دوى :10.1038/nature12876. بمك 5007947 . بميد  24352242. 
  45. ^ "مناعة الأدوية قد تفشل في مكافحة الملاريا". جاكرتا بوست . 23 أبريل 2011. مؤرشف من الأصل في 4 مارس 2016.
  46. ^ Rehwagen C (2006). "إنذار منظمة الصحة العالمية بشأن العلاج الأحادي بالأرتيميسينين يظهر نتائج". BMJ . 332 (7551): 1176. doi :10.1136/bmj.332.7551.1176-b. PMC 1463909 . PMID  16709988. 
  47. ^ Ouji M, Augereau JM, Paloque L, Benoit-Vical F (2018). "مقاومة المتصورة المنجلية للعلاجات المركبة القائمة على مادة الأرتيميسينين: سيف داموكليس في الطريق نحو القضاء على الملاريا". Parasite . 25 : 24. doi :10.1051/parasite/2018021. PMC 5909375. PMID  29676250 .  أيقونة الوصول المفتوح
  48. ^ Wicht KJ, Mok S, Fidock DA (سبتمبر 2020). "الآليات الجزيئية لمقاومة الأدوية في ملاريا المتصورة المنجلية". المراجعة السنوية لعلم الأحياء الدقيقة . 74 (1). المراجعات السنوية : 431-454. doi :10.1146/annurev-micro-020518-115546. PMC 8130186. PMID  32905757 . 
  49. ^ Zhao L, Zhu Y, Jia H, Han Y, Zheng X, Wang M, et al. (أكتوبر 2022). "من النبات إلى الخميرة - التقدم في التخليق الحيوي للأرتيميسينين". الجزيئات . 27 (20): 6888. doi : 10.3390/molecules27206888 . PMC 9609949. PMID  36296479 . 
  50. ^ O'Neill PM, Posner GH (يونيو 2004). "منظور الكيمياء الطبية للأرتيميسينين والبيروكسيدات المرتبطة به". مجلة الكيمياء الطبية . 47 (12): 2945-2964. doi :10.1021/jm030571c. PMID  15163175.
  51. ^ Vil' VA, Yaremenko IA, Ilovaisky AI, Terent'ev AO (يناير 2017). "استراتيجيات تركيبية لبناء حلقات بيروكسيد في الأرتيميسينين". Molecules . 22 (1): 117. doi : 10.3390/molecules22010117 . PMC 6155923. PMID  28085073 . 
  52. ^ abcd Pirrung MC, Morehead Jr AT (1997). "A Sesquidecadece of Sesquiterpenes, 1980–1994: Part A. Acyclic and Monocyclic Sesquiterpenes, Part 1". في Goldsmith D (المحرر). The Total Synthesis of Natural Products . المجلد 10. نيويورك: John Wiley & Sons. ص 90-96. ISBN 978-0-470-12962-3.
  53. ^ شميد جي، هوفهاينز دبليو (1983). "التركيب الكامل لـ qinghaosu". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 105 (3): 624-5. doi :10.1021/ja00341a054.
  54. ^ Acton N, Klayman DL (1985). "Artemisitene, a New Sesquiterpene Lactone Endoperoxide from Artemisia annua". Planta Medica . 51 (5): 441–2. doi :10.1055/s-2007-969543. PMID  17342606. S2CID  13460563.
  55. ^ Zhu C, Cook SP (2012). "تركيب موجز لـ (+)-artemisinin". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 134 (33): 13577–9. doi :10.1021/ja3061479. PMID  22866604.
  56. ^ Zhao YW, Ni FY, Song YL, Wang SY, Huang WZ, Wang ZZ, et al. (2014). "المكونات الكيميائية من نبات الشيح الحولي". مجلة الصين للمواد الطبية الصينية . 39 (24): 4816-4821. doi :10.4268/cjcmm20142423 (غير نشط 2024-11-02). PMID  25898584.{{cite journal}}:CS1 maint: DOI غير نشط اعتبارًا من نوفمبر 2024 ( الرابط )
  57. ^ ليفيسك إف، سيبيرجر بي إتش (2012). “توليف التدفق المستمر لعقار الأرتيميسينين المضاد للملاريا”. أنجيواندتي كيمي . 51 (7): 1706–9. دوى :10.1002/anie.201107446. بميد  22250044. S2CID  32213495.
  58. ^ Turconi J, Griolet F, Guevel R, Oddon G, Villa R, Geatti A, et al. (2014). "الأرتيميسينين شبه الاصطناعي، المسار الكيميائي للإنتاج الصناعي". البحث والتطوير في العمليات العضوية . 18 (3): 417-22. doi :10.1021/op4003196.
  59. ^ Ball P (2016). "Man Made: A History of Synthetic Life". Distillations . 2 (1): 15–23 . تم الاسترجاع في 20 مارس 2018 .
  60. ^ Ro DK, Paradise EM, Ouellet M, Fisher KJ, Newman KL, Ndungu JM, et al. (2006). "إنتاج مركب حمض الأرتيميسينيك المضاد للملاريا في الخميرة المعدلة وراثيًا". Nature . 440 (7086): 940–3. Bibcode :2006Natur.440..940R. doi :10.1038/nature04640. PMID  16612385. S2CID  3199654.
  61. ^ ab Pantjushenko E. "سانوفي وPATH تعلنان عن إطلاق إنتاج واسع النطاق من مادة الأرتيميسينين شبه الاصطناعية ضد الملاريا". PATH.
  62. ^ Pantjushenko E. "الأرتيميسينين شبه الاصطناعي يحقق التأهيل المسبق لمنظمة الصحة العالمية". PATH . تم الاسترجاع في 8 فبراير 2014 .
  63. ^ فان هيربن تي دبليو، كانكار ك، نوغيرا ​​إم، بوش د، بوميستر إتش جيه، بيكويلدر جيه (2010). يانغ ح (محرر). “Nicotiana benthamiana كمنصة لإنتاج سلائف مادة الأرتيميسينين”. بلوس واحد . 5 (12): e14222. بيب كود :2010PLoSO...514222V. دوى : 10.1371/journal.pone.0014222 . بمك 2997059 . بميد  21151979. 
  64. ^ ole-MoiYoi K, Rodriguez W (2011). "الاستثمار في الصحة العالمية: المستخلصات النباتية المحدودة" (PDF) . مشروع تقديم الصحة العالمية .
  65. ^ Lapkin AA, Peters M, Greiner L, Chemat S, Leonhard K, Liauw MA, et al. (2010). "فحص المذيبات الجديدة لعملية استخلاص الأرتيميسينين باستخدام منهجية ab initio ". Green Chemistry . 12 (2): 241–51. doi :10.1039/b922001a.والأدب المذكور فيه
  66. ^ "تقرير مؤتمر Artemisinin Enterprise لعام 2008" (PDF) . مؤرشف من الأصل (PDF) في 2014-06-17 . تم الاسترجاع في 2011-07-12 .
  67. ^ "علاج كل شيء؟". مجلة الإيكونوميست . 25 يناير 2014. تم الاسترجاع في 22 أكتوبر 2016 .
  68. ^ "العلاجات المركبة باستخدام الأرتيميسينين". مشروع الأرتيميسينين التابع لـCNAP . جامعة يورك. مؤرشف من الأصل في 2012-10-05 . تم استرجاعه في 2011-07-12 .
  69. ^ "Guilin Pharmaceutical ─ أول منتج في العالم للأرتيسونات المعتمد مسبقًا من منظمة الصحة العالمية للحقن في حالات الملاريا الشديدة". mmv.org . 2010. مؤرشف من الأصل في 2016-10-22 . تم الاسترجاع في 2016-10-22 .
  70. ^ "فعالية الأشكال غير الصيدلانية من نبات الشيح الحولي ضد الملاريا". منظمة الصحة العالمية. برنامج الملاريا العالمي. بيان الموقف (يونيو 2012). تم الاسترجاع في أبريل 2020.
  71. ^ Peplow M (أبريل 2013). "سانوفي تطلق إنتاج عقار الملاريا للحفاظ على استقرار توافر الأرتيميسينين". Chemistryworld Online . RSC . تم الاسترجاع في 2013-04-19 .
  72. ^ بالمر إي (19 أغسطس 2014). "سانوفي تشحن علاجًا جديدًا للملاريا مصنوعًا من "الأرتيميسينين شبه الاصطناعي". فيرس فارما مانوفاكتشرينج . تم الاسترجاع في 2014-09-14 .
  73. ^ Opiyo N, Yamey G, Garner P (2016). "دعم العلاج المركب القائم على مادة الأرتيميسينين في قطاع التجزئة الخاص". قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2016 (3): CD009926. doi :10.1002/14651858.cd009926.pub2. PMC 4916935. PMID  26954551 . 
  74. ^ White NJ (2010). "الفصل 62 - الملاريا". في Finch R، Greenwood D، Whitley R، Norrby SR (المحررون). المضادات الحيوية والعلاج الكيميائي (الطبعة التاسعة). فيلادلفيا: Saunders. ص 809-822. ISBN 978-0-7020-4064-1.
  75. ^ Fu C, Shi H, Chen H, Zhang K, Wang M, Qiu F (يناير 2021). "مقارنة التوافر الحيوي الفموي للأرتيميسينين، والديوكسي أرتيميسينين، و10-ديوكسو أرتيميسينين بناءً على المحاكاة الحاسوبية والدوائية في الفئران". ACS Omega . 6 (1): 889–899. doi : 10.1021/acsomega.0c05465. PMC 7808142. PMID  33458540. 
  76. ^ مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC) (2014). "Etymologia: Artemisinin". Emerging Infectious Diseases . 20 (7): 1217. doi :10.3201/eid2007.ET2007. PMC 4073852 . 
  77. ^ جيانفانغ ز (2006). سجل زمني مفصل للمشروع 523 واكتشاف وتطوير تشينجهاوسو (الأرتيميسينين). كتاب استراتيجي. رقم ISBN 978-1-62212-164-9.
  78. ^ abcdefg Miller LH, Su X (2011). "Artemisinin: discovery from the Chinese herbal garden". Cell . 146 (6): 855–8. doi :10.1016/j.cell.2011.08.024. PMC 3414217. PMID  21907397 . 
  79. ^ الأكاديمية الصينية للعلوم ، محرر (نوفمبر 1999). Xiandai Hanyu Cidian اللغة الإنجليزية: 现代汉语词典[ القاموس الصيني المعاصر ] (باللغة الصينية) (الطبعة الثالثة (المنقحة) بكين: ذا كوميرشال برس . ص. 1204. ISBN 7-100-01777-7. OCLC  41467509.素:...5. 带有根本性质的物质 "المادة ذات الخصائص الأساسية"
  80. ^ كاتي هانت وشين لو (6 أكتوبر 2015). "الفائز بجائزة نوبل يبحث في نصوص قديمة عن علاج للملاريا". سي إن إن . تم الاسترجاع في 2021-10-22 .
  81. ^ هاو سي (2011-09-29). "جائزة لاسكر تعيد إحياء الجدل حول اكتشاف الأرتيميسينين". العلوم . تم الاسترجاع في 2014-01-07 .
  82. ^ مجموعة تشينغهاوسو لتنسيق أبحاث مكافحة الملاريا (1979). “دراسات مكافحة الملاريا في تشينغهاوسو”. المجلة الطبية الصينية . 92 (12): 811-6. بميد  117984.
  83. ^ Fairhurst RM, Nayyar GM, Breman JG, Hallett R, Vennerstrom JL, Duong S, et al. (2012). "الملاريا المقاومة للأرتيميسينين: تحديات البحث والفرص والآثار المترتبة على الصحة العامة". المجلة الأمريكية للطب الاستوائي والنظافة . 87 (2): 231-41. doi :10.4269/ajtmh.2012.12-0025. PMC 3414557. PMID  22855752 . 
  84. ^ نيل دي إم (17 يناير 2012). "من أجل الإثارة، عقار الملاريا يحصل على الجائزة". نيويورك تايمز . تم الاسترجاع في 20 أبريل 2013 .
  85. ^ "منظمة الصحة العالمية تدعو إلى وقف فوري لتوزيع أقراص الأرتيميسينين لعلاج الملاريا" (بيان صحفي). منظمة الصحة العالمية. 19 يناير/كانون الثاني 2006. مؤرشف من الأصل في 16 نوفمبر/تشرين الثاني 2006.
  86. ^ Weise E (12 سبتمبر 2011). "'جائزة نوبل الأمريكية' تُمنح لعالم صيني". USA Today . تم الاسترجاع في 12 سبتمبر 2011 .
  87. ^ منظمة الصحة العالمية 2015، ص 94.
  88. ^ Le WJ, You JQ, Mei JY, Wang GF, Xie RR (1981). "[التأثير المضاد للبلهارسيا لبعض مشتقات Qing Hao Su في الفئران المصابة (ترجمة المؤلف)]". Yao Xue Xue Bao=Acta Pharmaceutica Sinica . 16 (8): 561–3. PMID  7324954.
  89. ^ Le WJ, You JQ, Yang YQ, Mei JY, Guo HF, Yang HZ, et al. (1982). "[دراسات حول فعالية الأرتيميثير في داء البلهارسيا التجريبي (ترجمة المؤلف)]". Yao Xue Xue Bao . 17 (3): 187–93. PMID  7115549. مؤرشف من الأصل في 2019-08-28 . تم الاسترجاع في 2017-04-30 .
  90. ^ Xiao SH (2005). "تطوير الأدوية المضادة للبلهارسيا في الصين، مع مراعاة خاصة للبرازيكوانتيل والأرتيميسينين". Acta Tropica . 96 (2-3): 153-67. doi :10.1016/j.actatropica.2005.07.010. PMID  16112072.
  91. ^ لام إن إس، لونج إكس، سو إكس زد، لو إف (يوليو 2018). "الأرتيميسينين ومشتقاته في علاج العدوى الطفيلية التي تتجاوز داء البلهارسيا". البحوث الدوائية . 133 : 77-100. doi :10.1016/j.phrs.2018.04.025. PMID  29727708.
  92. ^ Ho WE, Peh HY, Chan TK, Wong WS (أبريل 2014). "Artemisinins: pharmacological actions beyond anti-malarial". Pharmacology & Therapeutics . 142 (1): 126–139. doi :10.1016/j.pharmthera.2013.12.001. PMID  24316259.
  93. ^ Konstat-Korzenny E، Ascencio-Aragón JA، Niezen-Lugo S، Vázquez-López R (2018). “الأرتيميسينين ومشتقاته الاصطناعية كعلاج محتمل للسرطان”. العلوم الطبية . 6 (1): 19. دوى : 10.3390/medsci6010019 . بمك 5872176 . بميد  29495461. 
  94. ^ رافتين أ، برونيل إف، روسيل سي، ثيلير إم، بوفيه ف، كاومس إي، وآخرون. (2018). "استخدام الأرتيسونات في مؤشرات غير الملاريا" (PDF) . الطب والأمراض المعدية . 48 (4): 238-49. دوى :10.1016/j.medmal.2018.01.004. بميد  29422423. S2CID  46753659.
  95. ^ شي سي، لي إتش، يانغ واي، هو إل (2015). "الوظائف المضادة للالتهابات والتنظيم المناعي للأرتيميسينين ومشتقاته". وسطاء الالتهاب . 2015 : 435713. doi : 10.1155/2015/435713 . PMC 4415672. PMID  25960615 . 
  96. ^ Liu Y, Jiang JJ, Du SY, Mu LS, Fan JJ, Hu JC, et al. (14 يونيو 2024). "الأرتيميسينين يخفف من متلازمة تكيس المبايض عن طريق التوسط في تفاعل LONP1-CYP11A1". Science . 384 (6701): eadk5382. Bibcode :2024Sci...384k5382L. doi :10.1126/science.adk5382. PMID  38870290.

قراءة إضافية

  • المبادئ التوجيهية لعلاج الملاريا (الطبعة الثالثة). جنيف: منظمة الصحة العالمية . 2015. ISBN 978-92-4-154912-7. OCLC  908628497.
  • Talman AM, Clain J, Duval R, Ménard R, Ariey F (2019). "النشاط الحيوي للأرتيميسينين والمقاومة في طفيليات الملاريا". Trends Parasitol . 35 (12): 953–63. doi : 10.1016/j.pt.2019.09.005 . PMID  31699532.
  • الوسائط المتعلقة بالأرتيميسينين في ويكيميديا ​​كومنز
  • "هزيمة اللعنة". بي بي سي هورايزون . أثبت الأرتيميسينين أنه الدواء الأكثر فعالية في مكافحة الملاريا الذي تم إنتاجه على الإطلاق.
  • "خدمة بي بي سي العالمية - تاريخ الشاهد، علاج الصين الرائد للملاريا". بي بي سي . 11 مارس 2019.
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=أرتيميسينين&oldid=1254880582"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate