ايبيروبيسين

ايبيروبيسين

البيانات السريرية
الأسماء التجارية	إلينس
AHFS / Drugs.com	دراسة أحادية
ميدلاين بلس	أ603003
فئة الحمل	أستراليا : د
طرق الإدارة	وريدي
رمز ATC	L01DB03 ( منظمة الصحة العالمية )
الوضع القانوني
الوضع القانوني	المملكة المتحدة : POM (وصفة طبية فقط) الولايات المتحدة : ℞ فقط
بيانات الحركية الدوائية
التوافر البيولوجي	غير متوفر
ربط البروتين	77%
الاسْتِقْلاب	الغلوكورونيدات والأكسدة الكبدية​
إفراز	القناة الصفراوية والكلوية
المعرفات
اسم الاتحاد الدولي للكيمياء البحتة والتطبيقية (8 S ، 10 S )-10-{[(2 R ، 4 S ، 5 R ، 6 S )-4-أمينو-5-هيدروكسي-6-ميثيلوكسان-2-يل] أوكسي}-6،8،11-ثلاثي هيدروكسي-8-(2-هيدروكسي أسيتيل)-1-ميثوكسي-5،7،8،9،10،12-هيكساهيدروتيتراسين-5،12-ديون
رقم CAS	56420-45-2 ي
معرف PubChem	41867
بنك المخدرات	DB00445 ي
كيم سبايدر	38201 ي
جامعة يوني	3Z8479ZZ5X
كيج	د07901 ي
تشيبي	تشيبي:47898 ي
المختبر الكيميائي الأوروبي	الكيمياء الحيوية الأوروبية 417 ي
لوحة معلومات CompTox ( EPA )	رقم تعريف DTXSID0022987
البيانات الكيميائية والفيزيائية
صيغة	ج 27 ح 29 ن 11​
الكتلة المولية	543.525  جرام مول -1
نموذج ثلاثي الأبعاد ( JSmol )	صورة تفاعلية
الابتسامات O=C2c1c(O)c5c(c(O)c1C(=O)c3cccc(OC)c23)C[C@@](O)(C(=O)CO)C[C@@H]5O[C@@H]4O[C@H]([C@H](O)[C@@H](N)C4)C
إنتشي InChI=1S/C27H29NO11/c1-10-22(31)13(28)6-17(38-10)39-15-8-27(36,16(30)9-29)7-12-19( 15)26(35)21-20(24(12)33)23(32)11-4-3-5-14(37-2)18(11)25(21)34/h3-5,10, 13,15,17,22,29,31,33,35-36H,6-9,28H2,1-2H3/t10-,13-,15-,17-,22-,27-/m0/s1 ي المفتاح: AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N ي
(يؤكد)

Epirubicin هو دواء من مجموعة الأنثراسيكلين يستخدم في العلاج الكيميائي . ويمكن استخدامه مع أدوية أخرى لعلاج سرطان الثدي لدى المرضى الذين خضعوا لجراحة لإزالة الورم. يتم تسويقه من قبل شركة فايزر تحت الاسم التجاري Ellence في الولايات المتحدة و Pharmorubicin أو Epirubicin Ebewe في أماكن أخرى.

على غرار الأنثراسيكلينات الأخرى، يعمل الإبيروبيسين عن طريق إدخال خيوط الحمض النووي . ويؤدي هذا التداخل إلى تكوين معقد يثبط تخليق الحمض النووي والحمض النووي الريبي. كما أنه يحفز انقسام الحمض النووي بواسطة توبوإيزوميراز II ، مما يؤدي إلى آليات تؤدي إلى موت الخلايا. وقد يكون الارتباط بأغشية الخلايا وبروتينات البلازما متورطًا في التأثيرات السامة للخلايا للمركب. كما يولد الإبيروبيسين الجذور الحرة التي تسبب تلف الخلايا والحمض النووي.

يُفضَّل استخدام عقار إيبيروبيسين على عقار دوكسوروبيسين ، وهو أكثر أنواع الأنثراسيكلين شيوعًا، في بعض أنظمة العلاج الكيميائي لأنه يبدو أنه يسبب آثارًا جانبية أقل. يتميز عقار إيبيروبيسين بتوجه مكاني مختلف للمجموعة الهيدروكسيلية عند ذرة الكربون 4' من السكر - فهو يتمتع بعكس الكيرالية - وهو ما قد يفسر سرعة التخلص منه وانخفاض سميته. يُستخدم عقار إيبيروبيسين في المقام الأول ضد سرطان الثدي والمبيض وسرطان المعدة وسرطان الرئة والأورام اللمفاوية.

الهدف من استخدام عقار Epirubicin كعلاج مساعد هو القضاء على النقائل الدقيقة وإطالة فترة البقاء خالية من المرض. ^{[1] [ مصدر طبي غير موثوق؟ ] [2]}

العلاج المساعد القياسي هو مزيج من سيكلوفوسفاميد وميثوتريكسات وفلورويوراسيل (CMF). بالمقارنة بهذا ، يحتوي علاج إيبيروبيسين على فلورويوراسيل/إيبيروبيسين/ سيكلوفوسفاميد (FEC). قارنت ثلاث دراسات عشوائية كبيرة بشكل مباشر نظام العلاج المحتوي على إيبيروبيسين فلورويوراسيل/إيبيروبيسين/سيكلوفوسفاميد (FEC) مع CMF في إطار العلاج المساعد. تضمنت التجربة الأولى والثانية نساء مصابات بسرطان الثدي إيجابيات العقدة قبل انقطاع الطمث، والتجربة الثالثة نساء مصابات بسرطان الثدي إيجابيات العقدة أو سلبيات العقدة قبل انقطاع الطمث وبعده. وقد اكتُشف أن FEC فعال على الأقل مثل CMF في النساء قبل انقطاع الطمث المصابات بسرطان الثدي إيجابيات العقدة أو سلبيات العقدة وأن FEC لم ينتج أي فائدة إضافية من حيث البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات بدون انتكاسة أو بشكل عام. ^[1]

اكتشف الباحثون فائدة لجرعة 100 مجم من الإبيروبيسين (FEC 100) مقارنة بجرعة 50 مجم من الإبيروبيسين (FEC 50). كان المرضى الذين تلقوا علاج FEC100 في الدراسة خاليين من الانتكاس وكان معدل البقاء الإجمالي أعلى بخمس سنوات كما هو الحال في علاج FEC 50. كما قارنوا أيضًا بين الإبيروبيسين 90 مجم/م2 (EC 90) والإبيروبيسين 120 مجم/م2 (EC 120). بعد متابعة متوسطة لمدة 27 شهرًا، كان معدل البقاء الخالي من الانتكاس للمرضى الذين تلقوا EC 120 أطول بشكل ملحوظ من المرضى الذين تلقوا EC 90. يؤدي الجمع بين الإبيروبيسين والتاموكسيفين إلى زيادة معدل البقاء على قيد الحياة لدى النساء بعد انقطاع الطمث المصابات بأورام الثدي الإيجابية لمستقبلات الهرمونات. ^[1]

لقد ثبت أن العلاج الأحادي باستخدام الإيبيروبيسين يعادل علاجيا العلاج الأحادي باستخدام الدوكسوروبيسين في المرضى الذين اضطروا إلى تلقي العلاج الكيميائي السابق لسرطان الثدي المتقدم.

هناك العديد من العلاجات المركبة: 1. FEC: فلورويوراسيل + سيكلوفوسفاميد + إبيروبيسين؛ 2. FAC: فلورويوراسيل + سيكلوفوسفاميد + دوكسوروبيسين. معدلات البقاء على قيد الحياة المتوسطة أفضل بشكل ملحوظ من تلك التي تحققت مع العلاج الأحادي بإيبيروبيسين. بالإضافة إلى ذلك، يبدو أن علاج FEC أقل سمية.

قد يستجيب المرضى المصابون بسرطان الثدي المتقدم والذين يعانون من تطور المرض بعد العلاج من الخط الأول لأنظمة العلاج الكيميائي اللاحقة؛ ومع ذلك، تكون معدلات الاستجابة ومدتها أقل عمومًا من تلك التي شوهدت بعد العلاج الأولي بهذه الأنظمة (FEC وFAC). ^[1]

تؤدي شدة الجرعة المنخفضة إلى انخفاض معدلات الاستجابة. وقد ثبت أن الجرعات المتساوية المولية من الإبيروبيسين والدوكسوروبيسين متكافئة علاجيًا في المرضى المصابين بسرطان الثدي النقيلي. بالإضافة إلى ذلك، ارتبط إعطاء جرعات أكثر كثافة من الإبيروبيسين للمرضى المصابين بسرطان الثدي النقيلي بتحسن معدلات الاستجابة، ولكن ليس زيادة البقاء على قيد الحياة بشكل عام. يقترح أنه من الضروري مضاعفة جرعة العلاج الكيميائي على الأقل للكشف عن تأثير ذي صلة سريرية. ^[3]

آلية عمل الإيبيروبيسين مشابهة لآلية عمل الدوكسوروبيسين وأدوية الأنثراسيكلين الأخرى. يمكن تفسير الاختلافات السريرية الملحوظة بين الإيبيروبيسين والدوكسوروبيسين من خلال الاختلافات الدوائية القائمة على الاختلاف في التقارب مع الحمض النووي والانجذاب للدهون، حيث لا يوجد ما يشير إلى أن آليات مختلفة تشارك في نشاطهما. ^[4]

يشكل الإبيروبيسين أولاً مركبًا مع الحمض النووي عن طريق تداخل حلقاته المستوية بين أزواج القواعد النوكليوتيدية. (شركة Pharmacia & Upjohn LLC، 1999) وهذا يثبط التضاعف والنسخ ويحفز انقسام الحمض النووي بواسطة توبوإيزوميراز II . ثم يعمل الإبيروبيسين على تثبيت مركب توبوإيزوميراز II-DNA، مما يؤدي إلى كسر خيط الحمض النووي بشكل لا رجعة فيه، مما يؤدي إلى موت الخلايا. ^[5] كما أن الإبيروبيسين قادر على توليد الجذور الحرة السامة للخلايا، والتي تكون شديدة التفاعل ضد الحمض النووي والأغشية الخلوية والميتوكوندريا. ^{[4] [6] [7]}

يظهر الإيبيروبيسين نشاطًا في جميع مراحل دورة الخلية، ولكن الحد الأقصى لقتل الخلايا يحدث أثناء الطور S والطور G2 من دورة الخلية. ^{[5] [8]}

يمكن وصف الخصائص الحركية الدوائية لدواء إيبيروبيسين من خلال نموذج مكون من 3 أقسام، مع أنصاف عمر للمراحل الأولية (ألفا) والمتوسطة (بيتا) والنهائية (جاما) والتي تبلغ حوالي 3 دقائق وساعة واحدة و30 ساعة على التوالي. ^{[5] [7] [8] [9] [10]} فقط الأخير يختلف بشكل كبير مقارنة بالدوكسوروبيسين، حيث يُقدر أن نصف عمر الإخراج النهائي للدوكسوروبيسين أطول بحوالي 40-70% من عمر الإبيروبيسين. ^[9] يبدو أن الحركية الدوائية لإبيروبيسين خطية للجرعات في نطاق 40 - 150 مجم / م 2. ^{[9] [10] [11]}

وجد أن حجم توزيع الإبيروبيسين مرتفع ومتغير (1000- 1500)، ولكنه مماثل لتلك المذكورة للدوكسوروبيسين. [ 7 ^{] [8] [10]} وهذا يشير إلى توزيع واسع النطاق في الأنسجة. يبلغ إجمالي تصفية البلازما للإبيروبيسين ما يقرب من 45 إلى 50 لتر/ساعة/م2، وهو أعلى بنحو مرتين من تصفية الدوكسوروبيسين. ^{[9] [10]} تكون المساحة تحت قيم منحنى تركيز البلازما مقابل الوقت (المعدلة للجرعة) أعلى بمقدار 1.3 إلى 1.7 مرة للدوكسوروبيسين من الإبيروبيسين بعد تناول جرعة واحدة عن طريق الوريد. ^{[5] [7]} يظهر الإبيروبيسين ارتباطًا بنسبة 77٪ ببروتينات البلازما، وخاصة الألبومين، والذي لا يتأثر بتركيز الدواء. ^[6]

يتم استقلاب الإيبيروبسين بسرعة بواسطة الكبد إلى مستقلبات غير نشطة نسبيًا أو كليًا: الإيبيروبسينول، 2 جلوكورونيدات و 4 أجلايكونات . ^{[5] [6] [7] [8]} نظرًا لأن مستويات الإيبيروبسينول في البلازما أقل من مستويات الدواء غير المتغير وأن المستقلب له نشاط سام للخلايا في المختبر بنسبة 10٪ من نشاط الإيبيروبسين، فمن غير المرجح أن يصل إلى تركيز كافٍ في الجسم الحي للسمية الخلوية. ^[6] لم يتم الإبلاغ عن أي سمية كبيرة للمستقلبات الأخرى.

Epirubicinol هو مشتق ثنائي هيدرو 13 (S) يتكون عن طريق اختزال مجموعة الكيتو C-13. يمكن ربط كل من الدواء غير المتغير و Epirubicinol بحمض الجلوكورونيك ، مما يؤدي إلى تكوين الجلوكورونيدات. ^[6] يعد مسار الجلوكورونيد هذا فريدًا من نوعه في استقلاب Epirubicin في البشر ^{[9] [10]} حيث أن Epirubicin هو الأنثراسيكلين الوحيد الذي يعمل كركيزة لـ beta-glucuronidation. ^[12] قد يفسر هذا المسار الفريد التحمل الأفضل لهذا الدواء مقارنةً بالدوكسوروبيسين. ^[10]

يتم تشكيل الأربعة أجليكونات عن طريق فقدان مجموعة السكر الأميني من خلال عملية التحلل المائي أو عملية الأكسدة والاختزال، مما يؤدي إلى إنشاء أجليكونات الدوكسوروبيسين والدوكسوروبيسينول وأجليكونات 7-ديوكسي-دوكسوروبيسين و7-ديوكسي-دوكسوروبيسينول على التوالي. ^[6]

يتم التخلص من الإيبيروبيسين ومستقلباته بشكل أساسي من خلال الإخراج الصفراوي. يتم التخلص من حوالي 11 إلى 15% من الجرعة المُتناولة كدواء غير متغير، والذي يشكل 6 إلى 7% من المركبات والمستقلبات المُفرزة. ^{[5] [7] [10]}

الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا لإيبيروبيسين هي الثعلبة والغثيان / القيء والسمية القلبية وقلة الكريات البيض والتهاب الفم . ^[13] السمية القلبية هي أحد الآثار الجانبية الشديدة والمسار الدقيق لا يزال غير معروف. ومع ذلك، هناك أدلة جيدة تشير إلى أن السمية القلبية ناجمة جزئيًا على الأقل عن التفاعل الشديد للأنثراسيكلين مع الحديد، مما يؤدي إلى تكوين معقدات أيونية معدنية. ^[1] لوحظ لأول مرة في مرضى السرطان البالغين على أنه قصور القلب الاحتقاني السريري (CHF)، والذي يتميز بالوذمة الرئوية وزيادة السوائل وعدم تحمل الجهد، وقد تم الإبلاغ عنه لأول مرة في عام 1979 بواسطة فون هوف وآخرون. ^[14] بنسبة 2.2٪ بشكل عام مع حدوث تراكمي معتمد على جرعة الدوكسوروبيسين لقصور القلب الاحتقاني بنسبة 3٪ و 7٪ و 18٪ عند 400 و 550 و 700 مجم / م 2 على التوالي. ^[15]

هناك العديد من الآثار الجانبية لدواء إيبيروبيسين المرتبطة بتحديد الجرعة. الآثار الجانبية الشائعة الرئيسية هي الحمى والإسهال والغثيان والقيء. ^[7] يعاني أكثر من 50% من المرضى الذين لا يتلقون العلاج الوقائي المضاد للقيء من الغثيان والقيء خلال أول 24 ساعة بعد تناول الدواء. تحدث هذه الحقيقة إذا كانت جرعة إيبيروبيسين تتراوح بين 50 و75 مجم/م2 من الجرعات الفردية. ^{[5] [7]}

كما أن الثعلبة القابلة للعكس وردود الفعل الجلدية الموضعية من الآثار الجانبية المهمة أيضًا. وقد تكون هذه الآثار مرتبطة بالتذكير بالإشعاع وردود الفعل الموضعية مثل التهاب النسيج الخلوي، الذي يتسبب في تطور نخر الأنسجة والألم إذا حدث تلف ناتج عن تسرب الدم. ^{[7] [3]}

ومن بين الآثار الجانبية الرئيسية الأخرى السمية القلبية المرتبطة بالجرعة التراكمية والسمية الدموية الحادة التي تحد من الجرعة. وترتبط هذه الأخيرة بالتهاب الغشاء المخاطي والالتهاب والتقرح في الفم أو الأغشية المخاطية. ^[3]

أخيرًا، فإن التأثير الأكثر ضررًا هو سرطان الدم الثانوي الناتج عن سرطان الثدي المعالج بالإيبيروبيسين، وخاصة في الحالات التي يتلقى فيها المريض علاجًا مصاحبًا بعامل الألكلة. ^[5]

سمية الإيبيروبسين تتوافق مع معايير السمية المشتركة للمعهد الوطني للسرطان - CTEP، الإصدار 2.0. في بعض الدراسات، تم الحصول على مراجعات السمية للمرضى من خلال مذكرات تحتوي على المعلومات المهمة قبل وبعد كل دورة من العلاج الكيميائي وعواقبها. ^[16]

السميات الشائعة هي نقص العدلات (<1 × 109 خلية / لتر) دون أي وفاة مرتبطة وفي مقاييس أقل فقر الدم وقلة الصفائح الدموية . ^[3]

إن أكثر أنواع السمية الحادة التي تحد من الجرعة من عقار إيبيروبيسين هي تثبيط نخاع العظم، والسمية القلبية غير القابلة للعكس مثل مرض السمية التراكمية المزمنة التي تحد من الجرعة، وقمع نخاع العظم . ويرتبط النوع الأخير بقلة الكريات البيض ، وهو انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء في الدم. ^{[8] [7] [3]}

Epirubicin هو متزامر 4'-epi-من الدوكسوروبيسين ومشتق من الداونوروبيسين . باعتباره مضادًا حيويًا من مجموعة الأنثراسيكلين ، فإنه ينتمي إلى عدة فئات كيميائية مثل: الأمينوغليكوزيدات ، والكينونات التيتراسينية ، والباراكينونات، وكيتونات ألفا هيدروكسي الأولية ، وكيتونات ألفا هيدروكسي الثلاثية. نظرًا لوجود العديد من المجموعات القابلة للتأين، فإنه يحتوي على pka متعددة (pKa1 = 9.17 (فينول)؛ pKa2 = 9.93 (أمين)؛ pKa3 = 12.67 (هيدروكسيل)) وهو قابل للذوبان في مجموعة متنوعة من المذيبات (DMSO 125 مجم / مل؛ الإيثانول 120 مجم / مل؛ في الماء، 93 مجم / لتر عند 25 درجة مئوية (تقدير). تبلغ نقطة انصهاره 344.53 ونقطة غليانه 810.3 ± 65.0 درجة مئوية عند 760 ملم زئبق. ^[17]

تم توثيق مدة صلاحيتها (والتي تعرف بأنها الوقت الذي يستغرقه تحلل 10% من التركيز الأولي) بما لا يقل عن 14 و180 يومًا عند 25 درجة مئوية و4 درجات مئوية، على التوالي، في محلول كلوريد الصوديوم بنسبة 0.9% في حقن البولي بروبيلين. ^[18]

هناك طرق متعددة لتصنيع الإيبيروبيسين اعتمادًا على المادة الأولية المستخدمة كمواد أولية.

يبدأ أحد المسارات ^{[19] من} الداونوروبيسين ، وهو منتج ثانوي شائع موجود في التخمير ، لأنه متاح بسهولة نسبيًا ومماثل بالفعل هيكليًا للمنتج (يتطلب تعديلات طفيفة فقط).

أولاً، يتم حماية المجموعة الأمينية باستخدام حمض ثلاثي فلورو أسيتيك لمنعها من المزيد من التفاعلات. بعد ذلك، يجب تغيير مجموعة الهيدروكسيل من موضع استوائي إلى موضع محوري، ويتم تحقيق ذلك أولاً عن طريق أكسدة ملح سلفوكسي وسيط إلى مجموعة كيتو (فقدان المركز البصري) يليه اختزال محدد للتصوير باستخدام بوروهيدريد الصوديوم لإعطاء مجموعة الهيدروكسيد في الموضع المحوري.

ثانياً، ينتقل التركيز إلى الكربون رقم 13 حيث يصبح من الضروري إضافة مجموعة هيدروكسيد والتي يتم تحقيقها عن طريق البروم متبوعًا بتفاعل مع ملح قلوي من حمض الفورميك والماء لإعطاء المنتج النهائي.

يوجد متغير أقدم لهذا المسار ^[20] والذي يتضمن أولاً تقسيم الداونوروبيسين إلى داونوميسين واحد وداونوسامين ميثيل إيثر باستخدام الميثانول . يتم إجراء تفاعلات مماثلة لوضع مجموعتي الهيدروكسيل في موضعيهما ثم يتم إعادة دمج الحلقات وإطلاق المجموعات الواقية. العيوب هي استخدام المزيد من المواد الكيميائية ويجب فصل الداونوميسين واحد والداونوسامين أولاً.

المسار الثاني ^[19] يبدأ من 13-داونوروبيسينول (مجموعة هيدروكسيل على الكربون 13 بدلاً من مجموعة كيتو في داونوروبيسين). أولاً، يتم حماية المجموعة الأمينية باستخدام حمض ثلاثي فلورو أسيتيك ثم يتم أكسدة كل من مجموعتي الهيدروكسيل في الموضعين 4 و13 في نفس الوقت إلى مجموعات كيتو مرة أخرى باستخدام DMSO، ولكن باستخدام عامل ألكلة مختلف. يتم إجراء الاختزال إلى الكحول باستخدام مشتق من بوروهيدريد فلز قلوي بالصيغة MHBL ₃ ، حيث M = Li، Na، K؛ L = AlkO، AlkCOO، ArCOO. يتم إجراء الهالوجين اللاحق باستخدام عامل هالوجين معقد حيث يتم دمج H أو سلسلة من ما يصل إلى 4 ذرات كربون مع Cl أو I أو Br. يكون التحلل المائي النهائي مشابهًا للتحلل المائي في المسار الأول.

نُشرت أول تجربة لإبيروبيسين على البشر في عام 1980. ^{[21] تقدمت} شركة أبجون بطلب للحصول على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج سرطان الثدي الإيجابي للعقدة في عام 1984، ولكن تم رفض طلبها بسبب نقص البيانات. في عام 1999، حصلت شركة فارماسيا (التي اندمجت بحلول ذلك الوقت مع شركة أبجون) على موافقة إدارة الغذاء والدواء لاستخدام الإبيروبيسين كمكون من مكونات العلاج المساعد في المرضى الإيجابيين للعقدة.

انتهت صلاحية حماية براءة اختراع إيبيروبيسين في أغسطس 2007.