اضطرابات الخلايا البلازمية

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

في علم الدم ، تعتبر اضطرابات خلايا البلازما (وتسمى أيضًا اضطرابات خلايا البلازما وأمراض تكاثر خلايا البلازما ) مجموعة من اعتلالات الغلوبولين المناعي أحادي النسيلة الأكثر حدة تدريجيًا ، وعادة ما تقوم فيها مستنسخة أو مستنسخات متعددة من خلايا البلازما ما قبل الخبيثة أو الخبيثة (أحيانًا بالاشتراك مع الخلايا اللمفاوية البلازمية أو الخلايا اللمفاوية البائية ) بإنتاج وإفراز بروتين الورم النخاعي في مجرى الدم ، أي جسم مضاد أحادي النسيلة غير طبيعي أو جزء منه.

الاستثناء من هذه القاعدة هو اضطراب يُسمى الورم النخاعي المتعدد غير الإفرازي؛ وهو شكل من أشكال خلل خلايا البلازما، حيث لا يُكتشف بروتين الورم النخاعي في مصل الدم أو البول (على الأقل وفقًا للطرق المختبرية التقليدية) لدى الأفراد الذين لديهم دليل واضح على زيادة في خلايا البلازما المستنسخة في نخاع العظم و/أو دليل على تلف الأنسجة الناتج عن خلايا البلازما المستنسخة (مثل أورام البلازما ). ويُقصد هنا بـ"مستنسخ خلايا البلازما" مجموعة من خلايا البلازما غير الطبيعية التي تتطابق في هويتها الجينية، وبالتالي فهي تنحدر من خلية سلفية واحدة متميزة جينيًا.

في أحد طرفي طيف اضطرابات الدم ، يُعزى اكتشاف أحد بروتينات المايلوما في دم أو بول الفرد إلى اضطراب شائع وصامت سريريًا يُسمى اعتلال غاما أحادي النسيلة ذو دلالة غير محددة (MGUS) . أما في الطرف الآخر من هذا الطيف، فيُعزى اكتشاف بروتين المايلوما إلى ورم دموي خبيث ، مثل المايلوما المتعددة ، أو داء والدنستروم ، أو أي ورم آخر مرتبط بالخلايا البائية ، والذي يتطور، غالبًا بشكل تدريجي، من سلائفه اعتلال غاما أحادي النسيلة ذو دلالة غير محددة (MGUS). [ 1 ] [ 2 ]

تكمن الأهمية السريرية لفهم هذا الطيف من الأمراض في إمكانية استخدامه في: أ) تقديم المشورة للأفراد بشأن احتمالية تطور حالتهم إلى مرحلة خبيثة؛ ب) مراقبة الأفراد لرصد المضاعفات العديدة التي قد تحدث في أي مرحلة من مراحل اضطرابات الدم، وذلك ليتسنى علاجها وتجنب آثارها السريرية أو الحد منها؛ ج) مراقبة المرضى لرصد أي تحولات إلى أورام خبيثة، بحيث يمكن علاج الورم الخبيث في مرحلة مبكرة عندما تكون نتائج العلاج في أفضل حالاتها. [ 3 ] ما لم يُذكر خلاف ذلك، فإن النصائح والمراقبة الواردة هنا هي تلك التي أوصت بها المجموعة الدولية العاملة المعنية بالورم النخاعي المتعدد في عام 2014 [ 4 ] وتم تحديثها في عام 2016. [ 5 ]

خلايا البلازما المستنسخة

تُعدّ الخلايا البلازمية عناصر فعّالة رئيسية في الجهاز المناعي التكيفي . فهي تُساهم في المناعة من خلال إنتاج الأجسام المضادة التي ترتبط بمستضدات مُحددة ، والتي عادةً ما توجد على سطح مسببات الأمراض الغازية والمواد الغريبة، وبالتالي تُحفّز عملية تحييدها. تتطور الخلايا البلازمية من الخلايا اللمفاوية البائية (أي الخلايا البائية) التي تُحفّزها الخلايا اللمفاوية التائية على الخضوع لهذا التطور النمائي أثناء معالجة هذه الخلايا الأخيرة لهذه المستضدات. وعندما تُحفّز الخلايا البائية لتصبح خلايا بلازمية، تُعيد تشكيل أجزاء من جينومها في محاولة لإنشاء جين جديد يُشفّر جسمًا مضادًا وظيفيًا. في البشر، تتكون الأجسام المضادة من سلسلتين ثقيلتين متطابقتين من الأنواع الفرعية غاما (γ)، أو ألفا (α)، أو إبسيلون (ε)، أو دلتا (δ)، أو ميو (μ)، وسلسلتين خفيفتين متطابقتين من الأنواع الفرعية كابا (κ) أو لامدا (λ). تُصنّف الأجسام المضادة إلى IgG و IgA و IgE و IgD و IgM بناءً على تركيبها من السلاسل الثقيلة γ و α و ε و δ و μ على التوالي. يتطلب تكوين الجينات المسؤولة عن إنتاج هذه الأجسام المضادة حدوث طفرات وكسر وإعادة تركيب في جينات مختلفة في موقع ارتباط المستضد بالسلسلة الثقيلة للغلوبولين المناعي على الذراع الطويلة (q) للكروموسوم البشري 14 عند الموضع 32.33 (يُشار إليه بـ 14q32.33)، وموقع ارتباط المستضد بالسلسلة الخفيفة للغلوبولين المناعي على الذراع q للكروموسوم 22 عند الموضع 11.2 (يُشار إليه بـ 22q11.2)، وذلك من خلال عمليات تُعرف بإعادة تركيب V(D)J ، والطفرات الجسدية المفرطة ، وتبديل فئة الغلوبولين المناعي . قد تنحرف هذه التغيرات الجينية عن مسارها الصحيح عن طريق وضع جين يتحكم في نمو الخلايا و/أو بقائها بجوار مُحفِّز جين الأجسام المضادة النشط للغاية عادةً ، و/أو عن طريق التسبب في تكوين كروموسومات إضافية (انظر التثلث الصبغي).أو الكروموسومات التي تحتوي على حذف كبير يؤدي إلى فرط التعبير أو نقص التعبير، على التوالي، عن الجينات التي تتحكم في نمو الخلايا و/أو بقائها. ونتيجةً لهذه "التغيرات الجينية الأولية"، تتطور مجموعة متكاثرة من الخلايا؛ تُفرط في إنتاج وإفراز الأجسام المضادة وحيدة النسيلة من نوع IgM أو IgG أو IgA أو IgE أو IgD، أو السلسلة الخفيفة κ أو λ، أو السلسلة الثقيلة α أو γ أو μ، أو، في حالات نادرة جدًا، أجزاء من هذه البروتينات؛ وقد تتراكم فيها "تغيرات جينية ثانوية" تُسبب تحولها إلى خلايا خبيثة. وتنتشر البروتينات وحيدة النسيلة المُفرطة الإنتاج، والتي تُسمى بروتينات المايلوما، عادةً في الدم، وقد تتراكم في البول، وهي السمة المميزة لاضطرابات خلايا البلازما، بما في ذلك أكثر أشكالها خباثةً، وهي: المايلوما المتعددة ، والمايلوما المتعددة ذات السلسلة الخفيفة، وسرطان الدم بخلايا البلازما . [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] يُمثل الورم النخاعي المتعدد المُفرز للغلوبولين المناعي IgG، والورم النخاعي المتعدد المُفرز للغلوبولين المناعي IgA، والورم النخاعي المتعدد المُفرز للسلسلة الخفيفة، 52% و21% و16% على التوالي من جميع حالات الورم النخاعي المتعدد؛ وترتبط هذه الأورام النخاعية بأنواع مختلفة من الشذوذات والطفرات الكروموسومية. يحدث الورم النخاعي المتعدد المُفرز للغلوبولين المناعي IgD في 1% إلى 2% فقط من حالات الورم النخاعي المتعدد، ويرتبط عادةً بطفرات جسدية في الجين المُشفّر للمنطقة gV (أي المنطقة المتغيرة) من الجسم المضاد أحادي النسيلة. تم الإبلاغ عن الورم النخاعي المتعدد المُفرز للغلوبولين المناعي IgE في أقل من 50 حالة حتى عام 2013، ويرتبط بشكل مميز بعمليات الانتقال بين ذراعي q للكروموسومين 11 و 14 ، أي عمليات الانتقال t(11;14)(q13;q32). [ 9 ]

في حالات أخرى، تتعرض الخلايا البلازمية و/أو الخلايا اللمفاوية البلازمية (وهي نوع من الخلايا البائية تشبه الخلايا البلازمية، وربما تكون سلفًا لها) لأنواع أخرى من الطفرات التي تؤدي إلى إنتاج بروتين الورم النخاعي IgM. قد يتطور فرط إنتاج هذا البروتين إلى شكل مختلف من أورام الخلايا البلازمية/الخلايا اللمفاوية البلازمية الخبيثة، وهو داء والدنستروم للغلوبولينات الكبيرة . تشمل الطفرات الجينية التي يُعتقد أنها متورطة في تطور و/أو تفاقم هذا المرض طفرة L265P في جين MYD88 الموجودة لدى أكثر من 90% من مرضى داء والدنستروم للغلوبولينات الكبيرة، بالإضافة إلى طفرات مختلفة في جين CXCR الموجودة لدى 27% إلى 40% من مرضى داء والدنستروم للغلوبولينات الكبيرة. [ 6 ] [ 7 ] [ 10 ] [ 11 ]

تُظهر خلايا البلازما المستنسخة، المتورطة في اضطرابات خلايا البلازما، درجة عالية من عدم الاستقرار الجيني . فعلى سبيل المثال، تحتوي مجموعة خلايا البلازما المستنسخة، المتكونة من تغيرات جينية أولية تؤدي إلى الورم النخاعي المتعدد، على خلايا تُطوّر تغيرات جينية إضافية تُعزز قدرتها على البقاء والتكاثر وإتلاف الأنسجة والانتشار. وهذا يسمح للخلايا المستنسخة الجديدة بإزاحة الخلايا المستنسخة الأقدم، وبالتالي إحداث مرض أكثر خباثة. ويُعدّ تكرار هذه التغيرات الجينية أساس تطور اضطراب خلايا البلازما الصامت سريريًا إلى ورم خبيث ظاهر. [ 6 ] [ 7 ] [ 11 ] وتشمل التغيرات الجينية التدريجية في خلايا البلازما المستنسخة تراكم العديد من تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة ، وزيادة ونقصان عدد نسخ الجينات والكروموسومات ، وعمليات الانتقال الكروموسومي . تشمل الجينات المتأثرة تلك التي تنظم استقرار الجينوم نفسه (مثل KIF2B [ 12 ] )، بالإضافة إلى تنشيط الخلايا وتكاثرها وموتها المبرمج (مثل CIDEC [ 13 ] ، وTP52 ، و ATM ، وKRAS ، وNRAS ، و Wnt ، و NF-κB ). في أكثر أشكال اختلالات خلايا البلازما خباثةً، وهو سرطان الدم الأولي لخلايا البلازما، تحتوي خلايا البلازما على أكثر من 1900 تغيير مختلف في الحمض النووي لأكثر من 600 جين. [ 14 ]

بشكل عام، تُعرَّف اضطرابات خلايا البلازما بما يلي: 1) وجود خلايا بلازما مستنسخة غير مستقرة جينيًا، أو خلايا لمفاوية بلازمية، أو خلايا بائية تتسلل إلى نخاع العظم أو تُشكِّل كتلًا واضحة في العظم، و/أو أنسجة أخرى كما يُحدَّد عن طريق خزعة الأنسجة المصابة؛ و 2) وجود بروتينات المايلوما لهذه الخلايا (أي الأجسام المضادة وحيدة النسيلة السليمة، والسلسلة الخفيفة الحرة، والسلسلة الثقيلة الحرة، والنسخة المختصرة من هذه البروتينات، أو أي مزيج منها) في الدم و/أو البول كما يُحدَّد بواسطة أنواع مختلفة من الرحلان الكهربائي الهلامي . من الواضح أن المعيار الأخير لا ينطبق على الحالات النادرة من المايلوما غير الإفرازية الحقيقية. [ 6 ]

سمية بروتين الورم النخاعي المتعدد

تتشكل بروتينات المايلوما نتيجةً لطفرات جينية، وليس استجابةً لإعادة تشكيل الجينات الفسيولوجية لمستضد غريب مُحفِّز . عادةً ما تكون هذه البروتينات غير وظيفية. مع ذلك، قد تُسبب أحيانًا تلفًا خطيرًا في الأنسجة، وتُعدّ الكلى هدفًا شديد الحساسية. قد تظهر التأثيرات السامة للبروتينات وحيدة النسيلة في المراحل المبكرة من طيف اضطرابات خلايا البلازما، وتتطلب علاجًا بغض النظر عن حجم الورم أو تأثيرات الخلايا المُنتجة لبروتين المايلوما على الأنسجة. تشمل سمية بروتينات المايلوما ما يلي:

مراحل

مرحلة MGUS

يُعرَّف اعتلال غاما أحادي النسيلة ذو الأهمية غير المحددة (MGUS) بأنه وجود جسم مضاد أحادي النسيلة ، أو سلسلة ثقيلة منه، أو سلسلة خفيفة منه، في الدم أو البول لدى شخص لا تظهر عليه أعراض أو علامات خلل أكثر خطورة في خلايا البلازما. ويُكتشف هذا المرض عادةً بالصدفة عند إجراء الرحلان الكهربائي لبروتينات المصل لأسباب مختلفة لا علاقة لها بخلل خلايا البلازما. ويكشف الرحلان الكهربائي للبروتينات عمومًا عن أحد الأنماط التالية لبروتينات الورم النخاعي الأحادي النسيلة التي تمثل: أ) IgG ، أو IgA، أو IgE، أو IgM سليمة ؛ ب ) IgG ، أو IgA ، أو IgE، أو IgD، أو IgM سليمة بالإضافة إلى تركيزات عالية من سلسلة خفيفة حرة (أي غير مرتبطة بسلسلة ثقيلة) من نوع كابا أو لامدا؛ ج) سلسلة كابا حرة بكمية تفوق بكثير سلسلة لامدا، أو سلسلة لامدا حرة بكمية تفوق بكثير سلسلة كابا. د ) سلاسل غاما، دلتا، أو ميو الثقيلة الحرة غير المرتبطة بسلسلة خفيفة (لم يتم الإبلاغ عن ارتفاعات بروتين الورم النخاعي للسلاسل الثقيلة ألفا وإبسيلون الحرة). من بين حالات اعتلال الغلوبولين أحادي النسيلة ذي الدلالة غير المحددة (MGUS) التي تُظهر أجسامًا مضادة سليمة، تُظهر 70%، و15%، و12%، و3% إما IgG، أو IgM، أو IgA، أو اثنين من هذه البروتينات M، على التوالي، مع أو بدون مستويات مفرطة من السلسلة الخفيفة؛ وتمثل هذه الحالات حوالي 80% من جميع حالات MGUS. تُظهر حوالي 20% من حالات MGUS إما سلاسل كابا أو لامدا الخفيفة. كمجموعة، تحدث هذه النتائج لـ MGUS بشكل أكثر شيوعًا لدى الرجال، وهي أكثر شيوعًا بمرتين تقريبًا لدى الأفراد من أصل أفريقي مقارنةً بالقوقازيين. [ 2 ] [ 17 ] حالات MGUS التي تُظهر سلاسل غاما، دلتا، أو ميو الثقيلة الحرة نادرة للغاية. [ 17 ] [ 11 ] يتم تصنيف MGUS إلى الأنواع الفرعية التالية بناءً على هوية ومستويات بروتينات الورم النخاعي التي تم اكتشافها بالإضافة إلى التنبؤات بالمرض المتقدم التي تشير إليها نتائج بروتين الورم النخاعي هذه.

اعتلال غامائي أحادي النسيلة غير IgM

يُشخَّص اعتلال غامائي أحادي النسيلة غير المرتبط بالغلوبولين المناعي IgM، والذي يُشار إليه اختصارًا بـ MGUS، لدى الأفراد الذين يُظهرون بروتينًا أحادي النسيلة من نوع IgG أو IgD أو IgA أو IgE في مصل الدم، مع أو بدون ارتفاع في مستويات السلاسل الخفيفة الحرة κ أو λ في الدم و/أو البول. كما يُظهر هؤلاء المرضى عادةً زيادات طفيفة في خلايا البلازما في نخاع العظم. ومن المتطلبات الإضافية لتشخيص اعتلال غامائي أحادي النسيلة غير المرتبط بالغلوبولين المناعي IgM ما يلي: أ) أن تكون نسبة خلايا البلازما أحادية النسيلة في نخاع العظم أقل من 10% من إجمالي الخلايا ذات النواة؛ ب) غياب أي من معايير CRAB الأربعة (معايير CRAB هي: C = مستويات الكالسيوم في الدم >1 ملليغرام / ديسيلتر فوق القيم الطبيعية و/أو مستوى الكالسيوم في الدم >11 ملليغرام/ديسيلتر؛ R = القصور الكلوي كما هو محدد بمعدل الترشيح الكبيبي <40 ملليلتر /دقيقة و/أو الكرياتينين في الدم >2 غرام /ديسيلتر بسبب تلف الكلى الناجم عن بروتين المايلوما؛ A = فقر الدم ، كما هو محدد بمستوى الهيموجلوبين في الدم >2 غرام/ديسيلتر تحت المعدل الطبيعي و/أو <10 غرام/ديسيلتر بسبب خلل خلايا البلازما وليس بسبب نقص الحديد أو فقدان الدم؛ B = آفات العظام، أي ≥1 آفة عظمية محللة (أي إعادة امتصاص العظام) بسبب ورم البلازما كما تم الكشف عنها بواسطة التصوير الشعاعي الهيكلي أو التصوير المقطعي المحوسب أو التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني ). ج) عدم وجود دليل على ورم بلازمي في العظام أو الأنسجة الرخوة، أو داء النشواني ، أو أي اضطراب آخر في خلايا البلازما؛ د) نسبة السلاسل الخفيفة الحرة في المصل (أي نسبة السلاسل الخفيفة κ/λ أو λ/κ) أقل من 100، بشرط أن يكون تركيز السلسلة الخفيفة الأعلى > 100 ملليغرام/ لتر ؛ هـ) عدد مطلق لخلايا البلازما في الدم أقل من ملياري خلية و/أو أقل من 20% من إجمالي الخلايا النووية المنتشرة. [ 2 ] [ 18 ] [ 19 ] يشير وجود أي من هذه النتائج إلى أن خلل خلايا البلازما قد تجاوز مرحلة اعتلال غامائي أحادي النسيلة ذي دلالة غير محددة (MGUS).

يُعدّ اعتلال الغلوبولين المناعي أحادي النسيلة غير المرتبط بـ IgM حالةً مستقرةً نسبيًا، إذ يُصيب 3% من الأشخاص الذين تبلغ أعمارهم 50 عامًا و5% من الأشخاص الذين تبلغ أعمارهم 70 عامًا؛ ويتطور في المتوسط ​​إلى ورم نقوي متعدد بمعدل 0.5-1% من الحالات سنويًا، وفقًا لدراساتٍ تابعت المرضى على مدى 25 عامًا. وقد وجدت دراسةٌ أجرتها عيادة مايو أن اعتلال الغلوبولين المناعي أحادي النسيلة المرتبط ببروتينات الورم النقوي غير المرتبطة بـ IgG، أو بمستويات بروتين الورم النقوي في المصل التي تزيد عن 15 غرامًا/لتر، يُزيد من خطر تطوره إلى ورم نقوي متعدد سنويًا. كما وجدت مجموعة بحثية إسبانية أن مرضى اعتلال الغلوبولين المناعي أحادي النسيلة الذين يُظهرون اختلالًا في عدد الكروموسومات (أي عددًا غير طبيعي من الكروموسومات) في خلايا نخاع العظم، أو الذين لديهم أكثر من 95% من خلايا البلازما المقيمة في نخاع العظم ذات طبيعة استنساخية، يُزيد أيضًا من خطر تطورهم إلى ورم نقوي متعدد سنويًا. [ 6 ] في دراسة أحدث، كان لدى مرضى اعتلال الغلوبولين أحادي النسيلة ذي الدلالة غير المحددة (MGUS) الذين لم يكن لديهم أي من عوامل الخطر الثلاثة التالية، أو كان لديهم عامل خطر واحد، أو عاملان، أو ثلاثة عوامل خطر: مستويات بروتين M في المصل > 15 غ/لتر، ونمط نظير غير IgG، ونسب غير طبيعية للسلاسل الخفيفة الحرة، احتمالات بنسبة 5%، و32%، و37%، و58% على التوالي، للإصابة بالورم النخاعي المتعدد خلال 20 عامًا. وفي دراسة أخرى، كان لدى مرضى MGUS الذين لم يكن لديهم أي من عوامل الخطر التالية، أو كان لديهم عامل خطر واحد، أو عاملان خطر: أكثر من 95% من خلايا البلازما في نخاع العظم ذات طبيعة استنساخية، وارتفاع بنسبة 10% أو أكثر في مستويات بروتيناتهم أحادية النسيلة خلال 3 سنوات، احتمالات بنسبة 2%، و16%، و72% على التوالي، للإصابة بالورم النخاعي المتعدد خلال 7 سنوات. [ 3 ] ومع ذلك، فإن التقديرات المتعلقة بمخاطر الإصابة لبعض هذه العوامل أولية وقابلة للتغيير. فعلى سبيل المثال، تبين في دراسة حديثة أن شكل IgA من اعتلال الغلوبولين المناعي أحادي النسيلة ذي الدلالة غير المحددة (MGUS)، والذي كان يُعتقد سابقاً أن له تشخيصاً أسوأ من شكل IgG، له تشخيص مشابه لشكل IgG. [ 20 ]

اعتلال غامائي أحادي النسيلة من نوع IgM ذو دلالة غير محددة

على الرغم من تصنيفها تقليديًا على هذا النحو، إلا أنه ليس من الواضح ما إذا كان اعتلال الغلوبولين المناعي أحادي النسيلة من نوع IgM MGUS هو خلل في خلايا البلازما. يتضمن اعتلال الغلوبولين المناعي أحادي النسيلة من نوع IgM MGUS زيادة في مشتق من الخلايا البائية بخصائص مورفولوجية لكل من خلايا البلازما والخلايا اللمفاوية، أي الخلايا اللمفاوية البلازمية. تشير الدراسات إلى أن كلاً من خلايا البلازما والخلايا اللمفاوية تتسلل إلى الأنسجة المصابة، وأن أحد نوعي الخلايا أو ربما كليهما يحمل طفرات في أ) جين MYD88 (حوالي 20% في اعتلال الغلوبولين المناعي أحادي النسيلة من نوع IgM MGUS وأكثر من 90% في الأورام الخبيثة المرتبطة بـ IgM)، وجميعها تقريبًا طفرات L265P (أي تغيير الليوسين إلى برولين في الموضع 265 من الأحماض الأمينية لبروتين MYK88، مما يؤدي إلى أن يكون البروتين نشطًا باستمرار في تحفيز نفس مسارات تنشيط الخلايا التي تنشطها مستقبلات تول بشكل متقطع وعلى أساس فسيولوجي). ب) جين CXCR4 (8% في اعتلال الغلوبولين المناعي أحادي النسيلة IgM MGUS، و25% في الأورام الخبيثة المرتبطة بـ IgM)؛ ج) زيادة عدد نسخ الجين نتيجة لإعادة ترتيب الكروموسومات (36% في اعتلال الغلوبولين المناعي أحادي النسيلة IgM MGUS، و82% في الأورام الخبيثة المرتبطة بـ IgM). [ 17 ] من الواضح أن كل نوع من الخلايا يساهم في سمات مختلفة للأورام الخبيثة المرتبطة بـ IgM، ولكن ليس من الواضح ما إذا كانت خلايا البلازما المستنسخة ضرورية لتطور أو تقدم اعتلال الغلوبولين المناعي أحادي النسيلة IgM MGUS. [ 17 ] على أي حال، يتم تشخيص اعتلال الغلوبولين المناعي أحادي النسيلة IgM MGUS لدى الأفراد الذين تقل مستويات IgM في مصل الدم لديهم عن 30 غرام/لتر. يحتوي نخاع العظم على أقل من 10% من الخلايا ذات النواة والشكل اللمفاوي البلازمي، ولا تظهر عليه أعراض أو علامات خلل في وظائف الأعضاء الطرفية تُعزى إلى داء والدنستروم ، مثل فقر الدم ، أو انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء ، أو داء التراص البارد ، أو فرط لزوجة الدم، أو تضخم العقد اللمفاوية ، أو تضخم الكبد ، أو تضخم الطحال ، أو اعتلال الأعصاب المحيطية ، أو كريوجلوبولين الدم، أو أعراض عامة . [ 2 ] [ 8 ] [ 17 ]

قد يكون هناك ارتفاع طفيف في معدل الإصابة باعتلال الغلوبولين المناعي أحادي النسيلة من نوع IgM (MGUS) لدى الأشخاص من أصول أفريقية. أظهرت دراسة أجريت على 213 شخصًا تم تشخيصهم بـ IgM MGUS أن 10% منهم تطورت حالتهم خلال 5 سنوات، و24% خلال 15 عامًا، إلى أمراض أكثر خطورة مرتبطة بـ IgM، بما في ذلك سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكينية ، وداء والدنستروم، والداء النشواني الجهازي ، وسرطان الدم الليمفاوي المزمن . كما وجدت دراسة أخرى طويلة الأمد أجريت على 116 شخصًا مصابًا بـ IgM MGUS زيادةً في خطر تطور المرض إلى ورم خبيث في الجهاز الليمفاوي بمقدار 15 ضعفًا، وغالبًا ما يكون ذلك إلى داء والدنستروم. وبشكل عام، يحدث تطور المرض إلى أحد هذه الأورام الخبيثة بمعدل يتراوح بين 2% و3% سنويًا. ويتطور المرض لدى الأفراد الذين لديهم مستويات أعلى من IgM في الدم أو مستويات أقل من الألبومين في الدم بمعدلات أسرع من أولئك الذين لديهم مستويات طبيعية من هذه المؤشرات. [ 17 ]

سلسلة خفيفة MGUS

لا يُظهر الأفراد المُشخَّصون باعتلال الغلوبولين المناعي أحادي السلسلة ذي الأهمية غير المحددة (MGUS) عادةً مستويات قابلة للكشف من بروتين المايلوما السليم من نوع IgG أو IgA أو IgD أو IgE أو IgM في دمائهم. بل يُظهرون فرطًا في التعبير عن سلسلة خفيفة من الغلوبولين المناعي أحادية النسيلة، شاذة، من نوع كابا (κ) أو لامدا (λ) . وللتشخيص، تُقاس السلاسل الخفيفة الحرة من نوع كابا ولامدا (κ وλ) باستخدام الطرق المناعية، وتُستخدم نسبة السلاسل الخفيفة من نوع كابا إلى لامدا (κ وλ) للكشف عن عدم توازن تخليق السلاسل الخفيفة، وهو ما يُشير إلى خلل في خلايا البلازما ناتج عن خلل في السلاسل الخفيفة أحادية النسيلة. يُعرَّف اعتلال غامائي أحادي النسيلة ذو السلسلة الخفيفة غير محدد الأهمية (MGUS) بأنه اضطرابٌ تقع فيه نسبة السلسلة الخفيفة الحرة κ إلى λ في مصل الدم خارج النطاق الطبيعي الذي يتراوح بين 0.26 و1.65 (المتوسط ​​= 0.9)، شريطة ألا يكون مصحوبًا بما يلي: أ) أيٌّ من معايير CRAB، ب) عدد خلايا البلازما في نخاع العظم 10 خلايا أو نسبة أعلى من الخلايا ذات النواة، ج) دليل على ترسب الأميلويد (انظر: مرض ترسب السلسلة الخفيفة )، د) تراكم 0.5 غرام أو أكثر من السلسلة الخفيفة أحادية النسيلة في البول خلال 24 ساعة. وبناءً على هذا التعريف، يُشكِّل اعتلال غامائي أحادي النسيلة ذو السلسلة الخفيفة غير محدد الأهمية (MGUS) حوالي 19% من جميع حالات MGUS، ويحدث في حوالي 0.8% من عامة السكان، ويتطور إلى ورم نقوي متعدد ذي سلسلة خفيفة بمعدل بطيء جدًا يبلغ 0.3 حالة لكل 100 عام. [ 2 ] [ 6 ] [ 3 ]

أشارت بعض الدراسات المبكرة إلى سرعة تطور المرض لدى مرضى اعتلال غامائي أحادي النسيلة ذي السلسلة الخفيفة (MGUS) الذين لديهم نسب κ/λ أو λ/κ للسلسلة الخفيفة الحرة تساوي أو تزيد عن 100 (أي نسبة κ/λ خارج النطاق من 0.02 إلى 100). وقد وُجد أن حوالي 80% من الأفراد الذين يحملون هذه النسب من السلاسل الخفيفة يتطور لديهم ورم نقوي متعدد ذو سلسلة خفيفة خلال عامين. ونتيجة لذلك، تم التوصية بتشخيص هؤلاء الأفراد وعلاجهم على أنهم مصابون بورم نقوي متعدد ذو سلسلة خفيفة. [ 3 ] ومع ذلك، أفادت دراستان أحدث أن معدل تطور المرض خلال عامين لدى هؤلاء المرضى بلغ 64% و30%. لذلك، يُقترح أن تشخيص الورم النقوي المتعدد ذي السلسلة الخفيفة بناءً على نسبة κ/λ للسلسلة الخفيفة الحرة خارج النطاق من 0.02 إلى 100 قد يكون سابقًا لأوانه. [ 20 ]

اعتلال غاما أحادي النسيلة ذو الأهمية الكلوية

يُشير مصطلح اعتلال غاما أحادي النسيلة ذو الأهمية الكلوية (MGRS) إلى أي اضطراب من اضطرابات اعتلال غاما أحادي النسيلة ذي الأهمية غير المحددة (MGUS) الذي يُؤثر سريريًا بشكلٍ ملحوظ على وظائف الكلى. قد ينجم MGRS عن ترسب الغلوبولين المناعي أحادي النسيلة في الكلى، وما يترتب على ذلك من إصابة. يعتمد تشخيص هذا النوع من MGRS على وجود: 1) اضطراب يستوفي معايير MGUS؛ 2) انخفاض في وظائف الكلى، كما يتضح من انخفاض معدل الترشيح الكبيبي إلى أقل من 40؛ 3) تأكيد أو اشتباه في اعتلال الكلى الأسطواني ، أو التهاب كبيبات الكلى، أو غيرها من المظاهر المورفولوجية لإصابة الكلى الناجمة عن الغلوبولين المناعي أحادي النسيلة، وذلك عن طريق الخزعة. يُعزز ارتفاع إفراز السلسلة الخفيفة أحادية النسيلة في البول (عادةً > 0.5 غرام/يوم)، والذي يُشير إلى وجود شكل حاد من إصابة الكلى ( اعتلال الكلى الأسطواني الناتج عن الورم النخاعي المتعدد )، تشخيص MGRS، ولكنه ليس شرطًا أساسيًا. [ 5 ] [ 15 ] [ 21 ] قد ينجم هذا الاضطراب أيضًا عن غلوبولين مناعي أحادي النسيلة يعمل كجسم مضاد ذاتي يُنشّط نظام المتممة في الدم ، مما يُسبب إصابة كلوية مرتبطة بالمتممة. عادةً ما يرتبط هذا النوع من متلازمة غلوبولين مناعي أحادي النسيلة بمتلازمات أخرى، مثل اعتلال الكبيبات المرتبط بالغلوبولين المناعي أحادي النسيلة، أو مرض ترسب C4 الكثيف المرتبط بالغلوبولين المناعي أحادي النسيلة. يعتمد التشخيص على تحديد هذه المتلازمات الأخرى، بالإضافة إلى تحديد مكونات المتممة في خزعة الكلى.

بغض النظر عن الآلية المرضية الدقيقة المسببة لإصابة الكلى الناجمة عن الغلوبولين المناعي أحادي النسيلة، فإن متلازمة الغلوبولين المناعي أحادي النسيلة المرتبطة بالورم (MGRS) تُسبب معدلات اعتلال ووفيات أعلى من الأشكال الأخرى لمتلازمة الغلوبولين المناعي أحادي النسيلة ذات الدلالة غير المحددة (MGUS). ونظرًا لأن اختلال وظائف الكلى يتحسن عادةً مع العلاج الموجه لاضطراب خلايا البلازما الأساسي، فقد تستدعي متلازمة MGRS العلاج حتى عندما تشير مؤشرات أخرى لشدة اضطراب خلايا البلازما (مثل انخفاض مستويات الغلوبولين المناعي أحادي النسيلة في المصل وخلايا البلازما في نخاع العظم) إلى وجود مرض بسيط غير خبيث. [ 21 ]

مرحلة الورم النخاعي المتعدد البطيء

الورم النخاعي المتعدد البطيء (SMM) هو المرحلة التالية بعد اعتلال غامائي أحادي النسيلة ذي دلالة غير محددة (MGUS) ضمن طيف اضطرابات خلايا البلازما. ورغم أنه لا يزال يُعتبر حالة ما قبل سرطانية، إلا أن احتمالية تطوره إلى اضطراب خبيث في خلايا البلازما تكون أعلى عمومًا من احتمالية تطور MGUS. [ 20 ] يتكون الورم النخاعي المتعدد البطيء من الأنواع الفرعية التالية التي تمثل تطور الأنواع الفرعية المقابلة لها من MGUS.

SMM غير IgM

يُشخَّص الورم النخاعي المتعدد غير IgM (ويُسمى أيضًا IgG وIgA نظرًا لندرة IgD وIgE) لدى الأفراد الذين لا تظهر عليهم أعراض، وذلك بناءً على معايير مماثلة لتلك المذكورة أعلاه لتشخيص اعتلال غامائي أحادي النسيلة غير IgM، باستثناء ما يلي: أن تكون مستويات بروتين الورم النخاعي IgG أو IgA السليم لديهم مساوية أو أكبر من 30 غرامًا/لتر بدلًا من 15 غرامًا/لتر؛ وأن يُظهر فحص نخاع العظم أن الخلايا البلازمية تُشكِّل ما بين 10% وأقل من 60% من الخلايا النووية بدلًا من أقل من 10%؛ و/أو أن يحتوي بولهم المُجمَّع على مدار 24 ساعة على 0.5 غرام أو أكثر من بروتينات بنس جونز ، أي بروتينات الورم النخاعي ذي السلسلة الخفيفة. كما يجب ألا تظهر على الأفراد أي من المعايير المُحدِّدة للورم النخاعي المتعدد التي تم وضعها مؤخرًا، وهي: سمات CRAB، والداء النشواني، وأكثر من ورم بلازمي منفرد، و/أو أن تكون نسب السلسلة الخفيفة الحرة κ إلى λ أو λ إلى κ في المصل أو البول 100 أو أكبر. [ 2 ] [ 20 ]

بشكل عام، يبلغ خطر تطور الورم النخاعي المتعدد غير المرتبط بالغلوبولين المناعي IgM إلى ورم نخاعي متعدد 10% سنوياً خلال السنوات الخمس الأولى، ولكنه ينخفض ​​بشكل حاد إلى 3% سنوياً خلال السنوات الخمس التالية، ثم إلى 1% سنوياً بعد ذلك. [ 2 ]

المشتعلة والدنستروم الغلوبيولين الضخم في الدم

يُشخَّص داء والدنستروم الماكروغلوبولين الدموي البطيء لدى الأفراد الذين لا تظهر عليهم أعراض، والذين لديهم مستوى IgM في المصل يبلغ 30 غرام/لتر و/أو ارتشاح للخلايا اللمفاوية البلازمية في نخاع العظم يزيد عن 10% من إجمالي الخلايا النووية. يجب ألا تظهر على هذه الحالات أي أعراض أو علامات تدل على خلل في وظائف الأعضاء يُعزى إلى داء والدنستروم الماكروغلوبولين الدموي، مثل فقر الدم ، أو انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء ، أو داء التراص البارد ، أو فرط لزوجة الدم ، أو تضخم العقد اللمفاوية ، أو تضخم الكبد ، أو تضخم الطحال ، أو اعتلال الأعصاب المحيطية ، أو وجود الغلوبولينات البردية في الدم ، أو أعراض عامة . [ 17 ]

أظهرت دراسة أجرتها مايو كلينك على 48 شخصًا أن خطر تطور داء والدنستروم الماكروغلوبولين الدموي البطيء إلى داء والدنستروم الماكروغلوبولين الدموي الكامل يُقدّر بنحو 12% سنويًا، ثم ينخفض ​​بشكل حاد لمدة خمس سنوات على الأقل ليصل إلى 2% سنويًا. في هذه الدراسة، كان العامل الوحيد الذي تنبأ بتطور أسرع هو وجود فقر الدم (مستوى الهيموغلوبين أقل من 115 غرامًا/لتر). خلال متابعة استمرت 15 عامًا، أفادت العيادة لاحقًا أن المرضى تطور لديهم داء والدنستروم الماكروغلوبولين الدموي، أو داء النشواني، أو ورم مرتبط بالغلوبولين المناعي IgM بنسبة 6%، و39%، و59%، و68% بعد السنة الأولى، والثالثة، والخامسة، والعاشرة على التوالي. مع ذلك، أفادت مجموعة أورام جنوب غرب الولايات المتحدة في دراسة أجريت على 231 شخصًا أن المرض الكامن لم يتطور إلى داء والدنستروم الظاهر إلا في 26% فقط من الحالات خلال 9 سنوات. [ 2 ] [ 8 ] [ 17 ]

سلسلة خفيفة SMM

كان يُطلق على الورم النخاعي المتعدد البطيء السلسلة الخفيفة (الورم النخاعي المتعدد البطيء السلسلة الخفيفة) سابقًا اسم بيلة بروتين بينس جونز مجهولة السبب . يتم تشخيص هذه الحالة حاليًا لدى الأفراد الذين لا تظهر عليهم أعراض، والذين لديهم مستوى بروتين بينس جونز في البول على مدار 24 ساعة ، أي مستوى بروتين الورم النخاعي ذي السلسلة الخفيفة، يزيد عن 0.5 غرام، و/أو خلايا بلازمية في نخاع العظم تُشكل من 10% إلى أقل من 60% من الخلايا ذات النواة. يجب على هؤلاء الأفراد أيضًا: عدم وجود بروتينات الورم النخاعي IgG أو IgA أو IgD أو IgE أو IgM قابلة للكشف في مصل الدم؛ وأن تكون نسبة السلسلة الخفيفة الحرة κ/λ أو λ/κ خارج النطاق من 0.26 إلى 1.65 ولكنها أقل من 100؛ و/أو عدم وجود دليل على وجود أي من معايير CRAB، أو داء النشواني، أو تلف الأعضاء الطرفية الناتج عن بروتينات الورم النخاعي أو الخلايا البلازمية. [ 2 ] [ 3 ] [ 6 ]

في دراسة أجرتها عيادة مايو على 101 فردًا مصابًا بالورم النخاعي المتعدد غير النشط ذي السلسلة الخفيفة، بلغت احتمالية تطور المرض إلى ورم نخاعي متعدد نشط أو داء النشواني ذي السلسلة الخفيفة لدى المرضى المصابين بالورم النخاعي المتعدد غير النشط ذي السلسلة الخفيفة 28% و45% و56% بعد 5 و10 و15 عامًا على التوالي. وكانت عوامل الخطر الرئيسية لتطور المرض هي مستوى إفراز بروتين M في البول، ونسبة خلايا البلازما في نخاع العظم، ونقص المناعة (أي انخفاض مستويات الغلوبولينات المناعية السليمة في الدم). [ 2 ] [ 22 ]

المضاعفات المصاحبة للأورام

قد تحدث مضاعفات خطيرة، وربما مهددة للحياة ، مصاحبة للأورام في اضطرابات خلايا البلازما، بغض النظر عن حجم الخلايا السرطانية، أو مستويات بروتين المايلوما، أو وجود معايير أخرى تشير إلى دخول الاضطراب مرحلة خبيثة. ينجم العديد من هذه المضاعفات عن التأثيرات المدمرة للأنسجة لبروتينات المايلوما، وهي مؤشرات على تطور المرض بسرعة، وتتطلب علاجات كيميائية أو غيرها من العلاجات الموجهة لتقليل عبء الخلايا المنتجة لبروتين المايلوما. تشمل الأمراض المصاحبة للأورام الخطيرة التي تُعقّد اضطرابات خلايا البلازما، والتي قد تتطلب مثل هذه العلاجات، ما يلي.

داء النشواني

داء النشواني مصطلح عام يُطلق على متلازمة سوء طي البروتين ، والتي تتضمن ترسب بروتين منخفض الوزن الجزيئي يحتوي على صفائح بيتا مطوية في الأنسجة خارج الخلوية. عادةً ما تدور هذه البروتينات في الدم، ولكنها قد تخضع لتغيرات بنيوية تؤدي إلى تجمعها الذاتي على طول صفائح بيتا المطوية، لتصبح غير قابلة للذوبان وتُشكّل رواسب ليفية داخل وخارج الدورة الدموية. تُخلّ هذه الرواسب ببنية الأنسجة، وفي حالة السلاسل الخفيفة، تُلحق الضرر بالخلايا مباشرةً، مما قد يُسبب فشلًا عضويًا كارثيًا. هناك 31 نوعًا من البروتينات الدائرة في الدم التي يُمكن أن تُصاب بسوء الطي وتؤدي إلى أنواع مختلفة من داء النشواني؛ ومن بينها، تُعد بروتينات المايلوما، وخاصةً السلاسل الخفيفة الحرة، السبب الرئيسي للمرض. [ 20 ] [ 23 ] يُعد ارتفاع مستويات السلاسل الخفيفة الحرة من نوع كابا أو لامدا سمة شائعة في اضطرابات خلايا البلازما. تحدث هذه الزيادات في: 40% من حالات اعتلال الغلوبولين المناعي أحادي النسيلة من نوع IgM، والورم النخاعي المتعدد غير الإفرازي من نوع IgM، وداء والدنستروم؛ و60% إلى 70% من حالات الورم النخاعي المتعدد غير الإفرازي؛ و90% إلى 95% من حالات الورم النخاعي المتعدد ذي الغلوبولين المناعي السليم؛ وبحسب التعريف، 100% من حالات الورم النخاعي المتعدد ذي السلسلة الخفيفة. [ 2 ] يوجد نوعان مختلفان من متلازمات داء النشواني المرتبطة باضطراب خلايا البلازما: داء النشواني ذو السلسلة الخفيفة (داء النشواني AL) حيث تتكون رواسب النشواني من سلاسل خفيفة حرة، وداء النشواني ذو السلسلة الثقيلة (داء النشواني AH) حيث تحتوي رواسب النشواني على سلاسل ثقيلة حرة فقط. أما في النوع الثالث، داء النشواني AHL ، فتتكون الرواسب من كل من السلاسل الخفيفة الحرة والسلاسل الثقيلة الحرة. ويُصنف داء النشواني AHL هنا، كما في بعض التقارير الحديثة، ضمن داء النشواني AH. [ 24 ]

داء النشواني AL

يمكن أن يحدث داء النشواني AL في أي مرحلة من مراحل طيف اضطرابات خلايا البلازما. عادةً، يعاني المرضى المصابون بهذا النوع من داء النشواني من زيادة في السلاسل الخفيفة الحرة κ أو λ في بولهم لسنوات قبل التشخيص. ومع ذلك، عند التشخيص، يكون لديهم عادةً عبء منخفض نسبيًا من خلايا البلازما (خلايا البلازما في نخاع العظم أقل من 5% إلى 7% من إجمالي الخلايا النووية)، وفي أقل من 5% إلى 10% فقط من الحالات، تشير النتائج الأخرى إلى وجود حالة خبيثة (أي علامات قاطعة للورم النخاعي المتعدد، أو داء والدنستروم، أو ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن المرتبط بفرط إنتاج سلسلة خفيفة مستنسخة). مع ذلك، غالبًا ما يُظهر هؤلاء الأفراد إصابة خطيرة في الكلى ( بيلة بروتينية ، متلازمة كلوية ) أو القلب (اعتلال عضلة القلب التقييدي، اضطرابات النظم ) في 70% أو 60% من الحالات على التوالي، وخللًا في الجهاز العصبي المحيطي (خدر، تنميل ) أو الجهاز العصبي اللاإرادي ( انخفاض ضغط الدم الانتصابي ) في 20% أو 15% من الحالات على التوالي. وقد يُظهرون أيضًا دلائل على إصابة الكبد (فشل كبدي، ارتفاع في إنزيمات الكبد في الدم، نزيف ناتج عن نقص العامل العاشر )، واضطرابات في الجهاز الهضمي ( سوء امتصاص )، وترسب الأميلويد في الأنسجة السطحية ( تضخم اللسان ، كتل في وسادات الكتف ، عقيدات جلدية). كما يُعد التهاب المفاصل في مفاصل متعددة، والذي غالبًا ما يظهر قبل التشخيص، سمة شائعة لداء الأميلويد AL، وقد أدى إلى تشخيصات خاطئة أولية لالتهاب المفاصل الروماتويدي . [ 25 ] يتطلب تشخيص المرض وجود دليل على ارتفاع مستويات بروتين الورم النخاعي κ أو λ في الدم و/أو الدم، ووجود متلازمة إصابة الأعضاء المرتبطة بالأميلويد، والكشف عن ترسب الأميلويد في الأنسجة باستخدام التلوين المزدوج الانكسار بصبغة الكونغو الحمراء ، والكشف عن ترسب κ أو λ في الأنسجة باستخدام المجهر الإلكتروني أو مطياف الكتلة . [ 1 ] ونظرًا لطبيعة المرض الجهازية واسعة الانتشار، فإن متوسط ​​بقاء المريض على قيد الحياة لا يتجاوز 8 أشهر من وقت التشخيص. وعادةً ما يُحسّن العلاج من هذا المعدل المنخفض للبقاء على قيد الحياة. ففي دراسة أجرتها مايو كلينك، على سبيل المثال، صُنّف داء الأميلويد AL إلى المرحلة 1 أو 2 أو 3 أو 4 بناءً على وجود 0 أو 1 أو 2 أو 3 علامات تنبؤية (ارتفاع مستويات التروبونين القلبي T في الدم)، ومستويات الدم لعلامة قصور القلب الاحتقاني (مثل NT-ProBNP).بلغ متوسط ​​البقاء على قيد الحياة للمرضى الذين لديهم نسب مختلفة من السلاسل الخفيفة الحرة (مثل t(11;14)) 94.1 و40.3 و14 و5.8 شهرًا على التوالي. تشمل العوامل الإضافية التي تشير إلى سوء التشخيص إصابة أعضاء متعددة، ووجود ≥ 10% من خلايا البلازما في نخاع العظم، ووجود انتقال بين الكروموسومين 11 و14 [أي t(11;14)]، والتثلث الصبغي . [ 20 ]

داء النشواني AH

يُعدّ داء النشواني AH وداء النشواني AHL من الأشكال النادرة للغاية لداء النشواني الجهازي، حيث يكون ترسب النشواني عبارة عن سلسلة ثقيلة حرة (داء النشواني AH) أو سلسلة ثقيلة حرة بالإضافة إلى سلسلة خفيفة حرة (داء النشواني AHL). [ 26 ] وقد رصدت تقارير حالات ترسبات نشوانية تحتوي على سلسلة ثقيلة حرة من نوع γ أو α أو μ (أو أجزاء من إحدى هذه السلاسل)، مصحوبة في كثير من الحالات بسلسلة خفيفة حرة من نوع κ أو λ، وتتركز بشكل أساسي في الكلى، ولكنها قد تظهر أيضًا في الطحال وأنسجة أخرى. وتُعدّ حالات داء النشواني AH بالإضافة إلى AHL أقل شيوعًا بنحو 17 ضعفًا من حالات داء النشواني AL. [ 26 ] غالبًا ما يظهر المرض في مراحل متأخرة مصحوبًا بعلامات و/أو أعراض الفشل الكلوي، مثل تلك المرتبطة بالمتلازمة الكلوية ، ولذلك يُعالج كحالة خبيثة. [ 24 ] [ 27 ] في دراسة صغيرة شملت 16 مريضًا مصابًا بالداء النشواني الكلوي، كان لدى المرضى الخمسة المصابين بالداء النشواني AH والمرضى الأحد عشر المصابين بالداء النشواني AHL معدل إصابة قلبية متزامنة أقل، ومعدل بقاء إجمالي أفضل، مقارنةً بـ 202 مريضًا مصابًا بالداء النشواني AL الكلوي. وكانت الاستجابة الدموية للعلاج الكيميائي لدى مرضى الداء النشواني الكلوي AH وAHL مماثلة لتلك لدى مرضى الداء النشواني AL الكلوي. [ 24 ]

متلازمة POEMS

متلازمة POEMS (المعروفة أيضًا باسم متلازمة كرو-فوكاس، أو مرض تاكاتسوكي، أو متلازمة PEP) هي متلازمة طبية نادرة ومعقدة تتضمن مجموعة من العلامات والأعراض المميزة للمتلازمة نتيجة خلل في وظائف أعضاء متعددة. ترتبط هذه المتلازمة باضطراب في خلايا البلازما في جميع الحالات تقريبًا، وبفرط التعبير المرضي لبعض السيتوكينات في أكثر من 95% من الحالات، وباضطراب تكاثر الخلايا اللمفاوية المعروف باسم مرض كاسلمان في حوالي 15% من الحالات. (في حالات نادرة، ارتبطت متلازمة POEMS بخلايا بلازمية متعددة النسائل بدلاً من خلايا بلازمية أحادية النسيلة؛ وهذه الحالات ليست اضطرابات في خلايا البلازمية، بل يبدو أنها ناجمة عن فرط نشاط استجابات الخلايا المناعية غير الخبيثة في حالات العدوى المزمنة أو أمراض المناعة الذاتية ). POEMS هو اختصار يرمز إلى العلامات أو الأعراض المميزة للمتلازمة: اعتلال الأعصاب المحيطية ، تضخم الأعضاء ، اعتلال الغدد الصماء ، اضطراب خلايا البلازمية (عادةً ما يكون عدد خلايا البلازمية منخفضًا لدى مرضى POEMS)، وتغيرات جلدية (مثل الورم الوعائي الدموي ، فرط التصبغ ). تُعرَّف المتلازمة بوجود معيارين رئيسيين: اعتلال الأعصاب المحيطية واضطراب في خلايا البلازمية أحادية النسيلة (زيادة خلايا البلازمية في نخاع العظم في حوالي 67% من الحالات؛ ورم بلازمي واحد أو أكثر في حوالي 33% من الحالات). معيار رئيسي واحد على الأقل (مرض كاسلمان، آفات العظام المتصلبة ، ارتفاع مستويات السيتوكين VEGF في الدم )؛ ومعيار ثانوي واحد على الأقل (تضخم الأعضاء، زيادة حجم السوائل خارج الأوعية الدموية [مثل الاستسقاء ، الوذمة ، الانصباب الجنبي ، و/أو الانصباب التاموري ]، اعتلال الغدد الصماء [أي قصور الغدد التناسلية ، عيوب في محور الغدة النخامية-الوطائية-الكظرية ]، تغيرات جلدية، وذمة حليمة العصب البصري ، و/أو مظاهر دموية [مثل كثرة الصفيحات أو كثرة الحمر ]). [ 28 ] يُعرَّف البروتين أحادي النسيلة لدى مرضى متلازمة POEMS عادةً بأنه IgA أو IgG، والذي يحتوي في أكثر من 95% من الحالات على سلسلة λ تقتصر على أحد عضوين من عائلة V lambda 1 الفرعية، وهما IGLV1-40*01 وIGLV1-44*01 (يوجد 29 عضوًا آخر في عائلة V lambda ). أي أن بروتين الورم النخاعي في متلازمة POEMS هو دائمًا تقريبًا متغير سلسلة λ خفيفة مستنسخة. كما تم الإبلاغ عن حدوث حذف في الكروموسوم 13 وانتقالات كروموسومية ، ولكن ليس زيادة في عدد الكروموسومات، لدى مرضى متلازمة POEMS.[ 29 ]

تم علاج المرضى المصابين بورم بلازمي واحد أو اثنين معزولين بنجاح باستخدام العلاج الإشعاعي الموجه لتخفيف الأعراض، وفي بعض الأحيان تحقيق شفاء تام من المرض. (قد تتراجع الأورام البلازمية المعزولة تلقائيًا). أما المرضى المصابون بأكثر من ورمين بلازميين أو بمرض منتشر مصحوب بأعراض، فقد عولجوا بالعلاج الكيميائي، وغالبًا ما يتبعه زرع الخلايا الجذعية الذاتية ؛ وقد وُجد أن هذه العلاجات تُخفف أعراض المرض وتؤدي إلى حالات شفاء جزئي طويلة الأمد. [ 28 ] [ 29 ] يُعد معدل البقاء على قيد الحياة الإجمالي لمرضى متلازمة POEMS الذين عولجوا من مرضهم جيدًا نسبيًا بالنسبة لمرض يصيب مرضى متوسط ​​أعمارهم 50 عامًا؛ ويُقدر متوسط ​​البقاء على قيد الحياة الإجمالي بـ 14 عامًا. وقد بلغت نسبة البقاء على قيد الحياة لمرضى متلازمة POEMS المصنفين ضمن مجموعتي المخاطر المنخفضة والمتوسطة 85% أو أكثر بعد 10 سنوات؛ بينما بلغت نسبة البقاء على قيد الحياة لمرضى مجموعة المخاطر العالية 40% خلال هذه الفترة. [ 30 ]

كريوجلوبولين الدم

الغلوبولينات البردية هي بروتينات، معظمها من الغلوبولينات المناعية ، تدور في الدم، وتترسب عند درجات حرارة أقل من 37  درجة مئوية (98.6  درجة فهرنهايت)، وتذوب مجددًا عند عودة درجة حرارة الدم إلى طبيعتها. تُصنع هذه البروتينات وتُفرز في الدم نتيجة لحالات مرضية كامنة، مثل الالتهابات أو العدوى أو الأورام الخبيثة. في حالات نادرة، تحدث كريوغلوبولينية الدم (أي كريوغلوبولينية الدم الأساسية) لدى مرضى لا يعانون من هذه الحالات أو غيرها من الحالات المعروفة. تُصنف كريوغلوبولينية الدم غير الأساسية إلى ثلاثة أنواع. النوع الأول (10-25% من الحالات) يتضمن بروتينًا ورميًا متداولًا، عادةً ما يكون IgM أو IgG، ولكن في حالات نادرة يكون IgA. ترتبط هذه الحالة بداء والدنستروم أو الورم النخاعي المتعدد في حوالي 40% من حالات النوع الأول، وباعتلال الغلوبولين المناعي أحادي النسيلة ذي الدلالة غير المحددة أو المراحل المبكرة لهذه الأمراض في حوالي 44% من حالات النوع الأول، وباضطرابات تكاثر الخلايا اللمفاوية البائية الأخرى في حوالي 16% من حالات النوع الأول. [ 31 ] أما النوع الثاني من كريوغلوبولين الدم (50-60% من الحالات) فيتضمن بروتين IgM الورمي المتداول ذو نشاط عامل الروماتويد ، وبالتالي يرتبط بالغلوبولين المناعي IgG متعدد النسائل ومكونات بروتينية من نظام المتممة في الدم ؛ ويُعد فيروس التهاب الكبد C ، وفي حالات نادرة جدًا، فيروس التهاب الكبد B أو فيروس نقص المناعة البشرية، من الأسباب الرئيسية لهذا النوع من كريوغلوبولين الدم. أما النوع الثالث من كريوغلوبولين الدم (15-30% من الحالات) فيتضمن بروتين IgM المتداول ذو نشاط عامل الروماتويد ، ويرتبط بالغلوبولين المناعي IgG متعدد النسائل ومكونات المتممة في الدم. تُعدّ أمراض المناعة الذاتية ، وفي حالات أقل شيوعًا، عدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي سي أو اضطرابات تكاثر الخلايا اللمفاوية، من أسباب هذا النوع من داء كروغلوبولين الدم. ويُعرّف النوعان الأول والثاني فقط على أنهما خلل في خلايا البلازما. [ 32 ]

يعاني مرضى كريوجلوبولين الدم من النوع الأول من أعراض ناتجة عن فرط لزوجة الدم الناجم عن انخفاض درجة الحرارة، وما يترتب عليه من انقطاعات في تدفق الدم، مثل آفات جلدية (بقع وحطاطات فرفرية في الأطراف السفلية، ازرقاق الأطراف ، قرح جلدية نخرية ، شرى شبكي ) ، اعتلال الأعصاب المحيطية ، تشوش الرؤية، فقدان البصر، فقدان السمع، الصداع، الارتباك، نوبات نقص التروية العابرة، ألم الصدر، قصور القلب، التهاب كبيبات الكلى ، الفشل الكلوي ، نزيف الفم، ونزيف الأنف. في حالات نادرة، قد يعاني المرضى من انخفاض حاد في تدفق الدم إلى الأنسجة الحيوية، مما يستدعي علاجًا طارئًا. عادةً ما يُظهر المرضى الذين يعانون من الأعراض مستويات بروتين الورم النخاعي المتعدد أعلى من 5 غرام/لتر، ويمكن تشخيصهم بمجرد ملاحظة التحفيز العكسي لتكوين راسب في المصل الناتج عن تغير درجة الحرارة. يُعالج المرضى، وخاصةً أولئك الذين يعانون من حالات حادة، بتبادل البلازما و/أو فصادة البلازما لتقليل كمية بروتينات الورم النخاعي المنتشرة في الدم وتخفيف الأعراض الحادة. يُعالج المرضى المصابون بورم خبيث واضح ببروتوكولات العلاج الكيميائي المستخدمة في علاج داء والدنستروم أو الورم النخاعي المتعدد؛ ويبدو أن المرضى الذين يعانون من مقدمات اعتلال الغلوبولين أحادي النسيلة ذي الدلالة غير المحددة (MGUS) لهذه الأمراض أقل استجابةً لهذه البروتوكولات العلاجية الكيميائية. يمكن علاج هؤلاء المرضى، بالإضافة إلى المرضى المصابين بورم خبيث واضح، بريتوكسيماب (الذي يقتل الخلايا البائية الطبيعية والخبيثة التي تحمل مستضد CD20 ) أو مثبط البروتيازوم ، بورتيزوميب . [ 31 ]

يُعاني المرضى المصابون بداء كريوجلوبولين الدم من النوع الثاني (أو النوع الثالث) من العديد من أعراض النوع الأول بالإضافة إلى أعراض التهاب الأوعية الدموية . وتُصمم علاجاتهم وفقًا للمرض الأساسي، سواء كان معديًا أو مناعيًا ذاتيًا أو خبيثًا. عادةً ما يُعالج مرضى النوع الثاني المرتبط بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة وخلايا البلازما المستنسخة أو أنواع أخرى من الخلايا البائية المستنسخة، باستخدام بروتوكولات علاجية تُستخدم في علاج داء والدنستروم أو الورم النخاعي المتعدد. [ 31 ]

المرحلة الخبيثة

في المرحلة الخبيثة من اضطرابات خلايا البلازما، يؤدي الحمل المفرط للخلايا السرطانية إلى ظهور أعراض وعلامات تنبئ بتطور سريع ومهدد للحياة للمرض. وتنقسم هذه الاضطرابات إلى عدة فئات متميزة.

ورم الخلايا البلازمية الانفرادي

الورم البلازمي الانفرادي هو ورم خبيث في مراحله المبكرة، ويقع مساره السريري بين اعتلال غامائي أحادي النسيلة ذي دلالة غير محددة (MGUS) والورم النخاعي المتعدد ضمن طيف اضطرابات الخلايا البلازمية. [ 5 ] عادةً ما تظهر أعراض موضعية في الأورام البلازمية الانفرادية نتيجة لتزايد كتلة الخلايا البلازمية، مثل ألم العظام أو كسور العظام المرضية التي تحدث في الأورام البلازمية الانفرادية في العظام، أو الصداع، والعجز العصبي الموضعي، وشلل الأعصاب القحفية التي تحدث في الأورام البلازمية خارج النخاع في حجرات السرج التركي وما حوله في الدماغ. [ 33 ] يجب أن يستوفي تشخيصه المعايير الأربعة التالية: ورم مؤكد بالخزعة يتكون من خلايا بلازمية مستنسخة؛ عدم وجود دليل على أي أورام بلازمية أخرى بناءً على فحص العظام والتصوير بالرنين المغناطيسي (أو التصوير المقطعي المحوسب بدلاً من التصوير بالرنين المغناطيسي )؛ فحص طبيعي لنخاع العظم؛ وعدم وجود تلف في الأعضاء، أو سمات CRAB، أو علامات أو أعراض أخرى لأمراض جهازية تُعزى إلى اضطراب في الخلايا البلازمية. [ ٥ ] عادةً ما تكون بروتينات المايلوما في الدم أو البول غير قابلة للكشف أو منخفضة في حالات ورم البلازما الانفرادي. ورم البلازما الانفرادي مرض نادر، حيث يقل معدل الإصابة به في الولايات المتحدة عن ٤٥٠ حالة سنويًا. في مراجعة شملت ١٦٩١ حالة في الولايات المتحدة، كان متوسط ​​العمر عند التشخيص ٦٣ عامًا، وشكّل الذكور حوالي ٦٠٪ من جميع الحالات. كان الموقع الأكثر شيوعًا للإصابة بورم البلازما هو العظام (حوالي ٥٨٪)، يليه الجهاز التنفسي العلوي أو السفلي (حوالي ١٦٪)، والأنسجة الرخوة أو الضامة (حوالي ٥٪)، والجهاز العصبي المركزي (حوالي ٣٪)، والجهاز الهضمي (حوالي ٣٪)، والجلد (حوالي ١٪)، وجميع المواقع الأخرى (حوالي ٣٪). بلغ متوسط ​​البقاء على قيد الحياة ٨.١٢ عامًا، مع انخفاض معدل البقاء على قيد الحياة مع التقدم في العمر من ١٢.٤ عامًا للمرضى الذين تقل أعمارهم عن ٤٠ عامًا إلى ٥.٢ عامًا للمرضى الذين تبلغ أعمارهم ٦٠ عامًا أو أكثر. [ 34 ] يبلغ خطر تكرار الإصابة أو تطورها إلى ورم نقوي متعدد واضح خلال 3 سنوات حوالي 10%. [ 5 ]

تُشخَّص مجموعة فرعية من أورام البلازما الانفرادية، تُسمى ورم البلازما الانفرادي مع إصابة طفيفة لنخاع العظم، بنفس معايير تشخيص ورم البلازما الانفرادي، باستثناء أن فحص نخاع العظم يُظهر زيادة في خلايا البلازما من القيمة الطبيعية التي تتراوح بين 0% و1.5% إلى أكثر من 1.6%، ولكنها لا تتجاوز 10% من إجمالي الخلايا النووية. وبينما تتشابه أعراضه ونتائجه مع ورم البلازما الانفرادي، فإن ورم البلازما الانفرادي مع إصابة طفيفة لنخاع العظم أكثر عرضة للتطور، أي أنه يتكرر أو يتحول إلى ورم نقوي متعدد واضح في 20% إلى 60% من الحالات خلال 3 سنوات. أما أورام البلازما الانفرادية المصحوبة بنسبة 10% أو أكثر من خلايا البلازما، فتُشخَّص على أنها ورم نقوي متعدد واضح. [ 5 ]

الورم النخاعي المتعدد غير الإفرازي

يمثل الورم النخاعي المتعدد غير الإفرازي فئة من اضطرابات خلايا البلازما، حيث لا يُكتشف بروتين الورم النخاعي في مصل أو بول المرضى الذين لديهم دليل على زيادة خلايا البلازما المستنسخة في نخاع العظم و/أو أورام بلازمية متعددة، خاصة في العظام ولكن أيضًا في الأنسجة الرخوة. على الرغم من احتمال وجود مرحلة ما قبل السرطان، إلا أن معظم الحالات الجديدة من الورم النخاعي المتعدد غير الإفرازي لا تُكتشف بسبب الكشف العرضي عن بروتين M، الذي يكون غائبًا بحكم التعريف، بل بسبب أعراض المريض التي تشير إلى ورم خبيث قد يكون من أصل خلايا البلازما. يتم تشخيص الحالة بناءً على أورام خلايا البلازما المستنسخة المؤكدة بالخزعة و/أو وجود خلايا البلازما في نخاع العظم بنسبة ≥10% من الخلايا ذات النواة لدى الأفراد الذين لديهم دليل على تلف الأعضاء النهائية يُعزى إلى اضطراب خلايا البلازما الكامن. يُظهر هؤلاء المرضى عادةً علامة واحدة أو أكثر من علامات CRAB، ويفتقرون إلى دليل على وجود بروتين الورم النخاعي كما تم قياسه بواسطة الرحلان الكهربائي للبروتين والتثبيت المناعي . مع ذلك، تشير الطرق الأكثر حساسية للكشف عن بروتينات المايلوما ذات السلسلة الخفيفة في البول والمصل باستخدام فحوصات الامتصاص المناعي المرتبط بالإنزيم إلى أن أكثر من 60% من الحالات التي شُخصت مبدئيًا على أنها مايلوما متعددة غير إفرازية، كانت لديها مستويات غير طبيعية من سلسلة خفيفة κ أو λ مستنسخة في البول أو المصل، وبالتالي كان تشخيصها الصحيح هو مايلوما متعددة ذات سلسلة خفيفة. [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] وبناءً على هذا التعريف الأخير، تمثل المايلوما المتعددة غير الإفرازية حوالي 1% من جميع حالات المايلوما المتعددة، حيث تُعتبر حالات المايلوما غير الإفرازية التي شُخصت سابقًا حالات مايلوما متعددة ذات سلسلة خفيفة في المقام الأول، ولكنها في بعض الأحيان "غير إفرازية كاذبة"، أي حالات يوجد فيها دليل على إفراز بروتين المايلوما، مثل ترسبات بروتين المايلوما الكلوية. [ 36 ]

أظهرت دراسة أجرتها مايو كلينك على 124 مريضًا شُخِّصوا مبدئيًا بالورم النخاعي المتعدد غير الإفرازي، أن 65% منهم يُفرزون السلاسل الخفيفة الحرة، و35% لا يُفرزونها فعليًا. وكانت استجابة هؤلاء المرضى للعلاج، والوقت اللازم لعودة المرض، ومعدل البقاء على قيد الحياة بشكل عام، مماثلة لمرضى الورم النخاعي النمطي. مع ذلك، في مجموعة فرعية من المرضى الذين شُخِّصوا بعد عام 2001، وبالتالي عُولجوا بعلاج أكثر فعالية تضمن زرع الخلايا الجذعية الذاتية ، كان مآل المرض أفضل بشكل ملحوظ لدى مرضى الورم النخاعي المتعدد غير الإفرازي (متوسط ​​البقاء على قيد الحياة 8.3 سنوات) مقارنةً بمرضى الورم النخاعي النمطي (متوسط ​​البقاء على قيد الحياة 5.4 سنوات). إضافةً إلى ذلك، أظهر المرضى غير الإفرازيين مآلًا أفضل من المرضى الذين يُفرزون السلاسل الخفيفة. [ 35 ]

ورم نقوي متعدد الخلايا البلازمية مصحوبًا بابيضاض الدم الليمفاوي المزمن/كثرة الخلايا الليمفاوية البائية وحيدة النسيلة

يُعدّ الورم النخاعي المتعدد المتزامن مع ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن أو سلفه ما قبل الخبيث، وهو كثرة الخلايا الليمفاوية البائية أحادية النسيلة ، حالة نادرة للغاية، حيث تظهر على المرضى علامات خلل في خلايا البلازما بالإضافة إلى أحد أمراض الخلايا الليمفاوية النسيلية المذكورة. عادةً ما يكون المرضى من كبار السن (متوسط ​​العمر 74 عامًا، ويتراوح بين 42 و91 عامًا) من الذكور (51 من أصل 66 حالة موثقة)، وغالبًا ما تظهر عليهم مجموعة من الأعراض المرتبطة بأعراض ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن (التعب، فقر الدم الانحلالي المناعي الذاتي ، تضخم الكبد و/أو الطحال، وتضخم العقد الليمفاوية ) بالإضافة إلى أعراض الورم النخاعي المتعدد. يُظهر المرضى نوعين متميزين من الخلايا النسيلية في نخاع العظم والدم و/أو الأنسجة الأخرى: خلايا البلازما، التي قد تتخذ شكلًا بلازميًا غير ناضج، والخلايا الليمفاوية الصغيرة، التي تتخذ شكلًا نموذجيًا لخلايا ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن. يُظهر فحص دم و/أو بول المرضى وجود بروتينات الورم النخاعي المتعدد المشتقة من خلايا البلازما، إما IgG أو IgA أو السلسلة الخفيفة الحرة، في حوالي 50% و20% و20% من الحالات على التوالي، ولكن قد يُلاحظ أيضًا وجود بروتين ورم نخاعي ثانٍ تُنتجه الخلايا اللمفاوية، إما IgM أو IgG. عادةً ما تسبق علامات وأعراض ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن علامات وأعراض الورم النخاعي المتعدد، أحيانًا بسنوات. [ 38 ] لم تُحدد بعد العلاقة بين نوعي الخلايا في هذا المرض المُركب، على الرغم من أن إحدى الدراسات تُشير إلى أن خلايا البلازما والخلايا اللمفاوية المُستنسخة تنشأ من خلية جذعية دموية مشتركة . [ 39 ] بشكل عام، يُعالج مرضى الورم النخاعي المتعدد المصابون بسرطان الدم الليمفاوي المزمن/كثرة الخلايا الليمفاوية البائية أحادية النسيلة بنفس بروتوكولات العلاج المستخدمة لمرضى الورم النخاعي المتعدد، إلا في حال وجود مضاعفات خطيرة مرتبطة بالمكون الليمفاوي لمرضهم (مثل فقر الدم الانحلالي المناعي الذاتي) والتي تتطلب علاجات تُستخدم في سرطان الدم الليمفاوي المزمن. وقد تمت متابعة بعض المرضى الذين لا تظهر عليهم أعراض ملحوظة دون أي علاج محدد لمرضهم. [ 38 ]

والدنستروم ماكروغلوبولين الدم

وفقًا للورشة الدولية حول داء والدنستروم، يُشخَّص المرض لدى المرضى الذين لديهم بروتين أحادي النسيلة من نوع IgM في مصل الدم، ونخاع عظمي يحتوي على ≥10% من خلاياه النووية على شكل خلايا لمفاوية بلازمية. ولا يُشترط وجود أعراض للمرض، أو مستوى معين من بروتين IgM، أو وجود ارتشاحات للخلايا اللمفاوية البلازمية خارج النخاع (أي خارج العظم). ويبلغ معدل البقاء على قيد الحياة الإجمالي لهذا الورم الخبيث 62% بعد 5 سنوات، و39% بعد 10 سنوات لدى أكثر من 5000 مريض، ومن المتوقع أن تُحسِّن بروتوكولات العلاج الحديثة هذه المعدلات في المستقبل. [ 8 ]

ورم نقيي متعدد

يُشخَّص الورم النخاعي المتعدد لدى المرضى الذين (باستثناء مرضى الورم النخاعي المتعدد غير الإفرازي) لديهم بروتين ورم نخاعي من نوع IgG أو IgA أو IgD أو IgE في مصل الدم، و/أو سلسلة خفيفة من نوع κ أو λ في مصل الدم أو البول، بالإضافة إلى أحد معيارين. في المعيار الأول، يجب أن يكون لدى المرضى ≥10% من خلايا البلازما المستنسخة في نخاع العظم، بالإضافة إلى معيار واحد على الأقل من معايير CRAB. أما في المعيار الثاني، فيجب أن يكون لدى المرضى ≥10 خلايا بلازما مستنسخة في نخاع العظم، بالإضافة إلى واحد على الأقل من النتائج التالية: ≥60% من خلايا البلازما المستنسخة في نخاع العظم، أو نسبة سلسلة خفيفة حرة κ/λ أو λ/κ في مصل الدم ≥100 (يجب أن يكون تركيز السلسلة الخفيفة المستنسخة ≥100 ملليغرام/لتر)، و/أو أكثر من آفة عظمية موضعية واحدة في التصوير بالرنين المغناطيسي. [ 4 ] يبلغ متوسط ​​معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات لمرضى الورم النخاعي المتعدد الذين عولجوا بأنظمة العلاج المستخدمة حاليًا 48.5%. [ 40 ]

الورم النخاعي المتعدد ذو السلسلة الخفيفة

يُشخَّص الورم النخاعي المتعدد ذو السلسلة الخفيفة لدى المرضى الذين تنطبق عليهم المعايير التالية: أ) معايير تشخيص الورم النخاعي المتعدد باستثناء وجود نسبة السلسلة الخفيفة الحرة في مصل الدم خارج النطاق الطبيعي (من 0.26 إلى 1.65) دون وجود دليل على سلامة الغلوبولين المناعي أو السلسلة الثقيلة الحرة؛ أو ب) نسبة مرتفعة للغاية للسلسلة الخفيفة الحرة، أي خارج النطاق (من 0.02 إلى 100) (مع وجود تركيز منخفض للسلسلة الخفيفة يزيد عن 10 ملليغرام/لتر)، بغض النظر عن مرحلة خلل خلايا البلازما لديهم. [ 41 ] عند التشخيص، يعاني ما بين 30% إلى 50% من مرضى الورم النخاعي المتعدد ذي السلسلة الخفيفة من خلل كلوي حاد أو فشل كلوي نتيجة اعتلال الكلى الناتج عن ترسبات السلسلة الخفيفة أو التأثيرات السامة للسلاسل الخفيفة الحرة على خلايا الأنابيب الكلوية. يُعالج المرضى بشكل مشابه للمرضى الذين يعانون من نظرائهم المصابين بالورم النخاعي المتعدد، باستثناء أن التركيز ينصب على علاج أو منع تلف الكلى باستخدام العلاج الكيميائي لتقليل إنتاج السلسلة الخفيفة أحادية النسيلة، وبالتالي إيقاف أو عكس أو منع إصابة الكلى. [ 42 ]

سرطان الدم بالخلايا البلازمية

ابيضاض الدم بالخلايا البلازمية هو أحد أشكال الورم النخاعي المتعدد، حيث تنتشر أعداد كبيرة من الخلايا البلازمية غير الناضجة، أي الخلايا البلازمية الأولية ، في الدم. قد تصل أعداد قليلة جدًا من الخلايا البلازمية إلى الدورة الدموية في الورم النخاعي المتعدد غير المصاحب لـ IgM، والورم النخاعي المتعدد غير المصاحب لـ IgM، وفي حالات نادرة، في اعتلال الغلوبولين المناعي أحادي النسيلة غير المصاحب لـ IgM. في هذه الحالات المرضية، يُعد وجود أعداد قليلة جدًا من الخلايا البلازمية المنتشرة في الدم مؤشرًا سيئًا على التشخيص. أما في ابيضاض الدم بالخلايا البلازمية، فترتفع أعداد الخلايا البلازمية المنتشرة في الدم بشكل كبير، وترتبط هذه المستويات المنخفضة بمعدلات بقاء منخفضة للغاية. وقد حددت المجموعة الدولية لدراسة الورم النخاعي معايير تشخيص ابيضاض الدم بالخلايا البلازمية، وهي وجود أكثر من ملياري خلية بلازمية لكل لتر من الدم، أو بدلاً من ذلك، أن تكون أكثر من 20% من خلايا الدم ذات النواة خلايا بلازمية. في الآونة الأخيرة، اقترحت المجموعة أن قيم 0.5 مليار أو 5%، على التوالي، قد تكون أكثر ملاءمة من وجهة نظر علاجية، وبالتالي ينبغي دراستها كمعيار حاسم للمرض. [ 43 ] وقد دعمت دراسة حديثة هذا الاقتراح، حيث وجدت أن مرضى الورم النخاعي المتعدد الذين لديهم أكثر من 5% من خلايا البلازما المنتشرة لديهم تشخيص أسوأ بكثير من تشخيص الورم النخاعي المتعدد، ومماثل لتشخيص سرطان الدم بخلايا البلازما. [ 44 ] قد يكون التنميط المناعي لخلايا الدم باستخدام قياس التدفق الخلوي للكشف عن الأنماط الظاهرية المستنسخة لخلايا البلازما التي تُرى في الورم النخاعي المتعدد (مثل النمط الظاهري CD138 + ، CD38 + ، CD19- ، CD4 +/- ) طريقة أكثر حساسية لحصر خلايا البلازما المستنسخة المنتشرة وتشخيص سرطان الدم بخلايا البلازما. [ 45 ]

يوجد نوعان من ابيضاض الدم بالخلايا البلازمية: ابيضاض الدم الأولي بالخلايا البلازمية، حيث يُشخَّص المرضى الذين ليس لديهم تاريخ إصابة بالورم النخاعي المتعدد بمستويات عالية من الخلايا البلازمية في الدورة الدموية، وابيضاض الدم الثانوي بالخلايا البلازمية، حيث يعاني مرضى الورم النخاعي المتعدد من تفاقم حالتهم المرضية نتيجة انتشار أعداد كبيرة من خلاياهم البلازمية الخبيثة في الدورة الدموية والأنسجة البعيدة. تاريخيًا، كان ابيضاض الدم الأولي بالخلايا البلازمية أكثر شيوعًا من النوع الثانوي، ولكن مع تحسن معدلات بقاء مرضى الورم النخاعي المتعدد بفضل بروتوكولات العلاج الحديثة، ازدادت حالات ابيضاض الدم الثانوي بالخلايا البلازمية؛ وحاليًا، يتساوى تقريبًا عدد حالات النوعين. [ 43 ] تظهر على مرضى ابيضاض الدم الأولي بالخلايا البلازمية أعراض سريرية أقل شيوعًا في الورم النخاعي المتعدد، مثل تضخم الكبد والطحال، وتضخم الغدد الليمفاوية ، واضطرابات في الجهاز العصبي المركزي، وميل للنزيف نتيجة نقص الصفيحات ، وانصباب جنبي . يُعدّ مرضى ابيضاض الدم البلازمي أقل عرضةً للإصابة بآفات عظمية مُذيبة للعظم مقارنةً بمرضى الورم النخاعي المتعدد. في العديد من الدراسات التي أُجريت على مرضى مصابين بأيٍّ من نوعي ابيضاض الدم البلازمي، ارتبط المرض بوجود الغلوبولين المناعي IgG المُستنسخ في 28% إلى 56% من الحالات، والغلوبولين المناعي IgA في 4% إلى 7% من الحالات، وسلسلة خفيفة في 23% إلى 44% من الحالات؛ بينما لم يُلاحظ وجود بروتين الورم النخاعي لدى 0-12% من المرضى. بلغ متوسط ​​البقاء على قيد الحياة لمرضى خلل الخلايا البلازمية الأولي والثانوي 7-13 شهرًا و2-7 أشهر على التوالي، ولكن يبدو أن هذا المتوسط ​​يتحسن مع أنظمة العلاج الجديدة. [ 18 ] [ 45 ]

مرض السلسلة الثقيلة

تُعدّ أمراض السلسلة الثقيلة الأربعة حالات نادرة للغاية، وتتسم بإنتاج سلسلة ثقيلة حرة مستنسخة، ودورانها في الدم، ووجودها غالبًا في البول، دون وجود سلاسل خفيفة مستنسخة. وتكون هذه السلسلة الثقيلة غير وظيفية، وتتعرض لتغيرات نتيجة حذف أو إدخال أو طفرات نقطية ناجمة عن طفرات جسدية في جيناتها المشفرة. وبالرغم من هذا التشابه، إلا أن هذه الأمراض تختلف اختلافًا كبيرًا في أعراضها السريرية. علاوة على ذلك، يبدو أن كل مرض من أمراض السلسلة الثقيلة ناتج عن نوع نادر من سرطان الغدد الليمفاوية ، ولذلك يُصنف أحيانًا ضمن اضطرابات الخلايا البائية . [ 11 ] ومع ذلك، لا تزال أمراض السلسلة الثقيلة تُصنف غالبًا ضمن اضطرابات خلايا البلازما. [ 46 ] تُصنف أمراض السلسلة الثقيلة إلى أمراض السلسلة الثقيلة ألفا، وجاما، وميو، استنادًا إلى أكثر من 400، و130، و30-40 تقرير حالة على التوالي، كما ورد في مراجعة نُشرت عام 2014. [ 11 ]

مرض السلسلة الثقيلة ألفا

يُصيب مرض السلسلة الثقيلة ألفا (المعروف أيضًا باسم مرض الأمعاء الدقيقة التكاثري المناعي أو IPSID ، أو لمفوما البحر الأبيض المتوسط ، أو مرض سيليغمان ) في المقام الأول الأفراد المنحدرين من أصول متوسطية وشمال أفريقية وشرق أوسطية، والذين ينتمون إلى فئات اقتصادية متدنية. تتركز العديد من الحالات في الشرق الأوسط، وترتبط بظروف معيشية غير صحية نسبيًا. يظهر المرض عادةً بين سن 10 و30 عامًا، وقد يكون في بعض الحالات استجابة مناعية غير طبيعية لطفيلي أو كائن دقيق آخر. [ 47 ] يؤثر المرض عادةً على الجهاز الهضمي، مما يؤدي إلى ظهور علامات وأعراض متلازمة سوء الامتصاص ، أو، في حالات أقل شيوعًا، على الجهاز التنفسي مع ظهور علامات وأعراض خلل في وظائف الجهاز التنفسي. تشمل الأنسجة المصابة عادةً الأنسجة اللمفاوية المرتبطة بالغشاء المخاطي ، وتُظهر نسيجيًا ارتشاحات لمفاوية بلازمية مصحوبة بأعداد كبيرة من الخلايا البلازمية والخلايا اللمفاوية الصغيرة . تُعبر الخلايا البلازمية الموجودة في هذه الأنسجة عن السلسلة ألفا أحادية النسيلة، وبالتالي فهي ذات طبيعة استنساخية، والمنتج الوحيد أو المساهم في إنتاج بروتين المايلوما ذي السلسلة ألفا. يُشخَّص ما بين 57% إلى 66% من المرضى بسرطان الغدد الليمفاوية المنتشر، بينما يُشخَّص ما بين 17% إلى 36% منهم بسرطان الغدد الليمفاوية الموضعي، ولا تظهر أي علامات على وجود ورم لمفاوي بلازمي لدى ما بين 9% إلى 17% من المرضى. ويعاني غالبية هؤلاء المرضى من أمراض المناعة الذاتية أو عدوى مزمنة قد تكون مسؤولة عن إنتاج السلسلة الثقيلة ألفا أو تُسهم فيه. وأشارت الدراسات إلى أن مجموعة فرعية، وخاصةً من الشكل الهضمي لمرض السلسلة الثقيلة، ناجمة عن عدوى. ويستند هذا إلى نتائج تُفيد بأن غالبية مرضى السلسلة الثقيلة ألفا ينتمون إلى الطبقة الاقتصادية الدنيا ويعيشون في ظروف غير صحية، وأن العدوى البكتيرية والطفيليات المعوية موثقة لدى العديد منهم، وأن العلاج طويل الأمد (أكثر من 6 أشهر) بالمضادات الحيوية المختارة بعناية قد حسّن الحالة لدى ما بين 33% إلى 71% من المرضى في المراحل المبكرة من المرض والمثبت إصابتهم بالعدوى. ومع ذلك، فإن هؤلاء المرضى غالبًا ما ينتكسون. تم علاج المرضى المقاومين لتجارب المضادات الحيوية بالعلاج الكيميائي متعدد الأدوية للحصول على معدلات شفاء كاملة بنسبة 64٪ ومعدل بقاء إجمالي لمدة 5 سنوات بنسبة 67٪. [ 11 ]

مرض السلسلة الثقيلة غاما

يظهر مرض السلسلة الثقيلة غاما (المعروف أيضًا باسم مرض فرانكلين ) بثلاثة أنماط: أ) لمفوما عدوانية (57% إلى 66% من الحالات) مصحوبة بأعراض عامة ، وفي 50% من الحالات بتضخم في العقد اللمفاوية والطحال و/أو الكبد؛ ب) لمفوما موضعية (حوالي 25% من الحالات) تقتصر على نخاع العظم أو موقع خارج العقد اللمفاوية، عادةً الجلد، ولكن أحيانًا الغدة الدرقية أو الغدة النكفية أو تجويف البلعوم الفموي أو الملتحمة أو الجهاز الهضمي ؛ ج) عدم وجود لمفوما (9% إلى 17% من الحالات) يرتبط عادةً بمرض مناعي ذاتي موجود مسبقًا ، ولكن دون وجود دليل على الإصابة باللمفوما. تُظهر الأنسجة المصابة باللمفوما عادةً مزيجًا من الخلايا اللمفاوية البلازمية، والخلايا البلازمية، والخلايا اللمفاوية، وأحيانًا أعدادًا متفاوتة من الخلايا الحمضية والخلايا النسيجية . يختلف علاج المرض باختلاف شدته السريرية. خضع مرضى اللمفوما العدوانية للعلاج الكيميائي متعدد الأدوية، بينما خضع مرضى اللمفوما المحدودة للمراقبة لرصد تطور المرض أو للعلاج الموضعي (مثل العلاج الإشعاعي أو الاستئصال الجراحي)، أما المرضى غير المصابين باللمفوما، فقد خضعوا للمراقبة لرصد تطور أمراضهم مع تلقيهم العلاج لأي مرض مناعي ذاتي يعانون منه. وقد لوحظت حالات شفاء تلقائي في مرض السلسلة الثقيلة غاما. وبغض النظر عن نمط ظهور المرض، قد يعاني هؤلاء المرضى من مرض عدواني أو بطيء التطور، وتتراوح مسارات المرض من وجود سلسلة ثقيلة أحادية النسيلة مستقرة في المصل أو البول دون ظهور أعراض (مثل اعتلال غامائي أحادي النسيلة ذو دلالة غير محددة) إلى تطور سريع ومتفاقم خلال بضعة أسابيع. وتراوحت فترة البقاء على قيد الحياة لمرضى السلسلة الثقيلة غاما من شهر واحد إلى أكثر من 20 عامًا (متوسط ​​البقاء على قيد الحياة 7.4 سنوات) في دراسة أجرتها مايو كلينك. [ 11 ] [ 48 ]

مرض السلسلة الثقيلة μ

يُظهر مرض السلسلة الثقيلة μ صورة ورم لمفاوي يُشبه إما ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن أو سرطان الغدد الليمفاوية الليمفاوية الصغيرة . تشمل هذه الصورة تضخم الطحال في جميع الحالات تقريبًا، وتضخم الكبد في حوالي 75% من الحالات، وتضخم العقد الليمفاوية في حوالي 40% من الحالات، وآفات عظمية مُذيبة في حوالي 20% من الحالات. غالبًا ما يُعاني المرضى من نقص غاما غلوبولين الدم ، وزيادة في السلاسل الخفيفة الحرة في البول، ونخاع عظمي يحتوي على خلايا بلازمية أو خلايا لمفاوية مُتخلخلة. تنوع علاج مرض السلسلة الثقيلة μ من المراقبة فقط في المرضى الذين لا تظهر عليهم أعراض إلى العلاج الكيميائي بدواء واحد أو أدوية متعددة في المرضى الذين تظهر عليهم أعراض. ​​يتراوح معدل البقاء على قيد الحياة مع هذا المرض بين أقل من شهر واحد إلى أكثر من 10 سنوات، بمتوسط ​​معدل بقاء يبلغ حوالي سنتين. [ 11 ] [ 47 ] [ 48 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 كاستيلو جيه جيه (2016). "اضطرابات الخلايا البلازمية". الرعاية الأولية . 43 (4): 677-691 . doi : 10.1016/j.pop.2016.07.002 . PMID 27866585 . 
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 ويلريتش إم إيه، موراي دي إل، كايل آر إيه (2017). "الفحوصات المخبرية لاعتلالات الغلوبولين المناعي أحادي النسيلة: التركيز على اعتلال الغلوبولين المناعي أحادي النسيلة ذي الأهمية غير المحددة والورم النخاعي المتعدد البطيء". الكيمياء الحيوية السريرية . 51 : 38-47 . doi : 10.1016/j.clinbiochem.2017.05.001 . PMID 28479151 . 
  3. 1 2 3 4 5 فان دي دونك، ن. و.، موتيس، ت.، بوديغي، ب. ج.، لوكهورست، هـ. م.، زويغمان، س. (2016). "تشخيص، وتصنيف المخاطر، وإدارة اعتلال غاما أحادي النسيلة ذي الأهمية غير المحددة والورم النخاعي المتعدد البطيء" . المجلة الدولية لأمراض الدم المخبرية . 38 (ملحق 1): 110-122 . doi : 10.1111/ijlh.12504 . PMID 27161311. S2CID 21348701 .  
  4. 1 2 Rajkumar SV، Dimopoulos MA، Palumbo A، Blade J، Merlini G، Mateos MV، Kumar S، Hillengass J، Kastritis E، Richardson P، Landgren O، Paiva B، Dispenzieri A، Weiss B، LeLeu X، Zweegman S، Lonial S، Rosinol L، Zamagni E، Jagannath S، Sezer O، Kristinsson SY، كارز جي، عثماني إس زد، لاويرتا جي جي، جونسن إتش إي، بيكساك إم، كافو إم، جولدشميت إتش، تيربوس إي، كايل را، أندرسون كيه سي، دوري بي جي، ميغيل جي إف (2014). "قامت مجموعة عمل المايلوما الدولية بتحديث معايير تشخيص المايلوما المتعددة" . المشرط. الأورام . 15 (12): e538–48. doi : 10.1016/S1470-2045(14)70442-5 . hdl : 2268/174646 . PMID : 25439696. S2CID : 36384542 .  
  5. 1 2 3 4 5 6 راجكومار إس في (2016). "معايير التشخيص المُحدَّثة ونظام تصنيف مراحل الورم النخاعي المتعدد". كتاب تعليمي للجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري. الجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري. الاجتماع . 35 : e418–23. doi : 10.14694/EDBK_159009 . PMID 27249749 . 
  6. 1 2 3 4 5 6 7 دوتا إيه كيه، هيويت دي آر، فينك جيه إل، غرادي جيه بي، زانيتينو إيه سي (2017). " الجينوميات المتطورة تكشف عن رؤى جديدة حول تطور الأورام، وتقدم المرض، والتأثيرات العلاجية في الورم النخاعي المتعدد" . المجلة البريطانية لأمراض الدم . 178 (2): 196-208 . doi : 10.1111/bjh.14649 . PMID 28466550. S2CID 25838916 .  
  7. 1 2 3 4 الأيوبي أ، وانغ جي كيو، هاين ن، تالوليكار د (2017). “دور خلايا البلازما في والدنستروم ماكروغلوبولين الدم”. علم الأمراض . 49 (4): 337-345 . دوى : 10.1016/j.pathol.2017.02.004 . بميد 28483372 . 
  8. 1 2 3 4 5 أبيكون جي بي، ياناماندرا يو، كابور بي (2017). "التطورات الجديدة في إدارة مرض Waldenström Macroglobulinemia" . إدارة السرطان والأبحاث . 9 : 73 – 83. دوى : 10.2147/CMAR.S94059 . بمك 5354523 . بميد 28331368 .  
  9. ↑ باندي إس، كايل آر إيه (2013). "الأورام النخاعية غير المألوفة: مراجعة لمتغيرات IgD وIgE". علم الأورام (ويليستون بارك، نيويورك) . 27 (8): 798-803 . PMID 24133829 . 
  10. ↑ ريبورتوت ب، زانديكي م (2015). " مورفولوجيا الخلايا البلازمية في الورم النخاعي المتعدد والاضطرابات ذات الصلة". مورفولوجيا: نشرة جمعية علماء التشريح . 99 (325): 38-62 . doi : 10.1016/j.morpho.2015.02.001 . PMID 25899140. S2CID 1508656 .  
  11. 1 2 3 4 5 6 7 8 بيانكي جي، أندرسون كيه سي، هاريس إن إل، سوهاني إيه آر (2014). "أمراض السلسلة الثقيلة: السمات السريرية والمرضية". علم الأورام (ويليستون بارك، نيويورك) . 28 (1): 45-53 . PMID 24683718 . 
  12. ↑ "KIF2B عضو عائلة الكينيسين 2B [ الإنسان العاقل (البشري) ] - جين - NCBI" .
  13. ↑ "CIDEC cell death inducing DFFA like effector c [ Homo sapiens (human) ] - Gene - NCBI" .
  14. ^ Simeon V، Todoerti K، La Rocca F، Caivano A، Trino S، Lionetti M، Agnelli L، De Luca L، Laurenzana I، Neri A، Musto P (2015). "التصنيف الجزيئي وعلم الوراثة الدوائي لسرطان الدم في خلايا البلازما الأولية: نهج أولي نحو الطب الدقيق" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 16 (8): 17514–34 . دوى : 10.3390/ijms160817514 . بمك 4581206 . بميد 26263974 .  
  15. ١ ٢ ٣ الحسين ت، حسين م ح، المانع ح، أختر م (٢٠١٥). "تأثير اعتلال غاما أحادي النسيلة على الكلى". التقدم في علم الأمراض التشريحي . ٢٢ (٢): ١٢١-١٣٤ . doi : 10.1097/PAP.0000000000000056 . PMID 25664947. S2CID 5137203 .  
  16. ↑ إيتوه تي (2016). "تطور الورم النخاعي المتعدد لدى مريض مصاب بنقص الصفيحات المناعي". [رينشو كيتسويكي] المجلة اليابانية لأمراض الدم السريرية . 57 (5): 630-633 . doi : 10.11406/rinketsu.57.630 . PMID 27263790 . 
  17. 1 2 3 4 5 6 7 8 ميلانكودي إس، لاندغرين أو (2016). "اعتلال غاما أحادي النسيلة ذو الأهمية غير المحددة وداء والدنستروم". أفضل الممارسات والبحوث. أمراض الدم السريرية . 29 (2): 187-193 . doi : 10.1016/j.beha.2016.08.015 . PMID 27825465 . 
  18. 1 2 بوممانان ك، ساشديفا إم يو، مالهوترا ب، كومار ن، شارما ب، نسيم س، أهلواليا ج، داس ر، فارما ن، براكاش ج، خادوال أ، سرينيفاسان ر، فارما س (2016). "ابيضاض الدم بالخلايا البلازمية في شمال الهند: تحليل استرجاعي لكيان سريري دموي متميز من مركز رعاية ثالثي ومراجعة للأدبيات" . أبحاث الدم . 51 (1): 23-30 . doi : 10.5045/br.2016.51.1.23 . PMC 4828524. PMID 27104188 .  
  19. ↑ خوري ج، ساماراس س، فالنت ج، ميخيا غارسيا أ، فايمان ب، ماثور س، هاميلتون ك، ناكاشيما م، كالايسيو م (يناير 2019). "اعتلال غاما أحادي النسيلة ذو الأهمية غير المحددة: دليل للرعاية الأولية" . مجلة كليفلاند كلينك الطبية . 86 (1): 39-46 . doi : 10.3949 / ccjm.86a.17133 . PMID 30624183. S2CID 58554384 .  
  20. 1 2 3 4 5 6 مختار إي، كومار إس كيه، ماجن إتش، جيرتز إم إيه (2017). "تشخيص وعلاج الورم النخاعي المتعدد البطيء: الحد الفاصل بين التكاثر الخلوي والسرطان". مجلة اللوكيميا والليمفوما . 59 (2): 1-12 . doi : 10.1080/10428194.2017.1334124 . PMID 28592156. S2CID 11195536 .  
  21. 1 2 تشيوتشيني م، أربيلبيد ج، موسو سي جي (2017). "اعتلال غاما أحادي النسيلة ذو الأهمية الكلوية (MGRS): خصائص وأهمية كيان جديد". المجلة الدولية لجراحة المسالك البولية وأمراض الكلى . 49 (12): 2171-2175 . doi : 10.1007/s11255-017-1594-y . PMID 28425076. S2CID 1318744 .  
  22. ↑ كايل آر إيه، لارسون دي آر، ثيرنو تي إم، ديسبينزيري إيه، ميلتون إل جيه، بنسون جيه تي، كومار إس، راجكومار إس في (2014). "المسار السريري للورم النخاعي المتعدد البطيء ذي السلسلة الخفيفة (بيلة بروتينية بنس جونز مجهولة السبب): دراسة أترابية استرجاعية" . مجلة لانسيت لأمراض الدم . 1 (1): e28– e36 . doi : 10.1016/S2352-3026(14)70001-8 . PMC 4266993. PMID 25530988 .  
  23. ^ Małyszko J، Kozłowska K، Małyszko JS (2017). “الداء النشواني: بروتينات الدم المشتقة من السرطان وتورط الكلى”. التقدم في العلوم الطبية . 62 (1): 31-38 . دوى : 10.1016/j.advms.2016.06.004 . بميد 28153807 . 
  24. 1 2 3 نصر ش.ح، سعيد س.م، فاليري أ.م، سيثي س، فيدلر م.إ، كورنيل ل.د، غيرتز م.أ، ديسبينزيري أ، بوادي ف.ك، ​​فرانا ج.أ، ثيس ج.د، دوغان أ، ليونغ ن (2013). "تشخيص وخصائص داء النشواني الكلوي ذي السلسلة الثقيلة وداء النشواني ذي السلسلة الثقيلة/الخفيفة ومقارنتهما بداء النشواني الكلوي ذي السلسلة الخفيفة" . مجلة الكلى الدولية . 83 (3): 463-470 . doi : 10.1038/ki.2012.414 . PMID 23302715 . 
  25. ↑ إلسامان، أ.م.، رضوان، أ.ر.، أكماتوف، م.ك.، ديلا بيفا، س.، ووكر، أ.، ماير، س.ت.، داي، ل.، ناتيف، س.، ريغ، م.، أتسالي، إ.، سايجو، ك.، أوجدي، أ.ر.، سرينيفاسولو، ن.، فتحي، ن.، شوماخر، هـ.ر.، بيسلر، ف. (2013). "اعتلال المفاصل النشواني المصاحب للورم النخاعي المتعدد: تحليل منهجي لـ 101 حالة مُبلغ عنها". ندوات في التهاب المفاصل والروماتيزم . 43 (3): 405-412 . doi : 10.1016/j.semarthrit.2013.07.004 . PMID 23992800 . 
  26. 1 2 سعيد إس إم، سيثي إس، فاليري إيه إم، ليونغ إن، كورنيل إل دي، فيدلر إم إي، هيريرا هيرنانديز إل، فرانا جيه إيه، ثيس جيه دي، كوينت بي إس، دوغان إيه، نصر إس إتش (2013). " داء النشوان الكلوي: المنشأ والارتباطات السريرية المرضية لـ 474 حالة حديثة" . المجلة السريرية للجمعية الأمريكية لأمراض الكلى . 8 (9): 1515-23 . doi : 10.2215/CJN.10491012 . PMC 3805078. PMID 23704299 .  
  27. ↑ "محدث" .
  28. 1 2 وارسامي آر، ياناماندرا يو، كابور بي (2017). “متلازمة القصائد: لغز”. التقارير الحالية عن الأورام الدموية الخبيثة . 12 (2): 85-95 . دوى : 10.1007 / s11899-017-0367-0 . بميد 28299525 . S2CID 31324035 .  
  29. 1 2 ديسبينزيري أ (2015). " متلازمة POEMS: تحديث حول التشخيص، وتصنيف المخاطر، والإدارة" . المجلة الأمريكية لأمراض الدم . 90 (10): 951-62 . doi : 10.1002/ajh.24171 . PMID 26331353. S2CID 5167507 .  
  30. ↑ كوريلس تي في، ديسبينزيري أ (2017) . "التحقق من صحة مؤشر التنبؤ لمرضى متلازمة POEMS: دراسة جماعية في مايو كلينك". مجلة اللوكيميا . 31 (5): 1251. doi : 10.1038/leu.2017.68 . PMID 28280263. S2CID 2521267 .  
  31. 1 2 3 ريتاموزو إس، بريتو-زيرون بي، بوش إكس، ستون جيه إتش، راموس-كاسالس إم (2013). "مرض كريوجلوبولين الدم". علم الأورام (ويليستون بارك، نيويورك) . 27 (11): 1098-1105 ، 1110-1116 . PMID 24575538 . 
  32. ↑ غيتي د، مهرابان ن، سيبلي سي إتش (2015). "حقائق دامغة عن كريوغلوبولين الدم: تحديثات حول السمات السريرية والتطورات العلاجية". عيادات أمراض الروماتيزم في أمريكا الشمالية . 41 (1): 93-108 ، viii- ix. doi : 10.1016/j.rdc.2014.09.008 . PMID 25399942 . 
  33. ↑ لي جيه، كولوبيا إي، بريسمان بي دي، ماملاك إيه، بانيخ إس، زادا جي، كوبر أو (2017). " أورام البلازما في منطقة السرج التركي والمنحدر: سلسلة حالات لخمسة مرضى مع مراجعة منهجية لـ 65 حالة منشورة" . الغدة النخامية . 20 (3): 381-392 . doi : 10.1007/s11102-017-0799-5 . PMC 5429193. PMID 28251542 .  
  34. ↑ ثومالابالي ن، مشرف أ، موسى م، تيرجانيان ت (2017). "ورم البلازما الانفرادي: تحليل قائم على السكان لاتجاهات البقاء على قيد الحياة وتأثير طرق العلاج المختلفة في الولايات المتحدة الأمريكية" . بي إم سي كانسر . 17 (1): 13. doi : 10.1186/s12885-016-3015-5 . PMC 5216567. PMID 28056880 .  
  35. 1 2 تشاولا إس إس، كومار إس كيه، ديسبينزيري إيه، غرينبيرغ إيه جيه، لارسون دي آر، كايل آر إيه، لاسي إم كيو، غيرتز إم إيه، راجكومار إس في (2015). "المسار السريري وتوقعات سير المرض في الورم النخاعي المتعدد غير الإفرازي". المجلة الأوروبية لأمراض الدم . 95 (1): 57-64 . doi : 10.1111/ejh.12478 . PMID 25382589. S2CID 22409325 .  
  36. 1 2 دوبوي إم إم، توشمان إس إيه (2016). " الورم النخاعي المتعدد غير الإفرازي: من البيولوجيا إلى الإدارة السريرية" . أهداف الأورام والعلاج . 9 : 7583-7590 . doi : 10.2147/OTT.S122241 . PMC 5171196. PMID 28008276 .  
  37. ↑ هيني جيه إل، كامبل جيه بي، غريفين إيه إي، بيرتويستل جيه، شيمار إم، تشايلد جيه إيه، غريغوري دبليو إم، كيرنز دي إيه، مورغان جي، جاكسون جي، درايسون إم تي (2017). "تشخيص ومراقبة المايلوما قليلة الإفراز والسلسلة الخفيفة فقط باستخدام اختبارات السلسلة الخفيفة الحرة في المصل" ( ملف PDF) . المجلة البريطانية لأمراض الدم . 178 (2): 220-230 . doi : 10.1111/bjh.14753 . PMID 28573706. S2CID 38301916 .  
  38. 1 2 آلي سي إل، وانغ إي، دنفي سي إتش، غونغ جيه زد، لو سي إم، بوسويل إي إل، بورشيت جيه، لاغو إيه إس (2013). "الاعتبارات التشخيصية والسريرية في إصابة نخاع العظم المتزامنة بورم النخاع المتعدد وسرطان الدم الليمفاوي المزمن/كثرة الخلايا الليمفاوية البائية وحيدة النسيلة: سلسلة من 15 حالة ومراجعة للأدبيات" . مجلة أرشيف علم الأمراض وطب المختبرات . 137 (4): 503-17 . doi : 10.5858/arpa.2011-0696-OA . PMID 23544940 . 
  39. ↑ تروديل إس، غملوش إتش، دريمو جيه، ديليت سي، هاريفيل في، ماروليو جيه بي، غوبلر بي (2016). " أهمية دراسة معمقة لإعادة ترتيب جينات الغلوبولين المناعي عند تحديد العلاقة النسلية بين ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن المصاحب والورم النخاعي المتعدد" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 7 : 625. doi : 10.3389/fimmu.2016.00625 . PMC 5187371. PMID 28082975 .  
  40. ↑ بوستوروس م، موحي الدين ت.هـ، ديتاب أ، غوبريال إ.م (2017). "المؤشرات الحيوية التنبؤية الراسخة والجديدة في الورم النخاعي المتعدد". كتاب الجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري التعليمي. الجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري. الاجتماع . 37 : 548-560 . doi : 10.14694/EDBK_175175 . PMID 28561668 . 
  41. ↑ رضا س، سفيان ر.أ، روزنباوم إ، بومان أ.س، لينتزش س (2017). "تحسين العلاجات الحالية والناشئة في الورم النخاعي المتعدد: دليل لأخصائي أمراض الدم" . التطورات العلاجية في أمراض الدم . 8 (2): 55-70 . doi : 10.1177/2040620716680548 . PMC 5298389. PMID 28203342 .  
  42. ↑ تيسينو هـ، هولزفوغت م، هولزفوغت ب، أندريا م، هاين س، شليوا ت، شوارتز م، زيرفيلد ت، بيكر س، بفريبر س، فرانك ج ن، كراهل ر، ينتزش م، ليبلين س، شويند س، بيل م، فوسينيتش ف، لانج ت، نيدرويزر د، بونيش و (2017). "العلاج الناجح لمرضى الورم النخاعي المتعدد ذي السلسلة الخفيفة المشخص حديثًا/غير المعالج باستخدام مزيج من بينداموستين وبريدنيزون وبورتيزوميب (BPV)". مجلة أبحاث السرطان وعلم الأورام السريري . 143 (10): 2049-2058 . doi : 10.1007/s00432-017-2439-x . PMID 28534173 . S2CID 22739588 .  
  43. 1 2 فرنانديز دي لاريا سي، كايل آر إيه، دوري بي جي، لودفيج إتش، عثماني إس، فيسول دي إتش، هاجيك آر، سان ميغيل جي إف، سيزر أو، سونيفيلد بي، كومار إس كيه، ماهيندرا إيه، كومينزو آر، بالومبو إيه، مازومبر إيه، أندرسون كيه سي، ريتشاردسون بي جي، بدروس أريزونا، كيرز جيه، كافو إم، ليليو إكس، Dimopoulos MA، Chim CS، Schots R، Noeul A، Fantl D، Mellqvist UH، Landgren O، Chanan-Khan A، Moreau P، Fonseca R، Merlini G، Lahuerta JJ، Bladé J، Orlowski RZ، Shah JJ (2013). "سرطان الدم في خلايا البلازما: بيان إجماع حول متطلبات التشخيص ومعايير الاستجابة وتوصيات العلاج من قبل مجموعة عمل المايلوما الدولية" . سرطان الدم . 27 (4): 780–91 . دوى : 10.1038/leu.2012.336 . بمك 4112539 . بميد 23288300 .  
  44. ↑ Granell M، Calvo X، Garcia-Guiñón A، Escoda L، Abella E، Martínez CM، Teixidó M، Gimenez MT، Senín A، Sanz P، Campoy D، Vicent A، Arenillas L، Rosiñol L، Sierra J، Bladé J، de Larrea CF (2017). "التأثير النذير لخلايا البلازما المنتشرة في المرضى الذين يعانون من المايلوما المتعددة: الآثار المترتبة على تعريف سرطان الدم في خلايا البلازما" . أمراض الدم . 102 (6): 1099-1104 . دوى : 10.3324 / هيماتول.2016.158303 . بمك 5451342 . بميد 28255016 .  
  45. 1 2 غونسالفيس، ويلسون آي. (2017-04-10). "ابيضاض الدم الأولي للخلايا البلازمية: نهج عملي للتشخيص والإدارة السريرية" . المجلة الأمريكية لأمراض الدم/الأورام . 13 (3).
  46. ↑ ويلريش إم إيه، كاتزمان جيه إيه (2016). "متطلبات الفحوصات المخبرية لتشخيص ومتابعة الورم النخاعي المتعدد واضطرابات خلايا البلازما ذات الصلة" . الكيمياء السريرية وطب المختبرات . 54 (6): 907-19 . doi : 10.1515/cclm-2015-0580 . PMID 26509779. S2CID 2706697 .  
  47. 1 2 "أمراض السلسلة الثقيلة - أمراض الدم والأورام" .
  48. 1 2 "محدث" .