التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي

📅 آخر تحديث: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي ( PSC ) هو مرض مزمن متفاقم يصيب الكبد والمرارة ، ويتسم بالتهاب وتندب القنوات الصفراوية التي تسمح عادةً بتصريف الصفراء من المرارة. قد لا تظهر على المصابين أي أعراض ، أو قد تظهر عليهم علامات وأعراض أمراض الكبد، مثل اليرقان والحكة وآلام البطن.

يؤدي تندب القنوات الصفراوية المصاحب لالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي (PSC) إلى تضييق قنوات الشجرة الصفراوية ، مما يعيق تدفق الصفراء إلى الاثني عشر . وقد يتطور الأمر في نهاية المطاف إلى تليف الكبد وفشل الكبد . يزيد التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي من خطر الإصابة بأنواع مختلفة من السرطان، بما في ذلك سرطان الكبد ، وسرطان المرارة ، وسرطان القولون والمستقيم ، وسرطان الأقنية الصفراوية . [ 1 ] [ 2 ] لا يزال السبب الكامن وراء التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي غير معروف. وقد تلعب الاستعدادات الوراثية، واختلال وظائف الجهاز المناعي ، والتركيب غير الطبيعي للبكتيريا المعوية دورًا في ذلك. [ 3 ] [ 4 ] ويؤكد ذلك ملاحظة أن حوالي 75% من الأفراد المصابين بالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي يعانون أيضًا من مرض التهاب الأمعاء (IBD)، وغالبًا ما يكون التهاب القولون التقرحي . [ 5 ]

لا يوجد علاج طبي فعال معروف لالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي. يُعدّ زرع الكبد العلاج الأمثل له ، [ 1 ] ولكن قد يتكرر المرض في 25-30% من الحالات. [ 6 ] بالنسبة للمرضى غير القادرين أو غير الراغبين في الخضوع لعملية الزرع، يركز العلاج بشكل أساسي على تخفيف الأعراض، بدلاً من إيقاف تطور المرض. إذا كان التهاب الأقنية الصفراوية المصلب أثراً ثانوياً لمرض آخر، يُوجّه العلاج نحو السبب الكامن. [ 7 ]

يُعدّ التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي (PSC) مرضًا نادرًا، ويصيب في الغالب مرضى التهاب الأمعاء (IBD). [ 2 ] يُصاب ما بين 3.0% إلى 7.5% من مرضى التهاب القولون التقرحي بالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي، ويعاني 80% من المصابين به من شكلٍ ما من أشكال التهاب الأمعاء. [ 3 ] عادةً ما يتم تشخيص المرض لدى الأشخاص في الثلاثينيات أو الأربعينيات من العمر. [ 3 ] يُصاب به الأشخاص من أصول شمال أوروبية أكثر من الأشخاص من أصول جنوب أوروبية أو آسيوية. [ 2 ] كما يُصاب به الرجال أكثر من النساء. [ 8 ] وُصف المرض لأول مرة في منتصف القرن التاسع عشر، ولكن لم يتم تحديد خصائصه بشكل كامل حتى سبعينيات القرن العشرين. وقد ساهم ظهور تقنيات التصوير الطبي المحسّنة، مثل تصوير البنكرياس والقنوات الصفراوية بالمنظار ، في وصف المرض وفهمه بشكل أكثر شمولًا. [ 8 ]

العلامات والأعراض

لا تظهر أعراض على ما يقارب نصف المصابين بالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي، وغالبًا ما يُكتشف المرض لديهم مصادفةً نتيجةً لاختلال وظائف الكبد ؛ [ 1 ] ومع ذلك، يعاني جزء كبير منهم من علامات وأعراض مُنهكة للمرض. [ 9 ] قد تشمل علامات وأعراض التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي حكة شديدة وإرهاقًا غير محدد. كما قد يُلاحظ اليرقان . ويُلاحظ تضخم الكبد والطحال لدى حوالي 40% من المصابين. ويُعاني حوالي 20% من المصابين بالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي من ألم في البطن .

قد تحدث نوبات متكررة من التهاب الأقنية الصفراوية الحاد المهدد للحياة (عدوى داخل القنوات الصفراوية) نتيجة لضعف تصريف القنوات الصفراوية، مما يزيد من خطر الإصابة بالعدوى. [ 10 ]

سبب

لا يزال السبب الدقيق لالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي مجهولاً، كما أن آلية حدوثه غير مفهومة بشكل كامل. [ 1 ] على الرغم من الاعتقاد بأن التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي ناتج عن مرض مناعي ذاتي ، إلا أنه لا يُظهر استجابة واضحة للأدوية المثبطة للمناعة. ولذلك، يعتقد العديد من الخبراء أنه اضطراب معقد متعدد العوامل (بما في ذلك العوامل المناعية)، وربما يشمل عدة أمراض كبدية صفراوية مختلفة. [ 12 ] [ 13 ] في المقابل، أشار بعض الخبراء إلى أن سبب عدم فعالية الأدوية المثبطة للمناعة هو أن التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي غالباً ما يبقى غير مشخص حتى مرحلة متقدمة جداً، وعندها قد يكون الضرر غير قابل للعلاج أو يتطلب علاجاً أكثر فعالية من أمراض المناعة الذاتية الأخرى. [ 7 ]

وقد قدمت البيانات رؤى جديدة تشير إلى ما يلي:

  1. ثمة ارتباط هام بين الميكروبات المعوية ومرض التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي (انخفاض تنوع بكتيريا الأمعاء، وزيادة وفرة الكائنات الممرضة، وتغير عملية التمثيل الغذائي الميكروبي، أي انخفاض إنتاج الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة وفيتامينات ب) [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] و
  2. عملية تُعرف باسم الشيخوخة الخلوية والنمط الإفرازي المرتبط بالشيخوخة في التسبب في مرض التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي. [ 19 ] [ 20 ]

بالإضافة إلى ذلك، لوحظت ارتباطات طويلة الأمد ومعروفة جيدًا بين التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي وأليلات مستضدات الكريات البيضاء البشرية (A1 وB8 وDR3). [ 4 ]

الفيزيولوجيا المرضية

يتميز التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي (PSC) بالتهاب الأقنية الصفراوية ( التهاب القنوات الصفراوية ) وما يتبعه من تضيق وتصلب في هذه القنوات نتيجة لتكوّن الندبات، سواء داخل الكبد أو خارجه. [ 21 ] يؤدي تندب القنوات الصفراوية الناتج إلى إعاقة تدفق الصفراء، مما يزيد من تفاقم إصابة القنوات الصفراوية والكبد. ويؤدي ضعف تدفق الصفراء المزمن الناتج عن الانسداد واختلال نقل الصفراء ( الركود الصفراوي ) إلى تليف صفراوي متفاقم، وفي النهاية إلى تشمع الكبد الصفراوي وفشل الكبد. [ 22 ]

تتمثل الوظيفة الفسيولوجية الأساسية للعصارة الصفراوية في المساعدة على تكسير وامتصاص الدهون في الأمعاء؛ ويمكن أن يؤدي نقص العصارة الصفراوية إلى سوء امتصاص الدهون ونقص الفيتامينات الذائبة في الدهون (أ، د، هـ، ك). [ 23 ]

يُلاحظ تضخم الكبد بسبب ارتفاع ضغط الدم البابي الناتج عن ضغط الأوردة البابية بواسطة القنوات الصفراوية المتصلبة القريبة داخل الكبد، ويؤدي إلى ألم في الربع العلوي الأيمن من البطن.

تشخبص

نتائج التصوير المقطعي المحوسب في حالة التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي
تصوير بالموجات فوق الصوتية لالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب في القناة الصفراوية المشتركة

يتم تشخيص التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي بشكل عام على أساس وجود اثنين على الأقل من المعايير السريرية الثلاثة بعد استبعاد الأسباب الثانوية لالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب:

  • ارتفاع مستوى الفوسفاتاز القلوي في الدم (ALP) إلى أكثر من 1.5 ضعف الحد الأعلى الطبيعي لأكثر من 6 أشهر
  • تصوير الأقنية الصفراوية الذي يُظهر تضيقات أو عدم انتظام في القنوات الصفراوية بما يتوافق مع التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي
  • خزعة الكبد التي تتوافق مع التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي (إن وجدت)

تاريخيًا، كان يتم الحصول على صورة القنوات الصفراوية عن طريق التنظير الداخلي للقنوات الصفراوية والبنكرياسية بالطريق الراجع (ERCP)، والذي يكشف عادةً عن "تضيقات وتوسعات" متناوبة في القنوات الصفراوية داخل الكبد و/أو خارجه. أما حاليًا، فالخيار المفضل لتصوير القنوات الصفراوية التشخيصي، نظرًا لطبيعته غير الجراحية ودقته العالية، هو تصوير القنوات الصفراوية والبنكرياسية بالرنين المغناطيسي (MRCP)، وهي تقنية تصوير بالرنين المغناطيسي. يتميز MRCP بمزايا فريدة، بما في ذلك الدقة المكانية العالية، ويمكن استخدامه حتى لتصوير القناة الصفراوية في نماذج حيوانية صغيرة لمرض التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي (PSC). [ 24 ]

يُظهر معظم المصابين بالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي (PSC) أدلة على وجود أجسام مضادة ذاتية ومستويات غير طبيعية من الغلوبولين المناعي. [ 25 ] على سبيل المثال، يُعاني ما يقرب من 80% من المصابين بالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي من أجسام مضادة سيتوبلازمية مضادة للعدلات حول النواة (P-ANCA)؛ ومع ذلك، فإن هذه النتائج، وغيرها من نتائج الغلوبولين المناعي، ليست نوعية للمصابين بالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي، كما أن أهميتها السريرية/عواقبها غير واضحة. وتُوجد الأجسام المضادة للنواة والأجسام المضادة للعضلات الملساء لدى 20-50% من مرضى التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي، وهي أيضاً ليست نوعية للمرض، ولكنها قد تُساعد في تحديد مجموعة فرعية من مرضى التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي الذين يُعانون أيضاً من التهاب الكبد المناعي الذاتي (أي متلازمة تداخل التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي والتهاب الكبد المناعي الذاتي). [ 4 ]

قد يشمل التشخيص التفريقي التهاب الأقنية الصفراوية الأولي (المعروف سابقًا باسم تليف الكبد الصفراوي الأولي )، والركود الصفراوي الناتج عن الأدوية ، وسرطان الأقنية الصفراوية ، ومرض IgG4 ، وتضيقات الأقنية الصفراوية غير الموصولة بعد زراعة الكبد، [ 26 ] واعتلال الأقنية الصفراوية المرتبط بفيروس نقص المناعة البشرية . [ 27 ] يُعد التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي والتهاب الأقنية الصفراوية الأولي حالتين متميزتين، وتختلفان اختلافًا كبيرًا، بما في ذلك موقع تلف الأنسجة داخل الكبد، وارتباطهما بأمراض الأمعاء الالتهابية، والتي تشمل التهاب القولون التقرحي وداء كرون، والاستجابة للعلاج، ومخاطر تطور المرض. [ 28 ]

تصنيف

يُصنف التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي عادةً إلى ثلاث مجموعات فرعية بناءً على ما إذا كانت القنوات الصفراوية الصغيرة و/أو الكبيرة متأثرة. تشمل المجموعات الفرعية لالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي ما يلي: [ 1 ]

  • جهاز PSC الكلاسيكي
  • قناة صغيرة PSC
  • التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي المرتبط بالتهاب الكبد المناعي الذاتي

إدارة

لم تُعتمد إدارة الغذاء والدواء الأمريكية أي علاج دوائي لمرض التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي (PSC). يوصي بعض الخبراء بتجربة حمض أورسوديوكسيكوليك (UDCA)، وهو حمض صفراوي موجود طبيعيًا بكميات ضئيلة في جسم الإنسان، إذ ثبتت فعاليته في خفض مستويات إنزيمات الكبد المرتفعة لدى مرضى PSC، كما أثبت فعاليته في أمراض الكبد الركودية الصفراوية الأخرى. مع ذلك، لم يُثبت بعد بشكل قاطع أن UDCA يُحسّن من حالة أنسجة الكبد أو يزيد من معدل البقاء على قيد الحياة. [ 9 ] [ 29 ] لا تدعم إرشادات الجمعية الأمريكية لدراسة أمراض الكبد والكلية الأمريكية لأمراض الجهاز الهضمي استخدام UDCA، بينما تُؤيد إرشادات الجمعية الأوروبية لدراسة الكبد استخدام جرعات معتدلة (13-15 ملليغرام لكل كيلوغرام) من UDCA لعلاج PSC. [ 1 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]

يُعدّ العلاج الداعم لأعراض التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي حجر الزاوية في إدارة الحالة. وتهدف هذه العلاجات إلى تخفيف أعراض مثل الحكة باستخدام مضادات الحكة (مثل مُرتبطات الأحماض الصفراوية كالكوليسترامين )؛ والمضادات الحيوية لعلاج نوبات التهاب الأقنية الصفراوية الصاعد ؛ والمكملات الغذائية، إذ غالبًا ما يعاني مرضى التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي من نقص في الفيتامينات الذائبة في الدهون (أ، د، هـ، ك). [ 32 ]

قد يكون من الضروري أيضًا إجراء تنظير القنوات الصفراوية والبنكرياسية بالمنظار (ERCP) وتقنيات متخصصة للمساعدة في التمييز بين تضيق القناة الصفراوية الحميد وسرطان القناة الصفراوية (سرطان الأقنية الصفراوية). [ 33 ]

زراعة الكبد هي العلاج الوحيد المُثبت فعاليته على المدى الطويل لالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي. تشمل دواعي الزرع التهاب الأقنية الصفراوية الصاعد البكتيري المتكرر، وتليف الكبد غير المُعاوَض، وسرطان الخلايا الكبدية ، وسرطان الأقنية الصفراوية عند سرة الكبد، ومضاعفات ارتفاع ضغط الدم البابي. لا يُعد جميع المرضى مُرشحين لزراعة الكبد، وقد يُعاني بعضهم من انتكاس المرض بعد العملية. [ 12 ] لا تزال أسباب إصابة بعض المرضى بالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي المتكرر غير واضحة إلى حد كبير، ولكن من المُثير للدهشة أن المرضى الذين لم يُعانوا من انتكاس المرض (وبالتالي كانوا محميين من الانتكاس) يتميزون بزيادة وجود أنواع الشيغيلا المُمرضة المُحتملة . [ 34 ]

المضاعفات

يمثل سرطان الأقنية الصفراوية (CCA) أحد المضاعفات الخطيرة والسبب الرئيسي للوفاة لدى مرضى التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي (PSC)، حيث تتراوح نسبة انتشاره مدى الحياة بين 6 و13%. ويزيد خطر الإصابة بسرطان الأقنية الصفراوية لدى مرضى التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي بمقدار 400 إلى 600 ضعف مقارنةً بعامة السكان، مع خطر سنوي يتراوح بين 0.5 و1.5%. ومن الجدير بالذكر أن 30-50% من حالات سرطان الأقنية الصفراوية المرتبطة بالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي تُشخص خلال السنة الأولى بعد تشخيص المرض، ويتوفى ما يصل إلى 80% من المرضى خلال عام واحد من اكتشاف سرطان الأقنية الصفراوية. وتشمل عوامل الخطر التقدم في السن، والجنس الذكري، ووجود أمراض التهابية معوية مصاحبة، وتضيقات شديدة في القنوات الصفراوية. يتبع تطور سرطان القنوات الصفراوية نموذجًا متعدد المراحل للتسرطن يتضمن التهابًا مزمنًا، والذي يتطور من تلف ظهارة القنوات الصفراوية إلى خلل التنسج وفي النهاية إلى سرطان غازي، مع آليات جزيئية تشمل مسارات الالتهاب، والإجهاد التأكسدي ، والتغيرات الجينية (التي تؤثر عادةً على p53 )، والتغيرات اللاجينية التي تخلق نمطًا ظاهريًا شاذًا في الخلايا الصفراوية . [ 35 ]

التكهن

لا توجد نماذج تنبؤية موثوقة لمرض التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي (PSC)، نظرًا لتفاوت مسار المرض بشكل كبير. من المعروف أن المرضى الذين لا تظهر عليهم أعراض عند التشخيص تكون نتائجهم أفضل من أولئك الذين تظهر عليهم الأعراض. ​​مع ذلك، فإن العديد من المرضى الذين لا تظهر عليهم أعراض سيصابون بها لاحقًا. ومن المثير للدهشة أن الفحوصات المخبرية، مثل اختبارات وظائف الكبد، غير موثوقة عند استخدامها كمؤشرات تنبؤية لمرض التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي. [ 7 ]

يُقدّر متوسط ​​البقاء على قيد الحياة من التشخيص وحتى زراعة الكبد أو الوفاة المرتبطة بالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي بـ 21.3 عامًا. [ 36 ] طُوّرت نماذج مختلفة للمساعدة في التنبؤ بالبقاء على قيد الحياة، [ 37 ] ولكن استخدامها يُعدّ الأنسب عمومًا للأغراض البحثية وليس السريرية. يرتبط انخفاض مستوى الفوسفاتاز القلوي في الدم إلى أقل من 1.5 ضعف الحد الأعلى الطبيعي بنتائج أفضل، ولكن استخدامه في التنبؤ بالنتائج طويلة الأجل غير واضح. [ 1 ] يُعدّ الجسم المضاد الذاتي من نوع IgA لبروتين GP2 البنكرياسي (الجسم المضاد IgA المضاد لـ GP2) أول مؤشر حيوي تنبؤي مُثبت في التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي. [ 38 ] دُرِس دور الجسم المضاد IgA المضاد لـ GP2 في التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي ونُشرت نتائجه في الوقت نفسه من قِبل مجموعتين بحثيتين، [ 39 ] [ 40 ] ثم أكّدته مجموعات أخرى لاحقًا. [ 41 ] [ 42 ] تم إثبات وجود ارتباط بين الأجسام المضادة IgA لـ GP2 وتليف الكبد التدريجي، وتطور سرطان الأقنية الصفراوية ، وانخفاض معدل البقاء على قيد الحياة دون الحاجة إلى زراعة الكبد لدى مرضى التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي. [ 38 ]

تشمل المؤشرات الأخرى التي يمكن قياسها ومراقبتها تعداد الدم الكامل ، وإنزيمات الكبد في الدم ، ومستويات البيليروبين (التي عادةً ما تكون مرتفعة بشكل ملحوظ)، ووظائف الكلى ، ومستويات الكهارل . مع ذلك، لا يُعد أي من هذه الاختبارات مؤشرًا موثوقًا للتنبؤ بمآل المرض، إذ إنها إما خاصة بمضاعفات مرضية معينة أو تميل إلى التذبذب بمرور الوقت، بغض النظر عن تطور المرض الفعلي. [ 7 ] يُطلب قياس نسبة الدهون في البراز أحيانًا عند ظهور أعراض سوء الامتصاص (مثل الإسهال الدهني الشديد).

سرطان

يُعد سرطان الأقنية الصفراوية أحد المضاعفات الرئيسية لالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي، ويرتبط بتوقعات سيئة للغاية. إذ يتوفى ما يقارب 80% من المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم بسرطان الأقنية الصفراوية المرتبط بالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي في غضون عام واحد. [ 35 ]

يُنذر ظهور أي من أنواع السرطان المرتبطة بالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي (PSC) بتشخيص سيئ. وتُشكل مضاعفات هذه السرطانات 40% من وفيات التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي. [ 2 ] يُعد التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي أحد عوامل الخطر الرئيسية المعروفة لسرطان الأقنية الصفراوية، [ 43 ] وهو سرطان يصيب الجهاز الصفراوي، حيث تتراوح نسبة خطر الإصابة به مدى الحياة بين مرضى التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي بين 10 و15%. [ 3 ] وهذا يُمثل خطرًا أكبر بـ 400 ضعف للإصابة بسرطان الأقنية الصفراوية مقارنةً بعامة السكان. [ 1 ] يُنصح بإجراء فحوصات دورية للكشف عن سرطان الأقنية الصفراوية لدى مرضى التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي، حيث يُوصي بعض الخبراء بإجراء فحوصات سنوية باستخدام التصوير الطبي المتخصص وفحص المؤشرات الحيوية في الدم، [ 44 ] على الرغم من عدم وجود إجماع حتى الآن بشأن طريقة الفحص وفترته. وبالمثل، يُنصح بإجراء تنظير القولون كفحص وقائي للأشخاص الذين يتم تشخيصهم حديثًا بالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي، نظرًا لأن خطر إصابتهم بسرطان القولون والمستقيم أعلى بعشر مرات من عامة السكان. [ 1 ]

يرتبط التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي (PSC) ارتباطًا وثيقًا بأمراض الأمعاء الالتهابية (IBD)، وخاصة التهاب القولون التقرحي (UC)، وبدرجة أقل داء كرون . يُشخَّص ما يصل إلى 5% من مرضى IBD بالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي (PSC) أيضًا، [ 45 ] ويُعاني حوالي 70% من مرضى التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي (PSC) من أمراض الأمعاء الالتهابية. [ 22 ] ومن الجدير بالذكر أن وجود التهاب القولون يبدو مرتبطًا بزيادة خطر تطور أمراض الكبد وسرطان القنوات الصفراوية (سرطان الأقنية الصفراوية)، على الرغم من أن هذه العلاقة لا تزال غير مفهومة تمامًا. [ 36 ] لذا، يُعدّ الرصد الدقيق لمرضى التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي (PSC) أمرًا بالغ الأهمية.

تُعدّ أمراض المرارة المختلفة، مثل حصى المرارة وسلائل المرارة ، شائعةً أيضاً لدى المصابين بالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي (PSC). [ 1 ] يُعاني ما يقارب 25% من المصابين بالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي من حصى المرارة. [ 1 ] يُنصح بإجراء فحص بالموجات فوق الصوتية للمرارة سنوياً للمصابين بالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي. [ 1 ] يجب على أي شخص مصاب بالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي، يُكتشف لديه وجود كتلة في المرارة، أن يخضع لعملية جراحية لاستئصال المرارة نظراً لارتفاع خطر الإصابة بسرطان الأقنية الصفراوية. [ 1 ] كما يرتبط التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي بهشاشة العظام (اعتلال العظام الكبدي) وقصور الغدة الدرقية .

يُلاحظ ميلٌ للإصابة بين الذكور والإناث بنسبة 2-3:1 في التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي. [ 22 ] يُمكن أن يُصيب هذا المرض الرجال والنساء في أي عمر، على الرغم من أنه يُشخّص عادةً في العقد الرابع من العمر، وغالبًا ما يكون مصحوبًا بداء الأمعاء الالتهابي. [ 21 ] يتطور التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي ببطء، وغالبًا ما يكون بدون أعراض، لذا قد يبقى لسنوات قبل تشخيصه وقبل أن يُسبب عواقب سريرية هامة. تتوفر بيانات قليلة نسبيًا حول انتشار ووقوع هذا المرض، حيث تُظهر الدراسات في بلدان مختلفة معدل إصابة سنوي يتراوح بين 0.068 و1.3 لكل 100,000 شخص ، ومعدل انتشار يتراوح بين 0.22 و8.5 لكل 100,000 شخص؛ ونظرًا لارتباطه الوثيق بالتهاب القولون التقرحي، فمن المرجح أن يكون الخطر أعلى في المجتمعات التي ينتشر فيها التهاب القولون التقرحي. [ 46 ] في الولايات المتحدة، يُقدّر عدد المصابين بهذا المرض بحوالي 29,000 شخص. [ 1 ]

بحث

على الرغم من عدم وجود علاج شافٍ معروف، إلا أن العديد من التجارب السريرية جارية بهدف إبطاء تطور هذا المرض الكبدي. [ 47 ] ويجري البحث في حمض الأوبيتيكوليك كعلاج محتمل لمرض التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي (PSC) نظرًا لتأثيراته المضادة للتليف. أما سيمتوزوماب فهو جسم مضاد أحادي النسيلة ضد إنزيم LOXL2 المحفز للتليف ، ويجري تطويره كعلاج محتمل لمرض التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي. [ 1 ]

حالات بارزة

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 لازاريديس ك.ن، لاروسو ن.ف (سبتمبر 2016). " التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي" . مجلة نيو إنجلاند الطبية (مراجعة). 375 (12): 1161-1170 . doi : 10.1056/NEJMra1506330 . PMC 5553912. PMID 27653566 .  
  2. 1 2 3 4 فولسيراس تي، بوبرغ كيه إم (فبراير 2016). "مخاطر السرطان والمراقبة في التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي". عيادات أمراض الكبد . 20 (1): 79-98 . doi : 10.1016/j.cld.2015.08.014 . PMID 26593292 . 
  3. 1 2 3 4 كومن م، شرومبف إي، بوبرغ ك م (أغسطس 2013). "تشوهات الكبد في أمراض الأمعاء". أفضل الممارسات والبحوث. طب الجهاز الهضمي السريري . 27 (4): 531-542 . doi : 10.1016/j.bpg.2013.06.013 . PMID 24090940 . 
  4. 1 2 3 Charatcharoenwitthaya P, Lindor KD (فبراير 2006). " التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي: التشخيص والعلاج". تقارير أمراض الجهاز الهضمي الحالية . 8 (1): 75-82 . doi : 10.1007/s11894-006-0067-8 . PMID 16510038. S2CID 37474299 .  
  5. ↑ سلايسنجر إم إتش (2006). أمراض الجهاز الهضمي والكبد لسلايسنجر وفوردتران: الفيزيولوجيا المرضية والتشخيص والإدارة (الطبعة الثامنة ). فيلادلفيا: سوندرز. 
  6. ↑ تان، ناتاسيا؛ نغو، ن.؛ لي، ت.؛ أبراهامز، ت.؛ بانديا، ك.؛ فريمان، إ.؛ هانا، ن.؛ غازيلاكيس، ك.؛ مادن، ر.؛ لينش، ك.؛ فاليدون، ز.؛ سود، س.؛ ديف، أ.؛ بيل، س.؛ طومسون، أ.؛ دينغ، ج.؛ نيكول، أ.؛ ليو، ك.؛ غاو، ب.؛ لوبيل، ج.؛ كيمب، و.؛ روبرتس، س.؛ ماجد، أ. (يونيو 2022). "علم الأوبئة ونتائج التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي: دراسة جماعية استرجاعية متعددة المراكز في أستراليا" . مجلة علم الكبد الدولية . 16 (5): 1094-1104 . doi : 10.1007/s12072-022-10356-1 . PMC 9525417 . PMID 35657479 .  
  7. ١ ٢ ٣ ٤ كارلسن، توم هـ.؛ فولسيراس، ترين؛ ثوربورن، دوغلاس؛ فيسترهوس، ميت (ديسمبر ٢٠١٧). "التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي - مراجعة شاملة" . مجلة علم الكبد . ٦٧ (٦): ١٢٩٨-١٣٢٣ . doi : 10.1016/j.jhep.2017.07.022 . PMID 28802875 . 
  8. 1 2 ويليامسون كيه دي، تشابمان آر دبليو (يونيو 2015). "التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي: تحديث سريري" . النشرة الطبية البريطانية . 114 (1): 53-64 . doi : 10.1093/bmb/ldv019 . PMID 25981516 . 
  9. 1 2 تابيبيان جيه إتش، ليندور كيه دي (سبتمبر 2014). "حمض أورسوديوكسيكوليك في التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي: إذا كان التوقف عن تناوله سيئًا، فإن تناوله جيد (أليس كذلك؟)" . علم الكبد . 60 (3): 785-788 . doi : 10.1002/hep.27180 . PMID 24752961. S2CID 5341568 .  
  10. ↑ تابيبيان جيه إتش، يانغ جيه دي، بارون تي إتش، كين إس في، إندرز إف بي، جوستوت سي جيه (يناير 2016). "لا يؤثر دخول المستشفى في عطلة نهاية الأسبوع بسبب التهاب الأقنية الصفراوية الحاد سلبًا على النتائج السريرية أو التنظيرية". أمراض الجهاز الهضمي والعلوم . 61 (1): 53-61 . doi : 10.1007/s10620-015-3853-z . PMID 26391268. S2CID 8266015 .  نُشر إلكترونياً في 21 سبتمبر 2015.
  11. ↑ طابيبيان جيه إتش، أبو دية بي كيه، غوريس جي جيه، ليفي إم جيه (أبريل 2016). "تقنية جديدة طفيفة التوغل لعلاج دوالي المريء حول الفغرة" . علم الكبد . 63 (4): 1398-1400 . doi : 10.1002/hep.27925 . PMID 26044445. S2CID 34965702 .  
  12. 1 2 تابيبيان جيه إتش، ليندور كيه دي (فبراير 2013). "التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي: مراجعة وتحديث للتطورات العلاجية". مراجعة الخبراء لأمراض الجهاز الهضمي والكبد . 7 (2): 103-114 . doi : 10.1586/egh.12.80 . PMID 23363260. S2CID 207210857 .  
  13. ↑ أوهارا إس بي، تابيبيان جيه إتش، سبلينتر بي إل، لاروسو إن إف (مارس 2013). "الظهارة الصفراوية الديناميكية: الجزيئات، والمسارات، والأمراض" . مجلة علم الكبد . 58 (3): 575-582 . doi : 10.1016/j.jhep.2012.10.011 . PMC 3831345. PMID 23085249 .  
  14. ↑ نيكولايديس، ماريوس؛ هو، تشانغ؛ جوران، برايان د.؛ مكولي، برايان م.؛ شليخت، إريك م.؛ بيانكي، جاكي ك.؛ علي، أحمد ح.؛ تراجاكي، فينيسيا؛ أتكينسون، إليزابيث ج.؛ جونسون، ستيفن؛ مارس، روبن أ.؛ إيتون، جون إي.؛ كاري، إليزابيث ج.؛ فرانك، أندريه؛ شرام، كريستوف (31-12-2026). " الاختلافات التركيبية والوظيفية للميكروبيوم المعوي والميتابولوم تُسهم في فهم آلية مرض الكبد الركودي" . ميكروبات الأمعاء . 18 (1). doi : 10.1080/19490976.2026.2655793 . ISSN 1949-0976 . PMC 13078198. PMID 41975274 .   
  15. ^ كومين، مارتن؛ ثينجهولم، لويز ب. روليمان، مالتي سي؛ هولم، كريستيان. هانسن، سيمين H .؛ مويتينيو سيلفا، لوكاس؛ ليوينسكي، تيمور؛ زينوزي، روماني؛ كريستوفر ستورم لارسن؛ ميدتون، أويفيند؛ ماكان، أدريان. يولاند، لكل م؛ هويفيك، مارتي L.؛ فيستيرهوس، ميتي؛ تروسيد ، ماريوس (أبريل 2021). "تغيير التمثيل الغذائي الميكروبي للأمعاء للمغذيات الأساسية في التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي" . أمراض الجهاز الهضمي . 160 (5): 1784–1798.e0. دوى : 10.1053/j.gastro.2020.12.058 . بمك 7611822 . PMID 33387530 .  
  16. ↑ تابيبيان جيه إتش، أوهارا إس بي، ليندور كيه دي (أغسطس 2014). "التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي والميكروبات: المعرفة الحالية ووجهات النظر حول مسببات المرض والعلاجات الناشئة" . المجلة الإسكندنافية لأمراض الجهاز الهضمي . 49 (8): 901-908 . doi : 10.3109/00365521.2014.913189 . PMC 4210190. PMID 24990660 .  
  17. ↑ تابيبيان جيه إتش، فارغيز سي، أوهارا إس بي، لاروسو إن إف (أبريل 2015). "التفاعلات بين الميكروبيوم والجهاز المناعي وأمراض الكبد" . أمراض الكبد السريرية . 5 (4): 83-85 . doi : 10.1002/cld.453 . PMC 5944616. PMID 29755735 .  
  18. ↑ تابيبيان جيه إتش، فارغيز سي، لاروسو إن إف، أوهارا إس بي (أبريل 2016). " الميكروبيوم المعوي في صحة وأمراض الكبد والقنوات الصفراوية" . مجلة الكبد الدولية . 36 (4): 480-487 . doi : 10.1111/liv.13009 . PMC 4825184. PMID 26561779 .  
  19. ↑ تابيبيان جيه إتش، أوهارا إس بي، سبلينتر بي إل، تروسوني سي إي، لاروسو إن إف (يونيو 2014). " شيخوخة الخلايا الصفراوية عن طريق تنشيط N-ras هي سمة مميزة لالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي" . علم الكبد . 59 (6): 2263-2275 . doi : 10.1002/hep.26993 . PMC 4167827. PMID 24390753 .  
  20. ↑ تابيبيان جيه إتش، تروسوني سي إي، أوهارا إس بي، سبلينتر بي إل، هايمباخ جيه كيه، لاروسو إن إف (أكتوبر 2014). "توصيف الخلايا الصفراوية المستزرعة المعزولة من أكباد مرضى التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي" . مجلة التحقيقات المختبرية؛ مجلة الأساليب التقنية وعلم الأمراض . 94 (10): 1126-1133 . doi : 10.1038/labinvest.2014.94 . PMC 4184949. PMID 25046437 .  
  21. 1 2 هيرشفيلد جي إم، كارلسن تي إتش، ليندور كيه دي، آدامز دي إتش (نوفمبر 2013). "التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي". لانسيت . 382 ( 9904): 1587-1599 . doi : 10.1016/s0140-6736(13)60096-3 . PMID 23810223. S2CID 13423425 .  
  22. 1 2 3 روبنز إس إل، كومار في، كوثران آر إس (2003). "الفصل 16" . علم الأمراض الأساسي لروبنز ( الطبعة السابعة). فيلادلفيا: سوندرز. ص 620-621 . ISBN   978-0-7216-9274-6.
  23. ^ ايرافاني، شاروخ. دوغاي مقدم، أراش؛ رضوي خراساني، نيلوفار؛ معزمي، بوباك؛ دولتي بيرامي، أمير رضا؛ منصور غنياي، علي رضا؛ مجيد زاده، كيفان؛ مهرفار، عظيم؛ خوشدل، علي رضا؛ نصيري الطوسي، محسن؛ صادقي، أمير (2020). "تحديث بشأن خيارات العلاج لالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي" . أمراض الجهاز الهضمي والكبد من السرير إلى المقعد . 13 (2): 115- 124. بي إم سي 7149806 . بميد 32308932 .  
  24. ↑ تابيبيان جيه إتش، ماكورا إس آي، أوهارا إس بي، فيدلر جيه إل، غلوكنر جيه إف، تاكاهاشي إن، وآخرون . (يونيو 2013). "التصوير المقطعي المحوسب الدقيق والتصوير بالرنين المغناطيسي النووي لتصوير الأقنية الصفراوية غير الجراحي في الفئران الحية" . مجلة التحقيقات المختبرية؛ مجلة الأساليب التقنية وعلم الأمراض . 93 (6): 733-743 . doi : 10.1038 / labinvest.2013.52 . PMC 3875307. PMID 23588707 .   
  25. ↑ تابيبيان جيه إتش، إندرز إف، إمام إم إتش، كولار جي، ليندور كيه دي، تالوالكار جيه إيه (2014). " العلاقة بين مستوى الغلوبولين المناعي E في المصل والنتائج السريرية السلبية في التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي" . حوليات أمراض الكبد . 13 (3): 384-389 . doi : 10.1016/S1665-2681(19)30869-5 . PMC 4215553. PMID 24756015 .  
  26. ↑ طابيبيان جيه إتش، أشام إي إتش، غولدشتاين إل، هان إس إتش، صعب إس، تونغ إم جيه، وآخرون . (يونيو 2009). "العلاج التنظيري باستخدام دعامات متعددة لتضيقات القنوات الصفراوية غير الموصولة بعد زراعة الكبد". التنظير الهضمي . 69 (7): 1236-1243 . doi : 10.1016/j.gie.2008.09.057 . PMID 19249040 .  
  27. ^ لازاريديس كن، لاروسو NF (يونيو 2015). "أمراض الأقنية الصفراوية" . إجراءات مايو كلينيك . 90 (6): 791-800 . دوى : 10.1016/j.mayocp.2015.03.017 . بمك 4533104 . بميد 25957621 .  
  28. ↑ تريفيدي بي جيه، كوربيشو سي، باريس إيه، هيرشفيلد جي إم (فبراير 2016). "تصنيف المخاطر في أمراض الكبد المناعية الذاتية الركودية الصفراوية: فرص للأطباء والباحثين" . علم الكبد . 63 (2): 644-659 . doi : 10.1002/hep.28128 . PMC 4864755. PMID 26290473 .  
  29. ↑ ليندور كيه دي، كودلي كيه في، لوكيتيك في إيه، هاريسون إم إي، مكاشلاند تي، بيفيلر إيه إس، وآخرون . (سبتمبر 2009). "حمض أورسوديوكسيكوليك بجرعات عالية لعلاج التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي" . علم الكبد . 50 (3): 808-814 . doi : 10.1002/hep.23082 . PMC 2758780. PMID 19585548 .   
  30. ↑ تشابمان ر، فيفري ج، كالو أ، ناجورني د.م، بوبرج ك.م، شنايدر ب، جوريس ج.ج (فبراير 2010). "تشخيص وعلاج التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي". علم الكبد . 51 (2): 660-678 . doi : 10.1002/hep.23294 . PMID 20101749. S2CID 35432726 .  
  31. ↑ ليندور كيه دي، كودلي كيه في، هاريسون إم إي (مايو 2015). "الدليل الإرشادي السريري للكلية الأمريكية لأمراض الجهاز الهضمي: التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي" . المجلة الأمريكية لأمراض الجهاز الهضمي . 110 (5): 646-59 ، اختبار 660. doi : 10.1038/ajg.2015.112 . PMID 25869391. S2CID 41646016 .  
  32. 1 2 الجمعية الأوروبية لدراسة الكبد (أغسطس 2009). "إرشادات الممارسة السريرية للجمعية الأوروبية لدراسة الكبد: إدارة أمراض الكبد الركودية الصفراوية" . مجلة علم الكبد . 51 (2): 237-267 . doi : 10.1016/j.jhep.2009.04.009 . PMID 19501929 . 
  33. ↑ تابيبيان جيه إتش، فيسروديا كيه إتش، ليفي إم جيه، جوستوت سي جيه (ديسمبر 2015). "التصوير التنظيري المتقدم لتضيقات القنوات الصفراوية غير المحددة" . المجلة العالمية لتنظير الجهاز الهضمي . 7 (18): 1268-1278 . doi : 10.4253/wjge.v7.i18.1268 . PMC 4673389. PMID 26675379 .  
  34. ↑ فيسيرين تي، فولر جي إم، إرلر إن إس، نوسنت واي آر، ميتسيلار إتش جيه، إيزرمانز جيه إن، وآخرون . (نوفمبر 2020). "تكرار التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي بعد زراعة الكبد يرتبط بتغيرات محددة في ميكروبيوم الأمعاء قبل الزرع - دراسة تجريبية" . مجلة زرع الأعضاء الدولية . 33 (11): 1424-1436 . doi : 10.1111/tri.13692 . PMC 7689804. PMID 33617049 .   
  35. 1 2 كاتانزارو، إليسا؛ غرينجيري، إنريكو؛ بورا، باتريزيا؛ غامباتو، مارتينا (11 أكتوبر 2023). "سرطان الأقنية الصفراوية المرتبط بالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي: من التسبب في المرض إلى استراتيجيات التشخيص والمراقبة" . مجلة السرطانات . 15 (20): 4947. doi : 10.3390/cancers15204947 . ISSN 2072-6694 . PMC 10604939. PMID 37894314 .   
  36. 1 2 بونسترا ك، ويرسما ر.ك، فان إربيكوم ك.ج، راوس إ.أ، سبانير ب.و، بوين أ.س، وآخرون . (ديسمبر 2013). "علم الأوبئة القائم على السكان، وخطر الإصابة بالأورام الخبيثة، ونتائج التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي". علم الكبد . 58 (6): 2045-2055 . doi : 10.1002/hep.26565 . hdl : 1887/117347 . PMID 23775876. S2CID 205889681 .   
  37. ↑ تورناي د، فين ب ل، لاكاتوس ب ل، باب م (يونيو 2022). "المؤشرات الحيوية المصلية لإدارة التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي" . المجلة العالمية لأمراض الجهاز الهضمي . 28 (21): 2291-2301 . doi : 10.3748/wjg.v28.i21.2291 . PMC 9185217. PMID 35800183 .  
  38. 1 2 تورناي د، باب م (يناير 2021). "افتتاحية: الأجسام المضادة المصلية في التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي - علامة دالة على ضعف مناعة الأمعاء والكبد؟" . علم الأدوية والعلاجات الغذائية . 53 (2): 350-351 . doi : 10.1111/apt.16201 . PMID 33368511. S2CID 229379767 .  
  39. ↑ جيندريك إس تي، جوتهاردت دي، نيتزشه تي، ويدمان إل، كورف تي، مايكلز إم إيه، وآخرون . (يناير 2017). "ترتبط الأجسام المضادة الذاتية من نوع IgA المضادة لـ GP2 بانخفاض معدل البقاء على قيد الحياة وسرطان الأقنية الصفراوية في التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي". مجلة Gut . 66 (1): 137-144 . doi : 10.1136 / gutjnl-2016-311739 . hdl : 10852/62341 . PMID 27406039. S2CID 3479797 .   
  40. ↑ تورناي تي، تورناي دي، سيبكي إن، تورناي آي، السليماني آر، فيشنر كيه، وآخرون . (يناير 2018). "يرتبط فقدان تحمل بروتين المناعة المعوية، جليكوبروتين 2 (GP2)، بتطور مسار المرض في التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي" . التقارير العلمية . 8 (1) 399. Bibcode : 2018NatSR...8..399T . doi : 10.1038/ s41598-017-18622-1 . PMC 5762861. PMID 29321484 .   
  41. ↑ سوا م، كوليندا ر، بومغارت د.س، براتشكه ج، باب م، تورناي ت، وآخرون (2018). "المناعة الذاتية المخاطية ضد نظائر GP2 المرتبطة بالخلايا هي علامة حساسة في التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي وترتبط بالنمط الظاهري السريري" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 9 1959. doi : 10.3389/fimmu.2018.01959 . PMC 6127632. PMID 30233574 .   
  42. ↑ وونش إي، نورمان جي إل، ميلكيويتش إم، كراوتشيك إم، بينتو سي، شومز زد، وآخرون . (يناير 2021). "الأجسام المضادة من نوع IgA المضادة للبروتين السكري 2 (anti-GP2) والأجسام المضادة السيتوبلازمية المضادة للعدلات لبروتين السيرين 3 (PR3-ANCA): أجسام مضادة للتنبؤ بشدة المرض، وضعف البقاء على قيد الحياة، وسرطان الأقنية الصفراوية في التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي" . علم الأدوية والعلاجات الغذائية . 53 (2): 302-313 . doi : 10.1111/apt.16153 . PMC 7821312. PMID 33159471 .   
  43. ↑ تسايتاس سي، سيميرتزيدو أ، سيناكوس إي (أبريل 2014). "تحديث حول مرض التهاب الأمعاء لدى مرضى التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي" . المجلة العالمية لأمراض الكبد . 6 (4): 178-187 . doi : 10.4254/wjh.v6.i4.178 . PMC 4009473. PMID 24799986 .  
  44. ↑ تابيبيان جيه إتش، ليندور كيه دي. تحديات الكشف عن سرطان الأقنية الصفراوية لدى المرضى المصابين بالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي. مجلة علم الأورام التحليلي. 2012؛1(1):50-55.
  45. ↑ أولسون ر، دانييلسون أ، يارنروت ج، ليندستروم إ، لوف ل، رولني ب، وآخرون . (مايو 1991). "انتشار التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي لدى مرضى التهاب القولون التقرحي". مجلة أمراض الجهاز الهضمي . 100 (5 الجزء 1): 1319-1323 . doi : 10.1016/0016-5085(91)90784-I . PMID 2013375 .  
  46. ↑ فيلد جيه جيه، هيثكوت إي جيه (أكتوبر 2003). " وبائيات أمراض الكبد المناعية الذاتية". مجلة أمراض الجهاز الهضمي والكبد . 18 (10): 1118-1128 . doi : 10.1046/j.1440-1746.2003.03165.x . PMID 12974897. S2CID 24075827 .  
  47. ↑ تريفيدي بي جيه، هيرشفيلد جي إم (مايو 2013). " علاج أمراض الكبد المناعية الذاتية: الخيارات العلاجية الحالية والمستقبلية" . التطورات العلاجية في الأمراض المزمنة . 4 (3): 119-141 . doi : 10.1177/2040622313478646 . PMC 3629750. PMID 23634279 .  
  48. ↑ إيفانز، هيلاري؛ جيردي، أرلد؛ هيجمانز، جيرون؛ مالون، بيل ؛ وآخرون . "نتائج كريس كلوج الأولمبية" . أولمبياد على موقع Sports-Reference.com . شركة Sports Reference LLC . مؤرشف من الأصل في 17 أبريل 2020. تم الاطلاع عليه في 8 أبريل 2020 . 
  49. ↑ جينزلينجر، نيل (22 أكتوبر 2020). "جيمس ريدفورد، مخرج الأفلام الوثائقية والناشط البيئي، يتوفى عن عمر يناهز 58 عامًا" . صحيفة نيويورك تايمز . الرقم الدولي الموحد للدوريات 0362-4331 . تاريخ الاطلاع: 15 سبتمبر 2022 . 
  50. ↑ كارتر، إميلي (8 مارس 2021). "وفاة إل جي بيتروف، المغني الرئيسي لفرقة إنتومبد إيه دي" . Kerrang.com . تاريخ الاسترجاع: 8 مارس 2021 .

منظمات دعم المرضى: