ناقل مضاد

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

مقارنة بين البروتينات الناقلة

الناقل المضاد (يُسمى أيضًا المُبادل أو الناقل المُعاكس ) هو بروتين غشائي متكامل يستخدم النقل النشط الثانوي لنقل جزيئين أو أكثر في اتجاهين متعاكسين عبر غشاء الفوسفوليبيد . وهو نوع من النواقل المشتركة ، أي أنه يستخدم الحركة المُفضلة طاقيًا لجزيء واحد مع تدرجه الكهروكيميائي لتوفير الطاقة اللازمة لحركة جزيء آخر غير مُفضلة طاقيًا عكس تدرجه الكهروكيميائي. وهذا على عكس النواقل المتماثلة ، وهي نوع آخر من النواقل المشتركة التي تنقل أيونين أو أكثر في نفس الاتجاه، والنقل النشط الأولي الذي يعتمد مباشرةً على الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) . [ 1 ]

رسم توضيحي لناقل مضاد وتدرجات تركيز المواد الناقلة له [ 2 ]

قد يشمل النقل نوعًا واحدًا أو أكثر من كل نوع من أنواع المذاب. على سبيل المثال، يقوم مبادل الصوديوم/الكالسيوم (Na + /Ca2 +) ، الموجود في الغشاء البلازمي للعديد من الخلايا، بنقل ثلاثة أيونات صوديوم في اتجاه واحد، وأيون كالسيوم واحد في الاتجاه الآخر. وكما هو الحال مع الصوديوم في هذا المثال، تعتمد المضخات المضادة على تدرج تركيز ثابت يجعل دخول أيون واحد مفضلًا من الناحية الطاقية لإجبار حركة جزيء ثانٍ غير مواتية في الاتجاه المعاكس. [ 3 ] من خلال وظائفها المتنوعة، تشارك المضخات المضادة في العديد من العمليات الفيزيولوجية الهامة، مثل تنظيم قوة انقباض عضلة القلب، ونقل ثاني أكسيد الكربون بواسطة كريات الدم الحمراء ، وتنظيم درجة حموضة السيتوبلازم، وتراكم السكروز في فجوات عصارة النبات . [ 1 ]

خلفية

توجد النواقل المشتركة في جميع الكائنات الحية [ 1 ] ، وتندرج ضمن فئة أوسع هي بروتينات النقل ، وهي مجموعة متنوعة من البروتينات الغشائية تشمل النواقل الأحادية، والنواقل المتزامنة، والنواقل المضادة. كل منها مسؤول عن توفير وسيلة لنقل الجزيئات الذائبة في الماء التي لا تستطيع المرور عبر غشاء البلازما الدهني. أبسط هذه النواقل هي النواقل الأحادية ، التي تُسهّل حركة نوع واحد من الجزيئات في الاتجاه الذي يتبع تدرج تركيزها . [ 4 ] في الثدييات، تُعدّ هذه النواقل مسؤولة بشكل أساسي عن إدخال الجلوكوز والأحماض الأمينية إلى الخلايا. [ 5 ]

تُعدّ النواقل المتزامنة والنواقل المضادة أكثر تعقيدًا لأنها تنقل أكثر من أيون واحد، ويكون اتجاه حركة أحد هذه الأيونات غير مواتٍ من الناحية الطاقية. ونظرًا لتعدد الجزيئات المشاركة، يجب أن تحدث عمليات ارتباط متعددة أثناء خضوع الناقل لدورة من التغيرات التركيبية لنقلها من جانب الغشاء إلى الجانب الآخر. [ 6 ] يحدّ آلية عمل هذه النواقل من قدرتها على نقل عدد قليل من الجزيئات في كل مرة. ونتيجة لذلك، تتميز النواقل المتزامنة والنواقل المضادة بسرعة نقل أبطأ، حيث تنقل ما بين 10² و10⁴ جزيء في الثانية. قارن هذا بقنوات الأيونات التي توفر وسيلة للانتشار المُيسّر، وتسمح بمرور ما بين 10⁷ و10⁸ أيون عبر غشاء البلازما في الثانية. [ 1 ]

على الرغم من أن المضخات التي تعمل بالطاقة المستمدة من الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) تنقل الجزيئات أيضًا في اتجاه غير مواتٍ طاقيًا وتخضع لتغيرات بنيوية للقيام بذلك، إلا أنها تندرج ضمن فئة مختلفة من البروتينات الغشائية لأنها تستخدم الطاقة المستمدة من تحلل ATP لنقل أيوناتها. تتميز هذه المضخات الأيونية بانتقائية عالية، إذ تتكون من نظام بوابتين، حيث تكون إحدى البوابتين على الأقل مغلقة دائمًا. يُسمح للأيون بالدخول من أحد جانبي الغشاء بينما تكون إحدى البوابتين مفتوحة، وبعد ذلك تُغلق. عندها فقط تُفتح البوابة الثانية للسماح للأيون بالخروج من الجانب المقابل للغشاء. يُشار إلى الفترة الزمنية بين فتح البوابتين بالتناوب بحالة الانسداد، حيث تكون الأيونات مرتبطة والبوابتان مغلقتان. [ 7 ] تحد تفاعلات البوابة هذه من سرعة هذه المضخات، مما يجعلها تعمل بشكل أبطأ من بروتينات النقل، حيث تنقل ما بين 10⁰ و10³ أيون في الثانية. [ 1 ]

البنية والوظيفة

لكي يؤدي البروتين الغشائي وظيفته في النقل النشط، يجب أن يستوفي متطلبات معينة. أولها أن يحتوي الجزء الداخلي من البروتين على تجويف قادر على احتواء الجزيء أو الأيون المقابل له. ثانيًا، يجب أن يكون البروتين قادرًا على اتخاذ هيئتين مختلفتين على الأقل ، إحداهما يكون تجويفه مفتوحًا على الفضاء خارج الخلوي، والأخرى يكون تجويفه مفتوحًا على السيتوسول . هذا أمر بالغ الأهمية لانتقال الجزيئات من جانب الغشاء إلى الجانب الآخر. أخيرًا، يجب أن يحتوي تجويف البروتين على مواقع ارتباط للروابط الخاصة به ، ويجب أن يكون لهذه المواقع ألفة مختلفة للرابط في كل هيئة من هيئتي البروتين. بدون ذلك، لن يتمكن الرابط من الارتباط بالناقل على أحد جانبي الغشاء البلازمي والانفصال عنه على الجانب الآخر. [ 8 ] وبصفتها نواقل، فإن النواقل المضادة تمتلك جميع هذه الخصائص.

نظراً لتنوع النواقل المضادة، قد يختلف تركيبها اختلافاً كبيراً تبعاً لنوع الجزيئات المنقولة وموقعها في الخلية. ومع ذلك، توجد بعض السمات المشتركة بين جميع النواقل المضادة. إحدى هذه السمات هي وجود مناطق متعددة عابرة للغشاء تمتد عبر الطبقة الدهنية المزدوجة للغشاء البلازمي، وتشكل قناةً تسمح بمرور الجزيئات المحبة للماء . تتكون هذه المناطق العابرة للغشاء عادةً من حلزونات ألفا ، وترتبط ببعضها بواسطة حلقات في كل من الفضاء خارج الخلوي والسيتوبلازم. تحتوي هذه الحلقات على مواقع ارتباط الجزيئات المرتبطة بالناقل المضاد. [ 6 ]

تُمكّن هذه الخصائص للناقلات المضادة من أداء وظيفتها في الحفاظ على التوازن الخلوي . فهي توفر مساحةً تسمح للجزيئات المحبة للماء بالمرور عبر الطبقة الدهنية الثنائية الكارهة للماء، متجاوزةً بذلك التفاعلات الكارهة للماء في الغشاء البلازمي. وهذا يُتيح حركةً فعّالةً للجزيئات الضرورية لبيئة الخلية، كما في تحمض العضيات. [ 1 ] يسمح اختلاف ألفة الناقل المضاد لكل أيون أو جزيء على جانبي الغشاء البلازمي له بالارتباط بروابطه وإطلاقها على الجانب المناسب من الغشاء وفقًا للتدرج الكهروكيميائي للأيون، وذلك لتحقيق تركيزه الأمثل من الناحية الطاقية. [ 8 ]

الآلية

رسم توضيحي مبسط لآلية عمل ناقل مضاد

تتضمن آلية النقل المضاد عدة خطوات رئيسية وسلسلة من التغييرات التكوينية التي تمليها العناصر الهيكلية الموصوفة أعلاه: [ 6 ]

  1. يرتبط الركيزة بموقع الارتباط المحدد الخاص بها على الجانب الخارجي من غشاء البلازما، مما يشكل شكلاً مفتوحاً مؤقتاً مرتبطاً بالركيزة من جهاز النقل المضاد.
  2. يصبح هذا حالة محجوبة ومرتبطة بالركيزة، ولا تزال تواجه الفضاء خارج الخلية.
  3. يخضع البروتين المضاد للناقل لتغيير بنيوي ليصبح بروتينًا محصورًا مرتبطًا بالركيزة، ويواجه الآن السيتوسول. وخلال هذه العملية، يمر بمرحلة وسيطة مؤقتة محصورة تمامًا.
  4. يتم إطلاق الركيزة من جهاز النقل المضاد عندما تتخذ شكلاً مفتوحاً ومواجهاً للداخل.
  5. يمكن الآن للناقل المضاد أن يرتبط بركيزته الثانية وينقلها في الاتجاه المعاكس من خلال اتخاذ حالته المفتوحة المرتبطة بالركيزة بشكل مؤقت.
  6. ويتبع ذلك حالة محجوبة مرتبطة بالركيزة لا تزال تواجه السيتوسول، وتغيير في التكوين مع مرحلة وسيطة محجوبة بالكامل مؤقتة، وعودة إلى التكوين المفتوح للناقل المضاد المواجه للخارج.
  7. يتم إطلاق الركيزة الثانية، ويمكن للناقل المضاد أن يعود إلى حالته التكوينية الأصلية، حيث يكون جاهزًا للارتباط بجزيئات أو أيونات جديدة وتكرار عملية النقل. [ 6 ] [ 9 ]

تاريخ

اكتُشفت النواقل المضادة أثناء بحث العلماء في آليات نقل الأيونات عبر الأغشية البيولوجية. أُجريت الدراسات المبكرة في منتصف القرن العشرين، وركزت على الآليات التي تنقل أيونات مثل الصوديوم والبوتاسيوم والكالسيوم عبر الغشاء البلازمي. لاحظ الباحثون أن هذه الأيونات تتحرك في اتجاهين متعاكسين، وافترضوا وجود بروتينات غشائية تُسهّل هذا النوع من النقل. [ 10 ]

في ستينيات القرن العشرين، حقق عالم الكيمياء الحيوية إفرايم راكر إنجازًا بارزًا في اكتشاف البروتينات المضادة للنقل. فمن خلال تنقية بروتين من ميتوكوندريا قلب الأبقار، وجد راكر وزملاؤه بروتينًا ميتوكوندريًا قادرًا على تبادل الفوسفات غير العضوي بأيونات الهيدروكسيد. يقع هذا البروتين في الغشاء الداخلي للميتوكوندريا، وينقل أيونات الفوسفات لاستخدامها في الفسفرة التأكسدية . عُرف هذا البروتين باسم البروتين المضاد للنقل الفوسفاتي-الهيدروكسيدي، أو بروتين ناقل الفوسفات الميتوكوندري ، وكان أول مثال على بروتين مضاد للنقل يُكتشف في الخلايا الحية. [ 11 ] [ 12 ]

مع مرور الوقت، اكتشف الباحثون ناقلات مضادة أخرى في أغشية مختلفة وفي كائنات حية متنوعة. ويشمل ذلك مبادل الصوديوم-الكالسيوم (NCX)، وهو ناقل مضاد بالغ الأهمية ينظم مستويات الكالسيوم داخل الخلايا من خلال تبادل أيونات الصوديوم بأيونات الكالسيوم عبر غشاء البلازما. وقد اكتُشف في سبعينيات القرن الماضي، وهو الآن ناقل مضاد معروف جيدًا، ويُعرف بوجوده في أنواع عديدة من الخلايا. [ 13 ]

أتاحت التطورات في مجالي الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية تحديد وتوصيف مجموعة واسعة من النواقل المضادة. وقد ساهم فهم عمليات نقل الجزيئات والأيونات المختلفة في إلقاء الضوء على آليات النقل الخلوي، فضلاً عن دور النواقل المضادة في مختلف الوظائف الفيزيولوجية وفي الحفاظ على التوازن الداخلي.

دور في الحفاظ على التوازن الداخلي

مبادل الصوديوم والكالسيوم

مبادل الصوديوم -الكالسيوم ، المعروف أيضًا باسم مبادل Na + /Ca2 + أو NCX، هو ناقل مضاد مسؤول عن إزالة الكالسيوم من الخلايا. يشمل هذا المصطلح فئة من نواقل الأيونات الشائعة في القلب والكلى والدماغ. تستخدم هذه النواقل الطاقة المخزنة في التدرج الكهروكيميائي للصوديوم لتبادل تدفق ثلاثة أيونات صوديوم إلى داخل الخلية مقابل تصدير أيون كالسيوم واحد. [ 3 ] على الرغم من أن هذا المبادل شائع في أغشية الميتوكوندريا والشبكة الإندوبلازمية للخلايا القابلة للاستثارة ، إلا أنه يمكن العثور عليه في أنواع مختلفة من الخلايا لدى كائنات حية متنوعة. [ 14 ]

على الرغم من أن مبادل الصوديوم-الكالسيوم يتميز بانخفاض ألفته لأيونات الكالسيوم، إلا أنه قادر على نقل كمية كبيرة من هذه الأيونات في فترة وجيزة. وبفضل هذه الخصائص، يُعدّ مفيدًا في الحالات التي تتطلب نقل كميات كبيرة من الكالسيوم بشكل عاجل، كما هو الحال بعد حدوث جهد الفعل . [ 15 ] كما تُمكّنه خصائصه من العمل مع بروتينات أخرى ذات ألفة أكبر لأيونات الكالسيوم دون التأثير على وظائفها. يعمل مبادل الصوديوم-الكالسيوم مع هذه البروتينات لأداء وظائف مثل استرخاء عضلة القلب، وربط الإثارة بالانقباض ، ونشاط المستقبلات الضوئية . كما يحافظ على تركيز أيونات الكالسيوم في الشبكة الساركوبلازمية لخلايا القلب، والشبكة الإندوبلازمية للخلايا القابلة وغير القابلة للإثارة، والميتوكوندريا. [ 16 ]

من الخصائص الرئيسية الأخرى لهذا الناقل المضاد قابليته للانعكاس. وهذا يعني أنه إذا كانت الخلية مستقطبة بدرجة كافية، أو كان مستوى الصوديوم خارج الخلية منخفضًا بدرجة كافية، أو كان مستوى الصوديوم داخل الخلية مرتفعًا بدرجة كافية، فسيعمل مبادل الصوديوم-الكالسيوم (NCX) في الاتجاه المعاكس ويبدأ بإدخال الكالسيوم إلى الخلية. [ 3 ] [ 17 ] على سبيل المثال، عندما يعمل NCX أثناء التسمم الاستثاري ، تسمح له هذه الخاصية بتأثير وقائي لأن الزيادة المصاحبة في مستويات الكالسيوم داخل الخلية تُمكّن المبادل من العمل في اتجاهه الطبيعي بغض النظر عن تركيز الصوديوم. [ 3 ] مثال آخر هو استقطاب خلايا عضلة القلب، والذي يصاحبه ارتفاع كبير في تركيز الصوديوم داخل الخلية مما يتسبب في عمل NCX في الاتجاه المعاكس. ولأن تركيز الكالسيوم يُنظم بدقة أثناء جهد فعل القلب، فإن هذا التأثير مؤقت فقط حيث يُضخ الكالسيوم خارج الخلية. [ 18 ]

يُسهم مُبادل الصوديوم-الكالسيوم في الحفاظ على توازن الكالسيوم في خلايا عضلة القلب، مما يُساعد على استرخاء عضلة القلب أثناء تصدير الكالسيوم خلال الانبساط . لذا، فإن أي خلل في وظيفته قد يُؤدي إلى اضطراب حركة الكالسيوم وظهور أمراض قلبية مُختلفة. يُمكن أن تُعيق المستويات العالية غير الطبيعية للكالسيوم داخل الخلايا عملية الانبساط وتُسبب اضطراب الانقباض وعدم انتظام ضربات القلب . [ 19 ] قد تحدث اضطرابات نظم القلب عندما لا يتم تصدير الكالسيوم بشكل صحيح بواسطة مُبادل الصوديوم-الكالسيوم، مما يُسبب استقطابًا مُتأخرًا ويُحفز نشاطًا غير طبيعي قد يُؤدي إلى الرجفان الأذيني وتسرع القلب البطيني . [ 20 ]

إذا تعرض القلب لنقص التروية ، فإن عدم كفاية إمداد الأكسجين قد يُخل بتوازن الأيونات. وعندما يحاول الجسم تثبيت هذا التوازن بإعادة الدم إلى المنطقة، تحدث إصابة نقص التروية وإعادة التروية ، وهي نوع من الإجهاد التأكسدي. إذا كان مُبادل الصوديوم-الكالسيوم (NCX) مُختلاً، فقد يُفاقم ارتفاع الكالسيوم المُصاحب لإعادة التروية ، مما يُسبب موت الخلايا وتلف الأنسجة. [ 21 ] وبالمثل، وُجد أن خلل وظيفة مُبادل الصوديوم-الكالسيوم (NCX) مُرتبط بالسكتات الدماغية الإقفارية . إذ يزداد نشاطه، مما يُؤدي إلى ارتفاع مستوى الكالسيوم في السيتوبلازم، والذي قد يُؤدي إلى موت الخلايا العصبية. [ 22 ]

يُعتقد أن مبادل الصوديوم/الكالسيوم (Na + /Ca2 +) يلعب دورًا في الاضطرابات العصبية مثل مرض الزهايمر ومرض باركنسون . إذ يُمكن أن يؤدي خلل وظيفته إلى الإجهاد التأكسدي وموت الخلايا العصبية، مما يُساهم في التدهور المعرفي الذي يُميز مرض الزهايمر. وقد وُجد أن اضطراب توازن الكالسيوم يُعدّ جزءًا أساسيًا من موت الخلايا العصبية وآلية مرض الزهايمر . فعلى سبيل المثال، تحتوي الخلايا العصبية التي تُصاب بتشابكات ليفية عصبية على مستويات عالية من الكالسيوم وتُظهر فرط تنشيط للبروتينات المعتمدة على الكالسيوم. [ 23 ] كما يُمكن أن يُسبب التعامل غير الطبيعي مع الكالسيوم الناتج عن خلل في وظيفة مبادل الصوديوم/الكالسيوم (NCX) خللًا في الميتوكوندريا، وإجهادًا تأكسديًا، وموتًا للخلايا العصبية، وهي أعراض تُميز مرض باركنسون. في هذه الحالة، إذا تأثرت الخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء ، فقد يُساهم ذلك في ظهور مرض باركنسون وتطوره. [ 24 ] على الرغم من أن الآلية غير مفهومة تمامًا، فقد أظهرت نماذج الأمراض وجود صلة بين NCX ومرض باركنسون، وأن مثبطات NCX يمكن أن تمنع موت الخلايا العصبية الدوبامينية. [ 25 ] [ 26 ]

مضاد نقل الصوديوم والهيدروجين

يُعرف مُبادل الصوديوم-الهيدروجين ، أو مُبادل الصوديوم-البروتون، أو مُبادل Na+/H+، أو NHE، بأنه مُبادل مسؤول عن نقل الصوديوم إلى داخل الخلية والهيدروجين إلى خارجها. ولذلك، فهو مُهم في تنظيم درجة الحموضة ومستويات الصوديوم داخل الخلية. [ 27 ] توجد اختلافات بين أنواع عائلات مُبادل الصوديوم-الهيدروجين الموجودة في حقيقيات النوى وبدائيات النوى. تندرج الأشكال التسعة لهذا الناقل الموجودة في الجينوم البشري ضمن عدة عائلات، بما في ذلك مُبادلات الكاتيون-البروتون ( CPA1 ، و CPA2 ، و CPA3 ) وإنزيم ديكاربوكسيلاز حمض الكربوكسيل الناقل للصوديوم (NaT-DC). [ 28 ] تحتوي الكائنات بدائية النوى على عائلات مُبادل الصوديوم-الهيدروجين NhaA ، وNhaB ، وNhaC ، و NhaD ، و NhaE . [ 29 ]

نظرًا لأن الإنزيمات لا تعمل إلا ضمن نطاقات حموضة محددة، فمن الضروري للخلايا تنظيم درجة حموضة السيتوبلازم بدقة . عندما تكون درجة حموضة الخلية خارج النطاق الأمثل، يكتشف ناقل الصوديوم-الهيدروجين هذا الأمر، فيُفعَّل لنقل الأيونات كآلية استتبابية لاستعادة توازن درجة الحموضة. [ 30 ] وبما أن تدفق الأيونات يمكن عكسه في خلايا الثدييات، يمكن أيضًا استخدام ناقل الصوديوم-الهيدروجين لنقل الصوديوم خارج الخلية لمنع تراكم الصوديوم الزائد وتسببه في السمية . [ 31 ]

كما تشير وظائفه، يتواجد هذا الناقل المضاد في الكلية لتنظيم إعادة امتصاص الصوديوم ، وفي القلب لتنظيم درجة الحموضة داخل الخلايا وقوة انقباضها . يلعب NHE دورًا هامًا في النفرون الكلوي، وخاصة في خلايا الأنبوب الملتوي القريب والقناة الجامعة . يتم تنشيط وظيفة ناقل الصوديوم-الهيدروجين المضاد بواسطة أنجيوتنسين II في الأنبوب الملتوي القريب عندما يحتاج الجسم إلى إعادة امتصاص الصوديوم وإخراج الهيدروجين. [ 32 ]

تُعدّ النباتات حساسةً لكميات كبيرة من الملح، مما قد يُعيق بعض الوظائف الحيوية للكائنات حقيقية النواة، بما في ذلك عملية التمثيل الضوئي . [ 29 ] وللحفاظ على التوازن الداخلي للكائنات الحية وأداء وظائفها الحيوية، تُستخدم مضخات تبادل الصوديوم/الهيدروجين للتخلص من الصوديوم الزائد في السيتوبلازم عن طريق ضخ أيونات الصوديوم خارج الخلية. [ 29 ] كما يمكن لهذه المضخات إغلاق قنواتها لمنع دخول الصوديوم إلى الخلية، بالإضافة إلى السماح للصوديوم الزائد داخل الخلية بالدخول إلى الفجوة العصارية . [ 29 ]

يرتبط اضطراب نشاط مضخة الصوديوم-الهيدروجين بأمراض القلب والأوعية الدموية، واضطرابات الكلى، والحالات العصبية [ 27 ] . ويجري تطوير مثبطات NHE لعلاج هذه المشكلات [ 33 ] . يُعدّ NHE1، أحد نظائر هذه المضخة، ضروريًا لوظيفة عضلة القلب لدى الثدييات . ويشارك NHE في حالات تضخم عضلة القلب وتلفها، كما يحدث أثناء نقص التروية وإعادة التروية . وقد أظهرت الدراسات أن NHE1 يكون أكثر نشاطًا في النماذج الحيوانية التي تعاني من احتشاء عضلة القلب وتضخم البطين الأيسر [ 33 ] . خلال هذه الأحداث القلبية، يؤدي عمل مضخة الصوديوم-الهيدروجين إلى زيادة مستويات الصوديوم في خلايا عضلة القلب . وبدورها، تؤدي مضخة الصوديوم-الكالسيوم إلى زيادة دخول الكالسيوم إلى الخلية، مما ينتج عنه تلف عضلة القلب [ 33 ] .

توجد خمسة أشكال متماثلة من مبادل الصوديوم-هيدروجين (NHE) في الخلايا الظهارية للكلى. يُعدّ NHE3 الشكل الأكثر دراسة، وهو موجود بشكل رئيسي في الأنابيب الكلوية القريبة، ويلعب دورًا محوريًا في الحفاظ على توازن الحموضة والقلوية. تؤدي مشاكل NHE3 إلى اضطراب إعادة امتصاص الصوديوم وإفراز الهيدروجين. [ 32 ] من أبرز الحالات التي قد يُسببها خلل تنظيم NHE3 ارتفاع ضغط الدم والحماض الأنبوبي الكلوي (RTA). يحدث ارتفاع ضغط الدم عند زيادة إعادة امتصاص الصوديوم في الكلى، حيث يتبع الماء أيونات الصوديوم، مما يؤدي إلى زيادة حجم الدم، وبالتالي ارتفاع ضغط الدم. [ 32 ] يتميز الحماض الأنبوبي الكلوي بعدم قدرة الكلى على تحميض البول نتيجةً لانخفاض نشاط NHE3 وانخفاض إفراز أيونات الهيدروجين، مما ينتج عنه حماض استقلابي . من ناحية أخرى، قد يؤدي فرط نشاط NHE3 إلى زيادة إفراز أيونات الهيدروجين والقلاء الاستقلابي ، حيث يصبح الدم شديد القلوية. [ 32 ]

يمكن أن يرتبط بروتين NHE أيضًا بالتنكس العصبي . إذ يُمكن أن يؤدي خلل تنظيم أو فقدان النظير NHE6 إلى تغيرات مرضية في بروتينات تاو في الخلايا العصبية البشرية ، مما قد يُسبب عواقب وخيمة. [ 34 ] على سبيل المثال، متلازمة كريستيانسن (CS) هي اضطراب مرتبط بالكروموسوم X ناتج عن طفرة فقدان وظيفة في NHE6، مما يؤدي إلى زيادة حموضة الجسيمات الداخلية . [ 35 ] في الدراسات التي أُجريت على أدمغة بعد الوفاة لأفراد مصابين بمتلازمة كريستيانسن، رُبط انخفاض وظيفة NHE6 بارتفاع مستويات ترسب تاو. كما وُجد أن مستوى فسفرة تاو مرتفع، مما يؤدي إلى تكوين تشابكات غير قابلة للذوبان قد تُسبب تلفًا وموتًا للخلايا العصبية. [ 34 ] كما تُشارك بروتينات تاو في أمراض تنكسية عصبية أخرى، مثل مرض الزهايمر ومرض باركنسون.

مضاد النقل الكلوريد-بيكربونات

يُعدّ ناقل الكلوريد -بيكربونات المضاد ضروريًا للحفاظ على درجة الحموضة وتوازن السوائل ، وذلك من خلال وظيفته في تبادل أيونات البيكربونات والكلوريد عبر أغشية الخلايا. ويحدث هذا التبادل في أنواع عديدة من خلايا الجسم. [ 36 ] في ألياف بوركنجي القلبية وخلايا العضلات الملساء في الحالبين ، يُعدّ هذا الناقل المضاد الآلية الرئيسية لنقل الكلوريد إلى داخل الخلايا. تستخدم الخلايا الظهارية ، مثل خلايا الكلى، تبادل الكلوريد-بيكربونات لتنظيم حجمها ودرجة الحموضة داخلها وخارجها. تحتوي الخلايا الجدارية المعدية ، والخلايا العظمية ، وغيرها من الخلايا المُفرزة للأحماض، على نواقل مضادة للكلوريد-بيكربونات تعمل في الغشاء القاعدي الجانبي للتخلص من فائض البيكربونات الناتج عن عمل إنزيم الأنهيدراز الكربوني ومضخات البروتون القمية. مع ذلك، تُظهر الخلايا المُفرزة للقواعد تبادلًا قميًا للكلوريد-بيكربونات ومضخات بروتون قاعدية جانبية. [ 36 ]

من الأمثلة على مبادل الكلوريد-بيكربونات، مبادل أنيونات الكلوريد ، المعروف أيضًا باسم البروتين المُثبَّط في الورم الغدي (بروتين DRA). يوجد هذا البروتين في الغشاء المخاطي للأمعاء ، وخاصة في الخلايا الظهارية العمودية والخلايا الكأسية على السطح القمي للغشاء، حيث يقوم بوظيفة تبادل الكلوريد والبيكربونات. [ 37 ] يُعدّ امتصاص الكلوريد بواسطة بروتين DRA أمرًا بالغ الأهمية لتكوين تدرج تناضحي يسمح للأمعاء بإعادة امتصاص الماء. [ 38 ]

يُعدّ مبادل الأنيونات 1 (AE1)، المعروف أيضًا باسم بروتين نقل الأنيونات من النوع 3 أو ناقل المذاب من العائلة 4 العضو 1 (SLC4A1)، من بين ناقلات الكلوريد-بيكربونات المضادة التي خضعت لدراسات مستفيضة. يوجد هذا المبادل في خلايا الدم الحمراء ، حيث يُساعد في نقل البيكربونات وثاني أكسيد الكربون بين الرئتين والأنسجة للحفاظ على توازن الحموضة والقلوية. [ 36 ] كما يُعبّر عن AE1 في الجانب القاعدي الجانبي لخلايا الأنابيب الكلوية. وهو ضروري في القناة الجامعة للنفرون، حيث توجد خلايا ألفا المُقحمة المُفرزة للحمض . تستخدم هذه الخلايا ثاني أكسيد الكربون والماء لتوليد أيونات الهيدروجين والبيكربونات، وهي عملية يُحفزها إنزيم الأنهيدراز الكربوني. يتم تبادل الهيدروجين عبر الغشاء إلى تجويف القناة الجامعة، وبالتالي يُفرز الحمض في البول. [ 39 ]

نظراً لأهمية بروتين DRA في إعادة امتصاص الماء في الأمعاء، فإن الطفرات فيه تُسبب حالة تُعرف باسم الإسهال الكلوريدي الخلقي (CCD). [ 40 ] وينتج هذا الاضطراب عن طفرة متنحية في جين DRA على الكروموسوم 7. [ 41 ] وتتمثل أعراض الإسهال الكلوريدي الخلقي لدى حديثي الولادة في الإسهال المزمن المصحوب بفشل النمو، ويتميز هذا الاضطراب بالإسهال الذي يُسبب القلاء الاستقلابي .

قد تؤدي الطفرات في جين AE1 الكلوي إلى الحماض الأنبوبي الكلوي البعيد ، وهو اضطراب يتميز بعدم القدرة على إفراز الحمض في البول. وهذا بدوره يُسبب الحماض الاستقلابي ، حيث يصبح الدم شديد الحموضة. ويمكن أن تؤثر حالة الحماض الاستقلابي المزمنة سلبًا على صحة العظام والكلى والعضلات والجهاز القلبي الوعائي. [ 39 ] كما تُسبب الطفرات في جين AE1 في كريات الدم الحمراء تغيرات في وظيفته، مما يؤدي إلى تغيرات في شكل ووظيفة كريات الدم الحمراء . وقد يكون لهذا عواقب وخيمة لأن شكل كريات الدم الحمراء يرتبط ارتباطًا وثيقًا بوظيفتها في تبادل الغازات في الرئتين والأنسجة. ومن هذه الحالات داء الكريات الحمر الكروية الوراثي ، وهو اضطراب وراثي يتميز بكريات دم حمراء كروية الشكل. ومنها أيضًا داء الكريات الحمر البيضاوي في جنوب شرق آسيا ، حيث يؤدي حذف في جين AE1 إلى ظهور كريات دم حمراء بيضاوية الشكل. [ 42 ] وأخيرًا، يُعد فرط ترطيب الجسم الوراثي مع زيادة حجم خلايا الدم الحمراء اضطرابًا وراثيًا نادرًا، حيث يكون حجم خلايا الدم الحمراء مرتفعًا بشكل غير طبيعي، مما يؤدي إلى تغيرات في حالة ترطيب الجسم. [ 43 ]

يُعدّ الأداء السليم لبروتين AE2، وهو أحد نظائر بروتين AE1، بالغ الأهمية في إفرازات المعدة، وتمايز الخلايا العظمية ووظيفتها، وتكوين المينا . ويعتمد إفراز حمض الهيدروكلوريك من السطح القمي لكلٍّ من الخلايا الجدارية المعدية والخلايا العظمية على تبادل الكلوريد والبيكربونات في السطح القاعدي الجانبي. [ 44 ] [ 45 ] وقد وجدت الدراسات أن الفئران التي تعاني من خلل في بروتين AE2 لا تُفرز حمض الهيدروكلوريك ، واستُنتج أن هذا المُبادل ضروري لتحميل حمض الهيدروكلوريك في الخلايا الجدارية. [ 44 ] وعندما تم تثبيط التعبير عن بروتين AE2 في نموذج حيواني، لم تتمكن سلالات الخلايا من التمايز إلى خلايا عظمية وأداء وظائفها. بالإضافة إلى ذلك، كانت الخلايا التي تحمل علامات الخلايا العظمية ولكنها تفتقر إلى بروتين AE2 غير طبيعية مقارنةً بالخلايا الطبيعية، ولم تتمكن من امتصاص الأنسجة المُتمعدنة. وهذا يُبيّن أهمية بروتين AE2 في وظيفة الخلايا العظمية. [ 45 ] أخيرًا، مع تكوّن بلورات هيدروكسي أباتيت في المينا، يُنتج الكثير من الهيدروجين، الذي يجب تحييده حتى يتسنى استكمال عملية التمعدن. كانت الفئران التي تم تعطيل جين AE2 لديها بلا أسنان وتعاني من عدم اكتمال نضج المينا. [ 44 ]

مضاد نقل الكلوريد والهيدروجين

يُسهّل مُضادُّ الكلوريد-الهيدروجين تبادل أيونات الكلوريد بأيونات الهيدروجين عبر أغشية البلازما، ما يجعله ذا دورٍ حاسمٍ في الحفاظ على توازن الحموضة والقلوية واستتباب الكلوريد. يوجد هذا المُضاد في أنسجةٍ مُختلفة، بما في ذلك الجهاز الهضمي والكليتين والبنكرياس . [ 46 ] تنتمي مُضادات الكلوريد-الهيدروجين المعروفة إلى عائلة CLC، التي تضم نظائر بروتينية من CLC-1 إلى CLC-7، ولكلٍ منها توزيعٌ نسيجيٌ مُختلف. يتكون تركيبها من بروتينين من CLC يجتمعان معًا لتشكيل مُتَماثِلٍ ثنائي أو مُتَماثِلٍ ثنائي، حيث يحتوي كلٌّ من المُونومرين على مسارٍ لنقل الأيونات. يُمكن أن تكون بروتينات CLC إما قنواتٍ أيونية أو مُبادِلاتٍ بين الأنيونات والبروتونات، لذا فإن CLC-1 وCLC-2 هما قنوات كلوريد غشائية، بينما تُعدُّ CLC-3 إلى CLC-7 مُبادِلاتٍ بين الكلوريد والهيدروجين. [ 46 ]

يُعدّ CLC-4 أحد أفراد عائلة CLC، وهو بروتين بارز في الدماغ، ولكنه يتواجد أيضًا في الكبد والكليتين والقلب والعضلات الهيكلية والأمعاء. ويُرجّح وجوده في الجسيمات الداخلية ومشاركته في تحمضها، كما يُمكن التعبير عنه في الشبكة الإندوبلازمية والغشاء البلازمي. لم تتضح وظائفه تمامًا، ولكن وُجد أن CLC-4 قد يُشارك في تحمض الجسيمات الداخلية، ونقل الترانسفيرين ، والبلعمة الكلوية ، ومسار الإفراز الكبدي . [ 46 ]

يُعدّ CLC-5 أحد أكثر أعضاء هذه العائلة البروتينية دراسةً. يتشارك 80% من تسلسل الأحماض الأمينية مع CLC-3 وCLC-4، ولكنه يوجد بشكل رئيسي في الكلى، وخاصةً في الأنبوب القريب ، والقناة الجامعة ، والطرف الصاعد من عروة هنلي . تتمثل وظيفته في نقل المواد عبر الغشاء الإندوسومي، لذا فهو ضروري لعملية الشرب الخلوي ، والبلعمة الخلوية بوساطة المستقبلات ، وبلعمة بروتينات غشاء البلازما من السطح القمي. [ 46 ]

يُعدّ CLC-7 مثالًا آخر على بروتينات عائلة CLC. ويُعبّر عنه بشكلٍ واسع النطاق كناقلٍ مضادٍّ للكلوريد والهيدروجين في الليزوزومات وفي الحافة المُهدّبة للخلايا العظمية الآكلة. قد يكون CLC-7 مهمًا لتنظيم تركيز الكلوريد في الليزوزومات. ويرتبط ببروتين يُسمى Ostm1، مُشكّلًا مُركّبًا يسمح لـ CLC-7 بأداء وظائفه. على سبيل المثال، تُعدّ هذه البروتينات ضرورية لعملية تحمض فجوة الامتصاص، مما يُتيح إعادة تشكيل العظام . [ 46 ]

ارتبط جين CLC-4 بالإعاقة الذهنية التي تشمل اضطرابات الصرع ، وتشوهات الوجه، واضطرابات السلوك. وقد وجدت الدراسات طفرات إزاحة الإطار وطفرات خاطئة في المرضى الذين يعانون من هذه الأعراض. ​​ولأن هذه الأعراض تظهر في الغالب لدى الذكور، مع شدة أقل لدى الإناث، فمن المرجح أن يكون مرتبطًا بالكروموسوم X. كما أظهرت الدراسات التي أُجريت على نماذج حيوانية إمكانية وجود صلة بين عدم فعالية جين CLC-4 وضعف التفرع العصبي لخلايا الحصين. [ 46 ]

تبين أن عيوب جين CLC-5 هي السبب في 60% من حالات داء دنت ، الذي يتميز بوجود بروتين في الأنابيب الكلوية ، وتكوّن حصى الكلى ، وزيادة الكالسيوم في البول، وتكلس الكلى ، والفشل الكلوي المزمن . وينتج هذا عن خلل في عملية الإدخال الخلوي عند حدوث طفرة في جين CLC-5. [ 46 ] [ 47 ] يُعد داء دنت نفسه أحد أسباب متلازمة فانكوني ، التي تحدث عندما لا تقوم الأنابيب الملتوية القريبة في الكلى بإعادة امتصاص المواد بشكل كافٍ. ويؤدي ذلك إلى إفراز جزيئات ناتجة عن مسارات التمثيل الغذائي، مثل الأحماض الأمينية والجلوكوز وحمض اليوريك ، في البول بدلاً من إعادة امتصاصها. والنتيجة هي كثرة التبول ، والجفاف ، والكساح لدى الأطفال، ولين العظام لدى البالغين، والحماض ، ونقص بوتاسيوم الدم . [ 48 ]

كشفت دراسات أجريت على فئران معدلة وراثيًا (فئران فاقدة لجين CLC-7) عن دوره في وظيفة الخلايا العظمية الآكلة، حيث أصيبت هذه الفئران بتصلب عظمي حاد . تميزت هذه الفئران بصغر حجمها، وقصر عظامها الطويلة، واضطراب بنية العظم الإسفنجي ، وغياب تجويف النخاع ، وعدم بزوغ أسنانها. وقد تبين أن هذا ناتج عن طفرات حذف ، وطفرات استبدال الأحماض الأمينية، وطفرات اكتساب الوظيفة التي عجلت من تنشيط CLC-7. [ 46 ] [ 49 ] يُعبر عن CLC-7 في جميع أنواع الخلايا العصبية تقريبًا، وقد أدى فقدانه إلى تنكس عصبي واسع النطاق في الفئران، وخاصة في الحصين. في النماذج طويلة العمر، اختفت القشرة الدماغية والحصين بشكل شبه كامل بعد 1.5 سنة. [ 46 ] أخيرًا، نظرًا لأهميته في الليزوزومات، فإن تغير التعبير عن CLC-7 قد يؤدي إلى اضطرابات تخزين الليزوزومات . أصيبت الفئران التي تم إدخال طفرة في جين CLC-7 بمرض تخزين الليزوزومات وتدهور الشبكية . [ 46 ]

بروتين ناقل الفولات المختزل

بروتين ناقل الفولات المختزل (RFC) هو بروتين غشائي مسؤول عن نقل الفولات ، أو فيتامين B9 ، إلى داخل الخلايا. يستخدم هذا البروتين التدرج العالي للفوسفات العضوي لنقل الفولات إلى داخل الخلية عكس تدرج تركيزه. يستطيع بروتين RFC نقل الفولات، والفولات المختزلة، ومشتقات الفولات المختزلة، ودواء الميثوتريكسات . يُشفّر هذا الناقل بواسطة جين SLC19A1 ، ويُعبّر عنه بشكل واسع في الخلايا البشرية. يبلغ نشاطه ذروته عند درجة حموضة 7.4، بينما ينعدم نشاطه عند درجة حموضة أقل من 6.4. [ 50 ] يُعدّ بروتين RFC بالغ الأهمية لأن الفولات تتخذ شكل أنيونات محبة للماء عند درجة الحموضة الفسيولوجية، لذا فهي لا تنتشر بشكل طبيعي عبر الأغشية البيولوجية. يُعدّ الفولات ضروريًا لعمليات حيوية مثل تخليق الحمض النووي وإصلاحه ومثيلته ، وبدون دخوله إلى الخلايا، لا يمكن لهذه العمليات أن تحدث . [ 51 ]

نظرًا لأن الفولات ضرورية للعديد من العمليات الحيوية، فإن نقص هذا الجزيء قد يؤدي إلى تشوهات جنينية، واضطرابات عصبية، وأمراض القلب والأوعية الدموية، والسرطان. لا يستطيع الجسم تصنيع الفولات، لذا يجب الحصول عليها من خلال النظام الغذائي ونقلها إلى الخلايا. وبدون بروتين RFC الذي يُسهّل هذه العملية، لا يمكن أن تحدث عمليات مثل التطور الجنيني وإصلاح الحمض النووي. [ 51 ]

يُعدّ مستوى الفولات الكافي ضروريًا لنمو الأنبوب العصبي لدى الجنين. ويزيد نقص الفولات أثناء الحمل من خطر الإصابة بعيوب خلقية مثل السنسنة المشقوقة وانعدام الدماغ . [ 52 ] في نماذج الفئران، يؤدي تعطيل كلا الأليلين لجين بروتين FRC إلى موت الجنين. وحتى مع إعطاء مكملات الفولات أثناء الحمل، نفقت الفئران في غضون أسبوعين من الولادة نتيجة فشل الأنسجة المكونة للدم. [ 51 ]

قد يؤدي اختلال وظيفة بروتين RFC إلى زيادة نقص حمض الفوليك، مما يُفاقم أمراض القلب والأوعية الدموية، والأمراض التنكسية العصبية، والسرطان. فيما يتعلق بأمراض القلب والأوعية الدموية، يُساهم حمض الفوليك في استقلاب الهوموسيستين . ويؤدي انخفاض مستويات حمض الفوليك إلى ارتفاع مستويات الهوموسيستين، وهو عامل خطر للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. [ 51 ] [ 53 ] أما فيما يتعلق بالسرطان، فيرتبط نقص حمض الفوليك بزيادة خطر الإصابة به، وخاصة سرطان القولون والمستقيم. وقد أظهرت نماذج الفئران التي تعاني من خلل في التعبير عن بروتين RFC زيادة في نسخ الجينات المرتبطة بسرطان القولون وزيادة في تكاثر خلايا القولون. [ 51 ] ومن المرجح أن يكون خطر الإصابة بالسرطان مرتبطًا بدور بروتين FRC في تخليق الحمض النووي، لأن عدم كفاية مستويات حمض الفوليك قد يؤدي إلى تلف الحمض النووي واضطراب مثيلة الحمض النووي. [ 54 ]

مضخات نقل الناقلات العصبية في الحويصلات

تُعدّ مضخات نقل النواقل العصبية في الحويصلات مسؤولة عن تعبئة النواقل العصبية داخل الحويصلات في الخلايا العصبية. وتستغل هذه المضخات التدرج الكهروكيميائي لبروتونات الهيدروجين عبر أغشية الحويصلات المشبكية لنقل النواقل العصبية إليها. وهذا أمرٌ ضروري لعملية النقل المشبكي ، التي تتطلب إطلاق النواقل العصبية في المشبك العصبي للارتباط بالمستقبلات الموجودة على الخلية العصبية التالية. [ 55 ]

يُعد ناقل أحادي الأمين الحويصلي (VMAT) من أفضل هذه النواقل المضادة دراسةً . وهو مسؤول عن تخزين النواقل العصبية وفرزها وإطلاقها، فضلاً عن حمايتها من الأكسدة الذاتية. وتعتمد وظائف النقل لـ VMAT على التدرج الكهروكيميائي الناتج عن إنزيم ATPase البروتوني الهيدروجيني الحويصلي. [ 55 ] VMAT1 و VMAT2 هما شكلان متماثلان قادران على نقل أحادي الأمينات مثل السيروتونين والنورأدرينالين والدوبامين بطريقة تعتمد على البروتونات. يوجد VMAT1 في الخلايا العصبية الصماء ، بينما يوجد VMAT2 في الخلايا العصبية للجهاز العصبي المركزي والمحيطي، وكذلك في خلايا الكرومافين الكظرية . [ 56 ]

يُعد ناقل الغلوتامات الحويصلي (VGLUT) ناقلًا مهمًا آخر للناقلات العصبية في الحويصلات . تضم هذه العائلة من البروتينات ثلاثة نظائر، هي VGLUT1 و VGLUT2 و VGLUT3 ، المسؤولة عن تعبئة الغلوتامات - الناقل العصبي الاستثاري الأكثر وفرة في الدماغ - في الحويصلات المشبكية. [ 57 ] تختلف هذه النواقل المضادة باختلاف الموقع. يوجد VGLUT1 في مناطق الدماغ المرتبطة بالوظائف الإدراكية العليا، مثل القشرة المخية الحديثة . يعمل VGLUT2 على تنظيم الوظائف الفسيولوجية الأساسية، ويُعبر عنه في مناطق تحت القشرة المخية، مثل جذع الدماغ والوطاء . أخيرًا، يمكن ملاحظة VGLUT3 في الخلايا العصبية التي تُعبر أيضًا عن نواقل عصبية أخرى. [ 57 ] [ 58 ]

وُجد أن VMAT2 يُساهم في حالات عصبية مثل اضطرابات المزاج ومرض باركنسون. وأظهرت دراسات أُجريت على نموذج حيواني للاكتئاب السريري أن التغيرات الوظيفية في VMAT2 مرتبطة بالاكتئاب. كما وُجد أن النواة المتكئة ، والجزء المضغوط من المادة السوداء ، والمنطقة السقيفية البطنية - وهي جميعها مناطق فرعية من الدماغ تُشارك في الاكتئاب السريري - تحتوي على مستويات منخفضة من VMAT2. [ 59 ] والسبب المُحتمل لذلك هو علاقة VMAT بالسيروتونين والنورأدرينالين، وهما ناقلان عصبيان مرتبطان بالاكتئاب. وقد يُساهم خلل VMAT في تغير مستويات هذين الناقلين العصبيين الذي يحدث في اضطرابات المزاج. [ 60 ]

وُجد أن انخفاض مستوى التعبير عن VMAT2 يرتبط بزيادة القابلية للإصابة بمرض باركنسون ، كما وُجد الحمض النووي الريبوزي الرسول ( mRNA) الخاص بهذا الناقل المضاد في جميع مجموعات الخلايا المتضررة من باركنسون. [ 61 ] يُعزى ذلك على الأرجح إلى أن خلل وظيفة VMAT2 قد يؤدي إلى انخفاض في تعبئة الدوبامين في الحويصلات، مما يُفسر نقص الدوبامين الذي يميز المرض. [ 62 ] لهذا السبب، تم تحديد الناقل المضاد كعامل وقائي يُمكن استهدافه للوقاية من باركنسون. [ 61 ]

نظرًا لارتباط تغيرات إطلاق الغلوتامات بحدوث نوبات الصرع ، يُحتمل أن يكون لتغيرات وظيفة ناقل الغلوتامات الحويصلي (VGLUT) دورٌ في ذلك. [ 63 ] أُجريت دراسةٌ تم فيها تعطيل جين VGLUT1 في الخلايا النجمية والخلايا العصبية لنموذج حيواني. عند تعطيل الجين في الخلايا النجمية، لوحظ انخفاضٌ بنسبة 80% في بروتين ناقل الغلوتامات نفسه، وبالتالي انخفاضٌ في امتصاص الغلوتامات. عانت الفئران في هذه الحالة من نوبات صرع، وانخفاضٍ في كتلة الجسم، وارتفاعٍ في معدلات الوفيات. وخلص الباحثون إلى أن وظيفة VGLUT1 في الخلايا النجمية تُعدّ بالتالي بالغة الأهمية لمقاومة الصرع وزيادة الوزن الطبيعية. [ 63 ]

توجد أدلة كثيرة تشير إلى أن نظام الغلوتامات يلعب دورًا في نمو الخلايا على المدى الطويل وفي اللدونة المشبكية . وقد رُبطت اضطرابات هذه العمليات بأمراض المزاج. ويُبرز هذا الارتباط بين وظيفة نظام الناقل العصبي الغلوتاماتي واضطرابات المزاج أهمية VGLUT كأحد الأهداف العلاجية. [ 64 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 لوديش إتش إف (2021). بيولوجيا الخلية الجزيئية (  الطبعة التاسعة). أوستن: ماكميلان ليرنينج. ISBN 978-1-319-20852-3.
  2. ↑ يُظهر المثلث الأصفر تدرج التركيز للدوائر الصفراء، بينما يُظهر المثلث الأزرق تدرج التركيز للدوائر الزرقاء، أما القضبان البنفسجية فتمثل حزمة بروتينات النقل. تتحرك الدوائر الزرقاء عكس تدرج تركيزها عبر بروتين النقل، وهو ما يتطلب طاقة، بينما تتحرك الدوائر الصفراء مع تدرج تركيزها، مما يُطلق طاقة. تُنتج الدوائر الصفراء طاقةً أكبر من خلال التناضح الكيميائي مما هو مطلوب لتحريك الدوائر الزرقاء، لذا فإن الحركة مُقترنة ويتم إلغاء جزء من الطاقة. ومن الأمثلة على ذلك مُبادل الصوديوم-بروتون الذي يسمح للبروتونات بالانتقال مع تدرج تركيزها إلى داخل الخلية بينما يضخ الصوديوم خارجها.
  3. 1 2 3 4 يو إس بي، تشوي دي دبليو (يونيو 1997). "تيارات تبادل أيونات الصوديوم والكالسيوم في الخلايا العصبية القشرية: التشغيل الأمامي والعكسي المتزامن وتأثير الغلوتامات". المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب . 9 (6): 1273-1281 . doi : 10.1111/j.1460-9568.1997.tb01482.x . PMID 9215711 . 
  4. ↑ "الناقلات الأحادية، والناقلات المتزامنة، والناقلات المضادة". مجلة تقارير البيولوجيا الجزيئية النباتية . 12 (3): 196. سبتمبر 1994. doi : 10.1007/bf02668738 . ISSN 0735-9640 . 
  5. ↑ كاكودا، د.ك.، وماكلويد، س.ل. (نوفمبر 1994). "النقل غير المعتمد على أيونات الصوديوم (النقل الأحادي) للأحماض الأمينية والجلوكوز في خلايا الثدييات". مجلة علم الأحياء التجريبي . 196 (1): 93-108 . doi : 10.1242/jeb.196.1.93 . PMID 7823048 . 
  6. 1 2 3 4 فورست إل آر، كرامر آر، زيغلر سي (فبراير 2011). "الأساس البنيوي لآليات النقل النشط الثانوي" . بيوشيميكا إت بيوفيزيكا أكتا (BBA) - بيوإنرجيتكس . 1807 (2): 167-188 . doi : 10.1016/j.bbabio.2010.10.014 . PMID 21029721 . 
  7. ↑ غادسبي دي سي (مايو 2009). "قنوات الأيونات مقابل مضخات الأيونات: الفرق الرئيسي، من حيث المبدأ" . مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 10 (5): 344-352 . doi : 10.1038/nrm2668 . PMC 2742554. PMID 19339978 .  
  8. 1 2 جاردتزكي، أو. (أغسطس 1966). "نموذج ألوستيري بسيط لمضخات الغشاء". مجلة نيتشر . 211 (5052): 969-970 . Bibcode : 1966Natur.211..969J . doi : 10.1038/211969a0 . PMID 5968307 . 
  9. ↑ غوان إل، كاباك إتش آر (1 يونيو 2006). "دروس مستفادة من إنزيم نفاذية اللاكتوز" . المراجعة السنوية للفيزياء الحيوية وبنية الجزيئات الحيوية . 35 (1): 67-91 . doi : 10.1146/annurev.biophys.35.040405.102005 . PMC 2802108. PMID 16689628 .  
  10. ↑ ألبرتس ب، محرر. (2002). البيولوجيا الجزيئية للخلية. المجلد الرئيسي ( الطبعة الرابعة). نيويورك: جارلاند. ISBN  978-0-8153-4072-0.
  11. ↑ شيرتزر، إتش جي، كانر، بي آي، بانيرجي، آر كيه، راكر، إي (أبريل 1977). "تحفيز انتقال نيوكليوتيدات الأدينين في الحويصلات المُعاد تكوينها بواسطة الفوسفات وناقل الفوسفات". مجلة الاتصالات البحثية في الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 75 (3): 779-784 . doi : 10.1016/0006-291x(77)91540-6 . PMID 856185 . 
  12. ↑ بانيرجي آر كيه، شيرتزر إتش جي، كانر بي آي، راكر إي (أبريل 1977). "تنقية وإعادة تكوين ناقل الفوسفات من ميتوكوندريا قلب البقر". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 75 (3): 772-778 . doi : 10.1016/0006-291x(77)91539-x . PMID 856184 . 
  13. ↑ كارافولي إي (1989). "مضخة الكالسيوم في غشاء البلازما". استقلاب الكالسيوم الخلوي . بوسطن، ماساتشوستس: سبرينغر الولايات المتحدة. ص 21-26 . doi : 10.1007/978-1-4684-5598-4_3 . ISBN  978-1-4684-5600-4.
  14. ↑ دي بولو ر، بوجيه ل (يناير 2006). "مبادل الصوديوم/الكالسيوم: تأثير التنظيم الأيضي على تفاعلات حاملات الأيونات". المراجعات الفسيولوجية . 86 (1): 155-203 . doi : 10.1152/physrev.00018.2005 . PMID 16371597 . 
  15. ↑ كارافولي إي، سانتيللا إل، برانكا دي، بريني إم (أبريل 2001). "توليد إشارات الكالسيوم الخلوية والتحكم فيها ومعالجتها". مراجعات نقدية في الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية . 36 (2): 107-260 . doi : 10.1080/20014091074183 . PMID 11370791 . 
  16. ↑ بلاوستين إم بي، ليدرير دبليو جيه (يوليو 1999). "تبادل الصوديوم/الكالسيوم: آثاره الفيزيولوجية". المراجعات الفيزيولوجية . 79 (3): 763-854 . doi : 10.1152/physrev.1999.79.3.763 . PMID 10390518 . 
  17. ↑ بيندوكاس، في. بي.، وميلر، آر. جيه. (نوفمبر 1995). " يبدأ التنكس الناتج عن السمية العصبية في مواقع غير عشوائية في خلايا عصبية مخيخية مستزرعة من الفئران" . مجلة علم الأعصاب . 15 (11): 6999-7011 . doi : 10.1523/jneurosci.15-11-06999.1995 . PMC 6578035. PMID 7472456 .  
  18. ↑ بيرس، د.م. (يناير 2002). "اقتران الإثارة والانقباض القلبي". مجلة نيتشر . 415 (6868): 198-205 . رمز Bibcode : 2002Natur.415..198B . ​​doi : 10.1038/415198a . PMID 11805843 . 
  19. ↑ بيرس، د.م. (2008-03-01). "دورة الكالسيوم والإشارات في خلايا عضلة القلب". المراجعة السنوية لعلم وظائف الأعضاء . 70 (1): 23-49 . doi : 10.1146/annurev.physiol.70.113006.100455 . PMID 17988210 . 
  20. ↑ إيسنر، د. أ.، كالدويل، ج. ل.، كيستاماس، ك.، ترافورد، أ. و. (يوليو 2017). " الكالسيوم واقتران الإثارة والانقباض في القلب" . أبحاث الدورة الدموية . 121 (2): 181-195 . doi : 10.1161/circresaha.117.310230 . PMC 5497788. PMID 28684623 .  
  21. ↑ ماتسوموتو م (31 مارس 2015). توصيات أعضاء هيئة التدريس بشأن الأساس الجزيئي لحماية القلب: نقل الإشارة في التكييف الإقفاري قبل وبعد وبعد الإصابة. آراء أعضاء هيئة التدريس - مراجعة الأقران للأدبيات الطبية الحيوية بعد النشر (تقرير). doi : 10.3410/f.725354645.793505440 .
  22. ↑ لاي تي دبليو، تشانغ إس، وانغ واي تي (أبريل 2014). "السمية العصبية والسكتة الدماغية: تحديد أهداف جديدة للحماية العصبية" . التقدم في علم الأحياء العصبي . 115 : 157-188 . doi : 10.1016/j.pneurobio.2013.11.006 . PMID 24361499 . 
  23. ↑ ماتسون، إم. بي. (2006). "المسارات الجزيئية والخلوية المؤدية إلى مرض الزهايمر والمُبعدة عنه". الزهايمر: 100 عام وما بعدها . برلين، هايدلبرغ: سبرينغر برلين هايدلبرغ. الصفحات 371-375 . doi : 10.1007/978-3-540-37652-1_47 . ISBN  978-3-540-37651-4.
  24. ↑ سورماير دي جيه، غوزمان جيه إن، سانشيز-باديلا جيه، غولدبيرغ جيه إيه (أبريل 2011). "أصول الإجهاد التأكسدي في مرض باركنسون والاستراتيجيات العلاجية" . مضادات الأكسدة وإشارات الأكسدة والاختزال . 14 (7): 1289-1301 . doi : 10.1089/ars.2010.3521 . PMC 3048813. PMID 20712409 .  
  25. ↑ دوموند جيه إف، ويرنر-ألين جيه، باكس إيه، ليفين آر إل (أكتوبر 2015). "ما الذي يسبب الموت الانتقائي للخلايا العصبية الدوبامينية في مرض باركنسون؟". بيولوجيا الطب والجذور الحرة . 87 : S31. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2015.10.085 . ISSN 0891-5849 . 
  26. ↑ كالي تي، أوتوليني دي، بريني إم (مايو 2011). "الميتوكوندريا، والكالسيوم، وإجهاد الشبكة الإندوبلازمية في مرض باركنسون". بيوفاكتورز . 37 (3): 228-240 . doi : 10.1002/biof.159 . PMID 21674642 . 
  27. 1 2 بادان إي، لاندو إم (2016). "مضادات نقل الصوديوم-البروتون (Na+/H+): خصائصها وأدوارها في الصحة والمرض". أيونات المعادن القلوية: دورها في الحياة . أيونات المعادن في علوم الحياة. المجلد 16. تشام: دار نشر سبرينغر الدولية. الصفحات 391-458 . doi : 10.1007/978-3-319-21756-7_12 . ISBN   978-3-319-21755-0PMID 26860308​​ 
  28. ↑ سبايرز د، مانس أ.د، ستاروشينكو أ (2019). "قنوات الأيونات والنواقل في مرض الكلى السكري" . المواضيع الحالية في الأغشية . 83 : 353-396 . doi : 10.1016/bs.ctm.2019.01.001 . ISBN 978-0-12-817764-8. PMC 6815098 . PMID 31196609 .  
  29. 1 2 3 4 بادان إي، فنتوري إم، جيرشمان واي، دوفر إن (مايو 2001). "Na(+)/H(+) مضادات الجراثيم" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - الطاقة الحيوية . 1505 (1): 144-157 . دوى : 10.1016/S0005-2728(00)00284-X . بميد 11248196 . 
  30. ^ بادان إي (يوليو 2014). “الديناميكيات الوظيفية والهيكلية لـ NhaA، نموذج أولي لمضادات Na(+) وH(+)، المسؤولة عن توازن Na(+) وH(+) في الخلايا”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - الطاقة الحيوية . 1837 (7): 1047-1062 . دوى : 10.1016/j.bbabio.2013.12.007 . بميد 24361841 . 
  31. ↑ كوسونو إس، كيتادا إم، كودو تي (يناير 2002). "نوع جديد من مضخات تبادل الصوديوم/الهيدروجين: خصائصه ووظيفته الفريدة". في: إندو آي، كودو تي، أوسادا إتش، شيباتا تي (محررون). التقدم في التكنولوجيا الحيوية . التشريح الجزيئي للأنظمة الخلوية. المجلد 22. إلسيفير. الصفحات 75-84 . doi : 10.1016/S0921-0423(02)80045-4 . ISBN   978-0-444-50739-6.
  32. 1 2 3 4 بوبوليسكو، آي. إيه.، ومو، أو. دبليو. (سبتمبر 2006). "مبادلات الصوديوم/الهيدروجين في تنظيم الكلى لتوازن الحموضة والقلوية" . ندوات في طب الكلى . 26 (5): 334-344 . doi : 10.1016/j.semnephrol.2006.07.001 . PMC 2878276. PMID 17071327 .  
  33. 1 2 3 كارمازين م، سوير م، فليجل ل (أغسطس 2005). "مبادل الصوديوم/الهيدروجين: هدف للتدخل العلاجي القلبي". أهداف الأدوية الحالية. اضطرابات القلب والأوعية الدموية والدموية . 5 (4): 323-335 . doi : 10.2174/1568006054553417 . PMID 16101565 . 
  34. 1 2 فيرنانديز إم إيه، باه إف، ما إل، لي واي، شميدت إم، ويلش إي، وآخرون . (سبتمبر 2022). "يؤدي فقدان مبادل الإندوسوم NHE6 إلى تغيرات مرضية في بروتين تاو في الخلايا العصبية البشرية" . تقارير الخلايا الجذعية . 17 (9): 2111-2126 . doi : 10.1016/j.stemcr.2022.08.001 . PMC 9481919. PMID 36055242 .   
  35. ↑ بيسكوسوليدو إم إف، أويانغ كيو، ليو جيه إس، مورو إي إم (نوفمبر 2021). "فقدان مبادل الصوديوم/الهيدروجين 6 (NHE6) في متلازمة كريستيانسن يُسبب نضجًا غير طبيعي للجسيمات الداخلية ونقلها، مما يؤدي إلى خلل في وظيفة الليزوزومات في الخلايا العصبية" . مجلة علم الأعصاب . 41 (44): 9235-9256 . doi : 10.1523/jneurosci.1244-20.2021 . PMC 8570832. PMID 34526390 .  
  36. 1 2 3 ألبر، س. (يناير 1991). "عائلة جينات مبادل الأنيونات المرتبطة بالنطاق 3 (AE)". المراجعة السنوية لعلم وظائف الأعضاء . 53 (1): 549-564 . doi : 10.1146/annurev.physiol.53.1.549 . ISSN 0066-4278 . 
  37. ↑ ستيرلينغ د، براون ن.ج، سوبوران س.ت، كيسي ج.ر (نوفمبر 2002). "العلاقة الوظيفية والفيزيائية بين ناقل البيكربونات DRA وإنزيم الأنهيدراز الكربوني II". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء. علم وظائف الخلايا . 283 (5): C1522– C1529. doi : 10.1152/ajpcell.00115.2002 . PMID 12372813 . 
  38. ↑ سينغلا أ، كومار أ، بريامفادا س، تاهنياث م، ساكسينا س، جيل ر.ك، وآخرون . (مارس 2012). "يحفز حمض الليزوفوسفاتيديك (LPA) نسخ جين DRA المعوي عبر مستقبل LPA2، ومسار PI3K/AKT، ومسار c-Fos المعتمد" . المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء. علم وظائف الجهاز الهضمي والكبد . 302 (6): G618– G627. doi : 10.1152/ajpgi.00172.2011 . PMC 3311307. PMID 22159277 .   
  39. 1 2 بروس إل جيه، كوب دي إل، جونز جي كيه، سكوفيلد إيه إي، بيرلي إم، بوفي إس، وآخرون . (أكتوبر 1997). "يرتبط الحماض الأنبوبي الكلوي البعيد العائلي بطفرات في جين مبادل الأنيونات في خلايا الدم الحمراء (النطاق 3، AE1)" . مجلة التحقيقات السريرية . 100 (7): 1693-1707 . doi : 10.1172/jci119694 . PMC 508352. PMID 9312167 .   
  40. ↑ الرفاعي وآخرون (نوفمبر 2007). "الاستنساخ الجزيئي وتحليل المحفز لجين DRA (المُثبَّط في الورم الغدي)". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء: الجهاز الهضمي والكبد . 293 (5): G923– G934. doi : 10.1152/ajpgi.00029.2007 . PMID 17761837 .  
  41. ↑ دوروارت إم آر، شينيكوف إن، يانغ دي، معلم إس (أبريل 2008). "عائلة بروتينات ناقل المذاب 26 في نقل الأيونات الظهارية". علم وظائف الأعضاء . 23 (2): 104-114 . doi : 10.1152/physiol.00037.2007 . PMID 18400693 . 
  42. ↑ غالاغر، بي جي (2018). "اضطرابات غشاء خلايا الدم الحمراء". علم الدم . إلسيفير. ص 626-647 . doi : 10.1016/b978-0-323-35762-3.00045-7 . ISBN  978-0-323-35762-3.
  43. ↑ ستيوارت، جي دبليو، أميس، جيه إيه، إيبر، إس دبليو، كينغزوود، سي، لين، بي إيه، سميث، بي دي، وآخرون . (مايو 1996). "مرض الانسداد التجلطي بعد استئصال الطحال لعلاج داء كثرة الخلايا الفموية الوراثي". المجلة البريطانية لأمراض الدم . 93 (2): 303-310 . doi : 10.1046/j.1365-2141.1996.4881033.x . PMID 8639421 .  
  44. 1 2 3 كوردات إي، كيسي جيه آر (يناير 2009). "نقل البيكربونات في وظائف الخلايا والأمراض". المجلة البيوكيميائية . 417 (2): 423-439 . doi : 10.1042/bj20081634 . PMID 19099540 . 
  45. وو جيه ، جليمشر إل إتش، أليبرانتيس إيه أو (نوفمبر 2008). "يُعدّ مُبادل الأنيونات HCO3-/Cl-، SLC4A2 ، ضروريًا لتكوين الخلايا العظمية ووظيفتها بشكل سليم" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 105 (44): 16934-16939 . doi : 10.1073/pnas.0808763105 . PMC 2579356. PMID 18971331 .  
  46. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 جينتش تي جيه، بوش إم (يوليو 2018). "قنوات ومُوَصِّلات الكلوريد CLC: التركيب، والوظيفة، والفيزيولوجيا، والأمراض". المراجعات الفيزيولوجية . 98 (3): 1493-1590 . doi : 10.1152/physrev.00047.2017 . PMID 29845874 . 
  47. ↑ Wrong OM, Norden AG, Feest TG (أغسطس 1994). "مرض دنت؛ متلازمة أنبوبية كلوية قريبة عائلية مصحوبة ببيلة بروتينية منخفضة الوزن الجزيئي، وفرط كالسيوم البول، وتكلس الكلى، ومرض عظمي استقلابي، وفشل كلوي متفاقم، وغلبة ملحوظة للذكور". QJM: مجلة طبية دولية . 87 (8): 473-493 . doi : 10.1093/oxfordjournals.qjmed.a068957 . PMID 7922301 . 
  48. ↑ ماجن د، بيرغر ل، كودي إم جيه، إيليفيتزكي أ، ميليتيانو د، تيدر م، وآخرون . (مارس 2010). "طفرة فقدان وظيفة في NaPi-IIa ومتلازمة فانكوني الكلوية". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 362 (12): 1102-1109 . doi : 10.1056/nejmoa0905647 . PMID 20335586 .  
  49. ↑ كورناك يو، كاسبر دي، بوسل إم آر، كايزر إي، شفايتزر إم، شولز إيه، وآخرون . (يناير 2001). "فقدان قناة الكلوريد ClC-7 يؤدي إلى تخلخل العظام في الفئران والإنسان" . مجلة Cell . 104 (2): 205-215 . doi : 10.1016/s0092-8674(01)00206-9 . PMID 11207362 .  
  50. ↑ تشاو ر، ديوب-بوف ن، فيسينتين م، غولدمان آي دي (أغسطس 2011). "آليات نقل الفولات عبر الأغشية إلى الخلايا وعبر الأنسجة الظهارية" . المراجعة السنوية للتغذية . 31 (1): 177-201 . doi : 10.1146/annurev-nutr-072610-145133 . PMC 3885234. PMID 21568705 .  
  51. 1 2 3 4 5 ليو إكس واي، ويت تي إل، ماثرلي إل إتش (يناير 2003). "استعادة نشاط النقل عالي المستوى بواسطة ناقلات الفولات المختزلة البشرية/ناقلات الثيامين ThTr1 الهجينة: دور منطقة الربط بين المجالين 6/7 عبر الغشاء في وظيفة ناقل الفولات المختزلة" . مجلة الكيمياء الحيوية . 369 (الجزء 1): 31-37 . doi : 10.1042/bj20020419 . PMC 1223057. PMID 12227830 .  
  52. ↑ غرين، ن. د.، وكوب، أ. ج. (13 أكتوبر 2005). "الأساس الجنيني لعيوب الأنبوب العصبي". عيوب الأنبوب العصبي . مطبعة جامعة أكسفورد، نيويورك، نيويورك. ص 15-28 . doi : 10.1093/oso/9780195166033.003.0002 . ISBN  978-0-19-516603-3.
  53. ↑ شين ب (24-11-2009). "كيمياء الفولات واستقلابها". الفولات في الصحة والمرض (الطبعة الثانية ). مطبعة سي آر سي. الصفحات 1-24 . doi : 10.1201/9781420071252-c1 (غير نشط في 11 يوليو 2025). ISBN   978-1-4200-7124-5.{{cite book}}: صيانة CS1: رقم التعريف الرقمي غير نشط اعتبارًا من يوليو 2025 ( رابط )
  54. ↑ كيم يي (مارس 2007). "حمض الفوليك وسرطان القولون والمستقيم: مراجعة نقدية قائمة على الأدلة". التغذية الجزيئية وبحوث الغذاء . 51 (3): 267-292 . doi : 10.1002/mnfr.200600191 . PMID 17295418 . 
  55. 1 2 ويمالاسينا ك (27-10-2011). "ملخص ChemInform: ناقلات أحادي الأمين الحويصلية: التركيب والوظيفة، وعلم الأدوية، والكيمياء الطبية". ChemInform . 42 (47). doi : 10.1002/chin.201147234 . ISSN 0931-7597 . 
  56. ↑ ألبرز ر، سيجل جي جي (1999). "أنظمة النقل الثانوية". الكيمياء العصبية الأساسية: الجوانب الجزيئية والخلوية والطبية ( الطبعة السادسة). ليبينكوت-رافن . تم الاسترجاع في 13 أبريل 2024 . 
  57. 1 2 فريميو آر تي، فوغلمير إس، سيل آر بي، إدواردز آر إتش (فبراير 2004). "تحدد ناقلات الغلوتامات الحويصلية مجموعات فرعية من الخلايا العصبية المثيرة وتقترح أدوارًا جديدة للغلوتامات". اتجاهات في علم الأعصاب . 27 (2): 98-103 . doi : 10.1016/j.tins.2003.11.005 . PMID 15102489 . 
  58. ↑ هيرتسوغ إي، بيلينشي جي سي، غراس سي، برنارد في، رافاسارد بي، بيديه سي، وآخرون . (نوفمبر 2001). "وجود ناقل حويصلي ثانٍ للجلوتامات يُحدد مجموعات فرعية من الخلايا العصبية الجلوتامية" . مجلة علم الأعصاب . 21 (22): RC181. doi : 10.1523/jneurosci.21-22-j0001.2001 . PMC 6762292. PMID 11698619 .   
  59. ↑ شوارتز ك، يديد ج، وايزمان أ، رحافي م (مارس 2003). "انخفاض ناقل أحادي الأمين الحويصلي 2 في نموذج وراثي للاكتئاب في الفئران". أبحاث الدماغ . 965 ( 1-2 ): 174-179 . doi : 10.1016/s0006-8993(02)04167-7 . PMID 12591135 . 
  60. ↑ مان جيه جيه (أكتوبر 2005). "الإدارة الطبية للاكتئاب". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 353 (17): 1819-1834 . doi : 10.1056/nejmra050730 . PMID 16251538 . 
  61. 1 2 ميلر، جي دبليو، جاينتدينوف، آر آر، ليفي، إيه آي، كارون، إم جي (أكتوبر 1999). "ناقلات الدوبامين وإصابة الخلايا العصبية". اتجاهات في العلوم الدوائية . 20 (10): 424-429 . doi : 10.1016/s0165-6147(99)01379-6 . PMID 10498956 . 
  62. ↑ هسياو آي تي، وينغ واي إتش، لين دبليو واي، هسيه سي جيه، واي إس بي، ين تي سي، وآخرون (أبريل 2014). "مقارنة التصوير المقطعي المحوسب بانبعاث الفوتون المفرد (SPECT) باستخدام 99mTc-TRODAT-1 والتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) باستخدام 18F-AV-133 لدى الأفراد الأصحاء ومرضى باركنسون". الطب النووي وعلم الأحياء . 41 (4): 322-329 . doi : 10.1016/j.nucmedbio.2013.12.017 . PMID 24503330 .  
  63. 1 2 بيتر جي تي، صن واي، فريدريك إن إم، تشو واي، دهامني إس سي، حميد إم كيو، وآخرون . (أبريل 2015). "يكشف الحذف المشروط لناقل الغلوتامات GLT-1 أن GLT-1 النجمي يحمي من الصرع المميت، بينما يساهم GLT-1 العصبي بشكل كبير في امتصاص الغلوتامات في الجسيمات المشبكية" . مجلة علم الأعصاب . 35 (13): 5187-5201 . doi : 10.1523/jneurosci.4255-14.2015 . PMC 4380995. PMID 25834045 .   
  64. ↑ سانكورا جي، زاراتي سي إيه، كريستال جيه إتش، مانجي إتش كيه (مايو 2008). "استهداف نظام الغلوتامات لتطوير علاجات جديدة ومحسّنة لاضطرابات المزاج" . مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 7 (5): 426-437 . doi : 10.1038/nrd2462 . PMC 2715836. PMID 18425072 .  

للمزيد من القراءة