إيثينيل إستراديول

📅 آخر تحديث: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

الإيثينيل إستراديول ( EE ) هو دواء إستروجيني يُستخدم على نطاق واسع في حبوب منع الحمل مع البروجستين . [ 8 ] [ 9 ] يُستخدم الإيثينيل إستراديول على نطاق واسع لعلاج حالات مختلفة، مثل أعراض انقطاع الطمث ، واضطرابات أمراض النساء ، وبعض أنواع السرطان الحساسة للهرمونات . يُؤخذ عادةً عن طريق الفم ، ولكنه يُستخدم أيضًا على شكل لصقة وحلقة مهبلية . [ 8 ] [ 12 ]

تشمل الآثار الجانبية العامة للإيثينيل إستراديول ألمًا وتضخمًا في الثدي ، وصداعًا ، واحتباسًا للسوائل ، وغثيانًا ، وغيرها. [ 8 ] أما عند الذكور، فقد يُسبب الإيثينيل إستراديول أيضًا نموًا في الثدي ، وتأنيثًا عامًا، وقصورًا في الغدد التناسلية ، وضعفًا جنسيًا . وتشمل الآثار الجانبية النادرة ولكن الخطيرة جلطات دموية ، وتلفًا في الكبد ، وسرطان الرحم . [ 8 ]

الإيثينيل إستراديول هو إستروجين ، أو مُنشِّط لمستقبلات الإستروجين ، وهي الهدف البيولوجي للإستروجينات مثل الإستراديول . [ 8 ] وهو مشتق اصطناعي من الإستراديول ، وهو إستروجين طبيعي ، ويختلف عنه في عدة جوانب. [ 8 ] بالمقارنة مع الإستراديول، فإن الإيثينيل إستراديول أكثر مقاومةً لعملية الأيض ، ويتمتع بتوافر حيوي أفضل بكثير عند تناوله عن طريق الفم، ويُظهر تأثيرات متزايدة نسبيًا في أجزاء معينة من الجسم مثل الكبد والرحم . [ 8 ] هذه الاختلافات تجعل الإيثينيل إستراديول أكثر ملاءمةً للاستخدام في حبوب منع الحمل من الإستراديول، على الرغم من أنه يؤدي أيضًا إلى زيادة خطر الإصابة بجلطات الدم وبعض الآثار الجانبية النادرة الأخرى. [ 8 ]

طُوِّر الإيثينيل إستراديول في ثلاثينيات القرن العشرين، وطُرِح للاستخدام الطبي عام ١٩٤٣. [ ١٣ ] [ ١٤ ] وبدأ استخدامه في حبوب منع الحمل في ستينيات القرن العشرين. [ ١٥ ] يوجد الإيثينيل إستراديول في جميع أنواع حبوب منع الحمل المركبة تقريبًا ، وهو الإستروجين الوحيد تقريبًا المستخدم لهذا الغرض، مما يجعله من أكثر أنواع الإستروجين استخدامًا. [ ١٦ ] [ ١٧ ] في عام ٢٠٢٣، كان مزيجه مع النوريثيستيرون الدواء رقم ٧٩ الأكثر شيوعًا في الولايات المتحدة، بأكثر من ٨  ملايين وصفة طبية. [ ١٨ ] [ ١٩ ] تتوفر أيضًا أدوية مركبة بجرعات ثابتة تحتوي على الإيثينيل إستراديول مع هرمونات أخرى. [ ١٨ ]

الاستخدامات الطبية

يُستخدم الإيثينيل إستراديول بشكل شائع كوسيلة لمنع الحمل في حبوب منع الحمل المركبة ، والمعروفة أيضاً باسم وسائل منع الحمل ، وذلك لمنع الحمل بعد الجماع. ولا يقتصر استخدام الإيثينيل إستراديول في تركيبته الخاصة بمنع الحمل على منع الحمل فحسب، بل يمكن استخدامه أيضاً لعلاج انقطاع الطمث، وأعراض الدورة الشهرية، وحب الشباب .

يُستخدم الإيثينيل إستراديول أيضًا كعلاج هرموني لانقطاع الطمث . [ 20 ] والسبب الرئيسي لاستخدام العلاج الهرموني البديل لدى النساء في سن انقطاع الطمث هو تخفيف الأعراض الحركية الوعائية الشائعة ، مثل الهبات الساخنة والتعرق الليلي واحمرار الوجه . وقد وجدت الدراسات أن العلاج بالإستروجين البديل يُساعد في تحسين هذه الأعراض مقارنةً بالدواء الوهمي. [ 21 ] كما يُمكن أن تُفيد أعراض انقطاع الطمث الشائعة الأخرى، مثل جفاف المهبل (الذي قد يُسبب ألمًا أثناء الجماع) وحكة المهبل والاكتئاب، من العلاج الهرموني البديل. بالإضافة إلى علاج أعراض انقطاع الطمث، استُخدم الإيثينيل إستراديول كجزء من العلاج الهرموني الأنثوي للنساء المتحولات جنسيًا . [ 22 ] ومع ذلك، لم يعد يُستخدم أو يُوصى به لهذا الغرض، حيث حلّ الإستراديول المتطابق بيولوجيًا محله إلى حد كبير نظرًا لزيادة أمانه وفعاليته. [ 22 ]

يُستخدم الإيثينيل إستراديول أيضًا لعلاج قصور الغدد التناسلية لدى النساء، والوقاية من هشاشة العظام لديهن، كما يُستخدم كعلاج تلطيفي لسرطان البروستاتا لدى الرجال وسرطان الثدي لدى النساء. [ 9 ] [ 23 ] ويُستخدم أيضًا لتقليل الرغبة الجنسية لدى مرتكبي الجرائم الجنسية . [ 24 ] [ 25 ]

يُمنع استخدام الإيثينيل إستراديول أو أي نوع من الإستروجين بمفرده للنساء اللواتي لديهن رحم بسبب زيادة خطر الإصابة بسرطان بطانة الرحم ؛ بينما يقلل إعطاء البروجستيرون مع الإستروجين من هذا الخطر. [ 26 ]

النماذج المتاحة

يتوفر الإيثينيل إستراديول مع البروجستين في عدد كبير من موانع الحمل الفموية المركبة. [ 27 ] كما يتوفر مع البروجستين على شكل لصقة منع حمل جلدية وحلقة مهبلية مانعة للحمل . [ 12 ] إضافةً إلى ذلك، يوجد مستحضر واحد (يحمل الاسم التجاري FemHRT) يحتوي على جرعات منخفضة جدًا من الإيثينيل إستراديول (2.5 و5 ميكروغرام) بالإضافة إلى البروجستين في أقراص فموية ، ولا يزال يُستخدم في العلاج الهرموني لانقطاع الطمث. [ 12 ] [ 20 ] كان الإيثينيل إستراديول متوفرًا سابقًا بمفرده تحت أسماء تجارية مثل إستينيل ولينورال على شكل أقراص بتركيزات 0.002، 0.01، 0.02، 0.025، 0.05، 0.1، 0.5، و1.0 ملغ (2، 10، 20، 25، 50، 100، 500، و1000 ميكروغرام). [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]   

انخفضت كمية الإيثينيل إستراديول في حبوب منع الحمل المركبة على مر السنين. [ 9 ] سابقًا، كانت حبوب منع الحمل المركبة تحتوي على جرعات عالية من الإيثينيل إستراديول تصل إلى 100  ميكروغرام/يوم. [ 33 ] تُعتبر الجرعات التي تزيد عن 50  ميكروغرام من الإيثينيل إستراديول جرعات عالية، والجرعات التي تتراوح بين 30 و35  ميكروغرام جرعات منخفضة، والجرعات التي تتراوح بين 10 و25  ميكروغرام جرعات منخفضة جدًا. [ 34 ] تحتوي حبوب منع الحمل المركبة عمومًا على ما بين 10 و50  ميكروغرام من الإيثينيل إستراديول. [ 34 ] تم إيقاف استخدام الجرعات العالية من الإيثينيل إستراديول نظرًا لارتفاع خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية ومشاكل القلب والأوعية الدموية. [ 33 ]

موانع الاستخدام

ينبغي تجنب استخدام الإيثينيل إستراديول لدى الأفراد الذين لديهم تاريخ مرضي أو قابلية معروفة للإصابة بتجلط الشرايين أو الأوردة ( جلطات الدم )، وذلك بسبب زيادة خطر الإصابة بمشاكل القلب والأوعية الدموية مثل الانصمام الخثاري الوريدي ، واحتشاء عضلة القلب ، والسكتة الدماغية الإقفارية . [ 35 ] ويشمل ذلك النساء المصابات بما يلي:

باستثناء استخدامه لعلاج سرطان الثدي، ينبغي تجنب استخدام إيثينيل إستراديول لدى النساء المصابات بسرطان الثدي الحالي بسبب احتمال تفاقم التشخيص. [ 36 ]

ينبغي تجنب استخدام الإيثينيل إستراديول لدى المرضعات اللاتي لم يمضِ على ولادتهن أكثر من 21 يومًا، نظرًا لزيادة خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية. [ 37 ] أما استخدام الإيثينيل إستراديول لدى المرضعات اللاتي مضى على ولادتهن 21 يومًا على الأقل، فينبغي مناقشته مع الطبيب، مع توضيح مزاياه وعيوبه والبدائل المتاحة لاستخدامه. [ 37 ]

نظراً لخطر التسمم الكبدي الركودي ، يُعتقد على نطاق واسع أنه ينبغي تجنب موانع الحمل الفموية المركبة التي تحتوي على إيثينيل إستراديول لدى النساء اللواتي لديهن تاريخ من ركود الصفراء أثناء الحمل ، أو أورام الكبد ، أو التهاب الكبد النشط ، أو عيوب وراثية في إفراز الصفراء. [ 38 ]

تأثيرات جانبية

جرعة الإيثينيل إستراديول في حبوب منع الحمل وخطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية (VTE)
جرعة إيثينيل إستراديولعدد حالات الإصابة بالجلطات الوريديةسنوات المرأةمعدل الإصابة بالجلطات الدموية الوريديةمعدل المخاطر المعدل أ
منخفض (<50  ميكروغرام)53127,0004.2 لكل 10000 امرأة في السنة1.0
متوسط ​​(50  ميكروغرام)69980007.0 في 10000 سنة من عمر المرأة1.5
مرتفع (>50  ميكروغرام)2020,00010.0 في 10000 سنة من عمر المرأة1.7
الجميع142245,0005.8 لكل 10000 امرأة في السنة–
الحواشي: أ = نسبةً إلى الجرعة المنخفضة (وليس إلى عدم الاستخدام). ملاحظات: في حبوب منع الحمل التي تحتوي على بروجستين من الجيل الأول ، مثل نوريثيستيرون أو ليفونورجيستريل . المصادر: الرئيسية : [ 39 ] [ 40 ] ، الإضافية : [ 41 ]

تختلف شدة الآثار الجانبية باختلاف جرعة وطريقة إعطاء الإيثينيل إستراديول. [ 42 ] تشمل الآثار الجانبية العامة للإيثينيل إستراديول، مثل تلك الخاصة بالإستروجينات الأخرى ، ألم الثدي ، والصداع ، واحتباس السوائل ( الانتفاخ )، والغثيان ، والدوخة ، وزيادة الوزن . [ 10 ] [ 38 ] قد يُسبب مُكوّن الإستروجين في موانع الحمل الفموية، والذي يكون في أغلب الأحيان الإيثينيل إستراديول، ألمًا في الثدي وشعورًا بالامتلاء . [ 28 ] أما عند الرجال، فيُسبب الإيثينيل إستراديول آثارًا جانبية إضافية، منها التثدي (نمو الثدي)، والتأنيث بشكل عام، وقصور الغدد التناسلية ، والعقم ، والضعف الجنسي (مثل انخفاض الرغبة الجنسية وضعف الانتصاب ). في الرجال الذين تلقوا علاجًا عالي الجرعة بالإستروجين مع 200  ميكروغرام/يوم من الإيثينيل إستراديول عن طريق الفم لأكثر من ثلاثة أشهر، حدث التثدي في 98% من الحالات، وانخفضت الرغبة الجنسية في 42 إلى 73% من الحالات. [ 43 ]

الآثار طويلة المدى

الفوائد والآثار الضارة لحبوب منع الحمل التي تحتوي على إيثينيل إستراديول
الآثار المفيدةالآثار الجانبية
مرضتلميح أداة المخاطر النسبيةمرضتلميح أداة المخاطر النسبية
فقر الدم الناتج عن نقص الحديد0.58أمراض القلب والأوعية الدموية (الإجمالي)1.5
غزارة الطمث0.52احتشاء عضلة القلب (نوبة قلبية) (المجموع)3.3
عدم انتظام الدورة الشهرية0.65احتشاء عضلة القلب (غير المدخنين )1.0
نزيف بين فترات الحيض0.72احتشاء عضلة القلب ( المدخنون الخفيفون )3.5
عسر الطمث0.37احتشاء عضلة القلب ( لدى المدخنين بشراهة )20
مرض التهاب الحوض (الانتشار)0.50أمراض الأوعية الدموية الدماغية (الإجمالي)1.4
مرض التهاب الحوض ( الاستشفاء )0.22الجلطات الدماغية (السكتات الدماغية)2.5
التهاب المهبل بالمشعرات0.56نزيف تحت العنكبوتية ( المدخنون بشراهة )10
مرض الثدي الحميد0.69الانصمام الرئوي3.0
مرض الثدي الليفي الكيسي0.66تجلط الأوردة العميقة2.5
أورام غدية ليفية حميدة في الثدي0.35أمراض المرارة3.0
التهاب المفصل الروماتويدي0.49أورام الكبد الحميدة50
سرطان بطانة الرحم0.40–0.50سرطان الخلايا الكبدية3.0
سرطان المبيض (معدل الإصابة)0.37–0.64الحمامي العقدية ومتعددة الأشكال3.0
سرطان المبيض (الوفاة)0.20الحكة (الحكة)2.0
أكياس الجريبات الحميدة (حبوب منع الحمل الفموية المركبة عالية الجرعة)0.24الأكزيما الحساسة للضوء4.0
حب الشباب الشائع0.44عامل مهيج للأكزيما2.0
انخفاض كثافة المعادن في العظام (في مراحل لاحقة من العمر)0.35 أالتهاب الجلد (الأكزيما)2.0
الحمل خارج الرحم0.19الكلف (الكلف)1.5
التهاب عنق الرحم (بعد 6 سنوات من الاستخدام)3.0
عدوى الكلاميديا2.5
الهوامش: أ = نسبة الاحتمالات . المصادر: [ 44 ] [ 28 ]

جلطات الدم

الخثار الوريدي هو جلطة دموية في الوريد ، ويشمل الخثار الوريدي العميق (DVT) والانسداد الرئوي (PE). [ 8 ] [ 45 ] [ 46 ] من المعروف أن هرمون الإستروجين يزيد من خطر الإصابة بالخثار الوريدي نظرًا لتأثيره على تخليق عوامل التخثر في الكبد . [ 8 ] [ 45 ] [ 46 ] يحمل الإيثينيل إستراديول خطرًا أكبر لتكوين الجلطات الدموية والإصابة بالخثار الوريدي مقارنةً بالإستراديول الطبيعي ، ويُعتقد أن ذلك يعود إلى الاختلافات البنيوية بين المركبين واختلاف قابليتهما للتثبيط الكبدي . [ 8 ]

أشارت دراسة تحليلية شاملة أجريت عام 2012 إلى أن الخطر المطلق للإصابة بالجلطات الدموية الوريدية يبلغ حالتين لكل 10,000 امرأة في حالة عدم استخدام موانع الحمل، و8 حالات لكل 10,000 امرأة في حالة استخدام حبوب منع الحمل التي تحتوي على إيثينيل إستراديول وليفونورجيستريل ، و10 إلى 15 حالة لكل 10,000 امرأة في حالة استخدام حبوب منع الحمل التي تحتوي على إيثينيل إستراديول وبروجستين من الجيل الثالث أو الرابع مثل ديسوجيستريل أو دروسبيرينون . [ 47 ] وللمقارنة، يُقدّر الخطر المطلق للإصابة بالجلطات الدموية الوريدية عمومًا بما يتراوح بين حالة واحدة و5 حالات لكل 10,000 امرأة-سنة في حالة عدم استخدام موانع الحمل، وبين 5 إلى 20 حالة لكل 10,000 امرأة-سنة أثناء الحمل، وبين 40 إلى 65 حالة لكل 10,000 امرأة-سنة خلال فترة ما بعد الولادة . [ 47 ] يرتبط استخدام موانع الحمل الفموية المركبة بزيادة خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية بمقدار ضعفين إلى أربعة أضعاف مقارنةً بعدم استخدامها. [ 47 ] لا يبدو أن طريقة إعطاء الإيثينيل إستراديول تؤثر على خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية، إذ أن حلقات منع الحمل المهبلية واللصقات المانعة للحمل التي تحتوي على الإيثينيل إستراديول/البروجستين تحمل نفس خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية أو حتى خطرًا أعلى مقارنةً بموانع الحمل الفموية المركبة. [ 47 ] [ 48 ] يرتبط الحمل بزيادة خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية بمقدار 4.3 أضعاف تقريبًا. [ 47 ] تشير التقديرات إلى أن ما لا يقل عن 300 إلى 400 شابة سليمة يتوفين سنويًا في الولايات المتحدة بسبب الجلطات الدموية الوريدية الناجمة عن حبوب منع الحمل التي تحتوي على الإيثينيل إستراديول. [ 49 ]

تحتوي حبوب منع الحمل المركبة على 10 إلى 35  ميكروغرام من الإيثينيل إستراديول، ولكنها عادةً ما تحتوي على 20 أو 30 أو 35  ميكروغرام. [ 47 ] [ 50 ] احتوت التركيبات الأولية لحبوب منع الحمل المركبة التي طُرحت في ستينيات القرن الماضي على 100 إلى 150  ميكروغرام من الإيثينيل إستراديول. [ 51 ] [ 41 ] [ 50 ] ومع ذلك، سرعان ما تبيّن أن الإيثينيل إستراديول يرتبط بزيادة خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية، وأن هذا الخطر يعتمد على الجرعة. [ 50 ] في أعقاب هذه التطورات، تم تخفيض جرعة الإيثينيل إستراديول بشكل كبير، وهي الآن دائمًا أقل من 50  ميكروغرام. [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] تتميز هذه الجرعات المنخفضة بانخفاض ملحوظ في خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية دون التأثير على فعالية منع الحمل. [ 50 ] وجد جيرستمان وآخرون (1991) أن موانع الحمل الفموية المركبة التي تحتوي على أكثر من 50  ميكروغرام من الإيثينيل إستراديول تزيد من خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية بمقدار 1.7 ضعف، بينما تزيد موانع الحمل الفموية المركبة التي تحتوي على 50  ميكروغرام من الإيثينيل إستراديول بمقدار 1.5 ضعف مقارنةً بموانع الحمل الفموية المركبة التي تحتوي على أقل من 50  ميكروغرام. [ 39 ] وجدت مراجعة كوكرين لعام 2014 أن موانع الحمل الفموية المركبة التي تحتوي على 50  ميكروغرام من الإيثينيل إستراديول مع الليفونورجيستريل تزيد من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية بمقدار 2.1 إلى 2.3 ضعف مقارنةً بموانع الحمل الفموية المركبة التي تحتوي على 30  أو 20  ميكروغرام من الإيثينيل إستراديول مع الليفونورجيستريل، على التوالي. [ 47 ]  وبالمثل، ترتبط موانع الحمل الفموية المركبة التي تحتوي على 20 ميكروغرام من الإيثينيل إستراديول بانخفاض ملحوظ في خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية مقارنةً بموانع الحمل الفموية المركبة التي تحتوي على 30 أو 40  ميكروغرام من الإيثينيل إستراديول. [ 55 ] ومع ذلك، فإن التوقف عن استخدام موانع الحمل الفموية المركبة أكثر شيوعًا مع جرعات الإيثينيل إستراديول من 10 إلى 20  ميكروغرام بسبب التغيرات المزعجة في أنماط النزيف. [ 56 ]

تُعاني النساء المصابات باضطرابات التخثر من خطرٍ أعلى بكثير للإصابة بالجلطات الدموية الوريدية عند استخدام وسائل منع الحمل التي تحتوي على إيثينيل إستراديول مقارنةً بالنساء غير المصابات بهذه الاضطرابات. [ 47 ] [ 48 ] وبحسب الحالة، قد يزداد خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية من 5 إلى 50 ضعفًا مقارنةً بعدم استخدام هذه الوسائل لدى هؤلاء النساء. [ 47 ] [ 48 ]

تشير مستويات الجلوبيولين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) إلى تعرض الكبد للإستروجين، وقد تكون مؤشرًا بديلًا لخطر التخثر والجلطات الدموية الوريدية مع العلاج بالإستروجين، على الرغم من أن هذا الموضوع لا يزال محل نقاش. [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] ترتفع مستويات SHBG مع حبوب منع الحمل التي تحتوي على أنواع مختلفة من البروجستين بمقدار 1.5 إلى 2 ضعف مع ليفونورجيستريل ، ومن 2.5 إلى 4 أضعاف مع ديسوجيستريل وجيستودين ، ومن 3.5 إلى 4 أضعاف مع دروسبيرينون وديينوجيست ، ومن 4 إلى 5 أضعاف مع أسيتات سيبروتيرون . [ 57 ] كما وُجد أن الحلقات المهبلية المانعة للحمل واللصقات المانعة للحمل تزيد من مستويات SHBG بمقدار 2.5 و3.5 أضعاف على التوالي. [ 57 ] يمكن لحبوب منع الحمل التي تحتوي على جرعات عالية من إيثينيل إستراديول (>50 ميكروغرام) أن تزيد مستويات البروتين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) بمقدار 5 إلى 10 أضعاف، وهو ما يُشابه الزيادة التي تحدث أثناء الحمل. [ 60 ] في المقابل، تكون الزيادة في مستويات SHBG أقل بكثير مع الإستراديول ، خاصةً عند استخدامه عن طريق الحقن. [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] وقد وُجد أن العلاج بجرعات عالية من فوسفات بولي إستراديول عن طريق الحقن يزيد مستويات SHBG بمقدار 1.5 ضعف تقريبًا. [ 64 ] 

  • v
  • ت
  • هـ
خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية (VTE) مع العلاج الهرموني ومنع الحمل (QResearch/CPRD)
يكتبطريقالأدويةنسبة الأرجحية (95% فاصل الثقة )
العلاج الهرموني لانقطاع الطمثشفويالإستراديول وحده ≤1 ملغ/يوم >1 ملغ/يوم          1.27 (1.16–1.39)* 1.22 (1.09–1.37)* 1.35 (1.18–1.55)*
الإستروجينات المقترنة وحدها ≤0.625 ملغ/يوم >0.625 ملغ/يوم          1.49 (1.39–1.60)* 1.40 (1.28–1.53)* 1.71 (1.51–1.93)*
إستراديول/أسيتات ميدروكسي بروجستيرون1.44 (1.09–1.89)*
إستراديول/ديدروجستيرون ≤1 ملغ/يوم E2 >1 ملغ/يوم E2          1.18 (0.98–1.42) 1.12 (0.90–1.40) 1.34 (0.94–1.90)
إستراديول/نوريثيستيرون ≤1 ملغ/يوم E2 >1 ملغ/يوم E2          1.68 (1.57–1.80)* 1.38 (1.23–1.56)* 1.84 (1.69–2.00)*
إستراديول/نورجيستريل أو إستراديول/دروسبيرينون1.42 (1.00–2.03)
الإستروجينات المقترنة/أسيتات ميدروكسي بروجستيرون2.10 (1.92–2.31)*
الإستروجينات المقترنة/نورجيستريل ≤ 0.625 ملغ/يوم ، الإستروجينات المقترنة > 0.625 ملغ/يوم          1.73 (1.57–1.91)* 1.53 (1.36–1.72)* 2.38 (1.99–2.85)*
تيبولوني وحده1.02 (0.90–1.15)
رالوكسيفين وحده1.49 (1.24–1.79)*
عبر الجلدإستراديول وحده ≤ 50 ميكروغرام/يوم > 50 ميكروغرام/يوم        0.96 (0.88–1.04) 0.94 (0.85–1.03) 1.05 (0.88–1.24)
إستراديول / بروجستيرون0.88 (0.73–1.01)
المهبلالإستراديول وحده0.84 (0.73–0.97)
الإستروجينات المقترنة وحدها1.04 (0.76–1.43)
وسائل منع الحمل المركبةشفويإيثينيل إستراديول/نوريثيستيرون2.56 (2.15–3.06)*
إيثينيل إستراديول/ليفونورجيستريل2.38 (2.18–2.59)*
إيثينيل إستراديول/نورجيستيمات2.53 (2.17–2.96)*
إيثينيل إستراديول/ديسوجيستريل4.28 (3.66–5.01)*
إيثينيل إستراديول/جيستودين3.64 (3.00–4.43)*
إيثينيل إستراديول/دروسبيرينون4.12 (3.43–4.96)*
أسيتات إيثينيل إستراديول/سيبروتيرون4.27 (3.57–5.11)*
ملاحظات: (1) دراسات الحالات والشواهد المتداخلة (2015، 2019) استنادًا إلى بيانات من قواعد بيانات QResearch و Clinical Practice Research Datalink (CPRD). (2) لم يُدرج البروجسترون المتطابق بيولوجيًا ، ولكن من المعروف أنه لا يرتبط بأي مخاطر إضافية مقارنةً بالإستروجين وحده. الحواشي: * = دلالة إحصائية ( p < 0.01). المصادر : انظر النموذج.

مشاكل القلب والأوعية الدموية

عند استخدامها عن طريق الفم بجرعات عالية، كما هو الحال في العلاج بالإستروجين بجرعات عالية لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا والنساء المصابات بسرطان الثدي، ترتبط الإستروجينات الاصطناعية وغير المتطابقة بيولوجيًا، مثل إيثينيل إستراديول ودي إيثيل ستيلبيسترول ، بمعدلات مرتفعة نسبيًا من المضاعفات القلبية الوعائية الخطيرة ، كالجلطات الدموية الوريدية، واحتشاء عضلة القلب ، والسكتة الدماغية . [ 23 ] [ 66 ] [ 67 ] وقد ارتبط دي إيثيل ستيلبيسترول بخطر يصل إلى 35% للإصابة بتسمم القلب والأوعية الدموية والوفاة، ونسبة 15% للإصابة بالجلطات الدموية الوريدية لدى الرجال الذين عولجوا به لسرطان البروستاتا. [ 66 ] [ 67 ] ويُعد خطر الإصابة بمضاعفات قلبية وعائية أقل إلى حد ما من خطر الإصابة بمضاعفات دي إيثيل ستيلبيسترول عند استخدامه في علاج سرطان البروستاتا لدى الرجال. [ 9 ] ومع ذلك، فإن لكل من الإيثينيل إستراديول وثنائي إيثيل ستيلبيسترول تأثيرات غير متناسبة للغاية على تخليق البروتين في الكبد ، وهو ما يُعتقد أنه مسؤول عن سميتهما القلبية الوعائية. [ 8 ] [ 67 ]

على عكس الإستروجينات الاصطناعية الفموية مثل إيثينيل إستراديول ودي إيثيل ستيلبيسترول، لم يُثبت أن جرعات عالية من فوسفات بولي إستراديول والإستراديول عبر الجلد تزيد من خطر الوفاة بأمراض القلب والأوعية الدموية أو الإصابة بالجلطات الدموية لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا. [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] ومع ذلك، لوحظت زيادة ملحوظة في معدل الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية مع جرعات عالية من فوسفات بولي إستراديول. [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] على أي حال، تُعتبر هذه الإستروجينات أكثر أمانًا بكثير من الإستروجينات الاصطناعية الفموية مثل إيثينيل إستراديول ودي إيثيل ستيلبيسترول. [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] بالإضافة إلى ذلك، يُستخدم إيثينيل إستراديول سلفونات (EES)، وهو دواء أولي طويل المفعول يُعطى عن طريق الفم ولكنه يُعطى عن طريق الحقن ، في علاج سرطان البروستاتا، ويُقال إنه يتمتع بملف أمان قلبي وعائي أفضل بكثير من إيثينيل إستراديول. [ 9 ]

نظراً لتأثيراتها غير المتناسبة على تخليق البروتين في الكبد وما يرتبط بها من مخاطر قلبية وعائية، لم تعد الإستروجينات الاصطناعية مثل إيثينيل إستراديول وداي إيثيل ستيلبيسترول تُستخدم في العلاج الهرموني لانقطاع الطمث. [ 9 ] كما يجري استبدالها بأشكال حقن الإستراديول مثل فوسفات بولي إستراديول والإستراديول عبر الجلد في علاج سرطان البروستاتا. [ 67 ]

تلف الكبد

في الجرعات المنخفضة المستخدمة حاليًا في حبوب منع الحمل، ارتبط الإيثينيل إستراديول، في حالات نادرة، بتسمم الكبد الركودي ، على غرار الأندروجينات / الستيرويدات الابتنائية المُؤلكلة في الموضع 17α، وبروجستينات 19-نورتستوستيرون المُؤلكلة في الموضع 17α . [ 70 ] [ 71 ] قد يتجلى الركود الصفراوي في صورة حكة ويرقان . [ 72 ] يبدو أن مستقلبات غلوكورونيد الإيثينيل إستراديول، عبر تأثيرها على بروتيني ABCB11 (BSEP) و MRP2 (ABCC2) وما يترتب على ذلك من تغيرات في تدفق الصفراء وإفراز أملاحها ، هي المسؤولة عن الركود الصفراوي. [ 73 ] كما أن التركيزات العالية جدًا من الإستراديول، عبر مستقلبه إستراديول غلوكورونيد ، متورطة أيضًا في الركود الصفراوي، كما هو الحال في ركود الصفراء أثناء الحمل . [ 71 ] مع ذلك، يبدو أن معدل حدوث وشدة سمية الكبد الركودية الصفراوية أعلى بكثير مع الإيثينيل إستراديول مقارنةً بالإستراديول، ويُعزى ذلك إلى استبدال الإيثينيل التفاعلي في ذرة الكربون C17α في الإيثينيل إستراديول، بالإضافة إلى انخفاض قابليته للاستقلاب الكبدي بشكل كبير. [ 38 ] [ 74 ] في حين أن نتائج اختبارات وظائف الكبد غير الطبيعية تُلاحظ عادةً لدى حوالي 1% من النساء اللاتي لا يتناولن حبوب منع الحمل أو اللاتي يتناولن حبوب منع الحمل التي تحتوي على جرعات منخفضة من الإيثينيل إستراديول، فإن هذه النسبة ترتفع إلى أكثر من 10% من النساء اللاتي يتناولن حبوب منع الحمل التي تحتوي على 50 ميكروغرام/يوم من الإيثينيل إستراديول أو أكثر. [ 74 ] [ 72 ] مع حبوب منع الحمل التي تحتوي على 50 ميكروغرام/يوم من الإيثينيل إستراديول، ترتفع مستويات ناقلة أمين الألانين (ALT) بنسبة 50%، والهيماتوكريت بنسبة 19%، وكريات الدم البيضاء بنسبة 50%، بينما تنخفض مستويات ناقلة غاما غلوتاميل (GGT) بنسبة 30%. [ 74 ] ومع ذلك، تبقى القيم عادةً ضمن النطاق الطبيعي. [ 74 ] بالإضافة إلى اضطرابات وظائف الكبد، يمكن ملاحظة تغيرات مرضية في بعض وظائف الكبد وشكله لدى نصف النساء اللواتي يتناولن حبوب منع الحمل التي تحتوي على 50 ميكروغرام/يوم من الإيثينيل إستراديول. [ 74 ]   ارتبط استخدام حبوب منع الحمل المحتوية على الإيثينيل إستراديول بزيادة خطر الإصابة بأورام الكبد الحميدة النادرة بمقدار 25 إلى 50 ضعفًا ، وزيادة خطر الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية بمقدار 3 إلى 6 أضعاف ، [ 72 ] [ 75 ] [ 76 ] بالإضافة إلى زيادة خطر الإصابة بمضاعفات كبدية أخرى. [ 77 ] [ 78 ] في وقت من الأوقات، قُدِّر أن حبوب منع الحمل المحتوية على الإيثينيل إستراديول مسؤولة عن 84% من جميع حالات تلف الكبد المرتبطة بالأدوية والمؤكدة نسيجيًا. [ 74 ] ومع ذلك، انخفضت هذه المخاطر الآن مع حبوب منع الحمل الحديثة منخفضة الجرعة المحتوية على الإيثينيل إستراديول، والتي تحتوي على 35  ميكروغرامًا/يوم ​​أو أقل من الإيثينيل إستراديول. [ 72 ] [ 76 ]

سرطان الرحم

ارتبطت الجرعات العالية من الإيثينيل إستراديول المستخدمة في موانع الحمل الفموية المركبة المبكرة بزيادة ملحوظة في خطر الإصابة بسرطان بطانة الرحم في بعض المستحضرات، مثل تلك التي تحتوي على البروجستيرون دايميثيستيرون . [ 79 ] تُعرف الإستروجينات غير المُعاكسة، مثل الإيثينيل إستراديول، بتأثيراتها المُسرطنة في بطانة الرحم، بينما تحمي البروجستيرونات من هذه التأثيرات. إلا أن دايميثيستيرون يُعد بروجستيرونًا ضعيفًا نسبيًا، ولم يتمكن من مُعاكسة التأثيرات المُسرطنة للإيثينيل إستراديول على بطانة الرحم بشكل كافٍ، مما أدى بدوره إلى زيادة خطر الإصابة بسرطان بطانة الرحم. [ 79 ] تم إيقاف استخدام موانع الحمل الفموية المركبة التي تحتوي على دايميثيستيرون (واستُخدمت بدلاً منها بروجستيرونات أكثر فعالية)، كما تم تخفيض جرعات الإيثينيل إستراديول في موانع الحمل الفموية المركبة بشكل عام بشكل كبير، مما أدى إلى القضاء على هذا الخطر. [ 79 ] في المقابل، وجدت معظم الدراسات التي تناولت موانع الحمل الفموية المركبة انخفاضًا في خطر الإصابة بسرطان بطانة الرحم. [ 80 ]

الآثار البيئية

تحتوي مياه الصرف الصحي على أنواع مختلفة من الإستروجينات، بما في ذلك الإيثينيل إستراديول، التي لا تتحلل تمامًا خلال عمليات معالجة مياه الصرف الصحي . [ 81 ] يؤثر دخول الإستروجينات الاصطناعية إلى النظم البيئية للمياه العذبة على تجمعات الأسماك والبرمائيات . وقد أدى التعرض المزمن لمستويات منخفضة من الإيثينيل إستراديول على مدى سبع سنوات إلى انهيار تجمعات سمك المينو ذي الرأس الدهني في بحيرة تجريبية في أونتاريو، كندا . [ 81 ] غيّر الإيثينيل إستراديول عملية تكوين البويضات في إناث الأسماك، وأدى إلى تأنيث ذكورها، بحيث أنتجت بروتينًا مرتبطًا بنضج البيض، وهو الفيتيلوجينين ، بالإضافة إلى بيض في مراحله المبكرة. [ 81 ] في البرمائيات، يمكن أن يؤدي التعرض للإيثينيل إستراديول إلى انخفاض نسبة الفقس وتغيير نمو الغدد التناسلية . [ 82 ] يمكن أن يؤدي التعرض للهرمونات إلى تغيير نمو الغدد التناسلية للضفادع، على الرغم من أن ذلك مُشفّر في جيناتها . [ 82 ] وجدت دراسة أجريت على ضفادع المنك أن عدد الشراغيف ثنائية الجنس في تلك التي تعرضت تجريبياً للإيثينيل إستراديول كان أكبر من تلك التي لم تتعرض له، كما أظهرت الضفادع الخضراء معدلات نجاح فقس أقل بكثير. [ 82 ]

جرعة زائدة

تعتبر هرمونات الإستروجين مثل إيثينيل إستراديول آمنة نسبياً في حالات الجرعة الزائدة الحادة .

التفاعلات

يتم استقلاب الإيثينيل إستراديول بواسطة بعض نظائر السيتوكروم P450 ، بما في ذلك CYP3A4 و CYP2C9 . [ 83 ] وبالتالي، فإن محفزات إنزيمات مثل CYP3A4 قد تُقلل من تركيز الإيثينيل إستراديول في الدورة الدموية. [ 38 ] ومن أمثلة هذه المحفزات مضادات الاختلاج مثل الفينيتوين ، والبريميدون ، والإيثوسكسيميد ، والفينوباربيتال ، والكاربامازيبين ؛ ومضادات الفطريات من نوع الأزول مثل الفلوكونازول ؛ والمضادات الحيوية من نوع الريفاميسين مثل الريفامبين ( ريفامبيسين ). [ 38 ] في المقابل، قد تزيد مثبطات CYP3A4 وإنزيمات السيتوكروم P450 الأخرى من مستويات الإيثينيل إستراديول في الدورة الدموية. [ 38 ] ومن الأمثلة على ذلك الترولياندومايسين ، وهو مثبط قوي وانتقائي للغاية لـ CYP3A4. [ 38 ]

وُجد أن الباراسيتامول (الأسيتامينوفين) يُثبّط تنافسيًا عملية كبرتة الإيثينيل إستراديول، حيث أدى تناول 1000  ملغ من الباراسيتامول قبل العلاج إلى زيادة ملحوظة في تركيز الإيثينيل إستراديول في الدم (بنسبة 22%) وانخفاض تركيز كبريتات الإيثينيل إستراديول في الدم لدى النساء. [ 38 ] ولوحظ الأمر نفسه بالنسبة لحمض الأسكوربيك (فيتامين ج) والإيثينيل إستراديول، على الرغم من أن أهمية هذا التفاعل لا تزال موضع شك. [ 38 ]

على عكس الإستراديول، من غير المرجح وجود تفاعل دوائي حركي بين التدخين (الذي يحفز بقوة بعض إنزيمات السيتوكروم P450 ويزيد بشكل ملحوظ من عملية الهيدروكسيل في الموضع 2 للإستراديول) والإيثينيل إستراديول. [ 38 ] يشير هذا إلى أن الإستراديول والإيثينيل إستراديول يتم استقلابهما بواسطة إنزيمات سيتوكروم P450 مختلفة. [ 38 ] ومع ذلك، هناك خطر متزايد للإصابة بمضاعفات قلبية وعائية مع التدخين والإيثينيل إستراديول، على غرار حالة التدخين مع أنواع الإستروجين الأخرى. [ 38 ]

من المعروف أن الإيثينيل إستراديول يثبط العديد من إنزيمات السيتوكروم P450 ، بما في ذلك CYP1A2 و CYP2B6 و CYP2C9 و CYP2C19 و CYP3A4 ، ويُحتمل أن يكون محفزًا لإنزيم CYP2A6 . [ 84 ] ونتيجةً لذلك، قد يؤثر على استقلاب وتركيز العديد من الأدوية الأخرى. [ 84 ] تشمل أمثلة التفاعلات المعروفة: بوبروبيون ، والكافيين ، وميفينيتوين ، وميدازولام ، والنيكوتين ، ونيفيديبين ، وأوميبرازول ، وبروبرانولول ، وبروغوانيل ، وسيليجيلين ، وثيوفيلين ، وتيزانيدين . [ 84 ] [ 38 ] ومن أبرز هذه التفاعلات أن الإيثينيل إستراديول يزيد بشكل ملحوظ من مستويات سيليجيلين ، وهو ركيزة لإنزيمي CYP2B6 وCYP2C19. [ 84 ] قد يحفز الإيثينيل إستراديول عملية الاقتران بالجلوكورونيد ، وربما يُغير عملية الكبرتة . [ 84 ] وقد وُجد أنه يزيد من تصفية مجموعة متنوعة من الأدوية المعروفة باقترانها بالجلوكورونيد، ويقلل من تركيزاتها. [ 84 ] ومن الأمثلة على ذلك: كلوفيبرات ، ولاموتريجين ، ولورازيبام ، وأوكسازيبام ، وبروبرانولول . [ 84 ]

تُعرف البروجستينات، التي تُستخدم غالبًا مع الإيثينيل إستراديول، بقدرتها على تثبيط إنزيمات السيتوكروم P450، مما قد يُسهم في التفاعلات الدوائية مع موانع الحمل المحتوية على الإيثينيل إستراديول. [ 84 ] ومن الأمثلة على ذلك جيستودين ، وديسوجيستريل ، وإيتونوجيستريل ، وهي مثبطات لإنزيمي CYP3A4 وCYP2C19. [ 84 ] إضافةً إلى ذلك، من المعروف أن هذه البروجستينات تُثبط تدريجيًا استقلاب الإيثينيل إستراديول نفسه وتزيد من تركيزه. [ 38 ]

علم الأدوية

الديناميكا الدوائية

الإيثينيل إستراديول هو إستروجين مشابه للإستروجينات الطبيعية مثل الإستراديول والإستروجينات المقترنة (بريمارين) والإستروجينات الاصطناعية مثل ثنائي إيثيل ستيلبيسترول . يرتبط الإيثينيل إستراديول بمستقبلات الإستروجين ERα و ERβ وينشطها . [ 9 ] في إحدى الدراسات، وُجد أن للإيثينيل إستراديول ألفة تبلغ 233% و38% من ألفة الإستراديول لمستقبلات ERα وERβ على التوالي. [ 85 ] وفي دراسة أخرى، وُجد أن له ألفة تبلغ 194% و151% من ألفة الإستراديول لمستقبلات ERα وERβ على التوالي. [ 86 ] يبدو أن الإيثينيل إستراديول يعمل أيضًا كمحفز قوي لمستقبل الإستروجين المقترن بالبروتين G (GPER) (الألفة غير معروفة)، وهو مستقبل إستروجين غشائي ، على غرار الإستراديول. [ 87 ] [ 88 ] [ 89 ] [ 90 ] للإستروجينات تأثيرات مضادة للغدد التناسلية من خلال تنشيط مستقبل الإستروجين ألفا (ERα). [ 91 ] كوسيلة لمنع الحمل، يعمل الإيثينيل إستراديول بالتزامن مع البروجستين لتثبيط الارتفاع المفاجئ في منتصف الدورة الشهرية لهرمون اللوتين (LH) والهرمون المنبه للجريب (FSH) عبر تأثيراته المضادة للغدد التناسلية، وبالتالي تثبيط تكوين الجريبات ومنع الإباضة ، ومن ثم منع الحمل . [ 92 ] [ 93 ]

إيثينيل إستراديول هو إستروجين طويل المفعول، ويبقى في النواة لمدة 24  ساعة تقريبًا. [ 40 ]

عند تناوله عن طريق الفم، يكون إيثينيل إستراديول  أقوى بنحو 100 ضعف وزناً من الإستروجينات الطبيعية مثل الإستراديول المُجزأ والإستروجينات المقترنة، ويعود ذلك بشكل كبير إلى مقاومته العالية لعملية الأيض الأولى . [ 94 ] [ 95 ] [ 96 ] ويتراوح تأثيره تحديداً بين 80 و200  ضعف تأثير إستروبيبات (كبريتات بيبرازين إسترون)، الذي يتمتع بفعالية مماثلة للإستراديول المُجزأ، من حيث الفعالية الإستروجينية الجهازية. [ 97 ] [ 98 ] في المقابل، تتشابه فعالية إيثينيل إستراديول والإستروجينات الطبيعية عند إعطائها عن طريق الوريد ، وذلك لتجاوزها عملية الأيض الأولى. [ 50 ] وبالمقارنة مع دواء ميسترانول الأولي ، يكون إيثينيل إستراديول أقوى بنحو 1.7  ضعف وزناً عند تناوله عن طريق الفم. [ 95 ]

  • v
  • ت
  • هـ
تقارب روابط مستقبلات الإستروجين مع مستقبلات الإستروجين ألفا وبيتا
الليجاندأسماء أخرىنسب الارتباط النسبية (RBA،  %) أقيم الارتباط المطلقة (K i ، نانومولار) أفعل
ERαمستقبلات الإستروجين بيتاERαمستقبلات الإستروجين بيتا
إستراديولE2؛ 17β-إستراديول1001000.115 (0.04–0.24)0.15 (0.10–2.08)الإستروجين
إسترونE1؛ 17-كيتوإستراديول16.39 (0.7–60)6.5 (1.36–52)0.445 (0.3–1.01)1.75 (0.35–9.24)الإستروجين
إستريولE3؛ 16α-OH-17β-E212.65 (4.03–56)26 (14.0–44.6)0.45 (0.35–1.4)0.7 (0.63–0.7)الإستروجين
إستيترولE4؛ 15α،16α-ثنائي-هيدروكسي-17β-إستراديول 24.03.04.919الإستروجين
ألفاتراديول17α-إستراديول20.5 (7–80.1)8.195 (2–42)0.2–0.520.43–1.2المستقلب
16-إبيستريول16β-هيدروكسي-17β-إستراديول7.795 (4.94–63)50؟؟المستقلب
17-إبيستريول16α-هيدروكسي-17α-إستراديول55.45 (29–103)79-80؟؟المستقلب
16,17-إبيستريول16β-هيدروكسي-17α-إستراديول1.013؟؟المستقلب
2-هيدروكسي إستراديول2-OH-E222 (7–81)11–352.51.3المستقلب
2-ميثوكسي إستراديول2-MeO-E20.0027–2.01.0؟؟المستقلب
4-هيدروكسي إستراديول4-OH-E213 (8–70)7-561.01.9المستقلب
4-ميثوكسي إستراديول4-MeO-E22.01.0؟؟المستقلب
2-هيدروكسي إسترون2-OH-E12.0–4.00.2–0.4؟؟المستقلب
2-ميثوكسيسترون2-MeO-E1<0.001–<1<1؟؟المستقلب
4-هيدروكسي إسترون4-OH-E11.0–2.01.0؟؟المستقلب
4-ميثوكسيسترون4-MeO-E1<1<1؟؟المستقلب
16α-هيدروكسي إسترون16α-OH-E1؛ 17-كيتوإستريول2.0–6.535؟؟المستقلب
2-هيدروكسي إستريول2-OH-E32.01.0؟؟المستقلب
4-ميثوكسي إستريول4-MeO-E31.01.0؟؟المستقلب
كبريتات الإستراديولE2S؛ إستراديول 3-سلفات<1<1؟؟المستقلب
إستراديول ثنائي الكبريتاتإستراديول 3،17β-ثنائي الكبريتات0.0004؟؟؟المستقلب
إستراديول 3-غلوكورونيدE2-3G0.0079؟؟؟المستقلب
إستراديول 17β-غلوكورونيدE2-17G0.0015؟؟؟المستقلب
إستراديول 3-جلوكوز 17β-سلفاتE2-3G-17S0.0001؟؟؟المستقلب
كبريتات الإسترونE1S؛ إسترون 3-سلفات<1<1أكثر من 10أكثر من 10المستقلب
بنزوات الإستراديولإي بي؛ إستراديول 3-بنزوات10؟؟؟الإستروجين
إستراديول 17β-بنزواتE2-17B11.332.6؟؟الإستروجين
إيثر ميثيل الإسترونإيثر 3-ميثيل الإسترون0.145؟؟؟الإستروجين
إنت -إستراديول1-إستراديول1.31–12.349.44–80.07؟؟الإستروجين
إيكويلين7-ديهيدروإسترون13 (4.0–28.9)13.0–490.790.36الإستروجين
إيكويلينين6,8-ثنائي هيدروإسترون2.0–157.0–200.640.62الإستروجين
17β-ديهيدروإيكويلين7-ديهيدرو-17β-إستراديول7.9–1137.9–1080.090.17الإستروجين
17α-ديهيدروإيكويلين7-ديهيدرو-17α-إستراديول18.6 (18–41)14-320.240.57الإستروجين
17β-ديهيدروإيكويلينين6,8-ثنائي هيدرو-17β-إستراديول35–6890–1000.150.20الإستروجين
17α-ديهيدروإيكويلينين6,8-ثنائي هيدرو-17α-إستراديول20490.500.37الإستروجين
Δ8- إستراديول​8,9-ديهيدرو-17β-إستراديول68720.150.25الإستروجين
Δ 8 -إسترون8,9-ديهيدروإسترون19320.520.57الإستروجين
إيثينيل إستراديولEE؛ 17α-إيثينيل-17β-E2120.9 (68.8–480)44.4 (2.0–144)0.02–0.050.29–0.81الإستروجين
ميسترانولEE 3-ميثيل إيثر؟2.5؟؟الإستروجين
موكسيسترولRU-2858؛ 11β-ميثوكسي-EE35-435-200.52.6الإستروجين
ميثيل إستراديول17α-ميثيل-17β-إستراديول7044؟؟الإستروجين
ثنائي إيثيل ستيلبيسترولدي إي إس؛ ستيلبيسترول129.5 (89.1–468)219.63 (61.2–295)0.040.05الإستروجين
هيكسيسترولثنائي هيدرو ثنائي إيثيل ستيلبيسترول153.6 (31–302)60–2340.060.06الإستروجين
دينسترولديهيدروستيلبيسترول37 (20.4–223)56–4040.050.03الإستروجين
بنزيسترول (ب2)–114؟؟؟الإستروجين
الكلوروتريازينتايس1.74؟15.30؟الإستروجين
ثلاثي فينيل الإيثيلينمادة TPE0.074؟؟؟الإستروجين
ثلاثي فينيل برومو إيثيلينTPBE2.69؟؟؟الإستروجين
تاموكسيفينICI-46,4743 (0.1–47)3.33 (0.28–6)3.4–9.692.5مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
أفيموكسيفين4-هيدروكسي تاموكسيفين؛ 4-OHT100.1 (1.7–257)10 (0.98–339)2.3 (0.1–3.61)0.04–4.8مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
توريميفين4-كلوروتاموكسيفين؛ 4-CT؟؟7.14–20.315.4مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
كلوميفينMRL-4125 (19.2–37.2)120.91.2مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
سيكلوفينيلF-6066؛ سيكسوفيد151–152243؟؟مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
نافوكسيدينU-11,000A30.9–44160.30.8مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
رالوكسيفين–41.2 (7.8–69)5.34 (0.54–16)0.188–0.5220.2مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
أرزوكسيفينLY-353,381؟؟0.179؟مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
لاسوفوكسيفينCP-336,15610.2–16619.00.229؟مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
أورميلوكسيفينسينت كرومان؟؟0.313؟مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
ليفورميلوكسيفين6720-CDRI؛ NNC-460,0201.551.88؟؟مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
أوسبيميفينديامينوهيدروكسيتوريميفين0.82–2.630.59–1.22؟؟مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
بازيدوكسيفين–؟؟0.053؟مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
إيتاكستيلGW-56384.3011.5؟؟مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
ICI-164,384–63.5 (3.70–97.7)1660.20.08مضاد الإستروجين
فولفسترانتICI-182,78043.5 (9.4–325)21.65 (2.05–40.5)0.421.3مضاد الإستروجين
بروبيلبيرازولتريولعرض تقديمي باوربوينت49 (10.0–89.1)0.120.4092.8ناهض مستقبلات الإستروجين ألفا
16α-LE216α-لاكتون-17β-إستراديول14.6–570.0890.27131ناهض مستقبلات الإستروجين ألفا
16α-Iodo-E216α-يودو-17β-إستراديول30.22.30؟؟ناهض مستقبلات الإستروجين ألفا
ميثيل بيبيريدينوبيرازولعضو البرلمان110.05؟؟مضاد مستقبلات الإستروجين ألفا
ثنائي أريل بروبيونيتريلDPN0.12–0.256.6–1832.41.7ناهض مستقبلات الإستروجين بيتا
8β-VE28β-فينيل-17β-إستراديول0.3522.0–8312.90.50ناهض مستقبلات الإستروجين بيتا
برينابيرلERB-041؛ WAY-202,0410.2767–72؟؟ناهض مستقبلات الإستروجين بيتا
ERB-196WAY-202,196؟180؟؟ناهض مستقبلات الإستروجين بيتا
إرتيبيريلSERBA-1؛ LY-500,307؟؟2.680.19ناهض مستقبلات الإستروجين بيتا
سيربا-2–؟؟14.51.54ناهض مستقبلات الإستروجين بيتا
كومسترول–9.225 (0.0117–94)64.125 (0.41–185)0.14–80.00.07–27.0الإستروجين الغريب
جينيستين–0.445 (0.0012–16)33.42 (0.86–87)2.6–1260.3–12.8الإستروجين الغريب
إيكول–0.2–0.2870.85 (0.10–2.85)؟؟الإستروجين الغريب
دايزين–0.07 (0.0018–9.3)0.7865 (0.04–17.1)2.085.3الإستروجين الغريب
بيوتشانين أ–0.04 (0.022–0.15)0.6225 (0.010–1.2)1748.9الإستروجين الغريب
كامفيرول–0.07 (0.029–0.10)2.2 (0.002–3.00)؟؟الإستروجين الغريب
نارينجينين–0.0054 (<0.001–0.01)0.15 (0.11–0.33)؟؟الإستروجين الغريب
8-برينيلنارينجينين8-PN4.4؟؟؟الإستروجين الغريب
الكيرسيتين–<0.001–0.010.002–0.040؟؟الإستروجين الغريب
إبريفلافون–<0.01<0.01؟؟الإستروجين الغريب
ميرويسترول–0.39؟؟؟الإستروجين الغريب
ديوكسيميرويسترول–2.0؟؟؟الإستروجين الغريب
بيتا سيتوستيرول–<0.001–0.0875<0.001–0.016؟؟الإستروجين الغريب
ريسفيراترول–<0.001–0.0032؟؟؟الإستروجين الغريب
ألفا-زيرالينول–48 (13–52.5)؟؟؟الإستروجين الغريب
بيتا-زيرالينول–0.6 (0.032–13)؟؟؟الإستروجين الغريب
زيرانولألفا-زيرالانول48–111؟؟؟الإستروجين الغريب
تاليرانولبيتا-زيرالانول16 (13–17.8)140.80.9الإستروجين الغريب
زيرالينونزين7.68 (2.04–28)9.45 (2.43–31.5)؟؟الإستروجين الغريب
زيرالانونزان0.51؟؟؟الإستروجين الغريب
ثنائي الفينول أمادة BPA0.0315 (0.008–1.0)0.135 (0.002–4.23)19535الإستروجين الغريب
إندوسلفانمتلازمة إهلرز-دانلوس<0.001–<0.01<0.01؟؟الإستروجين الغريب
كيبونالكلورديكون0.0069–0.2؟؟؟الإستروجين الغريب
o,p' -DDT–0.0073–0.4؟؟؟الإستروجين الغريب
p,p' -DDT–0.03؟؟؟الإستروجين الغريب
ميثوكسيكلورثنائي ميثوكسي دي دي تي (p,p')0.01 (<0.001–0.02)0.01–0.13؟؟الإستروجين الغريب
HPTEهيدروكسي كلور؛ p,p' -OH-DDT1.2–1.7؟؟؟الإستروجين الغريب
التستوستيرونتي؛ 4-أندروستينولون<0.0001–<0.01<0.002–0.040أكثر من 5000أكثر من 5000الأندروجين
ثنائي هيدروتيستوستيرونثنائي هيدروتستوستيرون؛ 5α-أندروستانولون0.01 (<0.001–0.05)0.0059–0.17221–>500073–1688الأندروجين
ناندرولون19-نورتستوستيرون؛ 19-NT0.010.2376553الأندروجين
ديهيدرو إيبي أندروستيرونDHEA؛ براستيرون0.038 (<0.001–0.04)0.019–0.07245–1053163–515الأندروجين
5-أندروستينيديولA5؛ أندروستينيديول6173.60.9الأندروجين
4-أندروستينيديول–0.50.62319الأندروجين
4-أندروستنديونA4؛ أندروستنديون<0.01<0.01أكثر من 10000أكثر من 10000الأندروجين
3α-أندروستانيديول3α-أديول0.070.326048الأندروجين
3β-أندروستانيديول3β-أديول3762الأندروجين
أندروستانيديون5α-أندروستانيديون<0.01<0.01أكثر من 10000أكثر من 10000الأندروجين
إتيوكولانديون5β-أندروستانيديون<0.01<0.01أكثر من 10000أكثر من 10000الأندروجين
ميثيل تستوستيرون17α-ميثيل تستوستيرون<0.0001؟؟؟الأندروجين
إيثينيل-3α-أندروستانيديول17α-إيثينيل-3α-أديول4.0<0.07؟؟الإستروجين
إيثينيل-3β-أندروستانيديول17α-إيثينيل-3β-أديول505.6؟؟الإستروجين
البروجسترونP4؛ 4-بريجنينديون<0.001–0.6<0.001–0.010؟؟البروجستوجين
نوريثيستيرونNET؛ 17α-إيثينيل-19-NT0.085 (0.0015–<0.1)0.1 (0.01–0.3)1521084البروجستوجين
نوريثينودريل5(10)-نوريثيستيرون0.5 (0.3–0.7)<0.1–0.221453البروجستوجين
تيبولوني7α-ميثيل نوريثينودريل0.5 (0.45–2.0)0.2–0.076؟؟البروجستوجين
Δ 4 - تيبولون7α-ميثيل نوريثيستيرون0.069–<0.10.027–<0.1؟؟البروجستوجين
3α-هيدروكسيتيبولون–2.5 (1.06–5.0)0.6–0.8؟؟البروجستوجين
3β-هيدروكسيتيبولون–1.6 (0.75–1.9)0.070–0.1؟؟البروجستوجين
الهوامش: أ = (1) قيم تقارب الارتباط تكون على شكل "الوسيط (المدى)" (# (#–#))، أو "المدى" (#–#)، أو "القيمة" (#) حسب القيم المتاحة. يمكن الاطلاع على مجموعات القيم الكاملة ضمن النطاقات في كود ويكي. (2) تم تحديد تقارب الارتباط من خلال دراسات الإزاحة في مجموعة متنوعة من الأنظمة المختبرية باستخدام الإستراديول الموسوم وبروتينات مستقبلات الإستروجين ألفا وبيتا البشرية (باستثناء قيم مستقبلات الإستروجين بيتا من كويبر وآخرون (1997)، وهي مستقبلات الإستروجين بيتا للفئران). المصادر: انظر صفحة القالب.
  • v
  • ت
  • هـ
التقارب النسبي للإستروجينات مع مستقبلات الهرمونات الستيرويدية وبروتينات الدم
الإستروجيننسب الارتباط النسبية (%)
ER Tooltip مستقبلات الإستروجينتلميح الواقع المعزز مستقبلات الأندروجينتلميح العلاقات العامة : مستقبل البروجسترونGR Tooltip مستقبلات الجلوكوكورتيكويدMR Tooltip مستقبلات القشرانيات المعدنيةSHBG Tooltip غلوبولين رابط للهرمونات الجنسيةCBG Tooltip Transcortin
إستراديول1007.92.60.60.138.7–12<0.1
بنزوات الإستراديول؟؟؟؟؟<0.1–0.16<0.1
فاليرات الإستراديول2؟؟؟؟؟؟
إسترون11–35<1<1<1<12.7<0.1
كبريتات الإسترون22؟؟؟؟؟
إستريول10-15<1<1<1<1<0.1<0.1
إيكويلين40؟؟؟؟؟0
ألفاتراديول15<1<1<1<1؟؟
إيبيستريول20<1<1<1<1؟؟
إيثينيل إستراديول100–1121-315-251-3<10.18<0.1
ميسترانول1؟؟؟؟<0.1<0.1
ميثيل إستراديول671-33-251-3<1؟؟
موكسيسترول12<0.10.83.2<0.1<0.2<0.1
ثنائي إيثيل ستيلبيسترول؟؟؟؟؟<0.1<0.1
ملاحظات: كانت الروابط المرجعية (100%) هي البروجسترون لمستقبل البروجسترون ( PR) ، والتستوستيرون لمستقبل الأندروجين (AR) ، والإستراديول لمستقبل الإستروجين (ER) ، والديكساميثازون لمستقبل الجلوكوكورتيكويد (GR) ، والألدوستيرون لمستقبل المعادن القشرية (MR) ، وديهيدروتستوستيرون للغلوبولين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) ، والكورتيزول للترانسكورتين ( CBG ) . المصادر: انظر القالب.
  • v
  • ت
  • هـ
الفعالية النسبية للإستروجينات عند تناولها عن طريق الفم
الإستروجينتلميح عالي التردد : الهبات الساخنةVE Tooltip ظهارة المهبلتلميح أداة UCa : الكالسيوم البوليتلميح حول هرمون FSH : الهرمون المنبه للجريبLH Toolpit الهرمون اللوتينيHDL (البروتين الدهني عالي الكثافة) - C (الكوليسترول)SHBG Tooltip غلوبولين رابط للهرمونات الجنسيةCBG Tooltip Transcortinتلميح أداة AGT : أنجيوتنسينوجينالكبد
إستراديول1.01.01.01.01.01.01.01.01.01.0
إسترون؟؟؟0.30.3؟؟؟؟؟
إستريول0.30.30.10.30.30.2؟؟؟0.67
كبريتات الإسترون؟0.90.90.8–0.90.90.50.90.5–0.71.4–1.50.56–1.7
الإستروجينات المقترنة1.21.52.01.1–1.31.01.53.0–3.21.3–1.55.01.3–4.5
كبريتات الإيكويلين؟؟1.0؟؟6.07.56.07.5؟
إيثينيل إستراديول12015040060–150100400500–600500–6003502.9–5.0
ثنائي إيثيل ستيلبيسترول؟؟؟2.9–3.4؟؟26-2825-37205.7–7.5
المصادر والحواشي
ملاحظات: القيم هي نسب، مع اعتبار الإستراديول معيارًا (أي 1.0). الاختصارات: HF = تخفيف الهبات الساخنة سريريًا . VE = زيادة تكاثر ظهارة المهبل . UCa = انخفاض مستوى الكالسيوم في البول . FSH = تثبيط مستوى الهرمون المنبه للجريب . LH = تثبيط مستوى الهرمون اللوتيني . HDL - C ، SHBG ، CBG ، و AGT = زيادة مستويات هذه البروتينات الكبدية في الدم . الكبد = نسبة التأثيرات الإستروجينية الكبدية إلى التأثيرات الإستروجينية العامة/الجهازية (الهبات الساخنة/ الهرمونات التناسلية ). المصادر: انظر القالب.
  • v
  • ت
  • هـ
فعالية الإستروجينات الفموية [ مصادر البيانات 1 ]
مُجَمَّعالجرعة للاستخدامات المحددة (ملغ عادةً) [ أ ]
ETD [ ب ]EPD [ ب ]MSD [ ب ]MSD [ ج ]OID [ c ]TSD [ ج ]
إستراديول (غير مُجزأ)30≥120–3001206--
إستراديول (ميكروني)6-1260–8014–421-2>5>8
فاليرات الإستراديول6-1260–8014–421-2->8
بنزوات الإستراديول-60–140----
إستريول≥20120–150 [ د ]28–1261-6>5-
سكسينات الإستريول-140–150 [ د ]28–1262-6--
كبريتات الإسترون1260422--
الإستروجينات المقترنة5-1260–808.4–250.625–1.25>3.757.5
إيثينيل إستراديول200 ميكروغرام1-2280 ميكروغرام20-40 ميكروغرام100 ميكروغرام100 ميكروغرام
ميسترانول300 ميكروغرام1.5–3.0300-600 ميكروغرام25-30 ميكروغرام>80 ميكروغرام-
كوينسترول300 ميكروغرام2-4500 ميكروغرام25-50 ميكروغرام--
ميثيل إستراديول-2----
ثنائي إيثيل ستيلبيسترول2.520-30110.5–2.0>53
ثنائي بروبيونات DES-15-30----
دينسترول530-40420.5–4.0--
ثنائي أسيتات دينسترول3-530–60----
هيكسيسترول-70–110----
الكلوروتريازين-أكثر من 100-->48-
ميثيلينستريل-400----
المصادر والحواشي:
  1. ↑ تُعطى الجرعات بالمليغرامات ما لم يُذكر خلاف ذلك.
  2. 1 2 3 يتم تناولها كل أسبوعين إلى ثلاثة أسابيع
  3. 1 2 3 جرعة يومية
  4. 1 2 بجرعات مقسمة، 3 مرات في اليوم؛ تكاثر غير منتظم وغير نمطي.

التأثيرات المضادة للأندروجين والمضادة للغدد التناسلية

مستويات هرمون التستوستيرون لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا، سواءً مع العلاج أو بدونه. [ 118 ] تم إجراء القياسات باستخدام فحص المناعة الإشعاعية المبكر (RIA). [ 118 ] المصدر: شيرر وآخرون (1973). [ 118 ]

يُعدّ الإيثينيل إستراديول مضادًا قويًا للأندروجينات لدى كلٍّ من النساء والرجال. [ 119 ] ويُمارس تأثيراته المضادة للأندروجينات من خلال: 1) تحفيز إنتاج الغلوبولين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) في الكبد ، مما يُقلل من تركيز التستوستيرون الحر، وبالتالي النشط بيولوجيًا، في الدم؛ و2) تثبيط إفراز الهرمون اللوتيني (LH) من الغدة النخامية ، مما يُقلل من إنتاج التستوستيرون من الغدد التناسلية . [ 119 ] [ 120 ] [ 27 ] [ 121 ] تُفيد حبوب منع الحمل التي تحتوي على الإيثينيل إستراديول في علاج الحالات المرتبطة بالأندروجينات ، مثل حب الشباب والشعرانية ، بفضل تأثيراتها المضادة للأندروجينات. [ 119 ] [ 122 ]

وُجد أن حبوب منع الحمل التي تحتوي على إيثينيل إستراديول تُخفّض مستويات التستوستيرون الكلي لدى النساء بنسبة 30% في المتوسط، وتزيد مستويات البروتين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) في الدم بمقدار 3 أضعاف تقريبًا في المتوسط ​​(لكن هذه الزيادة تختلف باختلاف نوع البروجستين، وتتراوح بين 1.5 و5 أضعاف)، وتُخفّض تركيز التستوستيرون الحر بنسبة 60% في المتوسط ​​(تتراوح بين 40 و80%). [ 123 ] [ 57 ] [ 124 ] [ 27 ] ويمكن لحبوب منع الحمل التي تحتوي على جرعات عالية من إيثينيل إستراديول أن تزيد مستويات SHBG لدى النساء بمقدار 5 إلى 10 أضعاف. [ 60 ] وهذا يُشابه الزيادة التي تحدث في مستويات SHBG أثناء الحمل ، والتي تتراوح بين 5 إلى 10 أضعاف . [ 60 ] ونتيجةً لهذه الزيادة الملحوظة في مستويات SHBG، تنخفض مستويات التستوستيرون الحر بشكل كبير أثناء استخدام حبوب منع الحمل التي تحتوي على إيثينيل إستراديول. [ 10 ] في دراسة أُجريت على الرجال، وُجد أن العلاج بجرعة منخفضة نسبيًا من  الإيثينيل إستراديول (20 ميكروغرام/يوم) لمدة خمسة أسابيع يزيد من مستويات البروتين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) في الدم بنسبة 150%، وبسبب الانخفاض المصاحب في مستويات التستوستيرون الحر، زادت مستويات التستوستيرون الكلية في الدم بنسبة 50% (عن طريق زيادة إنتاج التستوستيرون في الغدد التناسلية نتيجة انخفاض التغذية الراجعة السلبية للأندروجينات على محور الغدة النخامية-الوطائية-التناسلية ). [ 120 ] يُعد تحفيز إنتاج البروتين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) في الكبد بواسطة الإيثينيل إستراديول أقوى بكثير من تحفيزه بواسطة أنواع الإستروجين الأخرى مثل الإستراديول، وذلك بسبب مقاومة الإيثينيل إستراديول العالية للتثبيط في الكبد، وبالتالي تأثيراته غير المتناسبة في هذا الجزء من الجسم. [ 8 ] [ 10 ] [ 125 ]

الإستروجينات هي مضادات موجهات الغدد التناسلية ، وهي قادرة على تثبيط إفراز هرمون LH وهرمون FSH من الغدة النخامية، وبالتالي تثبيط إنتاج هرمون التستوستيرون في الغدد التناسلية. [ 126 ] [ 127 ] يمكن للعلاج بجرعات عالية من الإستروجين ، بما في ذلك الإيثينيل إستراديول، أن يثبط مستويات التستوستيرون لدى الرجال بنسبة تصل إلى 95%، أو إلى مستويات مماثلة لمستويات النساء المخصيات. [ 128 ] [ 126 ] [ 127 ] تتراوح جرعة الإيثينيل إستراديول المطلوبة لاستخدامها كجزء من العلاج الهرموني للنساء المتحولات جنسيًا قبل الجراحة بين 50 و100  ميكروغرام/يوم. [ 129 ] ترتبط هذه الجرعة العالية بارتفاع معدل الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية، خاصةً لدى من تجاوزوا سن الأربعين  ، ولذلك يُنصح بتجنب استخدامها. [ 129 ] تتراوح جرعة الإيثينيل إستراديول المستخدمة في علاج سرطان البروستاتا لدى الرجال بين 150 و1000  ميكروغرام/يوم (0.15-1.0  ملغ/يوم). [ 9 ] [ 130 ] وقد وُجد أن جرعة 50  ميكروغرام من الإيثينيل إستراديول مرتين يوميًا (100  ميكروغرام/يوم إجمالًا) تُثبّط مستويات التستوستيرون لدى الرجال بنفس فعالية 3  ملغ/يوم من ثنائي إيثيل ستيلبيسترول عن طريق الفم ، وهي أقل جرعة من ثنائي إيثيل ستيلبيسترول مطلوبة لتثبيط مستويات التستوستيرون باستمرار إلى مستوى الخصاء. [ 131 ] تبلغ جرعة الإيثينيل إستراديول المُثبّطة للإباضة، عند استخدامه بمفرده دون دمجه مع البروجستين لدى النساء، 100  ميكروغرام/يوم. [ 132 ] [ 133 ] مع ذلك، وُجد أن فعاليته في تثبيط الإباضة تتراوح بين 75 و90% عند جرعة 20  ميكروغرام/يوم، وتصل إلى 97 أو 98% عند جرعة 50  ميكروغرام/يوم. [ 134 ] [ 135 ] [ 136 ] [ 137 ] وفي دراسة أخرى، حدثت الإباضة لدى 25.2% من النساء عند جرعة إيثينيل إستراديول 50  ميكروغرام/يوم. [ 138 ]

تُظهر الجرعات المنخفضة من الإيثينيل إستراديول أيضًا تأثيرات مضادة للغدد التناسلية ملحوظة. [ 129 ]  وُصفت جرعة "منخفضة جدًا" تبلغ 15 ميكروغرام/يوم من الإيثينيل إستراديول بأنها الكمية "الحدية" اللازمة لكبح مستويات الهرمون اللوتيني (LH) والتستوستيرون لدى الرجال، ووجدت دراسة أن مستويات الهرمون اللوتيني والتستوستيرون تُكبح "بشكل موثوق" لدى الرجال بجرعة 30  ميكروغرام/يوم من الإيثينيل إستراديول. [ 9 ] مع ذلك، وجدت دراسات سريرية أخرى أن جرعة 20  ميكروغرام/يوم من الإيثينيل إستراديول تزيد مستويات التستوستيرون بنسبة 50% لدى الرجال (كما ذُكر أعلاه) [ 120 ] وأن جرعات 32  ميكروغرام/يوم و42  ميكروغرام/يوم من الإيثينيل إستراديول تكبح مستويات الهرمون المنبه للجريب (FSH) لدى الرجال، لكنها لا تؤثر بشكل ملحوظ على مستويات الهرمون اللوتيني. [ 9 ] لوحظ انخفاضٌ ملحوظٌ في مستويات هرمون التستوستيرون لدى الرجال بعد تناولهم يوميًا حبوب منع الحمل المركبة التي تحتوي على 50  ميكروغرامًا من الإيثينيل إستراديول و0.5  ملغ من النورجيستريل لمدة 9  أيام. [ 9 ] ومع ذلك، كشفت الدراسات أن البروجستين هو المكون الأكثر أهمية المسؤول عن انخفاض مستويات التستوستيرون. [ 9 ] وبناءً على ذلك، فإن مكون البروجستين في حبوب منع الحمل المركبة هو المسؤول بشكل أساسي عن تثبيط الإباضة لدى النساء. [ 9 ] وُجد أن مزيجًا من 20  ميكروغرامًا/يومًا من الإيثينيل إستراديول و10  ملغ/يومًا من ميثيل تستوستيرون يُثبط إفراز الهرمون المنبه للجريب (FSH) لدى الرجال بدرجة كافية لوقف تكوين الحيوانات المنوية . [ 9 ] وقد وجدت الدراسات التي أُجريت على النساء أن 50  ميكروغرامًا/يومًا من الإيثينيل إستراديول يُثبط مستويات كل من الهرمون اللوتيني (LH) والهرمون المنبه للجريب (FSH) بنسبة 70% تقريبًا لدى النساء بعد انقطاع الطمث. [ 98 ]

إضافةً إلى تأثيراته المضادة للغدد التناسلية، يُمكن للإيثينيل إستراديول أن يُثبّط إنتاج الأندروجينات من الغدد الكظرية بشكلٍ ملحوظ عند التركيزات العالية. [ 9 ] [ 139 ] [ 140 ] وجدت إحدى الدراسات أن العلاج بجرعة عالية من  الإيثينيل إستراديول (100 ميكروغرام/يوم) يُثبّط مستويات الأندروجينات في الدورة الدموية بنسبة تتراوح بين 27 و48% لدى النساء المتحولات جنسيًا. [ 9 ] [ 139 ] [ 140 ] قد يُساهم هذا أيضًا في تثبيط مستويات الأندروجينات بواسطة الإستروجينات. [ 9 ] [ 139 ] [ 140 ]

تأثيرات على تخليق البروتين في الكبد

يُحدث الإيثينيل إستراديول تأثيرات ملحوظة على تخليق بروتينات الكبد ، حتى عند الجرعات المنخفضة وبغض النظر عن طريقة الإعطاء . [ 9 ] [ 8 ] وتتوسط هذه التأثيرات فعاليته الإستروجينية. [ 9 ] [ 8 ] يزيد الدواء، بشكل متناسب مع الجرعة، من مستويات البروتين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG)، والغلوبولين الرابط للكورتيكوستيرويد (CBG)، والغلوبولين الرابط للثيروكسين (TBG) في الدم، كما يؤثر على مجموعة واسعة من بروتينات الكبد الأخرى. [ 9 ] [ 8 ] يؤثر الإيثينيل إستراديول على مستويات الدهون الثلاثية بجرعة منخفضة تصل إلى 1  ميكروغرام/يوم، وعلى مستويات الكوليسترول الضار (LDL) والكوليسترول النافع (HDL) بجرعة منخفضة تصل إلى 2.5 ميكروغرام/يوم. [ 141 ] يؤثر الإيثينيل إستراديول على العديد من بروتينات الكبد بجرعة منخفضة تصل إلى 5 ميكروغرام/يوم. [ 9 ] عند تناول جرعات تزيد عن 20 ميكروغرام/يوم، تتضاءل التأثيرات الإضافية للإيثينيل إستراديول على تخليق البروتين في الكبد بشكل مستمر. [ 9 ]   

وُجد أن جرعة 5  ميكروغرام/يوم من الإيثينيل إستراديول تزيد مستويات البروتين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) بنسبة 100% لدى النساء بعد انقطاع الطمث، بينما  تزيد جرعة 20 ميكروغرام/يوم من الإيثينيل إستراديول مستوياته بنسبة 200%. [ 9 ] تعمل الأندروجينات على خفض إنتاج البروتين الرابط للهرمونات الجنسية في الكبد، وقد وُجد أنها تُعاكس تأثيرات الإيثينيل إستراديول على مستويات هذا البروتين. [ 9 ] يكتسب هذا الأمر أهمية خاصة عند الأخذ في الاعتبار أن العديد من البروجستينات المستخدمة في موانع الحمل الفموية المركبة لها درجات متفاوتة من النشاط الأندروجيني الضعيف. [ 9 ] يؤدي الجمع بين 20  ميكروغرام/يوم من الإيثينيل إستراديول و0.25  ملغ/يوم من الليفونورجيستريل ، وهو بروجستين ذو فعالية أندروجينية عالية نسبيًا، إلى خفض مستويات البروتين الرابط للهرمونات الجنسية بنسبة 50%. لا يؤثر تناول 30  ميكروغرام/يوم من الإيثينيل إستراديول و0.25 ملغ/يوم من الليفونورجيستريل على مستويات SHBG؛ بينما يزيد تناول 30 ميكروغرام/يوم من الإيثينيل إستراديول و0.15 ملغ/يوم من الليفونورجيستريل من مستويات SHBG بنسبة 30%؛ وتزيد موانع الحمل الفموية المركبة ثلاثية المراحل التي تحتوي على الإيثينيل إستراديول والليفونورجيستريل من مستويات SHBG بنسبة 100 إلى 150%. [ 9 ] يؤدي الجمع بين 30 ميكروغرام/يوم من الإيثينيل إستراديول و150 ميكروغرام/يوم من الديسوجيستريل ، وهو بروجستين ذو تأثير أندروجيني أضعف نسبيًا من الليفونورجيستريل، إلى زيادة مستويات البروتين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) بنسبة 200%، بينما يؤدي الجمع بين 35 ميكروغرام/يوم من الإيثينيل إستراديول و2 ملليغرام/يوم من أسيتات السيبروتيرون ، وهو بروجستين ذو فعالية مضادة للأندروجين قوية ، إلى زيادة مستويات البروتين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) بنسبة 400%. [ 9 ] وبذلك، فإن نوع وجرعة البروجستين الموجود في موانع الحمل الفموية المركبة يُعدّلان بشكل كبير من تأثيرات الإيثينيل إستراديول على مستويات البروتين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG). [ 9 ]       

 وُجد أن جرعة 10 ميكروغرام/يوم من الإيثينيل إستراديول تزيد مستويات بروتين رابط الكورتيكوستيرويد (CBG) بنسبة 50%، بينما  تزيد جرعة 20 ميكروغرام/يوم من الإيثينيل إستراديول مستوياته بنسبة 100%. [ 9 ] لا تؤثر البروجستينات المشتقة من البروجسترون على مستويات بروتين رابط الكورتيكوستيرويد، بينما يكون تأثير البروجستينات الأندروجينية، مثل مشتقات 19-نورتستوستيرون، ضعيفًا جدًا على مستويات هذا البروتين. [ 9 ] قد تزيد موانع الحمل الفموية المركبة مستويات بروتين رابط الكورتيكوستيرويد بنسبة تتراوح بين 100 و150%. [ 9 ] وُجد أن جرعة 5  ميكروغرام/يوم من الإيثينيل إستراديول تزيد مستويات بروتين رابط الثيروكسين (TBG) بنسبة 40%، بينما  تزيد جرعة 20 ميكروغرام/يوم من الإيثينيل إستراديول مستوياته بنسبة 60%. [ 9 ] لا تؤثر البروجستينات المشتقة من البروجسترون على مستويات بروتين رابط الثيروكسين (TBG)، بينما قد تُخفض البروجستينات ذات النشاط الأندروجيني مستويات هذا البروتين. [ 9 ] وقد وُجد أن مزيجًا من 30  ميكروغرام/يوم من الإيثينيل إستراديول و1  ملليغرام/يوم من النوريثيستيرون ، وهو بروجستين أندروجيني متوسط ​​التأثير، يزيد مستويات بروتين رابط الثيروكسين بنسبة 50 إلى 70%، بينما يزيد مزيج 30  ميكروغرام/يوم من الإيثينيل إستراديول و150  ميكروغرام/يوم من الديسوجيستريل هذه المستويات بنسبة 100%. [ 9 ]

التأثيرات على مستويات هرمونات الغدة النخامية

تنظم هرمونات الإستروجين بشكل مباشر التعبير عن هرمون الأوكسيتوسين الذي تفرزه الغدة النخامية ، وذلك عبر عنصر استجابة الإستروجين (ERE) الموجود في الجين المشفر لهذا الهرمون. [ 142 ] [ 143 ] وقد وُجد أنها تزيد من إفراز الأوكسيتوسين، وكذلك من التعبير عن مستقبلاته ، مستقبل الأوكسيتوسين ، في الدماغ . [ 144 ] وفي النساء، وُجد أن جرعة واحدة من الإيثينيل إستراديول كافية لزيادة تركيز الأوكسيتوسين في الدم. [ 145 ] [ 146 ] [ 147 ] [ 148 ] وفي إحدى الدراسات، أدت جرعة فموية واحدة مقدارها 1 ملغ من الإيثينيل إستراديول إلى زيادة مستويات الأوكسيتوسين بمقدار 1.9 ضعف، من حوالي 2.4 بيكوغرام/مل إلى حوالي 4.4 بيكوغرام/مل، لدى نساء يتمتعن بصحة جيدة. [ 145 ] [ 147 ] بدأت مستويات الأوكسيتوسين بالارتفاع بعد 12 ساعة من تناول الجرعة، وبلغت ذروتها بين 18 و36 ساعة، ثم بدأت بالانخفاض بعد 42 ساعة. [ 145 ] [ 147 ] في دراسة أخرى، أدت جرعة 100 ميكروغرام من ميسترانول ، وهو دواء أولي للإيثينيل إستراديول، إلى زيادة مستويات الأوكسيتوسين بمقدار 1.7 ضعف، من حوالي 2.0 بيكوغرام/مل إلى 3.5 بيكوغرام/مل، حيث ارتفعت المستويات بعد 12 ساعة من تناول الجرعة، واستقرت بين 12 و36 ساعة، ثم بدأت بالانخفاض بعد 48 ساعة. [ 145 ] [ 148 ] كما أفادت دراسات أخرى بزيادة مستويات الأوكسيتوسين مع الإيثينيل إستراديول أو ميسترانول. [ 145 ] [ 149 ] [ 150 ] [ 151 ] [ 152 ] يجري دراسة الإيثينيل إستراديول كاختبار تحفيزي محتمل لتشخيص نقص الأوكسيتوسين ، على سبيل المثال لدى الأشخاص الذين يعانون من نقص الفازوبريسين الأرجينيني (داء السكري الكاذب المركزي). [ 145 ] [ 153 ]            

الاختلافات عن الإستراديول

تغيرات في مستويات البروتينات الحساسة للإستروجين بعد العلاج بالإستراديول الفموي أو الإيثينيل إستراديول الفموي لدى النساء بعد انقطاع الطمث. [ 64 ] [ 65 ] يُعدّ FSH بروتينًا نخاميًا ويمثل التأثير الإستروجيني العام/الجهازي، بينما يُعدّ كل من SHBG و PZP (بروتين منطقة الحمل) بروتينات كبدية ويمثلان التأثير الإستروجيني الكبدي. [ 64 ] [ 65 ]
مستويات البروتين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) لدى الرجال الذين خضعوا لـ: 1) حقنة عضلية من 320 ملغ من فوسفات بولي إستراديول مرة كل 4 أسابيع فقط؛ 2) مزيج من حقنة عضلية من 80 ملغ من فوسفات بولي إستراديول مرة كل 4 أسابيع بالإضافة إلى 150 ميكروغرام/يوم من إيثينيل إستراديول عن طريق الفم؛ 3) استئصال الخصية فقط. [ 63 ]

يُظهر الإيثينيل إستراديول تأثيرات قوية وغير متناسبة على تخليق البروتين في الكبد مقارنةً بالإستراديول. [ 8 ] يُعبّر الكبد والرحم عن إنزيم 17β-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز (17β-HSD)، ويعمل هذا الإنزيم على تعطيل الإستراديول وكبح فعاليته في هذه الأنسجة عن طريق تحويله عكسيًا إلى الإسترون، وهو هرمون إستروجيني أقل فعالية بكثير ( يمتلك حوالي 4% من النشاط الإستروجيني للإستراديول). [ 8 ] على عكس الإستراديول، تمنع مجموعة 17α-إيثينيل في الإيثينيل إستراديول أكسدة ذرة الكربون C17β في الإيثينيل إستراديول بواسطة إنزيم 17β-HSD، ولهذا السبب، لا يتم تعطيل الإيثينيل إستراديول في هذه الأنسجة، ويتمتع بنشاط إستروجيني نسبي أقوى بكثير فيها. [ 8 ] [ 154 ] [ 11 ] هذه هي آلية التأثيرات القوية غير المتناسبة للإيثينيل إستراديول على إنتاج البروتين الكبدي، [ 8 ] [ 154 ] مما يؤدي إلى زيادة كبيرة في حجم التأثير على الخثار الوريدي ومخاطر القلب والأوعية الدموية مقارنةً بالإستراديول. [ 155 ]

من جهة أخرى، ونظرًا لفقدان تثبيط الإيثينيل إستراديول بواسطة إنزيم 17β-HSD في بطانة الرحم، يكون الإيثينيل إستراديول أكثر فعالية نسبيًا من الإستراديول في بطانة الرحم، ولهذا السبب، يرتبط بانخفاض ملحوظ في حدوث النزيف المهبلي والتبقيع . [ 8 ] ويتجلى ذلك بوضوح في حالة العلاج المركب بالإستروجين والبروجستيرون (كما هو الحال في موانع الحمل الفموية المركبة أو العلاج الهرموني البديل لانقطاع الطمث)، حيث يحفز البروجستيرون التعبير عن إنزيم 17β-HSD في بطانة الرحم. [ 8 ] ويُعد انخفاض النزيف المهبلي والتبقيع مع الإيثينيل إستراديول أحد الأسباب الرئيسية لاستخدامه في موانع الحمل الفموية المركبة بدلًا من الإستراديول، [ 3 ] على الرغم من احتمالية انخفاض مستوى سلامته (المتعلقة بآثاره الجانبية على تخليق البروتين الكبدي وزيادة احتمالية الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية). [ 156 ]

وُجد أن للإيثينيل إستراديول تأثيرات غير متناسبة على تخليق البروتين في الكبد وخطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية، بغض النظر عن طريقة الإعطاء، سواءً كانت فموية أو عبر الجلد أو مهبلية، مما يشير إلى أن استخدام الحقن بدلاً من الإعطاء الفموي لا يؤدي إلى تأثيرات كبدية متناسبة للإيثينيل إستراديول مقارنةً بتأثيراته غير الكبدية. [ 154 ] [ 9 ] ومع ذلك، فإن فعالية الإيثينيل إستراديول على تخليق البروتين في الكبد تنخفض في جميع الأحوال عند إعطائه عن طريق الحقن. [ 9 ] وقد وُجد أن جرعة 10  ميكروغرام/يوم من الإيثينيل إستراديول المهبلي تعادل جرعة 50  ميكروغرام من الإيثينيل إستراديول الفموي من حيث التأثيرات على تخليق البروتين في الكبد، مثل تحفيز إنتاج البروتين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) في الكبد. [ ٩ ] وبناءً على ذلك، وُجد أن الإيثينيل إستراديول المُعطى عن طريق الحقن، والذي يتجاوز المرور الأول عبر الكبد الذي يحدث مع الإيثينيل إستراديول المُعطى عن طريق الفم، له تأثير أقل بخمسة أضعاف على تخليق بروتين الكبد من حيث الوزن مقارنةً بالإيثينيل إستراديول المُعطى عن طريق الفم. [ ٩ ] وعلى النقيض من الإيثينيل إستراديول والإستراديول المُعطى عن طريق الفم، يُظهر الإستراديول المُعطى عبر الجلد تأثيرات ضئيلة أو معدومة على تخليق بروتين الكبد عند الجرعات النموذجية لانقطاع الطمث. [ ٨ ]

مقارنة بين الإستراديول والإيثينيل إستراديول
حدودإستراديولإيثينيل إستراديول
ER Tooltip تقارب مستقبلات هرمون الاستروجين1 × 10 10 م -12–5 × 10 11 مول -1
الاحتفاظ بالطاقة6-8 ساعات24 ساعة
نصف عمر الإزالة90 دقيقة7 ساعات
ركيزة لإنزيم 17β-HSD (تلميح: 17β-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز )؟نعملا
مرتبط بـ SHBG (تلميح: غلوبولين رابط للهرمونات الجنسية ؟)نعملا
الفعالية النسبية للكبد عن طريق الفم1حوالي 500–1500
القدرة النسبية للغدة النخامية عن طريق الفم1200
المصادر: [ 64 ]

الحركية الدوائية

امتصاص

مستويات الإيثينيل إستراديول أثناء الصيام أو مع وجبة غنية بالدهون بعد تناول أقراص تحتوي على جرعة فموية واحدة من 20  ميكروغرام من الإيثينيل إستراديول و2  ملغ من أسيتات النوريثيستيرون لدى النساء. [ 157 ] [ 8 ]

تبلغ التوافر الحيوي للإيثينيل إستراديول عند تناوله عن طريق الفم 45% في المتوسط، مع نطاق واسع يتراوح بين 20% و74% (وإن كان الأكثر شيوعًا بين 38% و48%)، ويعزى ذلك إلى التباين الكبير بين الأفراد . [ 10 ] [ 4 ] على الرغم من انخفاضه نسبيًا، إلا أن التوافر الحيوي للإيثينيل إستراديول عند تناوله عن طريق الفم أعلى بكثير من التوافر الحيوي للإستراديول المُجزأ (5%). [ 2 ] [ 10 ] بعد تناول جرعة واحدة مقدارها 20 ميكروغرام من الإيثينيل إستراديول مع 2 ملغ من أسيتات النوريثيستيرون لدى النساء بعد انقطاع الطمث، وُجد أن تركيز الإيثينيل إستراديول يصل إلى حد أقصى قدره 50 بيكوغرام/مل في غضون 1.5 ساعة في المتوسط . [ 8 ] بعد الجرعة الأولى، تزداد مستويات الإيثينيل إستراديول بشكل عام بنحو 50% حتى الوصول إلى تركيزات ثابتة . [ 8 ] [ 157 ] يتم الوصول إلى حالة الاستقرار بعد أسبوع واحد من الإعطاء اليومي. [ 9 ] للمقارنة، يبلغ متوسط ​​ذروة مستويات الإستراديول التي يتم تحقيقها باستخدام 2 ملغ من الإستراديول المُجزأ أو فاليرات الإستراديول 40 بيكوغرام/مل بعد الجرعة الأولى و80 بيكوغرام/مل بعد ثلاثة أسابيع من الإعطاء. [ 8 ] تقع هذه التركيزات القصوى للإستراديول في نفس نطاق تركيزات الإيثينيل إستراديول الناتجة عن جرعة فموية من الإيثينيل إستراديول أقل بمقدار 100 مرة من حيث الوزن، وهو ما يتوافق مع زيادة فعالية الإيثينيل إستراديول عند تناوله عن طريق الفم بمقدار 100 ضعف تقريبًا مقارنةً بالإستراديول. [ 94 ] [ 8 ] ونظرًا للتفاوت الكبير بين الأفراد في التوافر الحيوي للإيثينيل إستراديول عند تناوله عن طريق الفم، يوجد تفاوت كبير بين الأفراد في مستويات الإيثينيل إستراديول. [ 8 ] [ 158 ] وُجد أن جرعة 50 ميكروغرام/يوم من الإيثينيل إستراديول تُحقق نطاقًا واسعًا من مستويات الإيثينيل إستراديول في الدم يتراوح بين 100 و2000 بيكوغرام/مل. [ 159 ] [ 158 ] كما وُجد أن تناول الإيثينيل إستراديول مع وجبة غنية بالدهون يُقلل بشكل ملحوظ من ذروة تركيزه. [ 157 ] [ 8 ]          

تكون مستويات الإيثينيل إستراديول بعد جرعة واحدة مقدارها 50  ميكروغرام عن طريق الحقن الوريدي أعلى بعدة مرات من مستوياته بعد  جرعة واحدة مقدارها 50 ملليغرام تُعطى عن طريق الفم. [ 159 ] وبغض النظر عن اختلاف المستويات، فإن مسار التخلص منه متشابه في كلتا الطريقتين. [ 159 ]

قد توجد اختلافات بين الجنسين في الحركية الدوائية للإيثينيل إستراديول، بحيث قد يكون للإيثينيل إستراديول فعالية فموية أكبر لدى النساء مقارنةً بالرجال. [ 9 ] وجدت دراسة أن تناول مزيج من 60  ميكروغرام/يوم من الإيثينيل إستراديول و0.25  ملغ/يوم من الليفونورجيستريل لدى النساء والرجال أدى إلى بلوغ مستويات ذروة الإيثينيل إستراديول 495  بيكوغرام/مل و251  بيكوغرام/مل على التوالي، ومساحة تحت منحنى تركيز الإيثينيل إستراديول 6.216  بيكوغرام/مل/ساعة و2.850  بيكوغرام/مل/ساعة على التوالي، ونصف عمر إطراح 16.5  ساعة و10.2  ساعة على التوالي. [ 9 ] وقد أشير إلى أن هذه الظاهرة قد تمثل "آلية حماية" لدى الذكور ضد التعرض البيئي للإستروجين . [ 9 ]

توزيع

تبلغ نسبة ارتباط إيثينيل إستراديول ببروتينات البلازما 97 إلى 98%، ويرتبط بشكل شبه حصري بالألبومين . [ 5 ] [ 8 ] [ 10 ] [ 160 ] على عكس الإستراديول، الذي يرتبط بقوة عالية ببروتين SHBG، فإن إيثينيل إستراديول لديه ألفة منخفضة جدًا لهذا البروتين، حوالي 2% من ألفة الإستراديول، وبالتالي لا يرتبط به بشكل ملحوظ. [ 161 ]

الاسْتِقْلاب

نظراً لارتفاع معدل استقلاب الإيثينيل إستراديول عند مروره الأول في الأمعاء والكبد ، فإن 1% فقط من الجرعة الفموية منه تصل إلى الدورة الدموية على شكل إيثينيل إستراديول نفسه. [ 8 ] خلال عملية الاستقلاب عند المرور الأول، يخضع الإيثينيل إستراديول لعملية اقتران واسعة النطاق عبر الاقتران بالجلوكورونيد والكبرتة ، مُنتجاً جلوكورونيدات الإيثينيل إستراديول وكبريتات الإيثينيل إستراديول (كبريتات الإيثينيل إستراديول)، وهما مركبان غير نشطين هرمونياً، وتكون مستويات كبريتات الإيثينيل إستراديول في الدورة الدموية أعلى من مستويات الإيثينيل إستراديول بمقدار يتراوح بين 6 و22 ضعفاً. [ 8 ] [ 4 ] وللمقارنة، عند تناول 2  ملغ من الإستراديول المُجزأ فموياً، تكون مستويات الإسترون وكبريتات الإسترون أعلى من مستويات الإستراديول بمقدار يتراوح بين 4 و6 أضعاف و200 ضعف على التوالي. [ ٨ ] على عكس الإستراديول، فإن الإيثينيل إستراديول، بسبب الإعاقة الفراغية لمجموعة الإيثينيل C17α، لا يتم استقلابه أو تعطيله بواسطة إنزيم 17β-HSD، [ ١١ ] وهذا هو العامل الرئيسي المسؤول عن زيادة فعالية الإيثينيل إستراديول الفموي بشكل كبير مقارنةً بالإستراديول الفموي. [ ٨ ] كما أن الإيثينيل إستراديول لا يتم استقلابه إلى إستراديول. [ ١٦٢ ]

إلى جانب اقترانه بالكبريتات، يُستقلب الإيثينيل إستراديول بشكل رئيسي عن طريق الهيدروكسيل إلى إستروجينات الكاتيكول . [ 8 ] ويتم ذلك بشكل أساسي عن طريق الهيدروكسيل في الموضع 2 إلى 2-هيدروكسي-إيثينيل إستراديول، والذي يحفزه بشكل أساسي إنزيم CYP3A4 . [ 10 ] كما تم الإبلاغ عن هيدروكسيل الإيثينيل إستراديول في المواضع C4 وC6α وC16β إلى 4- و6α- و16β-هيدروكسي-إيثينيل إستراديول، ولكن يبدو أن مساهمته في استقلابه ضئيلة. [ 10 ] ويتكون 2- و4-ميثوكسي-إيثينيل إستراديول أيضًا عن طريق تحويل 2- و4-هيدروكسي-إيثينيل إستراديول بواسطة إنزيم ناقل ميثيل الكاتيكول O. [ ٨ ] على عكس الإستراديول، لا تحدث عملية الهيدروكسيل في الموضع ١٦α مع إيثينيل إستراديول، وذلك بسبب الإعاقة الفراغية التي تُسببها مجموعة الإيثينيل في الموضع C١٧α. [ ١٠ ] [ ٨ ] تُعدّ عملية إيثينيل إستراديول غير قابلة للانعكاس إلى حد كبير، ولذلك لا يتم استقلاب إيثينيل إستراديول إلى إستراديول، على عكس إسترات الإستراديول . [ ٨ ] وجدت إحدى المراجعات أن نطاق عمر النصف المُبلغ عنه لإيثينيل إستراديول في الأدبيات العلمية يتراوح بين ١٣.١ و ٢٧.٠ ساعة. [ ٢ ] وذكرت مراجعة أخرى أن عمر النصف لإيثينيل إستراديول يتراوح بين ١٠ و ٢٠ ساعة. [ ١٠ ] ومع ذلك، فقد ذكرت مصادر أخرى أن عمر النصف لإيثينيل إستراديول قد يصل إلى ٧ ساعات [ ١١ ] وقد يصل إلى ٣٦ ساعة. [ 7 ]

على عكس الإستراديول، الذي يشهد ارتفاعًا سريعًا في مستوياته ويبقى مرتفعًا في منحنى يشبه الهضبة لعدة ساعات، تنخفض مستويات الإيثينيل إستراديول بسرعة بعد بلوغها ذروتها. [ 8 ] يُعتقد أن هذا يعود إلى إمكانية تحويل الإسترون وكبريتات الإسترون بشكل عكسي إلى إستراديول، حيث يعملان كمخزون خامل هرمونيًا للإستراديول، بينما يكون مخزون كبريتات الإيثينيل إستراديول للإيثينيل إستراديول أصغر بكثير بالمقارنة. [ 8 ] [ 4 ] على أي حال، وبسبب تكوّن كبريتات الإيثينيل إستراديول، فإن إعادة التدوير المعوي الكبدي تُشارك في حركية الإيثينيل إستراديول الدوائية بشكل مشابه للإستراديول، وإن كان بدرجة أقل. [ ٨ ] [ ١٦٣ ] يبدو أن مساهمة إعادة التدوير المعوي الكبدي في إجمالي مستويات الإيثينيل إستراديول في الدورة الدموية تتراوح بين ١٢ و٢٠٪ أو أقل، ولا تُلاحظ هذه النسبة باستمرار. [ ٩ ] [ ١٦٣ ] غالبًا ما تُلاحظ ذروة ثانوية في مستويات الإيثينيل إستراديول بعد ١٠ إلى ١٤  ساعة من تناوله عن طريق الفم. [ ١٦٣ ]

يُثبّط الإيثينيل إستراديول، بعد تكوينه التأكسدي لمستقلب شديد التفاعل ، إنزيمات السيتوكروم P450 المشاركة في استقلابه بشكلٍ لا رجعة فيه، وقد يُسهم ذلك في زيادة فعالية الإيثينيل إستراديول مقارنةً بالإستراديول. [ 8 ] في الواقع، يُقال إن للإيثينيل إستراديول تأثيرًا ملحوظًا على استقلاب الكبد، وهذا أحد الأسباب، من بين أسباب أخرى، التي تجعل الإستروجينات الطبيعية مثل الإستراديول مُفضّلة. [ 160 ] وقد لوحظ تراكم الإيثينيل إستراديول بمقدار الضعف عند استخدام حبوب منع الحمل المركبة المحتوية على الإيثينيل إستراديول بعد عام واحد من العلاج. [ 163 ] 

الاستبعاد

يتم التخلص من الإيثينيل إستراديول بنسبة 62٪ في البراز و 38٪ في البول . [ 10 ]

كيمياء

إيثينيل إستراديول، المعروف أيضًا باسم 17α-إيثينيل إستراديول أو 17α-إيثينيلسترا-1،3،5(10)-ترايين-3،17β-ديول، هو ستيرويد إستران اصطناعي ومشتق من الإستراديول مع استبدال إيثينيل في الموضع C17α. [ 1 ] [ 164 ] إن عملية 17α-إيثينيلية الإستراديول لإنشاء إيثينيل إستراديول مماثلة لعملية 17α-استبدال التستوستيرون لصنع مشتقات التستوستيرون مثل البروجستينات 17α-إيثينيلية مثل إيثيستيرون (17α-إيثينيل تستوستيرون) ونوريثيستيرون (17α-إيثينيل-19-نورتستوستيرون) بالإضافة إلى الأندروجينات 17α-ألكيلية / الستيرويدات الابتنائية مثل ميثيل تستوستيرون (17α-ميثيل تستوستيرون).

النظائر

توجد عدة مشتقات من الإيثينيل إستراديول. [ 1 ] [ 164 ] تشمل هذه المشتقات: ميسترانول (إيثينيل إستراديول 3-ميثيل إيثر)، وكوينسترول (إيثينيل إستراديول 3-سيكلوبنتيل إيثر)، وإيثينيل إستراديول سلفونات (إيثينيل إستراديول 3-أيزوبروبيل سلفونات)، وموكسيسترول (11β-ميثوكسي-إيثينيل إستراديول). [ 1 ] [ 164 ] [ 9 ] تُعدّ المركبات الثلاثة الأولى طليعة دوائية للإيثينيل إستراديول، بينما لا يُعدّ المركب الأخير كذلك. [ 9 ] كما توجد بعض نظائر الإيثينيل إستراديول ذات استبدالات أخرى في الموضع C17α. [ 1 ] [ 164 ] تشمل الأمثلة مشتقات الإستراديول ، مثل ميثيل إستراديول (17α-ميثيل إستراديول) وإيثيل إستراديول (17α-إيثيل إستراديول)، ومشتقات الإستريول ، مثل إيثينيل إستريول (17α-إيثينيل إستريول) ونيل إستريول (17α-إيثينيل إستريول 3-سيكلوبنتيل إيثر). [ 1 ] [ 164 ] تشمل نظائر الأندروستان للإيثينيل إستراديول، ذات النشاط الإستروجيني الضعيف وإن كان ملحوظًا، إيثينيل أندروستينيديول (17α-إيثينيل-5-أندروستينيديول)، و17α-إيثينيل-3β-أندروستانيديول ، و 17α-إيثينيل-3α-أندروستانيديول ، وميثاندريول (17α-ميثيل-5-أندروستينيديول).

تاريخ

كان إيثينيل إستراديول أول إستروجين اصطناعي يُؤخذ عن طريق الفم، وقد وصفه هانز هيرلوف إينهوفن ووالتر هولويغ من شركة شيرينغ إيه جي في برلين عام 1938. [165] [166] [167] [168 ] [ 169 ] حصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ( FDA ) في يونيو 1943 ، وسوّقته شركة شيرينغ تحت الاسم التجاري إستينيل. [ 14 ] سحبت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية موافقتها على إستينيل اعتبارًا من 4 يونيو 2004 بناءً على طلب شركة شيرينغ ، التي كانت قد أوقفت تسويقه. [ 170 ]

لم يتم إدخال الإيثينيل إستراديول مطلقًا للاستخدام عن طريق الحقن العضلي . [ 171 ]

استُخدم الإيثينيل إستراديول لأول مرة في موانع الحمل الفموية المركبة، كبديل للميسترانول ، في عام 1964، وبعد ذلك بوقت قصير حل محل الميسترانول في موانع الحمل الفموية المركبة. [ 15 ]

احتوت موانع الحمل الفموية المركبة المبكرة على 40 إلى 100  ميكروغرام/يوم من الإيثينيل إستراديول و50 إلى 150  ميكروغرام/يوم من الميسترانول. [ 172 ] [ 173 ]

المجتمع والثقافة

الأسماء العامة

إيثينيل إستراديول هو الاسم العام الإنجليزي للدواء، وله أيضًا الأسماء التالية: INN ( الاسم الدولي غير المسجل الملكية) ، USAN (الاسم المعتمد في الولايات المتحدة) ، BAN (الاسم المعتمد في بريطانيا) ، و JAN (الاسم المقبول في اليابان) . [ 174 ] [ 1 ] [ 175 ] [ 164 ] وقد كُتب أيضًا بأشكال مختلفة مثل: ethynylestradiol ، وethynyloestradiol ، و ethinyloestradiol (جميعها بنفس النطق)، وكان الأخير هو الاسم المعتمد في بريطانيا (BAN) قبل أن يتم تغييره لاحقًا. [ 174 ] [ 1 ] [ 164 ] بالإضافة إلى ذلك، غالبًا ما تُضاف مسافة إلى اسم إيثينيل إستراديول، فيُكتب أحيانًا ethinyl estradiol (وكذلك بعض الصيغ الأخرى)، وهذا هو اسمه في دستور الأدوية الأمريكي (USP ). [ 174 ] [ 164 ] الاسم العام للإيثينيل إستراديول في الفرنسية ورمزه في تلميح DCF (Dénomination Commune Française) هو éthinylestradiol ، وفي الإسبانية هو etinilestradiol ، وفي الإيطالية ورمزه في تلميح DCIT ( Denominazione Comune Italiana) هو etinilestradiolo ، وفي اللاتينية هو ethinylestradiolum . [ 174 ] [ 164 ]

غالباً ما يتم اختصار اسم الدواء إلى EE أو EE2 في الأدبيات الطبية .

أسماء العلامات التجارية

تم تسويق الإيثينيل إستراديول كدواء فموي مستقل تحت أسماء تجارية مثل إستيد ، وإستينيل ، وفيمينون ، ولينورال ، ومينولين ، ونوفيسترول ، وبالونيل، وسبانسترين ، وإيليسترول ، وغيرها ، على الرغم من أن معظم هذه التركيبات أو جميعها قد توقف إنتاجها الآن. [ 176 ] [ 177 ] [ 164 ] ويُسوّق تحت عدد كبير جدًا من الأسماء التجارية في جميع أنحاء العالم بالاشتراك مع البروجستينات لاستخدامه كوسيلة لمنع الحمل عن طريق الفم. [ 174 ] بالإضافة إلى ذلك، يُسوَّق الإيثينيل إستراديول في الولايات المتحدة الأمريكية مع النوريلجيسترومين تحت الاسمين التجاريين أورثو إيفرا وزولان كلاصقة لمنع الحمل ، ومع الإيتونوجيستريل تحت الاسم التجاري نوفارينج كحلقة مهبلية لمنع الحمل ، ومع أسيتات النوريثيستيرون تحت الاسم التجاري فيم إتش آر تي في العلاج الهرموني التعويضي عن طريق الفم لعلاج أعراض انقطاع الطمث. [ 12 ]

التوافر

يُسوَّق الإيثينيل إستراديول في جميع أنحاء العالم. [ 174 ] [ 164 ] ويُسوَّق حصريًا أو بشكل شبه حصري مع البروجستينات. [ 174 ]

تُعد الأدوية المركبة التي تحتوي على هرمونات إضافية من الأدوية الشائعة في الولايات المتحدة. [ 18 ]

الأدوية المركبة التي تشمل إيثينيل إستراديول في عام 2023 [ 18 ]
مكونات أخرىرتبةإجمالي الوصفات الطبيةمصادر إضافية
نوريثيستيرون أو أسيتات نوريثيستيرون798  ملايين[ 19 ]
نورجيستيمات977  ملايين[ 178 ]
ليفونورجيستريل1384  ملايين[ 179 ]
دروسبيرينون1543  ملايين[ 180 ]
ديسوجيستريل225مليون ​[ 181 ]
إيتونوجيستريل170مليونان ​[ 182 ]
نورجيستريل282700,000[ 183 ]
دروسبيرينون وحمض ليفوميفوليك285500,000[ 184 ]
إيتينوديول3766000[ 185 ]

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 إلكس جيه (14 نوفمبر 2014). قاموس الأدوية: البيانات الكيميائية: البيانات الكيميائية، والهياكل، والمراجع . سبرينغر. ص  522 وما بعدها. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  2. 1 2 3 4 غولدزيهر، جيه دبليو، وبرودي، إس إيه (ديسمبر 1990). "الحركية الدوائية للإيثينيل إستراديول والمسترانول". المجلة الأمريكية لأمراض النساء والتوليد . 163 (6 الجزء 2): 2114-2119 . doi : 10.1016/0002-9378(90)90550-Q . PMID 2256522 . 
  3. 1 2 فروزيتي إف، تريموليير إف، بيتزر جيه (مايو 2012). "نظرة عامة على تطوير موانع الحمل الفموية المركبة التي تحتوي على الإستراديول: التركيز على إستراديول فاليرات/دينوجيست" . علم الغدد الصماء النسائية . 28 (5): 400-408 . doi : 10.3109/09513590.2012.662547 . PMC 3399636. PMID 22468839 .  
  4. 1 2 3 4 فوثروبي ك (أغسطس 1996). "التوافر الحيوي للهرمونات الجنسية التي تُعطى عن طريق الفم والمستخدمة في موانع الحمل الفموية والعلاج بالهرمونات البديلة". منع الحمل . 54 (2): 59-69 . doi : 10.1016/0010-7824(96)00136-9 . PMID 8842581 . 
  5. حقائق ومقارنات (شركة)، أوفيد تكنولوجيز، إنك (2005). حقائق ومقارنات الأدوية 2005: نسخة الجيب . حقائق ومقارنات. ص 121. ISBN  978-1-57439-179-4.
  6. ↑ ميكروميدكس (1 يناير 2003). USP DI 2003: معلومات دوائية للعاملين في مجال الرعاية الصحية . تومسون ميكروميدكس. الصفحات 1253، 1258، 1266. ISBN  978-1-56363-429-1.
  7. 1 2 3 هيوز سي إل، ووترز إم دي (23 مارس 2016). علم السموم الانتقالي: تعريف تخصص علاجي جديد . دار هومانا للنشر. ص 73 وما بعدها. ISBN  978-3-319-27449-2.
  8. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 كول، هـ. (أغسطس 2005). " علم الأدوية للإستروجينات والبروجستوجينات: تأثير طرق الإعطاء المختلفة". سن اليأس . 8 (ملحق 1): 3-63 . doi : 10.1080/13697130500148875 . PMID 16112947. S2CID 24616324 .  
  9. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 أوتيل م، شيلينجر إي (6 ديسمبر 2012). الإستروجينات ومضادات الإستروجين II: علم الأدوية والتطبيق السريري للإستروجينات ومضادات الإستروجين . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. الصفحات 4، 10، 15، 165، 247-248 ، 276-291 ، 363-408 ، 424، 514، 540، 543، 581. ISBN  978-3-642-60107-1تتشابه قدرة ارتباط الإيثينيل إستراديول (EE2) بمستقبلات الإستروجين مع قدرة ارتباط الإستراديول. [...] خلال تناوله يوميًا، ترتفع مستويات الإيثينيل إستراديول حتى تصل إلى حالة استقرار بعد حوالي أسبوع .
  10. ستانكزيك ، ف . ز . ، آرتشر ، د. ف . ، بهافناني ، ب. ر. (يونيو 2013). "إيثينيل إستراديول و17β-إستراديول في موانع الحمل الفموية المركبة: الحركية الدوائية، والديناميكية الدوائية، وتقييم المخاطر". منع الحمل . 87 ( 6 ) : 706-727 . doi : 10.1016 / j.contraception.2012.12.011 . PMID 23375353 . 
  11. 1 2 3 4 شيلنبرغر، ت. إي. (1986). "علم أدوية الإستروجينات". سن اليأس من منظور شامل . الصفحات 393-410 . doi : 10.1007/978-94-009-4145-8_36 . ISBN  978-94-010-8339-3يُعدّ إيثينيل إستراديول إستروجينًا اصطناعيًا وفعالًا نسبيًا . ونتيجةً لعملية الألكلة في الموضع 17-C، فإنه لا يُعتبر ركيزةً لإنزيم 17β ديهيدروجينيز، وهو الإنزيم الذي يحوّل إستراديول-17β الطبيعي إلى إسترون الأقل فعالية في الأعضاء المستهدفة.
  12. 1 2 3 4 "الأدوية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية: منتجات دوائية معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . تم الاطلاع عليه بتاريخ 22 ديسمبر 2016 .
  13. ↑ فيشر ج، غانيلين سي آر (2006). اكتشاف الأدوية القائم على النظائر . جون وايلي وأولاده. ص 482. ISBN  978-3-527-60749-5.
  14. 1 2 إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) (2007). "تاريخ الموافقة: Estinyl (ethinyl estradiol) NDA 005292" .بحث: إستينيل
  15. 1 2 غروهن جي جي، كازر آر آر (11 نوفمبر 2013). التنظيم الهرموني للدورة الشهرية: تطور المفاهيم . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 185–. ISBN  978-1-4899-3496-3في عام 1964 ، تم تقديم إيثينيل إستراديول كبديل للميسترانول كمكون إستروجيني، [...]
  16. ↑ إيفانز جي، ساتون إي إل (مايو 2015). "وسائل منع الحمل الفموية". العيادات الطبية لأمريكا الشمالية . 99 (3): 479-503 . doi : 10.1016/j.mcna.2015.01.004 . PMID 25841596 . 
  17. ↑ شوب د، هاسلتين ف ب (6 ديسمبر 2012). وسائل منع الحمل . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 112–. ISBN  978-1-4612-2730-4.
  18. 1 2 3 4 "أفضل 300 لعام 2023" . ClinCalc . مؤرشف من الأصل في 17 أغسطس 2025. تم الاطلاع عليه في 17 أغسطس 2025 .
  19. 1 2 "إحصائيات استخدام دواء إيثينيل إستراديول؛ نوريثيندرون، الولايات المتحدة، 2014-2023" . ClinCalc . تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 أغسطس 2025 .
  20. 1 2 روان جيه بي، سيمون جيه إيه، سبيروف إل، إلمان إتش (يونيو 2006). "تأثيرات جرعة منخفضة من أسيتات نوريثيندرون بالإضافة إلى إيثينيل إستراديول (0.5 ملغ/2.5 ميكروغرام) لدى النساء اللواتي يعانين من أعراض ما بعد انقطاع الطمث: تحليل محدّث لثلاث تجارب عشوائية مضبوطة". العلاجات السريرية . 28 (6): 921-932 . doi : 10.1016/j.clinthera.2006.06.013 . PMID 16860174 . 
  21. ↑ هامودا، ح.، باناي، ن.، آريا، ر.، سافاس، م. (ديسمبر 2016). "توصيات الجمعية البريطانية لانقطاع الطمث ومنظمة صحة المرأة لعام 2016 بشأن العلاج الهرموني البديل للنساء في سن انقطاع الطمث" . صحة ما بعد الإنجاب . 22 (4): 165-183 . doi : 10.1177/2053369116680501 . hdl : 1983/d96e4479-2ccc-44c3-963c-d3918b1e325b .
  22. 1 2 أونغر ، سي. أ. (ديسمبر 2016). "العلاج الهرموني للمرضى المتحولين جنسيًا" . علم الذكورة والمسالك البولية الانتقالي . 5 (6): 877-884 . doi : 10.21037/tau.2016.09.04 . PMC 5182227. PMID 28078219 .  
  23. 1 2 كولينغ بينينك إتش جيه، فيرهوفن سي، دوتمان إي، ثيسسن جيه (يناير 2017). "استخدام جرعات عالية من هرمون الاستروجين لعلاج سرطان الثدي" . ماتوريتاس . 95 : 11 – 23. دوى : 10.1016/j.maturitas.2016.10.010 . بميد 27889048 . 
  24. ↑ ثيبو إف، دي لا بارا إف، غوردون إتش، كوسينز بي، برادفورد جيه إم (يونيو 2010). "إرشادات الاتحاد العالمي لجمعيات الطب النفسي البيولوجي (WFSBP) للعلاج البيولوجي للانحرافات الجنسية" . المجلة العالمية للطب النفسي البيولوجي . 11 (4): 604-655 . doi : 10.3109/15622971003671628 . PMID 20459370. S2CID 14949511 .  
  25. ↑ بانكروفت ج، تينينت ج، لوكاس ك، كاس ج (سبتمبر 1974). "السيطرة على السلوك الجنسي المنحرف بواسطة الأدوية. 1. التغيرات السلوكية الناتجة عن الإستروجينات ومضادات الأندروجينات". المجلة البريطانية للطب النفسي . 125 (586): 310-315 . doi : 10.1192/bjp.125.3.310 . PMID 4607733. S2CID 10971754 .  
  26. ↑ "العلاج الهرموني لانقطاع الطمث وخطر الإصابة بالسرطان" . الجمعية الأمريكية للسرطان. 13 فبراير 2015.
  27. 1 2 3 فريق العمل التابع للوكالة الدولية لأبحاث السرطان والمعني بتقييم المخاطر المسببة للسرطان على البشر، منظمة الصحة العالمية، الوكالة الدولية لأبحاث السرطان (2007). موانع الحمل المركبة من الإستروجين والبروجستوجين والعلاج المركب لانقطاع الطمث بالإستروجين والبروجستوجين . منظمة الصحة العالمية. الصفحات 157، 433–. ISBN  978-92-832-1291-1.
  28. 1 2 3 بيكر، ك. ل. (2001). مبادئ وممارسة علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ص 1027. ISBN  978-0-7817-1750-2.
  29. ↑ شركة ديان للنشر (1995). المنتجات الدوائية المعتمدة مع التقييمات العلاجية . دار ديان للنشر. ص 3-122. ISBN  978-0-7881-0405-3إيثينيل إستراديول: أقراص فموية: إستينيل: شيرينغ: 0.02 ملغ؛ 0.05 ملغ؛ 0.5 ملغ
  30. ↑ منتجات الأدوية الموصوفة المعتمدة مع تقييمات التكافؤ العلاجي . وزارة الصحة والخدمات الإنسانية الأمريكية، دائرة الصحة العامة، إدارة الغذاء والدواء، مكتب الأدوية. 1980. OCLC 7074861 . 
  31. ↑ مولر (19 يونيو 1998). فهرس الأدوية الأوروبي: تسجيلات الأدوية الأوروبية، الطبعة الرابعة (4 ed.). مطبعة CRC. ص 457–. ISBN   978-3-7692-2114-5إيثينيل إستراديول 0.05 ملغ أقراص، 0.05 ملغ إيثينيل إستراديول (G03CA01) (فرنسا) أقراص إيثينيل إستراديول 50 ميكروغرام، إيثينيل إستراديول (G03CA01) (روسيا) إيثينيل إستراديول 25 ميكروغرام (جينافارم) أقراص مغلفة: إيثينيل إستراديول 25 ميكروغرام (G03CA01) (ألمانيا) إيثينيل إستراديول أقراص 0.002 ملغ أقراص، 0.002 ملغ إيثينيل إستراديول (فرنسا) قرص إيثينيل إستراديول 0.05 ملغ، إيثينيل إستراديول 0.05 ملغ (G03CA01) (هولندا) [...] قرص إيتيفولين 0.5 ملغ (نيكوميد فارما أ/س) إيثينيل إستراديول (L02AA03) (النرويج) قرص إيتيفولين 50 ميكروغرام (Nycomed pharma a/s) إيثينيل إستراديول (G03CA01) (NO)
  32. ↑ إس. مونفارديني، ك. برونر، د. كروثر، إس. إيكهارت، د. أوليف، إس. تانبيرجر، أ. فيرونيسي، جيه إم إيه وايت هاوس، ر. ويتس، محررون. (6 ديسمبر 2012). دليل طب الأورام للبالغين والأطفال . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 78–. ISBN  978-3-642-82489-0. OCLC 1058058829 . إيثينيل إستراديول (لينورال، أقراص بتركيز 0.05 ملغ، 0.1 ملغ، 1 ملغ) 
  33. 1 2 ليب جي واي، هول جي إي (28 يونيو 2007). كتاب إلكتروني شامل عن ارتفاع ضغط الدم . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 865–. ISBN  978-0-323-07067-6.
  34. 1 2 ألدريج، ب. ك.، كوريلي، ر. ل.، إرنست، م. إ. (1 فبراير 2012). العلاجات التطبيقية لكودا-كيمبل ويونغ: الاستخدام السريري للأدوية . ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ص 1072–. ISBN  978-1-60913-713-7.
  35. ↑ «توصيات الممارسة المختارة في الولايات المتحدة لاستخدام وسائل منع الحمل، 2016» (ملف PDF) . التوصيات والتقارير . المجلد 65، العدد 4. مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها. 29 يوليو 2016.  
  36. ↑ «توصيات الممارسة المختارة في الولايات المتحدة لاستخدام وسائل منع الحمل، 2016» (ملف PDF) . التوصيات والتقارير . المجلد 65، العدد 4. مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها. 29 يوليو 2016.  
  37. 1 2 "معايير الأهلية الطبية الأمريكية لاستخدام وسائل منع الحمل، 2016" (ملف PDF) . التوصيات والتقارير . المجلد 65، العدد 3. مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها. 29 يوليو 2016.  
  38. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ آرونسون جيه كيه (٢١ فبراير ٢٠٠٩). الآثار الجانبية لأدوية الغدد الصماء والتمثيل الغذائي لميلر . إلسيفير. الصفحات ١٧٧، ٢١٩، ٢٢٣، ٢٢٤، ٢٣٠، ٢٣٢، ٢٣٩، ٢٤٢. ISBN  978-0-08-093292-7.
  39. 1 2 جيرستمان بي بي، بايبر جيه إم، توميتا دي كيه، فيرغسون دبليو جيه، ستادل بي في، لوندين إف إي (يناير 1991). "جرعة الإستروجين في موانع الحمل الفموية وخطر الإصابة بمرض الانسداد التجلطي الوريدي العميق". المجلة الأمريكية لعلم الأوبئة . 133 (1): 32-37 . doi : 10.1093/oxfordjournals.aje.a115799 . PMID 1983896 . 
  40. 1 2 رونباوم ب، راب تي، محرران. (17 أبريل 2013). "كونترازيبتيون" . طب الغدد الصماء النسائية وطب فورتبفلنزونج: الفرقة 1: الغدد الصماء النسائية . سبرينغر-فيرلاغ. ص 411 – 512. ISBN  978-3-662-07635-4.
  41. 1 2 جيرستمان، ب.ب.، غروس، ت.ب.، كينيدي، د.ل.، بينيت، ر.س.، توميتا، د.ك.، ستادل، ب.ف. (يناير 1991). " اتجاهات محتوى واستخدام موانع الحمل الفموية في الولايات المتحدة، 1964-1988" . المجلة الأمريكية للصحة العامة . 81 (1): 90-96 . doi : 10.2105/ajph.81.1.90 . PMC 1404924. PMID 1983923 .  
  42. ↑ غالو إم إف، ناندا كيه، غرايمز دي إيه، لوبيز إل إم، شولز كيه إف (أغسطس 2013). "موانع الحمل الفموية المركبة التي تحتوي على 20 ميكروغرام مقابل أكثر من 20 ميكروغرام من الإستروجين لمنع الحمل" . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2013 (8) CD003989. doi : 10.1002/14651858.CD003989.pub5 . PMC 7173696. PMID 23904209 .  
  43. ↑ بينكوس ج (22 أكتوبر 2013). الهرمونات وتصلب الشرايين: وقائع المؤتمر الذي عُقد في برايتون، يوتا، 11-14 مارس 1958. إلسيفير ساينس. ص 411 وما بعدها. ISBN  978-1-4832-7064-7.
  44. ↑ أوتيل م، شيلينجر إي (6 ديسمبر 2012). الإستروجينات ومضادات الإستروجين II: علم الأدوية والتطبيق السريري للإستروجينات ومضادات الإستروجين . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 390. ISBN  978-3-642-60107-1.
  45. 1 2 ليجاتو إم جيه (29 أكتوبر 2009). مبادئ الطب الخاص بالجنس . دار النشر الأكاديمية. الصفحات 225-234 . ISBN  978-0-08-092150-1.
  46. 1 2 شتاين، ب. د. (5 أبريل 2016). الانصمام الرئوي . وايلي. ص 187–. ISBN  978-1-119-03909-9.
  47. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 فايفر إس، بوتس إس، دوميسيك دي، فوسوم جي، غراسيا سي، لا باربيرا إيه، وآخرون (لجنة الممارسة التابعة للجمعية الأمريكية لطب الإنجاب) (يناير 2017). "وسائل منع الحمل الهرمونية المركبة وخطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية: دليل إرشادي" . الخصوبة والعقم . 107 (1): 43-51 . doi : 10.1016/j.fertnstert.2016.09.027 . PMID 27793376 .  
  48. 1 2 3 بلو-بورو جي، ميتروت-مانتيليه إل، هوغون-رودان جيه، كانونيكو إم (فبراير 2013). "موانع الحمل الهرمونية والجلطات الدموية الوريدية: تحديث وبائي". أفضل الممارسات والبحوث. علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريري . 27 (1): 25-34 . doi : 10.1016/j.beem.2012.11.002 . PMID 23384743 . 
  49. ↑ كينان إل، كير تي، دوان إم، فان غاندي كيه (نوفمبر 2018). "مراجعة منهجية لوسائل منع الحمل الهرمونية وخطر الإصابة بتجلط الأوردة" . مجلة ليناكير الفصلية . 85 (4): 470-477 . doi : 10.1177/0024363918816683 . PMC 6322116. PMID 32431379 .  
  50. 1 2 3 4 5 فالكون تي، هيرد دبليو دبليو (2007). الطب والجراحة التناسلية السريرية . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 388–. ISBN  978-0-323-03309-1.
  51. ↑ كريستين-ميتري س (2017). "استخدام العلاج الهرموني البديل لدى الإناث المصابات باضطرابات الغدد الصماء" . أبحاث الهرمونات في طب الأطفال . 87 (4): 215-223 . doi : 10.1159/000457125 . PMID 28376481 . 
  52. ↑ بيكر، ك. ل. (2001). مبادئ وممارسة علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . ليبينكوت ويليامز وويلكنز. الصفحات 1024، 1027، 1035، 2153. ISBN  978-0-7817-1750-2تحتوي حبوب منع الحمل المركبة منخفضة الجرعة على أقل من ٥٠ ميكروغرام من الإستروجين، وهي الخيار الأساسي لمنع الحمل عن طريق الفم. أما حبوب منع الحمل المركبة التي تحتوي على ٥٠ ميكروغرام أو أكثر من الإستروجين، فينبغي التوقف عن استخدامها بشكل روتيني لمنع الحمل. [...] قد يُسبب الإستروجين الموجود في حبوب منع الحمل المركبة امتلاءً وألماً في الثدي.
  53. ↑ لجنة العلاقة بين موانع الحمل الفموية وسرطان الثدي (1 يناير 1991). موانع الحمل الفموية وسرطان الثدي . الأكاديميات الوطنية. ص 143 وما يليها. ISBN  978-0-309-04493-6. NAP:13774. بناءً على توصية من اللجنة الاستشارية لأدوية الخصوبة وصحة الأم، أمرت إدارة الغذاء والدواء (FDA) مؤخرًا بسحب جميع موانع الحمل الفموية التي تحتوي على [إيثينيل إستراديول] أكثر من 50 ميكروغرام من السوق.
  54. ↑ دراسة السمية التناسلية متعددة الأجيال للإيثينيل إستراديول (رقم CAS 57636) في فئران سبريج داولي (دراسات التغذية) . دار نشر ديان. الصفحات 27 وما بعدها. ISBN  978-1-4379-4231-6تم سحب تركيبات موانع الحمل الفموية التي تحتوي على أكثر من 50 ميكروغرام من إيثينيل إستراديول من سوق الولايات المتحدة في عام 1989 ، وتحتوي التركيبات المسوقة حاليًا بشكل عام على ما بين 20 و 35 ميكروغرام من إيثينيل إستراديول.
  55. ↑ سيتروك-وير ر (نوفمبر 2016). "وسائل منع الحمل الهرمونية والجلطات الدموية" . الخصوبة والعقم . 106 (6): 1289-1294 . doi : 10.1016/j.fertnstert.2016.08.039 . PMID 27678035 . 
  56. ↑ غالو إم إف، ناندا كيه، غرايمز دي إيه، لوبيز إل إم، شولز كيه إف (أغسطس 2013). "موانع الحمل الفموية المركبة التي تحتوي على 20 ميكروغرام مقابل أكثر من 20 ميكروغرام من الإستروجين لمنع الحمل" . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2013 (8) CD003989. doi : 10.1002/14651858.CD003989.pub5 . PMC 7173696. PMID 23904209 .  
  57. 1 2 3 4 أودليند ف، ميلسوم إ، بيرسون إ، فيكتور أ (يونيو 2002). "هل يمكن للتغيرات في الجلوبيولين الرابط للهرمونات الجنسية أن تتنبأ بخطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية مع حبوب منع الحمل الفموية المركبة؟". مجلة Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica . 81 (6): 482-490 . PMID 12047300 . 
  58. ↑ رابس م، هيلمرهورست ف، فليشر ك، توماسِن س، روزندال ف، روزينغ ج، وآخرون . (يونيو 2012). "الغلوبولين الرابط للهرمونات الجنسية كعلامة على خطر التجلط الناتج عن موانع الحمل الهرمونية" . مجلة التخثر والإرقاء . 10 (6): 992-997 . doi : 10.1111/j.1538-7836.2012.04720.x . PMID 22469296. S2CID 20803995 .   
  59. ↑ ستانكزيك إف زد، غرايمز دي إيه (سبتمبر 2008). "الغلوبولين الرابط للهرمونات الجنسية: ليس مؤشرًا بديلًا للانسداد التجلطي الوريدي لدى النساء اللواتي يستخدمن موانع الحمل الفموية". منع الحمل . 78 (3): 201-203 . doi : 10.1016/j.contraception.2008.04.004 . PMID 18692609 . 
  60. 1 2 3 وينترز إس جيه، هوهتانييمي آي تي ​​(25 أبريل 2017). قصور الغدد التناسلية عند الذكور: المبادئ الأساسية والسريرية والعلاجية . دار هومانا للنشر. ص 307 وما بعدها. ISBN  978-3-319-53298-1.
  61. ↑ نوتيلوفيتز م (مارس 2006). " رأي سريري: المبادئ البيولوجية والدوائية للعلاج بالإستروجين لانقطاع الطمث المصحوب بأعراض" . ميدجين ميد . 8 (1): 85. PMC 1682006. PMID 16915215 .  
  62. ↑ غودمان، عضو البرلمان (فبراير 2012). "هل جميع أنواع الإستروجين متساوية؟ مراجعة للعلاج الفموي مقابل العلاج عبر الجلد". مجلة صحة المرأة . 21 (2): 161-169 . doi : 10.1089/jwh.2011.2839 . PMID 22011208 . 
  63. 1 2 Stege R, Carlström K, Collste L, Eriksson A, Henriksson P, Pousette A (1988). "العلاج الأحادي بفوسفات متعدد الإستراديول في سرطان البروستاتا". المجلة الأمريكية لعلم الأورام السريري . 11 (ملحق 2): S101– S103. doi : 10.1097/00000421-198801102-00024 . PMID 3242384. S2CID 32650111 .  
  64. 1 2 3 4 5 فون شولتز ب، كارلستروم ك، كولستي إل، إريكسون أ، هنريكسون بي، بوسيت أ، وآخرون . (1989). "العلاج بالاستروجين ووظيفة الكبد - التأثيرات الأيضية للإعطاء عن طريق الفم والحقن". البروستاتا . 14 (4): 389-395 . دوى : 10.1002 / pros.2990140410 . بميد 2664738 . S2CID 21510744 .   
  65. 1 2 3 أوتوسون يو بي، كارلستروم ك، يوهانسون بي جي، فون شولتز بي (1986). "تحفيز الإستروجين لبروتينات الكبد وكوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة: مقارنة بين فاليرات الإستراديول وإيثينيل إستراديول". مجلة التحقيقات النسائية والتوليدية . 22 (4): 198-205 . doi : 10.1159/000298914 . PMID 3817605 . 
  66. 1 2 تورو ر، سمولسكي م، إسلر ر، كوجاوا م ل، بروماج س ج، أوكلي ن، وآخرون . (فبراير 2014). " ثنائي إيثيل ستيلبوسترول لعلاج سرطان البروستاتا: الماضي والحاضر والمستقبل" . المجلة الإسكندنافية لجراحة المسالك البولية . 48 (1): 4-14 . doi : 10.3109/21681805.2013.861508 . PMID 24256023. S2CID 34563641 .   
  67. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ فيليبس آي، شاه إس آي، دوونغ تي، أبيل بي، لانغلي آر إي (٢٠١٤). "العلاج بحرمان الأندروجين وعودة ظهور الإستروجين عن طريق الحقن في سرطان البروستاتا" . مراجعة علم الأورام وأمراض الدم . ١٠ (١): ٤٢-٤٧ . doi : 10.17925/ohr.2014.10.1.42 . PMC 4052190. PMID 24932461 .  
  68. 1 2 3 هونغ دبليو كيه، هولاند جيه كيه (2010). طب السرطان هولاند-فري 8. PMPH-USA. ص 753–. ISBN  978-1-60795-014-1.
  69. 1 2 3 راسل ن، تشيونغ أ، غروسمان م (أغسطس 2017). "الإستراديول للتخفيف من الآثار الجانبية لعلاج حرمان الأندروجين" . السرطان المرتبط بالغدد الصماء . 24 (8): R297– R313. doi : 10.1530/ERC-17-0153 . PMID 28667081 . 
  70. ↑ تراونر م، جانسن ب ج (2004). الآلية الجزيئية المسببة للركود الصفراوي . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 260–. ISBN  978-0-306-48240-3.
  71. 1 2 كلافين، ب. أ.، وبايلي، ج. (15 أبريل 2008). أمراض المرارة والقنوات الصفراوية: التشخيص والعلاج . جون وايلي وأولاده. ص 363 وما بعدها. ISBN  978-0-470-98697-4.
  72. 1 2 3 4 كول، هـ. (1999). "وسائل منع الحمل الهرمونية". الإستروجينات ومضادات الإستروجين II . دليل علم الأدوية التجريبي. المجلد 135 / 2. سبرينغر برلين هايدلبرغ. الصفحات 363-407 . doi : 10.1007/978-3-642-60107-1_18 . eISSN 1865-0325 . ISBN    978-3-642-64261-6ISSN 0171-2004​​ 
  73. ↑ أوبراين بي جيه، بروس دبليو آر (2010). السموم الداخلية: النظام الغذائي، والوراثة، والمرض، والعلاج . جون وايلي وأولاده. ص 302–. ISBN  978-3-527-32363-0.
  74. 1 2 3 4 5 6 كوهل إتش (ديسمبر 1990). "[مثبطات التبويض: أهمية جرعة الإستروجين]" [ مثبطات التبويض: أهمية جرعة الإستروجين ] . Geburtshilfe und Frauenheilkunde (في المانيا). 50 (12): 910–922 . دوى : 10.1055/s-2008-1026392 . بميد 2086334 . S2CID 73398961 .  
  75. ^ شريناث أب، كحلون أ (يناير 2022). “الورم الحميد الكبدي”. الورم الحميد الكبدي . ستاتبيرلز. بميد 30020636 . 
  76. 1 2 جيانيتراباني إل، سوريسي إم، لا سبادا إي، سيرفيلو إم، داليساندرو إن، مونتالتو جي (نوفمبر 2006). "الهرمونات الجنسية وخطر الإصابة بأورام الكبد". حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 1089 (1): 228-236 . Bibcode : 2006NYASA1089..228G . doi : 10.1196/annals.1386.044 . PMID 17261770. S2CID 7932937 .  
  77. ↑ بونتابورا ج، كيلار أ، بيرك إل إم، لوكهارت إم إي، أبو الروز إيه آر، تابوني ر، وآخرون . (يوليو 2019). "المضاعفات الكبدية لحبوب منع الحمل الفموية والإستروجين في التصوير بالرنين المغناطيسي: جدل وتحديث - الورم الحميد وما بعده". التصوير بالرنين المغناطيسي . 60 : 110-121 . doi : 10.1016/j.mri.2019.04.010 . PMID 31009688. S2CID 128359413 .   
  78. ↑ بيرارناو جيه إم، باك واي (أغسطس 2008). "تأثير الحمل، وموانع الحمل الفموية، والعلاج التعويضي بالإستروجين على الأوعية الدموية الكبدية". ندوات في أمراض الكبد . 28 (3): 315-327 . doi : 10.1055/s-0028-1085099 . PMID 18814084. S2CID 260318275 .  
  79. 1 2 3 بلاوستين أ (11 نوفمبر 2013). علم أمراض الجهاز التناسلي الأنثوي . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 291–. ISBN  978-1-4757-1767-9.
  80. ↑ سورويت إي إيه، ألبرتس دي (6 ديسمبر 2012). سرطان بطانة الرحم . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 11–. ISBN  978-1-4613-0867-6.
  81. كيد ، ك. أ .، بلانشفيلد، ب. ج.، ميلز، ك. هـ.، بالاس، ف. ب.، إيفانز، ر. إ.، لازورتشاك، ج. م.، وآخرون . (مايو 2007). "انهيار مجموعة أسماك بعد التعرض لهرمون الإستروجين الاصطناعي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 104 (21): 8897-8901 . Bibcode : 2007PNAS..104.8897K . doi : 10.1073/pnas.0609568104 . PMC 1874224. PMID 17517636 .   
  82. بارك بي جيه ، وكيد كيه (أغسطس 2005). "تأثيرات هرمون الإستروجين الاصطناعي إيثينيل إستراديول على المراحل المبكرة من حياة ضفادع المنك والضفادع الخضراء في البرية وفي بيئتها الطبيعية". علم السموم البيئية والكيمياء . 24 (8): 2027-2036 . Bibcode : 2005EnvTC..24.2027P . doi : 10.1897/04-227R.1 . PMID 16152976. S2CID 32669410 .  
  83. ↑ وانغ ب، سانشيز ر.إ، فرانكلين ر.ب، إيفانز د.س، هاسكي س.إ (نوفمبر 2004). "دور CYP3A4 وCYP2C9 في استقلاب 17 ألفا-إيثينيل إستراديول". استقلاب الأدوية وتوزيعها . 32 (11): 1209-1212 . doi : 10.1124/dmd.104.000182 . PMID 15304426. S2CID 86245855 .  
  84. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Zhang H, Cui D, Wang B, Han YH, Balimane P, Yang Z, et al. (2007). "التفاعلات الدوائية الحركية التي تشمل 17 ألفا - إيثينيل إستراديول: نظرة جديدة على دواء قديم". علم حركية الدواء السريري . 46 (2): 133-157 . doi : 10.2165/00003088-200746020-00003 . PMID 17253885. S2CID 71784426 .   
  85. ↑ إسكاندي أ، بيلون أ، سيرفانت ن، كرافيدي جيه بي، لاريا ف، موهن ب، وآخرون . (مايو 2006). "تقييم انتقائية الربيطة باستخدام خطوط الخلايا المُبلغة التي تُعبر بشكل ثابت عن مستقبلات الإستروجين ألفا أو بيتا". علم الأدوية الكيميائية الحيوية . 71 (10): 1459-1469 . doi : 10.1016/j.bcp.2006.02.002 . PMID 16554039 .  
  86. ↑ جياكومار م، كارلسون ك.إي، غونتر ج.ر، كاتزينيلينبوغن ج.أ (أبريل 2011). "استكشاف أبعاد فعالية الإستروجين: تحليل تقارب ارتباط الليجاند وارتباط المنشط المساعد" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 286 (15): 12971-12982 . doi : 10.1074/jbc.M110.205112 . PMC 3075970. PMID 21321128 .  
  87. ↑ بروسنيتز إي آر، أرتيربورن جيه بي (يوليو 2015). "الاتحاد الدولي لعلم الأدوية الأساسي والسريري. السابع والتسعون. مستقبلات الإستروجين المقترنة بالبروتين جي ومعدلاتها الدوائية" . مراجعات دوائية . 67 (3): 505-540 . doi : 10.1124/pr.114.009712 . PMC 4485017. PMID 26023144 .  
  88. ↑ ييتس إم إيه، لي واي، تشليبك بي جيه، أوفنر إتش (أبريل 2010). "يُعدّ GPR30، وليس مستقبل الإستروجين ألفا، عاملاً حاسماً في علاج التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي باستخدام إيثينيل إستراديول عن طريق الفم" . بي إم سي إيمونولوجي . 11 20. doi : 10.1186/1471-2172-11-20 . PMC 2864220. PMID 20403194 .  
  89. ↑ بروسنيتز إي آر ، بارتون إم (أغسطس 2011). "مستقبل الإستروجين المقترن بالبروتين جي GPER في الصحة والمرض" . مراجعات الطبيعة. علم الغدد الصماء . 7 (12): 715-726 . doi : 10.1038/nrendo.2011.122 . PMC 3474542. PMID 21844907. أظهرت أبحاث أخرى أن التأثير العلاجي للإيثينيل إستراديول في التهاب الدماغ والنخاع الشوكي التجريبي المستقر كان بوساطة GPER، وليس عبر ERα، وربما تضمن إنتاج السيتوكين المضاد للالتهابات IL-10.115  
  90. ↑ بروسنيتز إي آر، بارتون إم (مايو 2014). " بيولوجيا الإستروجين: رؤى جديدة حول وظيفة مستقبلات GPER والفرص السريرية" . علم الغدد الصماء الجزيئي والخلوي . 389 ( 1-2 ): 71-83 . doi : 10.1016/j.mce.2014.02.002 . PMC 4040308. PMID 24530924. بالإضافة إلى ذلك، فقد ثبت أن التأثير العلاجي للإيثينيل إستراديول في الأمراض المستقرة يتطلب التعبير عن مستقبلات GPER وليس مستقبلات الإستروجين ألفا ( ERα)، ويرتبط بإنتاج السيتوكين المضاد للالتهابات IL-10 (ييتس وآخرون، 2010).  
  91. ↑ كوينور إس دي، سترادتمان إي دبليو، كيم إتش جي، شين واي، تشوريتش إل بي، شريهوفر دي إيه، وآخرون . (يوليو 2013). "تأخر البلوغ ومقاومة الإستروجين لدى امرأة مصابة بمتغير مستقبلات الإستروجين ألفا" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 369 (2): 164-171 . doi : 10.1056/NEJMoa1303611 . PMC 3823379. PMID 23841731 .   
  92. ↑ كريج سي آر، ستيتزل آر إي (2004). علم الأدوية الحديث مع التطبيقات السريرية . ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ص 708–. ISBN  978-0-7817-3762-3.
  93. ↑ اللهباديا ج، أغراوال ر (2007). متلازمة تكيس المبايض . أنشان. ص 257–. ISBN  978-1-904798-74-3.
  94. 1 2 غوميل، ف.، مونرو، م. ج.، رو، ت. س. (1990). طب النساء: منهج عملي . ويليامز وويلكنز. ص 132، 134. ISBN  978-0-683-03631-2. يتمتع هرمون الإستروجين الاصطناعي، إيثينيل إستراديول، والذي يستخدم بشكل أكثر شيوعًا في موانع الحمل الفموية، بنشاط بيولوجي يزيد 100 مرة عن المواد الأصلية والمقترنة.
  95. 1 2 شوب د (7 نوفمبر 2007). دليل منع الحمل: دليل للإدارة العملية . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 23–. ISBN  978-1-59745-150-5يتمتع الإيثينيل إستراديول (EE2) بفعالية تفوق فعالية وزن مماثل من الإستروجين الخيلي المقترن أو كبريتات الإسترون بحوالي 100 ضعف في تحفيز تخليق البروتينات الكبدية. [...] كما أن فعالية الإيثينيل إستراديول تفوق فعالية وزن مماثل من الميسترانول بحوالي 1.7 ضعف.
  96. ↑ ماكوناغي، ن. (21 نوفمبر 2013). السلوك الجنسي: المشكلات والإدارة . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 177 وما بعدها. ISBN  978-1-4899-1133-9وجد ماير وآخرون أن إيثينيل إستراديول كان أكثر فعالية من 75 إلى 100 مرة من الإستروجين المقترن بناءً على الجرعات المطلوبة لخفض هرمون التستوستيرون إلى النطاق الأنثوي البالغ، حيث كانت 0.1 ملغ من الأول و7.5 إلى 10 ملغ من الأخير ضرورية.
  97. ↑ تشابنر ب، لونغو د.ل. (1996). العلاج الكيميائي والعلاج البيولوجي للسرطان: المبادئ والممارسة . دار ليبينكوت-رافن للنشر. ص 186. ISBN  978-0-397-51418-2تم تقييم الفعالية النسبية لعدة أنواع من الإستروجينات من خلال تحديد تأثيراتها على هرمون FSH في البلازما، وهو مؤشر على التأثير الجهازي، ومن خلال زيادة مستويات SHBG وCBG والأنجيوتنسينوجين، وكلها مؤشرات على التأثير الكبدي. كان كل من كبريتات بيبرازين إسترون والإستراديول المُجزأ متساويين في الفعالية فيما يتعلق بزيادة SHBG، بينما كانت الإستروجينات المقترنة أكثر فعالية بمقدار 3.2 ضعف، وكان ثنائي إيثيل ستيلبوستيرول (DES) أكثر فعالية بمقدار 28.4 ضعف، والإيثينيل إستراديول أكثر فعالية بمقدار 600 ضعف. أما فيما يتعلق بانخفاض FSH، فقد كانت الإستروجينات المقترنة أكثر فعالية بمقدار 1.4 ضعف، وكان ثنائي إيثيل ستيلبوستيرول (DES) أكثر فعالية بمقدار 3.8 ضعف، وكان الإيثينيل إستراديول أكثر فعالية بمقدار 80 إلى 200 ضعف من كبريتات بيبرازين إسترون.
  98. 1 2 ماشاك، سي. أ.، لوبو، ر. أ.، دوزونو-تاكانو، ر.، إيغينا، ب.، ناكامورا، ر. م.، برينر، ب. ف.، وآخرون . (نوفمبر 1982). "مقارنة الخصائص الدوائية لمختلف تركيبات الإستروجين". المجلة الأمريكية لأمراض النساء والتوليد . 144 (5): 511-518 . doi : 10.1016/0002-9378(82)90218-6 . PMID 6291391 .  
  99. ↑ لوريتزن سي (سبتمبر 1990). "الاستخدام السريري للإستروجينات والبروجستوجينات". ماتوريتاس . 12 (3): 199-214 . doi : 10.1016/0378-5122(90)90004-P . PMID 2215269 . 
  100. ↑ لوريتزن سي (يونيو 1977). "[العلاج بالإستروجين عمليًا. 3. مستحضرات الإستروجين والمستحضرات المركبة]" [ العلاج بالإستروجين عمليًا. 3. مستحضرات الإستروجين والمستحضرات المركبة ] . مجلة التقدم في الطب (بالألمانية). 95 (21): 1388-1392 . PMID 559617 . 
  101. ^ وولف AS، شنايدر إتش بي (12 مارس 2013). الأوستروجين في التشخيص والعلاج . سبرينغر-فيرلاغ. ص 78–. رقم ISBN  978-3-642-75101-1.
  102. ^ Göretzlehner G، Lauritzen C، Römer T، Rossmanith W (1 يناير 2012). العلاج الهرموني العملي في أمراض النساء . والتر دي جرويتر. ص 44-. رقم ISBN  978-3-11-024568-4.
  103. ^ كنور ك، بيلر إف كيه، لوريتزن سي (17 أبريل 2013). ليهربوش دير أمراض النساء . سبرينغر-فيرلاغ. ص 212 – 213. ISBN  978-3-662-00942-0.
  104. ↑ هورسكي ج، بريسل ج (1981). "العلاج الهرموني لاضطرابات الدورة الشهرية" . في: هورسكي ج، بريسل ج (محرران). وظيفة المبيض واضطراباته: التشخيص والعلاج . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 309-332 . doi : 10.1007/978-94-009-8195-9_11 . ISBN  978-94-009-8195-9.
  105. ^ بشيريمبيل دبليو (1968). طب النساء العملي: من أجل الدراسات والأبحاث . والتر دي جرويتر. ص 598 – 599. ISBN  978-3-11-150424-7.
  106. ↑ لوريتزن، سي إتش (يناير 1976). "متلازمة سن اليأس عند النساء: أهميتها، مشاكلها، وعلاجها". مجلة Acta Obstetricia Et Gynecologica Scandinavica. ملحق . 51 : 47-61 . doi : 10.3109/00016347509156433 . PMID 779393 . 
  107. ↑ لوريتزن، سي (1975). "متلازمة سن اليأس عند النساء: أهميتها، مشاكلها، وعلاجها". مجلة Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica . 54 (ملحق 51): 48-61 . doi : 10.3109/00016347509156433 . ISSN 0001-6349 . 
  108. ^ كوبرا ه (1991). "هرمون دير جونادين". العلاج الهرموني للنساء . كلينيكتاشنبوخر. ص 59 – 124. دوى : 10.1007 / 978-3-642-95670-6_6 . رقم ISBN  978-3-540-54554-5ISSN 0172-777X​​ 
  109. ↑ سكوت، دبليو دبليو، مينون، إم، والش، بي سي (أبريل 1980). "العلاج الهرموني لسرطان البروستاتا". مجلة السرطان . 45 (ملحق 7): 1929-1936 . doi : 10.1002/cncr.1980.45.s7.1929 . PMID 29603164 . 
  110. ↑ لينونغ إم سي، فوستل بي جيه، جوزيف جيه (2018). "العلاج الهرموني للنساء المتحولات جنسيًا باستخدام الإستراديول الفموي" . صحة المتحولين جنسيًا . 3 (1): 74-81 . doi : 10.1089/trgh.2017.0035 . PMC 5944393. PMID 29756046 .  
  111. ↑ رايدن، أ.ب. (1950). "المواد الإستروجينية الطبيعية والاصطناعية؛ فعاليتها النسبية عند تناولها عن طريق الفم". مجلة الغدد الصماء . 4 (2): 121-139 . doi : 10.1530/acta.0.0040121 . PMID 15432047 . 
  112. ↑ رايدن، أ.ب. (1951). "فعالية المواد الإستروجينية الطبيعية والاصطناعية لدى النساء". مجلة الغدد الصماء . 8 (2): 175-191 . doi : 10.1530/acta.0.0080175 . PMID 14902290 . 
  113. ^ كوتماير إتش إل (1947). “Ueber blutungen in der Menopause: Speziell der klinischen bedeutung eines endometriums mit zeichen hormonaler beeinflussung: Part I”. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica . 27 (s6): 1– 121. دوى : 10.3109/00016344709154486 . ISSN 0001-6349 . ليس هناك شك في أن تحويل بطانة الرحم عن طريق حقن مستحضرات هرمون الاستروجين الاصطناعية والمحلية ينجح، ولكن الرأي حول ما إذا كانت المستحضرات الأصلية التي يتم تناولها عن طريق الفم يمكن أن تنتج تكاثرًا في الغشاء المخاطي يتغير مع مؤلفين مختلفين. تمكن بيدرسن-بيرجارد (1939) من إثبات أن 90% من الفوليكولين الذي يمتصه دم الوريد البابي يُعطَّل في الكبد. لم ينجح كلٌّ من كوفمان (1933، 1935)، وراوشر (1939، 1942)، وهيرنبرجر (1941) في تحفيز تكاثر بطانة الرحم المصابة بالخصي باستخدام جرعات كبيرة من مستحضرات الإسترون أو الإستراديول التي تُعطى عن طريق الفم. وقد أبلغ نويستيدتر (1939)، ولاوترفاين (1940)، وفيرين (1941) عن نتائج أخرى؛ إذ نجحوا في تحويل بطانة الرحم الضامرة المصابة بالخصي إلى غشاء مخاطي متكاثر بشكل واضح باستخدام 120-300 ملغم من الإستراديول أو 380 ملغم من الإسترون. 
  114. ^ ريتبروك ن، ستيب آه، لوف د (11 مارس 2013). الصيدلة السريرية: العلاج بالأرزنيثرابي . سبرينغر-فيرلاغ. ص 426–. رقم ISBN  978-3-642-57636-2.
  115. ↑ مارتينيز-مانوتو ج، رودل هـ.و. (1966). "النشاط المضاد للإباضة لعدد من الإستروجينات الاصطناعية والطبيعية". في روبرت بنجامين جرينبلات (محرر). الإباضة: التحفيز، والتثبيط، والكشف . ليبينكوت. ص 243-253 . 
  116. ↑ هير إف، ريفيز سي، مانسون إيه جيه، جويل جيه بي (1970). "الخواص البيولوجية لكبريتات الإستروجين". الجوانب الكيميائية والبيولوجية لاقتران الستيرويد . الصفحات 368-408 . doi : 10.1007/978-3-642-49793-3_8 . ISBN  978-3-642-49506-9.
  117. ↑ دنكان سي جيه، كيستنر آر دبليو، مانسيل إتش (أكتوبر 1956). "تثبيط الإباضة بواسطة ثلاثي أنيسيل كلوروإيثيلين (TACE)" . طب التوليد وأمراض النساء . 8 (4): 399-407 . PMID 13370006 . 
  118. 1 2 3 شيرر آر جيه، وهندري دبليو إف، وسومرفيل آي إف، وفيرغسون جيه دي (ديسمبر 1973). "هرمون التستوستيرون في البلازما: مؤشر دقيق للعلاج الهرموني في سرطان البروستاتا". المجلة البريطانية لجراحة المسالك البولية . 45 (6): 668-677 . doi : 10.1111/j.1464-410x.1973.tb12238.x . PMID 4359746 . 
  119. 1 2 3 إيكباك، م.ب. (2017). "الشعرانية، ما العمل؟" (ملف PDF) . المجلة الدولية لاضطرابات الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 3 (3). doi : 10.16966/2380-548X.140 . ISSN 2380-548X . 
  120. 1 2 3 نيشلاغ إي، بير إتش إم، نيشلاغ إس (26 يوليو 2012). التستوستيرون: التأثير، النقص، التعويض . مطبعة جامعة كامبريدج. ص 62–. ISBN  978-1-107-01290-5.
  121. ↑ كوس سي سي، جونز أ، بارك دي إن، نارايانان ر، باريت سي إم، كيربي جيه دي، وآخرون . (مارس 2012). "الخصائص ما قبل السريرية لمُحفِّز مستقبلات الإستروجين ألفا الانتقائي الجديد من نوع ثنائي فينيل بنزاميد للعلاج الهرموني في سرطان البروستاتا" . علم الغدد الصماء . 153 (3): 1070-1081 . doi : 10.1210/en.2011-1608 . PMID 22294742 .  
  122. ↑ ريتش ب (يناير 2008). "موانع الحمل الهرمونية لعلاج حب الشباب". مجلة كوتيس . 81 (1 ملحق): 13-18 . PMID 18338653 . 
  123. ↑ زيمرمان واي، إيكمانز إم جيه، كولينغ بينينك إتش جيه، بلانكنشتاين إم إيه، فوسر بي سي (2014). "تأثير موانع الحمل الفموية المركبة على مستويات هرمون التستوستيرون لدى النساء الأصحاء: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي" . تحديث التكاثر البشري . 20 (1): 76-105 . doi : 10.1093/humupd/dmt038 . PMC 3845679. PMID 24082040 .  
  124. ↑ أوزكان أ، دين إلزين دبليو بي، هيلبراند جيه جيه، دين هيير إم، فان لوندرسلوت إل إل، فيشر جيه، وآخرون . (يناير 2024). "تأثير العلاج الهرموني لمنع الحمل على معايير المختبر السريري: مراجعة أدبية" . مجلة الكيمياء السريرية والطب المخبري . 62 (1): 18-40 . doi : 10.1515 / cclm-2023-0384 . PMID 37419659. S2CID 259361637 .   
  125. ↑ يانغ إل بي، بلوسكر جي إل (أكتوبر 2012). "أسيتات نوميغيسترول/إستراديول: في موانع الحمل الفموية". الأدوية . 72 (14): 1917-1928 . doi : 10.2165/11208180-000000000-00000 . PMID 22950535. S2CID 44335732 .  
  126. 1 2 جاكوبي جي إتش، ألتوين جي إي، كورت كيه إتش، باستينغ آر، هوهينفيلنر آر (يونيو 1980). "علاج سرطان البروستاتا المتقدم باستخدام أسيتات سيبروتيرون عن طريق الحقن: تجربة عشوائية من المرحلة الثالثة". المجلة البريطانية لجراحة المسالك البولية . 52 (3): 208-215 . doi : 10.1111/j.1464-410x.1980.tb02961.x . PMID 7000222 . 
  127. 1 2 غونارسون ، ب. أ.، ونورلين، ب. ج. (1988). "علم الأدوية السريري لفوسفات متعدد الإستراديول". البروستاتا . 13 (4): 299-304 . doi : 10.1002/pros.2990130405 . PMID 3217277. S2CID 33063805 .  
  128. ↑ ستال إف، شنور دي، بار سي إم، فروليش جي، دورنر جي (1989). "كبح مستويات الأندروجين في البلازما باستخدام العلاج المركب من الإستروجين طويل المفعول (توريستيرون) وديكساميثازون لدى مرضى سرطان البروستاتا". علم الغدد الصماء التجريبي والسريري . 94 (3): 239-243 . doi : 10.1055 / s-0029-1210905 . PMID 2630306. S2CID 40497389 .  
  129. 1 2 3 جيمسون جيه إل، دي جروت إل جيه (18 مايو 2010). علم الغدد الصماء - كتاب إلكتروني: للبالغين والأطفال . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 2282–. ISBN  978-1-4557-1126-0.
  130. ↑ دينيس إل جيه، غريفيثس كيه، كايساري إيه في، مورفي جي بي (1 مارس 1999). كتاب سرطان البروستاتا: علم الأمراض والتشخيص والعلاج . مطبعة سي آر سي. الصفحات 297 وما بعدها. ISBN  978-1-85317-422-3.
  131. ↑ سكوت، دبليو دبليو، مينون، إم، والش، بي سي (أبريل 1980). "العلاج الهرموني لسرطان البروستاتا" . مجلة السرطان . 45 (ملحق 7): 1929-1936 . doi : 10.1002/cncr.1980.45.s7.1929 . PMID 29603164. S2CID 4492779 .  
  132. ↑ بينجل إيه إس، بينوا بي إس (فبراير 1973). "موانع الحمل الفموية: الفوائد العلاجية مقابل الآثار الجانبية، مع نظرة مستقبلية 1". مجلة العلوم الصيدلانية . 62 (2): 179-200 . doi : 10.1002/jps.2600620202 . PMID 4568621 . 
  133. ^ ريتبروك ن، ستيب آه، لوف د (11 مارس 2013). الصيدلة السريرية: العلاج بالأرزنيثرابي . سبرينغر-فيرلاغ. ص 426–. رقم ISBN  978-3-642-57636-2.
  134. ↑ إلجر، دبليو (1972). "فسيولوجيا وعلم الأدوية للتكاثر الأنثوي من منظور تنظيم الخصوبة". مراجعات علم وظائف الأعضاء والكيمياء الحيوية وعلم الأدوية التجريبي، المجلد 67. نتائج علم وظائف الأعضاء. مراجعات علم وظائف الأعضاء. المجلد 67. الصفحات 69-168 . doi : 10.1007/BFb0036328 . ISBN   3-540-05959-8PMID 4574573​​ 
  135. ↑ باستيانيلي سي، فارس إم، روزاتو إي، بروسينز آي، بيناجيانو جي (نوفمبر 2018). "الديناميكا الدوائية لموانع الحمل الفموية المركبة من الإستروجين والبروجستين 3. تثبيط الإباضة". مراجعة الخبراء في علم الصيدلة السريرية . 11 (11): 1085-1098 . doi : 10.1080/17512433.2018.1536544 . PMID 30325245. S2CID 53246678 .  
  136. ↑ مارتينيز-مانوتو ج، رودل هـ.و. (1966). "النشاط المضاد للإباضة لعدد من الإستروجينات الاصطناعية والطبيعية". في جرينبلات ر.ب. (محرر). الإباضة: التحفيز، والتثبيط، والكشف . ليبينكوت. ص 243-253 . ISBN  978-0-397-59010-0.
  137. ↑ هير إف، ريفيز سي، مانسون إيه جيه، جويل جيه بي (1970). "الخواص البيولوجية لكبريتات الإستروجين". الجوانب الكيميائية والبيولوجية لاقتران الستيرويد . الصفحات 368-408 . doi : 10.1007/978-3-642-49793-3_8 (غير نشط في 12 يوليو 2025). ISBN  978-3-642-49506-9.{{cite book}}: صيانة CS1: رقم التعريف الرقمي غير نشط اعتبارًا من يوليو 2025 ( رابط )
  138. ↑ غولدزيهر، جيه دبليو، بينا، إيه، شينولت، سي بي، ووترز، تي بي (يوليو 1975). "دراسات مقارنة للإستروجينات الإيثينيلية المستخدمة في موانع الحمل الفموية. الجزء الثاني: فعالية منع الإباضة". المجلة الأمريكية لأمراض النساء والتوليد . 122 (5): 619-624 . doi : 10.1016/0002-9378(75)90061-7 . PMID 1146927 . 
  139. 1 2 3 مارجيوريس أ.ن، خروسوس ج.ب (20 أبريل 2001). اضطرابات الغدة الكظرية . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 84–. ISBN  978-1-59259-101-5.
  140. 1 2 3 بولدرمان كيه إتش، جورين إل جيه، فان دير فين إي إيه (أكتوبر 1995). "تأثيرات الأندروجينات والإستروجينات التناسلية على مستويات الأندروجينات الكظرية". علم الغدد الصماء السريري . 43 (4): 415-421 . doi : 10.1111/j.1365-2265.1995.tb02611.x . PMID 7586614. S2CID 6815423 .  
  141. ↑ تريموليير، ف. (فبراير 2012). "[وسائل منع الحمل المركبة عن طريق الفم: هل يوجد فرق بين إيثينيل إستراديول وإستراديول؟]" [ وسائل منع الحمل المركبة عن طريق الفم: هل يوجد فرق بين إيثينيل إستراديول وإستراديول؟ ] . أمراض النساء والتوليد والخصوبة (بالفرنسية). 40 (2): 109-115 . doi : 10.1016/j.gyobfe.2011.10.009 . PMID 22244780 . 
  142. ↑ غروبر سي جيه، غروبر دي إم، غروبر آي إم، ويزر إف، هوبر جيه سي (مارس 2004). "تشريح عنصر الاستجابة للإستروجين". اتجاهات الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 15 (2): 73-78 . doi : 10.1016/j.tem.2004.01.008 . PMID 15036253 . 
  143. ↑ ريتشارد إس، زينغ إتش إتش (أبريل 1990). "يتم تنظيم مُحفِّز جين الأوكسيتوسين البشري بواسطة الإستروجينات". مجلة الكيمياء البيولوجية . 265 (11): 6098-6103 . PMID 2108152 . 
  144. ↑ غولدشتاين، آي.، ميستون، سي. إم.، ديفيس، إس.، ترايش، إيه. (17 نوفمبر 2005). الوظيفة الجنسية واضطراباتها لدى النساء: دراسة وتشخيص وعلاج . مطبعة سي آر سي. الصفحات 205-540. ISBN  978-1-84214-263-9.
  145. 1 2 3 4 5 6 أوليناس أ، لوسون إي إيه (يوليو 2025). "نظام الأوكسيتوسين وآثاره على نقص الأوكسيتوسين في أمراض الغدة النخامية والوطاء" . مجلة مراجعات الغدد الصماء . 46 (4): 518-548 . doi : 10.1210/endrev/bnaf008 . PMC 12259237. PMID 39985439. أخيرًا ، ستدرس دراسة أسيتات إيثينيل إستراديول-نوريثيندرون (70 ميكروغرام و0.5 ملليغرام على التوالي) استجابة الأوكسيتوسين في الدم واللعاب لدى البالغين المصابين بنقص الفازوبريسين (AVP-D) والأصحاء (NCT06460948). تُعد الهرمونات الجنسية من أقوى منظمات التعبير الجيني للأوكسيتوسين ومستقبلاته، مع تأثيرات متباينة تبعًا لنوع النسيج. أظهرت معظم الدراسات أن النساء اللواتي يتناولن موانع الحمل الفموية بجرعات منخفضة (30-50 ميكروغرام) لديهن مستويات أعلى من الأوكسيتوسين في البلازما مقارنةً بالنساء اللواتي لا يتناولن موانع الحمل (350-352). وقد أدت جرعة واحدة (1 ملغ) من إيثينيل إستراديول عن طريق الفم إلى ارتفاعات ملحوظة في مستوى الأوكسيتوسين في البلازما، حيث بلغ ذروته بين 24 و36 ساعة لدى الإناث الأصحاء، بينما لم يُلاحظ أي ارتفاع في مستوى الأوكسيتوسين لدى الإناث المصابات بفقدان الشهية العصبي، واللاتي يُعانين من نقص الأوكسيتوسين (89). كما ارتفع مستوى الأوكسيتوسين بعد 24 ساعة من تناول جرعة واحدة من ميسترانول/إيثينيل ديول ثنائي الأسيتات (100 ميكروغرام/1 ملغ) لدى 5 بالغين أصحاء من كلا الجنسين (353). تُسلط هذه الدراسات الضوء على إمكانية تحفيز الإستروجين الفموي لمستويات الأوكسيتوسين والكشف عن نقص الأوكسيتوسين. ومن المتوقع ظهور نتائج هذه التجارب في السنوات القليلة المقبلة، والتي ستُوضح ما إذا كان من الممكن أن تُشكل هذه المحفزات أساسًا لتطوير اختبارات تشخيصية لنقص الأوكسيتوسين.  
  146. ^ أسيفيدو رودريجيز أ، ماني إس كيه، هاندا آر جيه (2015). "مستقبلات الأوكسيتوسين والإستروجين β في الدماغ: نظرة عامة" . الحدود في الغدد الصماء . 6 160. لوزان. دوى : 10.3389/fendo.2015.00160 . بمك 4606117 . بميد 26528239 .  
  147. 1 2 3 تشيوديرا بي، فولبي آر، كابريتي إل، مارشيسي سي، داماتو إل، دي فيري إيه، وآخرون . (نوفمبر 1991). "تأثير هرمون الاستروجين أو نقص السكر في الدم الناجم عن الأنسولين على مستويات الأوكسيتوسين في البلازما في الشره المرضي وفقدان الشهية العصبي". الاسْتِقْلاب . 40 (11): 1226–1230 . دوى : 10.1016/0026-0495(91)90220-ف . بميد 1943752 .  
  148. 1 2 أميكو، جيه إيه، وسيف، إس إم، وروبنسون، إيه جي (مايو 1981). "الأوكسيتوسين في بلازما الإنسان: علاقته بالنيوروفيزين وتحفيزه بالإستروجين". مجلة علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريري . 52 (5): 988-993 . doi : 10.1210/jcem-52-5-988 . PMID 7228998 . 
  149. ↑ يوشيدا تي، هاتوري واي، تاكاشيما واي، نودا كيه (يوليو 1982). "تركيزات الأوكسيتوسين في مصل الدم لدى النساء الخاضعات للعلاج بالحمل الكاذب". مجلة توهوكو للطب التجريبي . 137 (3): 347-348 . doi : 10.1620/tjem.137.347 . PMID 7112555 . 
  150. ↑ ويليامز تي دي، إدواردز إيه، فيرهال كيه إم، روبنسون آي سي، ماكجاريك جي إم، لايتمان إس إل (مايو 1985). "تأثير الإستروجينات الداخلية والخارجية على إفراز الغدة النخامية الخلفية لدى النساء". مجلة علم الغدد الصماء السريرية (أكسفورد) . 22 (5): 589-596 . doi : 10.1111/j.1365-2265.1985.tb02994.x . PMID 4028458 . 
  151. ↑ سيلبر م، ألمكفيست أ، لارسون ب، ستوك س، أوفناس-موبيرج ك (ديسمبر 1987). "تأثير حبوب منع الحمل الفموية على مستويات الأوكسيتوسين في البلازما وعلى الوظائف الإدراكية". منع الحمل . 36 (6): 641-650 . doi : 10.1016/0010-7824(87)90037-0 . PMID 3128427 . 
  152. ↑ ستوك إس، كارلسون آر، فون شولتز بي (يونيو 1994). "ملامح الأوكسيتوسين في مصل الدم أثناء العلاج بموانع الحمل الفموية". أمراض النساء والغدد الصماء . 8 (2): 121-126 . doi : 10.3109/09513599409058033 . PMID 7942079 . 
  153. ↑ "استجابة الأوكسيتوسين في البلازما للإستروجينات الفموية لدى الأفراد الأصحاء والمصابين بنقص الفازوبريسين (PHOENIX)" . ClinicalTrials.gov . 22 يناير 2026. تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 يوليو 2026 .
  154. ١ ٢ ٣ لوبو، ر. أ. (٥ يونيو ٢٠٠٧). علاج المرأة بعد انقطاع الطمث: الجوانب الأساسية والسريرية . دار النشر الأكاديمية. الصفحات ١٧٧، ٧٧٠-٧٧١ . ISBN  978-0-08-055309-2.
  155. ^ شوبي د (10 فبراير 2011). وسائل منع الحمل . جون وايلي وأولاده. ص 79-. رقم ISBN  978-1-4443-4263-5.
  156. ↑ سيتروك-وير ر، ناث أ (يونيو 2011). "التأثيرات الأيضية للستيرويدات المانعة للحمل". مراجعات في اضطرابات الغدد الصماء والأيض . 12 (2): 63-75 . doi : 10.1007/s11154-011-9182-4 . PMID 21538049. S2CID 23760705 .  
  157. 1 2 3 بويد، ر. أ.، زيغاراك، إ. أ.، إلدون، م. أ. (يناير 2003). "تأثير الطعام على التوافر الحيوي للنوريثيندرون والإيثينيل إستراديول من أقراص أسيتات النوريثيندرون/الإيثينيل إستراديول المُخصصة للعلاج الهرموني التعويضي المستمر". مجلة علم الصيدلة السريرية . 43 (1): 52-58 . doi : 10.1177/0091270002239706 . PMID 12520628. S2CID 27729272 .  
  158. 1 2 دوديك د ، سيلبرشتاين إس دي (2016). الصداع النصفي . مطبعة جامعة أكسفورد. ص 272–. ISBN  978-0-19-979361-7.
  159. 1 2 3 أورم إم إل، باك دي جيه، بريكنريدج إيه إم (1983). " الحركية الدوائية السريرية للستيرويدات الموانع للحمل الفموية". الحركية الدوائية السريرية . 8 (2): 95-136 . doi : 10.2165/00003088-198308020-00001 . PMID 6342899. S2CID 43298472 .  
  160. 1 2 نوتيلوفيتز م، فان كيب ب.أ. (6 ديسمبر 2012). سن اليأس من منظور شامل: وقائع المؤتمر الدولي الرابع حول انقطاع الطمث، الذي عُقد في ليك بوينا فيستا، فلوريدا، في الفترة من 28 أكتوبر إلى 2 نوفمبر 1984. سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 395 وما بعدها. ISBN  978-94-009-4145-8.
  161. ↑ بوجيه إم إم، دان جيه إف، نيسولا بي سي (يوليو 1981). "نقل الهرمونات الستيرويدية: تفاعل 70 دواءً مع الغلوبولين الرابط للتستوستيرون والغلوبولين الرابط للكورتيكوستيرويد في بلازما الدم البشري". مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 53 (1): 69-75 . doi : 10.1210/jcem-53-1-69 . PMID 7195405 . 
  162. ↑ باكيلجاو ب، كلاين ك (مارس 2019). "العلاج التعويضي بالهرمونات الجنسية للأفراد المصابين بمتلازمة تيرنر". المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية. الجزء ج، ندوات في علم الوراثة الطبية . 181 ( 1): 13-17 . doi : 10.1002/ajmg.c.31685 . PMID 30809949. S2CID 73487051 .  
  163. 1 2 3 4 ماتيسون دي آر، كارياكينا إن، غودمان إم، لاكيند جيه إس (سبتمبر 2014). "الحركية الدوائية والسمية لبعض الإستروجينات الخارجية والداخلية: مراجعة للبيانات وتحديد الثغرات المعرفية". المراجعات النقدية في علم السموم . 44 (8): 696-724 . doi : 10.3109/10408444.2014.930813 . PMID 25099693. S2CID 11212469 .  
  164. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 فهرس الأسماء 2000: الدليل الدولي للأدوية . تايلور وفرانسيس. يناير 2000. ص 412. ISBN  978-3-88763-075-1.
  165. ^ إنهوفن سمو، هوهلويج دبليو (1938). "Neue per os-wirksame weibliche Keimdrüsenhormon-Derivate: 17-Aethinyl-oestradiol und Pregnen-in-on-3-ol-17 (مشتقات غدية أنثوية جديدة نشطة لكل os: 17α-ethynyl-estradiol و pregnen-in-on-3-ol-17)". ناتورويسنشافتن . 26 (6): 96. بيب كود : 1938NW .....26...96I . دوى : 10.1007/BF01681040 . S2CID 46648877 . 
  166. ↑ مايزل إيه كيو (1965). البحث عن الهرمونات . نيويورك: راندوم هاوس. OCLC 543168 . 
  167. ↑ بيترو، ف. (ديسمبر 1970). "البروجستينات المانعة للحمل". المراجعات الكيميائية . 70 (6): 713-726 . doi : 10.1021/cr60268a004 . PMID 4098492 . 
  168. ↑ سنيدر، دبليو (2005). "نظائر الهرمونات". اكتشاف الأدوية: تاريخ . هوبوكين، نيوجيرسي: جون وايلي وأولاده. ص 188-225 . ISBN  978-0-471-89980-8.
  169. ↑ دجيراسي سي (يناير 2006). "الولادة الكيميائية لحبوب منع الحمل. 1992". المجلة الأمريكية لأمراض النساء والتوليد . 194 (1): 290-298 . doi : 10.1016/j.ajog.2005.06.010 . PMID 16389046 . 
  170. ↑ إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) (5 مايو 2004). "شركة شيرينغ وآخرون؛ سحب الموافقة على 92 طلبًا لأدوية جديدة و49 طلبًا مختصرًا لأدوية جديدة. إشعار" (ملف PDF) . السجل الفيدرالي . 69 (87): 25124-30 .
  171. ↑ كانتور إي بي (سبتمبر 1956). "دراسة استقصائية عن الإستروجينات". طب الدراسات العليا . 20 (3): 224-231 . doi : 10.1080/00325481.1956.11691266 . PMID 13359169 . 
  172. ↑ بيلر إف كيه، كنور كيه، لوريتزن سي، وين آر إم (1974). "تنظيم الأسرة". طب النساء . ص 189-213 . doi : 10.1007/978-1-4615-7128-5_17 . ISBN  978-0-387-90087-2.
  173. ^ هالر جي (1968). "يموت antikonzeptionelle العلاج". يموت جيستاجيني . ص 1125 – 1178. دوى : 10.1007 / 978-3-642-99941-3_8 . رقم ISBN  978-3-642-99942-0.
  174. 1 2 3 4 5 6 7 "إيثينيل استراديول - Drugs.com" .
  175. ↑ مورتون، آي كيه، وهال، جيه إم (6 ديسمبر 2012). قاموس موجز للعوامل الدوائية: الخصائص والمرادفات . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 115 وما بعدها. ISBN  978-94-011-4439-1.
  176. ↑ الجمعية الطبية الأمريكية. قسم الأدوية، مجلس الأدوية (الجمعية الطبية الأمريكية)، الجمعية الأمريكية لعلم الصيدلة السريرية والعلاج (1 فبراير 1977). "الإستروجينات، والبروجستاجينات، وموانع الحمل الفموية، وعوامل الإباضة". تقييمات الأدوية الصادرة عن الجمعية الطبية الأمريكية . مجموعة علوم النشر. الصفحات 540-572 . ISBN  978-0-88416-175-2إيثينيل إستراديول [إستينيل، فيمينون، لينورال، نوفسترول، بالونيل]
  177. ↑ الجمعية الأمريكية لصيادلة المستشفيات. لجنة الصيدلة والمستحضرات الصيدلانية (1983). خدمة الصيغ الدوائية للمستشفيات الأمريكية: مجموعة من مجلدين من دراسات الأدوية ومعلومات أخرى . الجمعية الأمريكية لصيادلة المستشفيات. ISBN 978-0-930530-02-0. إيثينيل إستراديول USP (Esteed®، Estinyl®، Lynoral®، Menolyn®، Novestrol®، Palonyl®، Spanestrin®، Ylestrol®)
  178. ↑ "إحصائيات استخدام دواء إيثينيل إستراديول ونورجيستيمات، الولايات المتحدة، 2014-2023" . ClinCalc . تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 أغسطس 2025 .
  179. ↑ "إحصائيات استخدام دواء إيثينيل إستراديول وليفونورجيستريل، الولايات المتحدة، 2014-2023" . ClinCalc . تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 أغسطس 2025 .
  180. ↑ "إحصائيات استخدام دواء دروسبيرينون وإيثينيل إستراديول، الولايات المتحدة، 2014-2023" . ClinCalc . تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 أغسطس 2025 .
  181. ↑ "إحصائيات استخدام دواء ديسوجيستريل وإيثينيل إستراديول، الولايات المتحدة، 2014-2023" . ClinCalc . تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 أغسطس 2025 .
  182. ↑ " إحصائيات استخدام دواء إيثينيل إستراديول وإيتونوجيستريل، الولايات المتحدة، 2014-2023" . ClinCalc . تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 أغسطس 2025 . 
  183. ↑ " إحصائيات استخدام دواء إيثينيل إستراديول ونورجيستريل، الولايات المتحدة، 2014-2023" . ClinCalc . تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 أغسطس 2025 . 
  184. ↑ "إحصائيات استخدام الأدوية دروسبيرينون، إيثينيل إستراديول، ليفوميفولات، الولايات المتحدة، 2013-2022" . ClinCalc . 30 أغسطس 2024. مؤرشف من الأصل في 10 سبتمبر 2024. تم الاطلاع عليه في 28 مايو 2026 .
  185. ↑ "إحصائيات استخدام دواء إيثينيل إستراديول؛ إيثينوديول، الولايات المتحدة، 2014-2023" . ClinCalc . تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 أغسطس 2025 .

للمزيد من القراءة