مضاد للاكتئاب

مضاد للاكتئاب
فئة الدواء
معرفات الفئة
يستخدم	اضطرابات الاكتئاب واضطرابات القلق والألم المزمن والإدمان
رمز ATC	رقم 6أ
آلية العمل	يختلف
الصف الكيميائي	يختلف
البيانات السريرية
المخدرات.كوم	فئات الأدوية
تقارير المستهلك	أفضل الأدوية التي يمكن شراؤها
ويب ام دي	قائمة وصفات طبية من ميديسن نت
روابط خارجية
شبكة	د000928
الوضع القانوني
في ويكي بيانات

مضادات الاكتئاب هي فئة من الأدوية المستخدمة لعلاج اضطراب الاكتئاب الشديد ، واضطرابات القلق ، والألم المزمن ، والإدمان . ^[1]

تشمل الآثار الجانبية الشائعة لمضادات الاكتئاب جفاف الفم وزيادة الوزن والدوار والصداع والعجز الحركي [ ^2] والخلل الجنسي [ ^3] [ ^{4] [5] [6] [7]} والانفعال العاطفي . ^{[8] [9] [10]} هناك خطر متزايد من التفكير والسلوك الانتحاري عند تناولها من قبل الأطفال والمراهقين والشباب. ^{[11] قد تحدث} متلازمة التوقف ، والتي تشبه الاكتئاب المتكرر في حالة فئة مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية ، بعد التوقف عن تناول أي مضاد للاكتئاب، مما يؤدي إلى آثار قد تكون دائمة ولا رجعة فيها. ^{[12] [13]}

إن الأبحاث المتعلقة بفعالية مضادات الاكتئاب لعلاج الاكتئاب لدى البالغين مثيرة للجدل وقد وجدت فوائد ^[14] وعيوبًا. ^[15] وفي الوقت نفسه، فإن الأدلة على الفائدة لدى الأطفال والمراهقين غير واضحة، ^{[16] [17]} على الرغم من أن استخدام مضادات الاكتئاب قد زاد بشكل كبير لدى الأطفال والمراهقين في العقد الأول من القرن الحادي والعشرين. ^[18] في حين وجدت دراسة أجريت عام 2018 أن أكثر 21 دواءً مضادًا للاكتئاب موصوفًا كانت أكثر فعالية قليلاً من الأدوية الوهمية للعلاجات قصيرة المدى (الحادة) للبالغين المصابين باضطراب الاكتئاب الشديد ، ^{[19] [20]} وجدت أبحاث أخرى أن تأثير الدواء الوهمي قد يفسر معظم أو كل فعالية الأدوية الملحوظة. ^{[21] [22]}

يتم إجراء الأبحاث حول فعالية مضادات الاكتئاب بشكل عام على الأشخاص الذين يعانون من أعراض شديدة، ^[23] وهي الفئة السكانية التي تظهر استجابات أضعف بكثير للعلاج الوهمي، ^[24] مما يعني أن النتائج قد لا يتم استقراءها على عامة السكان الذين لم يتم تشخيصهم (أو لم يتم تشخيصهم بعد) بالقلق أو الاكتئاب. ^[20]

يتم وصف مضادات الاكتئاب لعلاج اضطراب الاكتئاب الشديد (MDD)، واضطرابات القلق ، والألم المزمن ، وبعض الإدمانات. غالبًا ما تُستخدم مضادات الاكتئاب مع بعضها البعض. ^[1]

على الرغم من بروزها منذ فترة طويلة في الإعلانات الصيدلانية، فإن فكرة أن انخفاض مستويات السيروتونين يسبب الاكتئاب لا تدعمها الأدلة العلمية. ^{[25] [26] [27]} يوصي أنصار فرضية أحادي الأمين للاكتئاب باختيار مضاد للاكتئاب يؤثر على الأعراض الأكثر بروزًا. بموجب هذه الممارسة، على سبيل المثال، سيتم علاج الشخص المصاب باضطراب الاكتئاب الشديد والذي يعاني أيضًا من القلق أو الانفعال بمثبطات إعادة امتصاص السيروتونين الانتقائية (SSRIs) أو مثبطات إعادة امتصاص النورادرينالين ، بينما سيتناول الشخص الذي يعاني من فقدان الطاقة والاستمتاع بالحياة مثبطات إعادة امتصاص النورادرينالين والدوبامين . ^[28]

تشير إرشادات المعهد الوطني للتميز في الرعاية الصحية في المملكة المتحدة لعام 2022 إلى أنه لا ينبغي استخدام مضادات الاكتئاب بشكل روتيني للعلاج الأولي للاكتئاب الخفيف، "ما لم يكن ذلك هو تفضيل الشخص". ^[29] أوصت الإرشادات بالتفكير في علاج مضادات الاكتئاب:

• للأشخاص الذين لديهم تاريخ من الاكتئاب المتوسط ​​أو الشديد.
• بالنسبة للأشخاص الذين يعانون من اكتئاب خفيف يستمر لفترة طويلة.
• كعلاج أولي للاكتئاب المتوسط ​​إلى الشديد.
• كعلاج ثانوي للاكتئاب الخفيف الذي يستمر بعد التدخلات الأخرى.

وتشير المبادئ التوجيهية أيضًا إلى أنه في معظم الحالات، يجب استخدام مضادات الاكتئاب مع التدخلات النفسية الاجتماعية ويجب الاستمرار في ذلك لمدة ستة أشهر على الأقل لتقليل خطر الانتكاس وأن مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية عادة ما تكون أفضل تحملاً من مضادات الاكتئاب الأخرى. ^[29]

توصي إرشادات العلاج للجمعية الأمريكية للطب النفسي (APA) بأن يتم تصميم العلاج الأولي بشكل فردي بناءً على عوامل تشمل شدة الأعراض والاضطرابات المصاحبة وخبرة العلاج السابقة وتفضيلات الشخص. قد تشمل الخيارات مضادات الاكتئاب والعلاج النفسي والعلاج بالصدمات الكهربائية (ECT) والتحفيز المغناطيسي عبر الجمجمة (TMS) أو العلاج بالضوء . توصي الجمعية الأمريكية للطب النفسي (APA) بأدوية مضادة للاكتئاب كخيار علاجي أولي للأشخاص الذين يعانون من اكتئاب شديد خفيف أو متوسط ​​أو شديد، ويجب إعطاؤها لجميع الأشخاص الذين يعانون من اكتئاب حاد ما لم يتم التخطيط للعلاج بالصدمات الكهربائية. ^[30]

تشير مراجعات مضادات الاكتئاب عمومًا إلى أنها تفيد البالغين المصابين بالاكتئاب. ^{[20] [14]} من ناحية أخرى، يزعم البعض أن معظم الدراسات حول أدوية مضادات الاكتئاب مربكة بسبب العديد من التحيزات: عدم وجود دواء وهمي نشط ، مما يعني أن العديد من الأشخاص في ذراع الدواء الوهمي لدراسة مزدوجة التعمية قد يستنتجون أنهم لا يحصلون على أي علاج حقيقي، وبالتالي تدمير التعمية المزدوجة؛ متابعة قصيرة بعد انتهاء العلاج؛ تسجيل غير منهجي للآثار السلبية؛ معايير استبعاد صارمة للغاية في عينات المرضى؛ الدراسات التي تدفعها الصناعة؛ النشر الانتقائي للنتائج. وهذا يعني أن التأثيرات المفيدة الصغيرة التي تم العثور عليها قد لا تكون ذات دلالة إحصائية. ^{[31] [32] [33] [34] [15]}

من بين مضادات الاكتئاب الأكثر شيوعًا والتي يبلغ عددها 21، فإن أكثرها فعالية وتحملًا هي إسيتالوبرام ، وباروكستين ، وسيرترالين ، وأغوميلاتين ، وميرتازابين . ^{[19] [20]} بالنسبة للأطفال والمراهقين الذين يعانون من اضطراب اكتئابي متوسط ​​إلى شديد، تشير بعض الأدلة إلى أن الفلوكسيتين (سواء مع أو بدون العلاج السلوكي المعرفي ) هو أفضل علاج، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من البحث للتأكد. ^{[35] [36] [37] [38]} قد يساعد سيرترالين وإسكيتالوبرام ودولوكستين أيضًا في تقليل الأعراض. ^​​[38]

وجدت مراجعة منهجية وتحليل تلوي أجريت عام 2023 للتجارب العشوائية المُحكمة لمضادات الاكتئاب لعلاج اضطراب الاكتئاب الشديد أن الأدوية لم تقدم سوى فوائد صغيرة أو مشكوك فيها من حيث جودة الحياة . ^[39] وبالمثل، وجدت مراجعة منهجية وتحليل تلوي أجريت عام 2022 للتجارب العشوائية المُحكمة لمضادات الاكتئاب لعلاج اضطراب الاكتئاب الشديد لدى الأطفال والمراهقين تحسنات طفيفة في جودة الحياة. ^[40] غالبًا ما يتم الإبلاغ عن جودة الحياة كمقياس للنتائج بشكل انتقائي في تجارب مضادات الاكتئاب. ^[41]

بالنسبة للأطفال والمراهقين، يعد الفلوكستين فعالاً في علاج مجموعة من اضطرابات القلق. ^{[42] [37] [43]} يمكن أن يساعد الفلوكستين والسيرترالين والباروكستين أيضًا في إدارة أشكال مختلفة من القلق لدى الأطفال والمراهقين. ^{[42] [37] [43]}

وجدت التحليلات التلوية للتجارب المنشورة وغير المنشورة أن مضادات الاكتئاب لها حجم تأثير مطروح منه الدواء الوهمي ( الفرق المتوسط ​​الموحد أو SMD) في علاج اضطرابات القلق بنحو 0.3، وهو ما يعادل تحسنًا صغيرًا ويساوي تقريبًا نفس حجم الفائدة مثل فعاليتها في علاج الاكتئاب. ^[44] يبلغ حجم التأثير (SMD) للتحسن باستخدام الدواء الوهمي في التجارب التي أجريت على مضادات الاكتئاب لاضطرابات القلق حوالي 1.0، وهو تحسن كبير من حيث تعريفات حجم التأثير. ^[45] وفيما يتعلق بهذا، فإن معظم فائدة مضادات الاكتئاب لاضطرابات القلق تعزى إلى استجابات الدواء الوهمي وليس إلى تأثيرات مضادات الاكتئاب نفسها. ^{[44] [45]}

يوصي المعهد الوطني للتميز الصحي والرعاية (NICE) باستخدام مضادات الاكتئاب لعلاج اضطراب القلق العام (GAD) الذي فشل في الاستجابة للتدابير المحافظة مثل التعليم وأنشطة المساعدة الذاتية. يعد اضطراب القلق العام اضطرابًا شائعًا حيث تكون السمة الأساسية هي القلق المفرط بشأن العديد من الأحداث. تشمل الأعراض الرئيسية القلق المفرط بشأن الأحداث والقضايا التي تدور حولها وصعوبة السيطرة على الأفكار المقلقة التي تستمر لمدة 6 أشهر على الأقل.

توفر مضادات الاكتئاب انخفاضًا متواضعًا إلى متوسطًا في القلق في اضطراب القلق العام. ^[46] فعالية مضادات الاكتئاب المختلفة متشابهة. ^[46]

تُستخدم بعض مضادات الاكتئاب كعلاج لاضطراب القلق الاجتماعي ، لكن فعاليتها ليست مقنعة تمامًا، حيث أظهرت نسبة صغيرة فقط من مضادات الاكتئاب بعض الفعالية لهذه الحالة. كان الباروكستين أول دواء تمت الموافقة عليه من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لهذا الاضطراب. تعتبر فعاليته مفيدة، على الرغم من عدم استجابة الجميع للدواء بشكل إيجابي. تمت الموافقة لاحقًا على سيرترالين وفلوكستين ممتد الإطلاق له أيضًا، بينما يستخدم إسيتالوبرام خارج نطاق العلامة بكفاءة مقبولة. ومع ذلك، لا يوجد دليل كافٍ لدعم سيتالوبرام لعلاج اضطراب القلق الاجتماعي، ولم يكن الفلوكسيتين أفضل من الدواء الوهمي في التجارب السريرية. تُستخدم مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية كعلاج أولي للقلق الاجتماعي، لكنها لا تعمل مع الجميع. أحد البدائل هو فينلافاكسين ، وهو مثبط استرداد السيروتونين والنورإبينفرين ، والذي أظهر فوائد لرهاب الاجتماعي في خمس تجارب سريرية مقابل دواء وهمي، في حين لا تعتبر مثبطات استرداد السيروتونين والنورإبينفرين الأخرى مفيدة بشكل خاص لهذا الاضطراب حيث لم يخضع العديد منها للاختبار له. اعتبارًا من عام 2008 ^[تحديث]، من غير الواضح ما إذا كان دولوكستين وديسفينلافاكسين يمكن أن يوفرا فوائد للأشخاص الذين يعانون من القلق الاجتماعي. ومع ذلك، فإن فئة أخرى من مضادات الاكتئاب تسمى مثبطات أكسيداز أحادي الأمين تعتبر فعالة للقلق الاجتماعي، لكنها تأتي مع العديد من الآثار الجانبية غير المرغوب فيها ونادرًا ما تستخدم. وقد ثبت أن فينيلزين خيار علاج جيد، لكن استخدامه محدود بسبب القيود الغذائية. موكلوبميد هو RIMA وأظهر نتائج مختلطة، لكنه لا يزال يحظى بالموافقة في بعض الدول الأوروبية لاضطراب القلق الاجتماعي. لا تعتبر مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، مثل كلوميبرامين وإيميبرامين ، فعالة لاضطراب القلق هذا على وجه الخصوص . وهذا يستبعد مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية مثل باروكستين وسيرترالين وفلوفوكسامين CR كخيارات علاج مقبولة ومتسامحة لهذا الاضطراب. ^{[47] [48]}

مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية هي علاج من الخط الثاني لاضطراب الوسواس القهري لدى البالغين (OCD) مع ضعف وظيفي خفيف، وعلاج من الخط الأول لأولئك الذين يعانون من ضعف متوسط ​​أو شديد. ^{[49] [50] [51] [52]}

عند الأطفال، تعتبر مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية بمثابة علاج من الخط الثاني لأولئك الذين يعانون من ضعف متوسط ​​إلى شديد، مع مراقبة دقيقة للآثار السلبية النفسية. ^[53] يعتبر السيرترالين والفلوكستين فعالين في علاج اضطراب الوسواس القهري عند الأطفال والمراهقين. ^{[42] [37] [43]}

يعتبر الكلوميبرامين ، وهو دواء ثلاثي كلورو سيترات، فعالاً ومفيدًا لعلاج اضطراب الوسواس القهري. ومع ذلك، يتم استخدامه كعلاج ثانوي لأنه أقل تحملاً من مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية. وعلى الرغم من ذلك، لم يُظهِر تفوقًا على الفلوفوكسامين في التجارب. يمكن استخدام جميع مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية بفعالية لعلاج اضطراب الوسواس القهري. يمكن أيضًا محاولة استخدام مثبطات استرداد السيروتونين والنورإبينفرين، على الرغم من عدم الموافقة على أي مثبطات استرداد السيروتونين والنورإبينفرين لعلاج اضطراب الوسواس القهري. وعلى الرغم من خيارات العلاج هذه، يظل العديد من المرضى يعانون من الأعراض بعد بدء العلاج، ويحقق أقل من نصفهم الشفاء . ^[54]

تشكل استجابات الدواء الوهمي عنصرًا كبيرًا من فوائد مضادات الاكتئاب في علاج الاكتئاب والقلق. ^{[44] [45]} ومع ذلك، فإن استجابات الدواء الوهمي مع مضادات الاكتئاب أقل في الحجم في علاج اضطراب الوسواس القهري مقارنة بالاكتئاب والقلق. ^{[45] [55]} وجدت دراسة تحليلية أجريت عام 2019 أن أحجام تأثير التحسن للدواء الوهمي (SMD) تبلغ حوالي 1.2 للاكتئاب، و1.0 لاضطرابات القلق، و0.6 لاضطراب الوسواس القهري مع مضادات الاكتئاب. ^[45]

مضادات الاكتئاب هي أحد خيارات العلاج لاضطراب ضغوط ما بعد الصدمة . ومع ذلك، لم يتم إثبات فعاليتها بشكل جيد. تمت الموافقة على الباروكستين والسيرترالين من قبل إدارة الغذاء والدواء لعلاج اضطراب ضغوط ما بعد الصدمة. يتمتع الباروكستين بمعدلات استجابة وشفاء أعلى قليلاً من السيرترالين لهذه الحالة. ومع ذلك، لا يُعتبر أي من العقارين مفيدًا جدًا لمجموعة سكانية واسعة من المرضى. يتم استخدام الفلوكسيتين والفينلافاكسين خارج نطاق العلامة. أنتج الفلوكسيتين نتائج مختلطة غير مرضية. أظهر الفينلافاكسين معدلات استجابة بنسبة 78٪، وهي أعلى بكثير مما حققه الباروكستين والسيرترالين. ومع ذلك، لم يعالج العديد من أعراض اضطراب ضغوط ما بعد الصدمة مثل الباروكستين والسيرترالين، ويرجع ذلك جزئيًا إلى حقيقة أن الفينلافاكسين هو مثبط استرداد السيروتونين والنورإبينفرين . تمنع هذه الفئة من الأدوية إعادة امتصاص النورإبينفرين، مما قد يسبب القلق لدى بعض المرضى. لم يتم اختبار فلوكستين وإسيتالوبرام وسيتالوبرام جيدًا لهذا الاضطراب. مثبطات أكسيداز أحادي الأمين ، على الرغم من أن بعضها قد يكون مفيدًا، إلا أنها لا تُستخدم كثيرًا بسبب آثارها الجانبية غير المرغوب فيها. وهذا يجعل الباروكستين والسيرترالين خيارين علاجيين مقبولين لبعض الأشخاص، على الرغم من الحاجة إلى مضادات اكتئاب أكثر فعالية. ^[56]

يتم علاج اضطراب الهلع بشكل جيد نسبيًا بالأدوية مقارنة بالاضطرابات الأخرى. أظهرت عدة فئات من مضادات الاكتئاب فعاليتها في علاج هذا الاضطراب، مع استخدام مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية ومثبطات استرداد السيروتونين والنورأدرينالين كخط أول. تمت الموافقة على باروكستين وسيرترالين وفلوكستين من قبل إدارة الغذاء والدواء لعلاج اضطراب الهلع، في حين تعتبر فلوفوكسامين وإسيتالوبرام وسيتالوبرام فعالة أيضًا في علاجها. تمت الموافقة أيضًا على فينلافاكسين مثبط استرداد السيروتونين والنورأدرينالين لهذه الحالة. على عكس القلق الاجتماعي واضطراب ما بعد الصدمة ، أظهرت بعض مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ، مثل كلوميبرامين وإيميبرامين، فعاليتها في علاج اضطراب الهلع. علاوة على ذلك، يعتبر فينيلزين مثبط أكسيداز أحادي الأمين مفيدًا أيضًا. يوجد العديد من الأدوية لعلاج اضطراب الهلع. ومع ذلك، يجب أن تكون الجرعة الأولية أقل من الجرعة المستخدمة لاضطراب الاكتئاب الشديد لأن الأشخاص أبلغوا عن زيادة في القلق نتيجة لبدء تناول الدواء. في الختام، في حين تبدو خيارات علاج اضطراب الهلع مقبولة ومفيدة لهذه الحالة، لا يزال العديد من الأشخاص يعانون من الأعراض المتبقية بعد العلاج. ^{[57] [58] [59]}

يُنصح باستخدام مضادات الاكتئاب كبديل أو خطوة أولى إضافية لبرامج المساعدة الذاتية في علاج الشره العصبي . ^[60] تُفضَّل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (فلوكستين على وجه الخصوص) على مضادات الاكتئاب الأخرى نظرًا لقبولها وتحملها وتقليلها للأعراض بشكل كبير في التجارب قصيرة المدى. تظل فعاليتها على المدى الطويل ضعيفة التوصيف. لا يُنصح باستخدام بوبروبيون لعلاج اضطرابات الأكل، بسبب زيادة خطر الإصابة بالنوبات. ^[61]

تنطبق توصيات مماثلة على اضطراب الشراهة في تناول الطعام . ^[60] توفر مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية تخفيضات قصيرة المدى في سلوك الشراهة في تناول الطعام، لكنها لم ترتبط بفقدان الوزن بشكل كبير. ^[62]

وقد أسفرت التجارب السريرية عن نتائج سلبية في الغالب لاستخدام مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية في علاج فقدان الشهية العصبي . ^[63] وتوصي إرشادات العلاج الصادرة عن المعهد الوطني للتميز في الرعاية الصحية (NICE) ^[60] بعدم استخدام مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية في هذا الاضطراب. وتشير إرشادات الجمعية الأمريكية للطب النفسي (APA) إلى أن مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية لا تمنح أي ميزة فيما يتعلق بزيادة الوزن، ولكن يمكن استخدامها لعلاج الاضطرابات الاكتئابية أو القلق أو الوسواسية القهرية المصاحبة. ^[62]

وخلصت دراسة تحليلية أجريت عام 2012 إلى أن العلاج بمضادات الاكتئاب يؤثر بشكل إيجابي على الألم ونوعية الحياة المرتبطة بالصحة والاكتئاب والنوم في متلازمة الألم العضلي الليفي . ويبدو أن مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات هي الفئة الأكثر فعالية، مع تأثيرات معتدلة على الألم والنوم، وتأثيرات صغيرة على التعب ونوعية الحياة المرتبطة بالصحة. وكانت نسبة الأشخاص الذين يعانون من انخفاض الألم بنسبة 30% عند استخدام مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات 48%، مقابل 28% عند استخدام الدواء الوهمي. وبالنسبة لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية ومثبطات استرداد السيروتونين والنورإبينفرين، كانت نسبة الأشخاص الذين يعانون من انخفاض الألم بنسبة 30% 36% (20% في مجموعات المقارنة بالدواء الوهمي) و42% (32% في مجموعات المقارنة بالدواء الوهمي المقابلة) على التوالي. وكان التوقف عن العلاج بسبب الآثار الجانبية شائعًا. ^[64] توصي الرابطة الأوروبية لمكافحة الروماتيزم (EULAR) بمضادات الاكتئاب بما في ذلك أميتريبتيلين ، وفلوكستين، ودولوكستين، وميلناسيبران ، وموكلوبيميد ، وبيرليندول لعلاج الألم العضلي الليفي بناءً على "أدلة محدودة". ^[65]

وجد تحليل تلوي أجري عام 2014 من تعاون كوكرين أن مضاد الاكتئاب دولوكستين فعال في علاج الألم الناتج عن اعتلال الأعصاب السكري . ^[66] استعرضت نفس المجموعة البيانات الخاصة بأميتريبتيلين في علاج الألم العصبي ووجدت بيانات محدودة مفيدة للتجارب السريرية العشوائية. وخلصوا إلى أن التاريخ الطويل للاستخدام الناجح في المجتمع لعلاج الألم العضلي الليفي والألم العصبي يبرر استمرار استخدامه. ^[67] كانت المجموعة قلقة بشأن المبالغة المحتملة في تقدير مقدار تسكين الآلام الذي يوفره أميتريبتيلين، وسلطت الضوء على أن عددًا صغيرًا فقط من الأشخاص سيشعرون بتسكين كبير للألم عن طريق تناول هذا الدواء. ^[67]

قد تكون مضادات الاكتئاب مفيدة بشكل متواضع لعلاج الأشخاص الذين يعانون من الاكتئاب والاعتماد على الكحول ، ومع ذلك، فإن الأدلة التي تدعم هذا الارتباط منخفضة الجودة. ^[68] يستخدم بوبروبيون لمساعدة الأشخاص على الإقلاع عن التدخين . تُستخدم مضادات الاكتئاب أيضًا للسيطرة على بعض أعراض الخدار . ^[69] يمكن استخدام مضادات الاكتئاب لتسكين الألم لدى الأشخاص المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي النشط . ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من البحث. ^[70] لقد ثبت أن مضادات الاكتئاب متفوقة على العلاج الوهمي في علاج الاكتئاب لدى الأفراد المصابين بأمراض جسدية، على الرغم من أن تحيز الإبلاغ ربما يكون قد بالغ في هذا الاكتشاف. ^[71] لقد ثبت أن مضادات الاكتئاب تعمل على تحسين بعض أجزاء الأداء الإدراكي للمستخدمين المصابين بالاكتئاب، مثل الذاكرة والانتباه وسرعة المعالجة. ^[72]

تم استخدام بعض مضادات الاكتئاب التي تعمل كمضادات لمستقبلات السيروتونين 5-HT _2A ، مثل ترازودون وميرتازابين ، كمضادات للهلوسة أو "قاتلة للرحلة" لمنع تأثيرات العقاقير المخدرة السيروتونينية مثل السيلوسيبين وثنائي إيثيل أميد حمض الليسرجيك (LSD). ^{[73] [74] [75]}

من بين الأفراد الذين عولجوا بمضاد اكتئاب معين، لا يظهر ما بين 30% و50% استجابة. ^{[76] [77]} يحقق ما يقرب من ثلث الأشخاص شفاءً كاملاً ، ويختبر ثلثهم استجابة، وثلثهم غير مستجيبين. يتميز التحسن الجزئي بوجود أعراض متبقية غير محددة جيدًا. تشمل هذه الأعراض عادةً المزاج المكتئب والقلق واضطراب النوم والتعب وقلة الاهتمام أو المتعة. من غير الواضح حاليًا العوامل التي تتنبأ بالتحسن الجزئي. ومع ذلك، فمن الواضح أن الأعراض المتبقية هي مؤشرات قوية للانتكاس، حيث تكون معدلات الانتكاس أعلى بثلاث إلى ست مرات لدى الأشخاص الذين يعانون من أعراض متبقية مقارنة بأولئك الذين يعانون من شفاء كامل. ^[78] بالإضافة إلى ذلك، تميل أدوية مضادات الاكتئاب إلى فقدان فعاليتها طوال فترة العلاج الصيانة طويلة الأمد . ^[79] وفقًا لبيانات من مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها ، فإن أقل من ثلث الأمريكيين الذين يتناولون دواءً واحدًا مضادًا للاكتئاب قد زاروا أخصائي الصحة العقلية في العام السابق. ^[80] يتم استخدام العديد من الاستراتيجيات في الممارسة السريرية لمحاولة التغلب على هذه القيود والاختلافات. ^[81] وتشمل هذه الاستراتيجيات تبديل الأدوية، وزيادة الجرعة، والجمع بينها.

هناك جدل بين الباحثين فيما يتعلق بفعالية ونسبة المخاطر والفوائد لمضادات الاكتئاب. ^{[82] [83]} على الرغم من أن مضادات الاكتئاب تتفوق باستمرار على الدواء الوهمي في التحليلات التلوية، إلا أن الفارق متواضع وليس من الواضح أن تفوقها الإحصائي يؤدي إلى فعالية سريرية. ^{[20] [84] [85] [86]} يؤدي التأثير الكلي لمضادات الاكتئاب عادةً إلى تغييرات أقل من عتبة الأهمية السريرية على مقاييس تصنيف الاكتئاب. ^{[87] [88]} يرد أنصار مضادات الاكتئاب بأن المقياس الأكثر شيوعًا، مقياس HDRS ، غير مناسب لتقييم عمل الدواء، وأن عتبة الأهمية السريرية تعسفية، وأن مضادات الاكتئاب تؤدي باستمرار إلى درجات مرتفعة بشكل كبير على عنصر الحالة المزاجية في المقياس. ^[89] لا تؤدي تقييمات مضادات الاكتئاب باستخدام مقاييس بديلة أكثر حساسية، مثل مقياس MADRS ، إلى اختلاف ملحوظ عن مقياس HDRS وبالمثل لا تجد سوى فائدة سريرية هامشية. ^[90] هناك فرضية أخرى مقترحة لتفسير الأداء الضعيف لمضادات الاكتئاب في التجارب السريرية وهي التباين العالي في استجابة العلاج. يمكن لبعض المرضى، الذين يختلفون بشدة في استجابتهم لمضادات الاكتئاب، أن يؤثروا على متوسط ​​الاستجابة، في حين يمكن إخفاء التباين نفسه من خلال المتوسط. لم تدعم الدراسات هذه الفرضية، لكن من الصعب جدًا قياس تباين تأثير العلاج. ^[91] قد يفسر تصميم التجارب السريرية السيئ والمعقد أيضًا التأثيرات الصغيرة التي شوهدت لمضادات الاكتئاب. ^{[92] [93]} التجارب السريرية العشوائية التي تستخدم للموافقة على الأدوية قصيرة، وقد لا تلتقط التأثير الكامل لمضادات الاكتئاب. ^[93] بالإضافة إلى ذلك، قد يتم تضخيم تأثير الدواء الوهمي في هذه التجارب من خلال الاستشارة السريرية المتكررة، مما يقلل من الأداء المقارن لمضادات الاكتئاب. ^[93] يتفق المنتقدون على أن التجارب السريرية الحالية مصممة بشكل سيئ، مما يحد من المعرفة بمضادات الاكتئاب. ^[94] وقد أسفرت دراسات أكثر طبيعية، مثل STAR*D ، عن نتائج تشير إلى أن مضادات الاكتئاب قد تكون أقل فعالية في الممارسة السريرية مقارنة بالتجارب العشوائية الخاضعة للرقابة. ^{[95] [96]}

يزعم منتقدو مضادات الاكتئاب أن تفوق مضادات الاكتئاب على الدواء الوهمي هو نتيجة لعيوب منهجية في التجارب السريرية والأدبيات البحثية. ^{[95] [87]} تميل التجارب التي أجريت بمشاركة الصناعة إلى إنتاج نتائج أكثر ملاءمة، وبالتالي فإن العديد من التجارب المدرجة في التحليلات التلوية معرضة لخطر التحيز. ^{[97] [87]} بالإضافة إلى ذلك، فإن التحليلات التلوية التي شارك في تأليفها موظفو الصناعة تجد نتائج أكثر ملاءمة لمضادات الاكتئاب. ^[87] من المرجح أن يتم نشر نتائج تجارب مضادات الاكتئاب بشكل كبير إذا كانت مواتية، وغالبًا ما تُترك النتائج غير المواتية دون نشر أو يتم الإبلاغ عنها بشكل خاطئ، وهي ظاهرة تسمى التحيز في النشر أو النشر الانتقائي. ^[98] على الرغم من أن هذه المشكلة قد تضاءلت بمرور الوقت، إلا أنها تظل عقبة أمام تقييم فعالية مضادات الاكتئاب بدقة. ^[99] يعد الإبلاغ الخاطئ عن نتائج التجارب السريرية والأحداث السلبية الخطيرة، مثل الانتحار، أمرًا شائعًا. ^{[100] [97] [101]} إن الكتابة بالنيابة عن الآخرين لتجارب مضادات الاكتئاب منتشرة على نطاق واسع، وهي ممارسة يقوم فيها باحثون بارزون، أو ما يسمى بقادة الرأي الرئيسيين، بربط أسمائهم بدراسات كتبها بالفعل موظفون أو مستشارون في شركات الأدوية. ^[101] ومن المخاوف الخاصة أن التأثيرات النفسية لمضادات الاكتئاب قد تؤدي إلى كشف غموض المشاركين أو الباحثين، وتعزيز تأثير الدواء الوهمي وتحيز النتائج. ^{[44] [102] [97]} لذلك، أكد البعض أن مضادات الاكتئاب قد تكون مجرد أدوية وهمية نشطة. ^{[95] [87]} عندما لا تؤخذ هذه العيوب وغيرها في الأدبيات البحثية في الاعتبار، فقد تجد التحليلات التلوية نتائج مبالغ فيها على أساس أدلة ضعيفة. ^[97]

يزعم المنتقدون أن مضادات الاكتئاب لم يثبت فعاليتها بشكل كافٍ من خلال التجارب السريرية العشوائية أو في الممارسة السريرية وأن الاستخدام الواسع النطاق لمضادات الاكتئاب ليس قائمًا على الأدلة. ^{[95] [87]} كما لاحظوا أن الآثار السلبية، بما في ذلك صعوبات الانسحاب، من المحتمل أن تكون أقل من المبلغ عنها، مما يحرف قدرة الأطباء على إصدار أحكام المخاطر والفوائد. ^{[83] [103] [104] [95]} وفقًا لذلك، يعتقدون أن مضادات الاكتئاب مفرطة الاستخدام، وخاصة للاكتئاب غير الشديد والحالات التي لا يشار إليها. ^{[83] [105]} يتهم المنتقدون أن الاستخدام الواسع النطاق والقبول العام لمضادات الاكتئاب هو نتيجة للإعلان الدوائي والتلاعب بالأبحاث والمعلومات المضللة. ^{[106] [107] [108] [109]}

يعترف الرأي السائد في الطب النفسي الحالي بالقيود المفروضة على مضادات الاكتئاب ولكنه يوصي باستخدامها لدى البالغين الذين يعانون من اكتئاب أكثر حدة كعلاج أولي. ^{[110] [111]}

تنصح إرشادات الممارسة الصادرة عن الجمعية الأمريكية للطب النفسي لعام 2000 بأنه في حالة عدم تحقيق أي استجابة خلال الأسابيع الستة إلى الثمانية التالية للعلاج بمضاد للاكتئاب، يجب التبديل إلى مضاد اكتئاب من نفس الفئة، ثم إلى فئة مختلفة. وجدت مراجعة تحليلية أجريت عام 2006 تباينًا كبيرًا في نتائج الدراسات السابقة: بالنسبة للأشخاص الذين فشلوا في الاستجابة لمضاد اكتئاب مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية، أظهر ما بين 12٪ و 86٪ استجابة لدواء جديد. ومع ذلك، كلما زاد عدد مضادات الاكتئاب التي جربها الفرد سابقًا، قل احتمال استفادته من تجربة مضادات الاكتئاب الجديدة. ^[77] ومع ذلك، لم يجد تحليل تلوي لاحق أي فرق بين التحول إلى دواء جديد والاستمرار في تناول الدواء القديم: على الرغم من استجابة 34٪ من الأشخاص المقاومين للعلاج عند التحول إلى الدواء الجديد، إلا أن 40٪ استجابوا دون التحول. ^[112]

بالنسبة للاستجابة الجزئية، تقترح إرشادات الجمعية الأمريكية للطب النفسي (APA) زيادة أو إضافة دواء من فئة مختلفة. وتشمل هذه زيادة الليثيوم والغدة الدرقية ، ومضادات الدوبامين ، والستيرويدات الجنسية ، ومثبطات مستقبلات النترات ، والعوامل الخاصة بالجلوكوكورتيكويد ، أو مضادات الاختلاج الأحدث . ^[113]

تتضمن استراتيجية الجمع إضافة مضاد اكتئاب آخر، عادةً من فئة مختلفة للتأثير على آليات أخرى. وعلى الرغم من أنه يمكن استخدام هذا في الممارسة السريرية، إلا أن هناك القليل من الأدلة على الفعالية النسبية أو الآثار السلبية لهذه الاستراتيجية. ^[114] تشمل الاختبارات الأخرى التي أجريت استخدام المنشطات النفسية كعلاج معزز. وقد أظهرت العديد من الدراسات فعالية الجمع بين مودافينيل للأشخاص المقاومين للعلاج. وقد تم استخدامه للمساعدة في مكافحة التعب المرتبط بمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية. ^[115]

لا تستمر تأثيرات مضادات الاكتئاب عادةً بمجرد انتهاء دورة العلاج. ويؤدي هذا إلى ارتفاع معدل الانتكاس . في عام 2003، وجدت دراسة تحليلية أن 18% من الأشخاص الذين استجابوا لمضاد اكتئاب انتكسوا أثناء استمرارهم في تناوله، مقارنة بـ 41% تم استبدال مضاد الاكتئاب لديهم بدواء وهمي . ^[116]

يحدث فقدان تدريجي للفائدة العلاجية لدى أقلية من الأشخاص أثناء مسار العلاج. ^{[117] [118]} اقترحت بعض الدراسات استراتيجية تتضمن استخدام العلاج الدوائي في علاج النوبة الحادة، متبوعًا بالعلاج النفسي في مرحلتها المتبقية. ^{[119] [120]} بالنسبة للمرضى الذين يرغبون في التوقف عن تناول مضادات الاكتئاب، فقد وجد أن الانخراط في تدخلات نفسية قصيرة مثل العلاج المعرفي الوقائي ^[121] أو العلاج المعرفي القائم على اليقظة أثناء التناقص التدريجي يقلل من خطر الانتكاس . ^[122]

يمكن أن تسبب مضادات الاكتئاب آثارًا جانبية مختلفة ، اعتمادًا على الفرد والدواء المعني. ^[123]

تقريبًا أي دواء مرتبط بتنظيم السيروتونين لديه القدرة على التسبب في سمية السيروتونين (المعروفة أيضًا باسم متلازمة السيروتونين ) - وهي زيادة في السيروتونين يمكن أن تسبب الهوس والأرق والانفعال وعدم الاستقرار العاطفي والأرق والارتباك كأعراض أساسية لها. ^{[124] [125]} على الرغم من أن الحالة خطيرة، إلا أنها ليست شائعة بشكل خاص، وعادةً ما تظهر فقط بجرعات عالية أو أثناء تناول أدوية أخرى. وبافتراض اتخاذ التدخل الطبي المناسب (في غضون 24 ساعة تقريبًا) نادرًا ما تكون قاتلة. ^{[126] [127]} يبدو أن مضادات الاكتئاب تزيد من خطر الإصابة بمرض السكري بنحو 1.3 ضعف. ^[128]

تميل مثبطات أكسيداز أحادي الأمين إلى التفاعل بشكل واضح (مميت أحيانًا) مع مجموعة كبيرة ومتنوعة من الأدوية والأدوية التي لا تستلزم وصفة طبية . إذا تم تناولها مع الأطعمة التي تحتوي على مستويات عالية جدًا من التيرامين (مثل الجبن الناضج أو اللحوم المقددة أو مستخلصات الخميرة)، فقد تسبب أزمة ارتفاع ضغط الدم القاتلة المحتملة . عند تناول جرعات أقل، قد يعاني الشخص من صداع فقط بسبب ارتفاع ضغط الدم. ^[129]

استجابة لهذه التأثيرات السلبية، تم تطوير نوع مختلف من مثبطات أكسيداز أحادي الأمين، وهو فئة مثبطات أكسيداز أحادي الأمين القابلة للعكس (RIMA). الميزة الأساسية لمثبطات أكسيداز أحادي الأمين القابلة للعكس هي أنها لا تتطلب من الشخص اتباع نظام غذائي خاص بينما يُزعم أنها فعالة مثل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات في علاج الاضطرابات الاكتئابية. ^[130]

يمكن أن تسبب مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ومثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية ما يسمى بإطالة فترة QT الناجمة عن الدواء ، وخاصة عند كبار السن؛ ^[131] يمكن أن تتدهور هذه الحالة إلى نوع معين من عدم انتظام ضربات القلب يسمى Torsades de points ، والذي يمكن أن يؤدي إلى توقف القلب المفاجئ . ^[132]

ويعتقد أيضًا أن بعض مضادات الاكتئاب قد تزيد من أفكار الانتحار .

وقد ارتبطت مضادات الاكتئاب بزيادة خطر الإصابة بالخرف لدى كبار السن. ^[133]

قام الباحثون بتطوير أداة تسمح للأشخاص بتقييم مخاوفهم بشأن الآثار الجانبية الشائعة لمضادات الاكتئاب. تقوم الأداة بتصنيف خيارات العلاج المحتملة في عرض مرئي يسلط الضوء على الأدوية ذات الآثار الجانبية الأقل إثارة للقلق بالنسبة للفرد. ^{[134] [135]}

ارتبط استخدام مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية أثناء الحمل بمجموعة متنوعة من المخاطر بدرجات متفاوتة من إثبات السببية. ونظرًا لأن الاكتئاب يرتبط بشكل مستقل بنتائج الحمل السلبية، فقد كان من الصعب في بعض الحالات تحديد مدى ارتباط الارتباطات الملحوظة بين استخدام مضادات الاكتئاب والنتائج السلبية المحددة بعلاقة سببية. ^[136] وفي حالات أخرى، يبدو أن إسناد النتائج السلبية إلى التعرض لمضادات الاكتئاب واضحًا إلى حد ما.

يرتبط استخدام مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية أثناء الحمل بزيادة خطر الإجهاض التلقائي بنحو 1.7 ضعف، ^{[137] [138]} ويرتبط بالولادة المبكرة وانخفاض الوزن عند الولادة. ^[139]

وجدت مراجعة منهجية لخطر العيوب الخلقية الرئيسية في حالات الحمل المعرضة لمضادات الاكتئاب زيادة طفيفة (3٪ إلى 24٪) في خطر التشوهات الكبرى وخطر العيوب الخلقية القلبية الوعائية التي لم تختلف عن حالات الحمل غير المعرضة. ^[140] وجدت دراسة أجريت على حالات الحمل المعرضة للفلوكستين زيادة بنسبة 12٪ في خطر التشوهات الكبرى التي لم تصل إلى أهمية إحصائية. ^[141] وجدت دراسات أخرى زيادة في خطر العيوب الخلقية القلبية الوعائية بين الأمهات المكتئبات غير الخاضعات لعلاج مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية، مما يشير إلى احتمال وجود تحيز في التأكد، على سبيل المثال أن الأمهات القلقات قد يسعين إلى إجراء اختبارات أكثر عدوانية لأطفالهن. ^[142] وجدت دراسة أخرى عدم زيادة في العيوب الخلقية القلبية الوعائية وزيادة بنسبة 27٪ في خطر التشوهات الكبرى في حالات الحمل المعرضة لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية. ^{[138] تنصح إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بتجنب استخدام الباروكستين [143]} بسبب خطر حدوث عيوب خلقية ويجب تجنب مثبطات أكسيداز أحادي الأمين.

وجدت مراجعة منهجية وتحليل تلوي أجريت عام 2013 أن استخدام مضادات الاكتئاب أثناء الحمل كان مرتبطًا بشكل كبير إحصائيًا ببعض نتائج الحمل، مثل عمر الحمل والولادة المبكرة، ولكن ليس بنتائج أخرى. حذرت نفس المراجعة من أنه نظرًا لأن الاختلافات بين المجموعات المعرضة وغير المعرضة كانت صغيرة، فمن المشكوك فيه ما إذا كانت ذات أهمية سريرية. ^[144]

قد يعاني الرضيع (الرضيع الذي يقل عمره عن 28 يومًا) من متلازمة الانسحاب نتيجة للتوقف المفاجئ عن تناول مضادات الاكتئاب عند الولادة. قد توجد مضادات الاكتئاب بكميات متفاوتة في حليب الثدي، لكن تأثيراتها على الرضع غير معروفة حاليًا. ^[145]

علاوة على ذلك، تعمل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية على تثبيط تخليق أكسيد النيتريك، والذي يلعب دورًا مهمًا في ضبط النغمة الوعائية. وقد أشارت العديد من الدراسات إلى زيادة خطر الولادة المبكرة المرتبط باستخدام مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية، وقد يكون هذا الارتباط ناتجًا عن زيادة خطر الإصابة بتسمم الحمل أثناء الحمل. ^[146]

هناك مشكلة أخرى محتملة مع مضادات الاكتئاب وهي فرصة الإصابة بالهوس أو الهوس الخفيف الناجم عن مضادات الاكتئاب لدى الأشخاص المصابين أو غير المصابين باضطراب ثنائي القطب . العديد من حالات الاكتئاب ثنائي القطب تشبه إلى حد كبير حالات الاكتئاب أحادي القطب. لذلك، يمكن تشخيص الشخص بشكل خاطئ بالاكتئاب أحادي القطب وإعطائه مضادات الاكتئاب. أظهرت الدراسات أن الهوس الناجم عن مضادات الاكتئاب يمكن أن يحدث في 20-40٪ من الأشخاص المصابين بالاضطراب ثنائي القطب. ^[147] بالنسبة للاكتئاب ثنائي القطب، يمكن لمضادات الاكتئاب (مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية في أغلب الأحيان) أن تؤدي إلى تفاقم أو إثارة أعراض الهوس الخفيف والهوس. ^[148] ارتبط البوبروبيون بانخفاض خطر تغير الحالة المزاجية مقارنة بمضادات الاكتئاب الأخرى. ^[149]

أظهرت الدراسات أن استخدام مضادات الاكتئاب يرتبط بزيادة خطر السلوك والتفكير الانتحاري (الانتحار) لدى الأشخاص الذين تقل أعمارهم عن 25 عامًا. ^[150] كانت هذه المشكلة خطيرة بما يكفي لتبرير تدخل الحكومة من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) للتحذير من زيادة خطر الانتحار أثناء العلاج بمضادات الاكتئاب. ^[151] وفقًا لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية، يحدث ارتفاع خطر الانتحار خلال الشهر الأول إلى الشهرين الأولين من العلاج. ^{[152] [153]} يضع المعهد الوطني للتميز في الرعاية الصحية (NICE) المخاطر الزائدة في "المراحل المبكرة من العلاج". ^[154] يشير التحليل التلوي إلى أن العلاقة بين استخدام مضادات الاكتئاب والسلوك أو الأفكار الانتحارية تعتمد على العمر. ^[150] بالمقارنة مع الدواء الوهمي، يرتبط استخدام مضادات الاكتئاب بزيادة السلوك أو الأفكار الانتحارية بين الأشخاص الذين تبلغ أعمارهم 25 عامًا أو أقل ( OR = 1.62). وجدت مراجعة للتجارب العشوائية المضبوطة والدراسات الوبائية التي أجراها هيلي وويتاكر زيادة في الأفعال الانتحارية بعامل 2.4. ^[155] لا يوجد تأثير أو ربما تأثير وقائي خفيف بين أولئك الذين تتراوح أعمارهم بين 25 و 64 عامًا (OR = 0.79). العلاج بمضادات الاكتئاب له تأثير وقائي ضد الانتحار بين أولئك الذين تتراوح أعمارهم بين 65 عامًا وما فوق (OR = 0.37). ^{[150] [156]}

الآثار الجانبية الجنسية شائعة أيضًا مع مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية، مثل فقدان الرغبة الجنسية ، والفشل في الوصول إلى النشوة الجنسية ، وضعف الانتصاب . ^[157] وعلى الرغم من أن هذه الآثار الجانبية الجنسية يمكن عكسها عادةً، إلا أنها قد تستمر في حالات نادرة بعد سحب الدواء تمامًا. ^{[158] [159]}

في دراسة أجريت على 1022 مريضًا خارجيًا، بلغ متوسط ​​الخلل الجنسي الإجمالي مع جميع مضادات الاكتئاب 59.1% ^[160] مع قيم مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية بين 57% و73%، وميرتازابين 24%، ونيفازودون 8%، وأمينيبتين 7%، وموكلوبيميد 4%. لا يسبب موكلوبميد، وهو مثبط عكسي انتقائي لإنزيم أكسيداز أحادي الأمين-أ، خللًا جنسيًا ^[161] ويمكن أن يؤدي إلى تحسن في جميع جوانب الوظيفة الجنسية. ^[162]

تشمل الآليات الكيميائية الحيوية المقترحة كمسببة زيادة السيروتونين، وخاصة التأثير على مستقبلات 5-HT ₂ و5- HT ₃ ؛ وانخفاض الدوبامين ؛ وانخفاض النورأدرينالين ؛ وحصار المستقبلات الكولينية ومستقبلات الأدرينالية α ₁ ؛ وتثبيط أكسيد النيتريك سينثيتاز ؛ وارتفاع مستويات البرولاكتين . ^{[163] يُقال إن} الميرتازابين له آثار جانبية جنسية أقل، ويرجع ذلك على الأرجح إلى أنه يعادي مستقبلات 5-HT ₂ و5-HT ₃ وقد يعكس في بعض الحالات الخلل الجنسي الناجم عن مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية بنفس الآلية. ^[164]

قد يكون البوبروبيون ، وهو مضاد ضعيف لمستقبلات NDR والنيكوتين، مفيدًا في علاج انخفاض الرغبة الجنسية نتيجة لعلاج مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية . ^[165]

قد تسبب بعض مضادات الاكتئاب تثبيطًا عاطفيًا ، يتميز بانخفاض شدة المشاعر الإيجابية والسلبية بالإضافة إلى أعراض اللامبالاة وعدم الاكتراث وانعدام الدافع . ^{[166] [167] [168] [169] [170] [171] [ 172] [173] [174]} وقد يُختبر إما على أنه مفيد أو ضار اعتمادًا على الموقف. ^[175] ارتبط هذا التأثير الجانبي بشكل خاص بمضادات الاكتئاب السيروتونينية مثل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية ومثبطات استرداد السيروتونين والنورإبينفرين، ولكنه قد يكون أقل مع مضادات الاكتئاب غير التقليدية مثل بوبروبيون وأغوميلاتين وفورتيوكستين . [ 167 ^{] [173] [176] [177]} يبدو أن الجرعات العالية من مضادات الاكتئاب أكثر عرضة لإنتاج تثبيط عاطفي من الجرعات المنخفضة. ^[167] يمكن تقليل التثبيط العاطفي عن طريق تقليل الجرعة أو التوقف عن تناول الدواء أو التبديل إلى مضاد اكتئاب مختلف قد يكون أقل ميلًا للتسبب في هذا التأثير الجانبي. ^[167]

تعد التغيرات في الشهية أو الوزن شائعة بين مضادات الاكتئاب ولكنها تعتمد إلى حد كبير على العقاقير وترتبط بالناقلات العصبية التي تؤثر عليها. على سبيل المثال، قد يرتبط الميرتازابين والباروكستين بزيادة الوزن و/أو زيادة الشهية، ^{[178] [179] [180]} بينما تحقق أدوية أخرى (مثل بوبروبيون وفينلافاكسين ) التأثير المعاكس. ^{[181] [182]}

لقد ثبت أن الخصائص المضادة للهيستامين الموجودة في بعض مضادات الاكتئاب من فئة TCA وTeCA تساهم في الآثار الجانبية الشائعة المتمثلة في زيادة الشهية وزيادة الوزن المرتبطة بهذه الفئات من الأدوية.

أظهرت دراسة أجريت على مستوى البلاد في كوريا الجنوبية عام 2021 وجود صلة بين استخدام مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية وفقدان العظام، وخاصة لدى المستخدمين الجدد. وأكدت الدراسة أيضًا على الحاجة إلى مزيد من البحث لفهم هذه التأثيرات بشكل أفضل. ^[183] ​​وجدت مراجعة أجريت عام 2012 أن مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية جنبًا إلى جنب مع مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات كانت مرتبطة بزيادة كبيرة في خطر الإصابة بالكسور الناتجة عن هشاشة العظام، وبلغت ذروتها في الأشهر التي تلي بدء العلاج، ثم عادت إلى خط الأساس خلال العام التالي لتوقف العلاج. أظهرت هذه التأثيرات علاقة بين الجرعة والاستجابة داخل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية والتي تباينت بين الأدوية المختلفة من تلك الفئة. ^[184] وجد تحليل تلوي أجري عام 2018 لـ 11 دراسة صغيرة انخفاضًا في كثافة العظام في العمود الفقري القطني لدى مستخدمي مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية والتي أثرت على كبار السن بشكل أكبر. ^[185]

وجدت دراسة تحليلية أجريت عام 2017 أن مضادات الاكتئاب كانت مرتبطة بزيادة كبيرة في خطر الوفاة (+33٪) ومضاعفات القلب والأوعية الدموية الجديدة (+14٪) في عموم السكان. ^{[186] وعلى العكس من ذلك، لم تكن المخاطر أكبر لدى الأشخاص الذين يعانون من} أمراض القلب والأوعية الدموية الموجودة . ^[186]

متلازمة التوقف عن تناول مضادات الاكتئاب، والتي تسمى أيضًا متلازمة الانسحاب من مضادات الاكتئاب، هي حالة يمكن أن تحدث بعد انقطاع أو تقليل أو إيقاف تناول أدوية مضادات الاكتئاب. ^[187] قد تشمل الأعراض أعراضًا تشبه أعراض الأنفلونزا ، ومشاكل النوم، والغثيان، وضعف التوازن، والتغيرات الحسية، والقلق . ^{[187] [13] [188]} تبدأ المشكلة عادةً في غضون ثلاثة أيام وقد تستمر لعدة أشهر. ^{[187] [188]} نادرًا ما يحدث الذهان . ^[187]

يمكن أن تحدث متلازمة التوقف بعد التوقف عن تناول أي مضاد للاكتئاب بما في ذلك مثبطات إعادة امتصاص السيروتونين الانتقائية (SSRIs) ومثبطات إعادة امتصاص السيروتونين والنورأدرينالين (SNRIs) ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات (TCAs). ^{[187] [13]} يكون الخطر أكبر بين أولئك الذين تناولوا الدواء لفترة أطول وعندما يكون للدواء المعني نصف عمر قصير . ^[187] السبب الأساسي لحدوثه غير واضح. ^[187] يعتمد التشخيص على الأعراض. ^​​[187]

تشمل طرق الوقاية تقليل الجرعة تدريجيًا بين أولئك الذين يرغبون في التوقف، على الرغم من أنه من الممكن حدوث أعراض مع التناقص التدريجي. ^{[187] [12] [188]} قد يشمل العلاج إعادة بدء الدواء وتقليل الجرعة ببطء. ^[187] قد يتم تحويل الأشخاص أيضًا إلى مضاد الاكتئاب طويل المفعول فلوكستين ، والذي يمكن تقليله تدريجيًا. ^[12]

يصاب ما يقرب من 20-50% من الأشخاص الذين يتوقفون فجأة عن تناول مضادات الاكتئاب بمتلازمة التوقف عن تناول مضادات الاكتئاب. ^{[187] [13] [188]} الحالة ليست خطيرة بشكل عام. ^[187] على الرغم من أن حوالي نصف الأشخاص الذين يعانون من الأعراض يصفونها بأنها شديدة. ^[188] يستأنف البعض تناول مضادات الاكتئاب بسبب شدة الأعراض. ^​​[188]

تعمل مضادات الاكتئاب من خلال عدد كبير من آليات العمل المختلفة . ^{[189] [190] [191]} ويشمل ذلك تثبيط إعادة امتصاص السيروتونين (مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية، ومثبطات استرداد السيروتونين والنورأدرينالين، ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، وفيلازودون، وفورتيوكستين)، وتثبيط إعادة امتصاص النورأدرينالين (مثبطات استرداد السيروتونين والنورأدرينالين، ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات)، وتثبيط إعادة امتصاص الدوبامين (بوبروبيون، وأمينيبتين، ونوميفينسين)، والتعديل المباشر لمستقبلات أحادي الأمين (فيلازودون، وفورتيوكستين، ومضادات سارس، وأغوميلاتين، ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، ومضادات الذهان)، وتثبيط أوكسيديز أحادي الأمين (MAOIs)، ومضادات مستقبلات NMDA (كيتامين، وإسكيتامين، وديكستروميثورفان)، من بين أمور أخرى (على سبيل المثال، بريكسانولون، وتيانيبتين). ^{[189] [190] [191]} تمتلك بعض مضادات الاكتئاب أيضًا تأثيرات إضافية، مثل تعديل مستقبلات سيجما (بعض مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية، ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، والديكسترومثورفان) _{ومضادات} الهيستامين H1 ومستقبلات الأستيل كولين المسكارينية (مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات). ^{[192] [191]}

آليات عمل فئات مضادات الاكتئاب الرئيسية ^{[189] [193]}

فصل	الإجراء(ات)	أمثلة	قدَّم
المواد الأفيونية (معظمها لم تعد تستخدم) [194] [195]	μ-مستقبلات الأفيون	الكودايين • الهيروين • المورفين • الأفيون • التيانيبتين (1983)	1800
المنشطات النفسية الأمفيتامينية (لم تعد تستخدم في الغالب) [196] [197] [198] [199]	تحريض إطلاق النورإبينفرين • تحريض إطلاق الدوبامين	أمفيتامين • ديكستروأمفيتامين • ميثامفيتامين	ثلاثينيات القرن العشرين
مثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAOIs)	تثبيط أكسيداز أحادي الأمين • إجراءات أخرى في بعض الحالات	إيبرونيازيد • إيزوكاربوكسازيد • إيزونيازيد • موكلوبميد (1989) • نيالامايد • فينيلزين • سيليجيلين (1977/2006) • ترانيلسيبرومين	خمسينيات القرن العشرين
مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات	تثبيط إعادة امتصاص السيروتونين • تثبيط إعادة امتصاص النورأدرينالين • تثبيط مستقبلات السيروتونين • تثبيط مستقبلات الأدرينالية • تثبيط مستقبلات الهيستامين H1 • تثبيط مستقبلات الأستيل كولين المسكارينية • تأثيرات أخرى	أميتريبتيلين • بوتريبتيلين • كلوميبرامين • ديسيبرامين • دوسوليبين (دوثيبين) • دوكسيبين • إيميبرامين • إيبريندول • لوفيبرامين • نورتريبتيلين • بروتريبتيلين • تريميبرامين	خمسينيات القرن العشرين
مضادات الاكتئاب رباعية الحلقات (TeCAs)	تثبيط إعادة امتصاص السيروتونين • تثبيط إعادة امتصاص النورأدرينالين • تثبيط مستقبلات السيروتونين • تثبيط مستقبلات الأدرينالية • تثبيط مستقبلات الهيستامين H1 • تثبيط مستقبلات الأستيل كولين المسكارينية • تأثيرات أخرى	أموكسابين • مابروتيلين • ميانسيرين • ميرتازابين • سيتيبتيلين	سبعينيات القرن العشرين
مثبطات إعادة امتصاص النورأدرينالين (NRIs)	تثبيط إعادة امتصاص النورإبينفرين	أتوموكستين (خارج العلامة) • تينيلوکسازين • ريبوكستين • فيلوكسازين	سبعينيات القرن العشرين
مثبطات إعادة امتصاص النورإبينفرين والدوبامين (NDRIs)	تثبيط إعادة امتصاص النورأدرينالين • تثبيط إعادة امتصاص الدوبامين	أمينيبتين • بوبروبيون • ميثيلفينيديت (خارج العلامة) • نوميفينسين	سبعينيات القرن العشرين
مضادات السيروتونين ومثبطات إعادة الامتصاص (SARIs)	تثبيط مستقبلات السيروتونين • تثبيط مستقبلات الأدرينالية • تثبيط ضعيف لإعادة امتصاص أحادي الأمين • تأثيرات أخرى	إيتوبيريدون • نيفازودون • ترازودون	ثمانينيات القرن العشرين
مثبطات إعادة امتصاص السيروتونين الانتقائية (SSRIs)	تثبيط إعادة امتصاص السيروتونين	سيتالوبرام • إسيتالوبرام • فلوكسيتين • فلوفوكسامين • إندالبين • باروكستين • سيرترالين • زيميليدين	ثمانينيات القرن العشرين
منبهات مستقبلات السيروتونين 5-HT 1A ( الأزابيرون )	التحفيز الجزئي لمستقبلات السيروتونين 5-HT 1A • تأثيرات أخرى	بوسبيرون (خارج العلامة) • جيبيرون • تاندوسبيرون	ثمانينيات القرن العشرين
مثبطات إعادة امتصاص السيروتونين والنورأدرينالين (SNRIs)	تثبيط إعادة امتصاص السيروتونين • تثبيط إعادة امتصاص النورأدرينالين	ديسفينلافاكسين • دولوكستين • ليفوميلناسيبران • ميلناسيبران (خارج الملصق) • فينلافاكسين	تسعينيات القرن العشرين
منظمات ومحفزات السيروتونين (SMSs)	تثبيط إعادة امتصاص السيروتونين • تعديل مستقبلات السيروتونين	فيلازودون • فورتيوكسيتين	العقد الأول من القرن الحادي والعشرين
مضادات الذهان غير التقليدية	تعديل مستقبلات السيروتونين • تعديل مستقبلات الدوبامين • إجراءات أخرى	أميسولبرايد • أريبيبرازول • بريكسيبرازول • لوماتيبيرون • لوراسيدون • أولانزابين • كويتيابين • ريسبيردون (خارج العلامة) • سولبيريد	العقد الأول من القرن الحادي والعشرين
مضادات مستقبلات NMDA	مضاد مستقبلات NMDA • ربما تكون هناك تأثيرات أخرى	ديكستروميثورفان/بوبروبيون • إسكيتامين • كيتامين (خارج العلامة)	العقد الأول من القرن الحادي والعشرين
منظمات تآزرية إيجابية لمستقبلات GABA A من النوع الستيرويدي العصبي	تعديل تآزري إيجابي لمستقبلات GABA A	بريكسانولون • زورانولون	العقد الأول من القرن الحادي والعشرين
مثبطات إعادة امتصاص السيروتونين والنورأدرينالين والدوبامين	تثبيط إعادة امتصاص السيروتونين • تثبيط إعادة امتصاص النورأدرينالين • تثبيط إعادة امتصاص الدوبامين	تولوديسفينلافاكسين	عشرينيات القرن العشرين
وكلاء آخرين	أفعال متنوعة/مختلطة	α-Methyltryptamine • Ademetionine (SAMe) • Agomelatine • D -Phenylalanine • Etryptamine • Hypericum perforatum (عشبة سانت جون) Indeloxazine • Lithium (خارج نطاق العلامة) • Medifoxamine • Opipramol • Oxaflozane • Oxitriptan (5-HTP) • Pivagabine • هرمون الغدة الدرقية (خارج نطاق العلامة) • Tiazesim • Tofenacin • Tryptophan	متنوع
ملاحظات: (1) توقف استخدام المواد الأفيونية والأمفيتامينات إلى حد كبير بحلول الخمسينيات من القرن العشرين مع ظهور مضادات الاكتئاب الحديثة. (2) يمكن أن يكون لبعض مضادات الاكتئاب أيضًا تصنيفات بديلة، مثل كون الميرتازابين " مضاد اكتئاب نورأدريناليني وسيروتونيني محدد " (NaSSA) أو كون الموكلوبيميد " مثبطًا عكسيًا لأوكسيديز أحادي الأمين أ " (RIMA). (3) راجع قائمة مضادات الاكتئاب للحصول على قائمة كاملة بمضادات الاكتئاب المعتمدة/المُسوقة. (4) راجع قائمة مضادات الاكتئاب التجريبية للحصول على قائمة موسعة بمضادات الاكتئاب التجريبية الحديثة (بما في ذلك العوامل المتوقفة).

أقدم وأشهر نظرية علمية حول عمل مضادات الاكتئاب هي فرضية أحادي الأمين ، والتي يمكن إرجاعها إلى الخمسينيات والستينيات من القرن العشرين. ^{[200] [201]} تنص هذه النظرية على أن الاكتئاب ناتج عن خلل، غالبًا ما يكون نقصًا، في النواقل العصبية أحادية الأمين ، وهي السيروتونين والنورادرينالين و/أو الدوبامين . ^{[200] [201]} ومع ذلك، فقد تم إشراك السيروتونين على وجه الخصوص، كما هو الحال في فرضية السيروتونين للاكتئاب. ^[202] تم اقتراح فرضية أحادي الأمين في الأصل بناءً على ملاحظات مفادها أن الريزيربين ، وهو دواء يستنفد النواقل العصبية أحادية الأمين، ينتج تأثيرات اكتئابية لدى الناس، ^[201] وأن بعض عوامل الهيدرازين المضادة للسل مثل الإبرونيازيد ، والتي تمنع تحلل النواقل العصبية أحادية الأمين ، تنتج تأثيرات مضادة للاكتئاب واضحة. ^[200] معظم مضادات الاكتئاب التي يتم تسويقها حاليًا، والتي تعمل كمضادات أحادية الأمين ، متوافقة نظريًا مع فرضية أحادي الأمين. ^[200] وعلى الرغم من الطبيعة الواسعة النطاق لفرضية أحادي الأمين، إلا أنها تعاني من عدد من القيود: أولاً، جميع مضادات الاكتئاب أحادية الأمين لها بداية متأخرة للعمل لمدة أسبوع على الأقل؛ وثانيًا، لا يستجيب العديد من الأشخاص المصابين بالاكتئاب لمضادات الاكتئاب أحادية الأمين. ^{[203] [204]} وقد تم اقتراح عدد من الفرضيات البديلة، بما في ذلك الفرضيات التي تنطوي على الجلوتامات ، وتكوين الخلايا العصبية ، وعلم الوراثة ، وفرط إفراز الكورتيزول ، والالتهاب ، من بين أمور أخرى. ^{[203] [204] [205] [206]}

في عام 2022، أظهرت مراجعة شاملة منهجية رئيسية أجرتها جوانا مونكريف وزملاؤها أن نظرية السيروتونين للاكتئاب لم تكن مدعومة بأدلة من مجموعة واسعة من المجالات. ^[202] وخلص المؤلفون إلى أنه لا يوجد ارتباط بين السيروتونين والاكتئاب، وأنه لا يوجد دليل يدعم بقوة النظرية القائلة بأن الاكتئاب ناتج عن انخفاض نشاط السيروتونين أو تركيزاته. ^[202] وقد وصفت أدبيات أخرى عدم وجود دعم للنظرية سابقًا. ^{[106] [107] [109]} وفي العديد من ردود الخبراء على المراجعة، ذُكر أن فرضية أحادي الأمين قد تم التخلي عنها منذ فترة طويلة من قبل الطب النفسي. ^{[207] [208]} وهذا على الرغم من اعتقاد حوالي 90٪ من عامة الناس في الدول الغربية بأن النظرية صحيحة واستمرار العديد من العاملين في مجال الطب النفسي في الترويج للنظرية حتى وقت قريب. ^{[208] [109]} بالإضافة إلى مراجعة المظلة السيروتونين، وجدت المراجعات أن الريزيربين ، وهو دواء يستنفد النواقل العصبية أحادية الأمين - بما في ذلك السيروتونين والنورادرينالين والدوبامين - لا يظهر أي دليل ثابت على إحداث تأثيرات اكتئابية. ^{[201] [209]} بدلاً من ذلك، فإن نتائج الريزيربين والمزاج مختلطة للغاية، مع نسب مماثلة من الدراسات التي وجدت أنه ليس له تأثير على الحالة المزاجية، أو ينتج تأثيرات اكتئابية، أو له في الواقع تأثيرات مضادة للاكتئاب. ^[209] فيما يتعلق بهذا، فإن فرضية أحادي الأمين العامة، على عكس نظرية السيروتونين فقط للاكتئاب، لا يبدو أنها مدعومة جيدًا بالأدلة. ^{[201] [209] [109]}

تم الترويج بشكل كبير لفرضيات السيروتونين والأحادي الأمين للاكتئاب من قبل صناعة الأدوية (على سبيل المثال، في الإعلانات ) ومن قبل مهنة الطب النفسي على نطاق واسع على الرغم من عدم وجود أدلة تدعمها. ^{[106] [107] [201] [210] [109] [108]} في حالة صناعة الأدوية، يمكن أن يعزى هذا إلى الحوافز المالية الواضحة، مع خلق النظرية تحيزًا ضد العلاجات غير الدوائية للاكتئاب. ^{[108] [106] [107] [201]}

نظرية بديلة لعمل مضادات الاكتئاب اقترحها بعض الأكاديميين مثل إيرفينج كيرش وجوانا مونكريف هي أنها تعمل إلى حد كبير أو بالكامل من خلال آليات الدواء الوهمي . ^{[44] [102] [211] [212]} وهذا مدعوم بالتحليلات التلوية للتجارب العشوائية الخاضعة للرقابة لمضادات الاكتئاب لعلاج الاكتئاب، والتي تظهر باستمرار أن مجموعات الدواء الوهمي في التجارب تحسنت بنحو 80 إلى 90٪ بقدر مجموعات مضادات الاكتئاب في المتوسط ^{​​[44] [213]} وأن مضادات الاكتئاب أكثر فعالية بشكل طفيف فقط في علاج الاكتئاب من الأدوية الوهمية. ^{[97] [90] [214] [84] [85]} يتوافق الفرق بين مضادات الاكتئاب والدواء الوهمي مع حجم التأثير ( SMD ) البالغ حوالي 0.3، والذي يعادل بدوره تحسنًا إضافيًا بنحو 2 إلى 3 نقاط على مقاييس تصنيف الاكتئاب من 0 إلى 52 نقطة ( HRSD ) و0 إلى 60 نقطة ( MADRS ) المستخدمة في التجارب. ^{[97] [90] [214] [84] [85]} الاختلافات في الفعالية بين مضادات الاكتئاب المختلفة صغيرة وليست ذات مغزى سريري. ^{[215] [214]} غالبًا ما تكون الميزة الصغيرة لمضادات الاكتئاب على الدواء الوهمي ذات دلالة إحصائية وتشكل الأساس للموافقة التنظيمية عليها، ولكنها متواضعة بدرجة كافية بحيث تكون أهميتها السريرية مشكوك فيها. ^{[88] [216] [90] [85]} علاوة على ذلك، قد تكون الميزة الصغيرة لمضادات الاكتئاب على الدواء الوهمي مجرد أثر منهجي ناتج عن كشف التأثيرات النفسية والآثار الجانبية لمضادات الاكتئاب، مما يؤدي بدوره إلى تعزيز تأثيرات الدواء الوهمي وفعالية مضادات الاكتئاب الواضحة. ^{[44] [85] [102]} وجد أن الأدوية الوهمية تعدل نشاط العديد من مناطق الدماغ وتزيد من مستويات الدوبامين والأفيونيات الذاتية في مسارات المكافأة . ^{[217] [218] [219]} وقد زعم كيرش أنه على الرغم من أن مضادات الاكتئاب يمكن استخدامها بفعالية لعلاج الاكتئاب كعلاج وهمي فعال ، إلا أنها محدودة بآثار جانبية دوائية ومخاطر كبيرة، وبالتالي فإن العلاجات غير الدوائية ، مثل العلاج النفسي ويجب تفضيل التغييرات في نمط الحياة، والتي يمكن أن يكون لها فعالية مماثلة لمضادات الاكتئاب ولكنها لا تسبب آثارها الضارة، كعلاجات للأشخاص الذين يعانون من الاكتئاب. ^[87]

إن استجابة الدواء الوهمي ، أو التحسن في الدرجات في مجموعة الدواء الوهمي في التجارب السريرية، لا ترجع فقط إلى تأثير الدواء الوهمي ، بل ترجع أيضًا إلى ظواهر أخرى مثل التحسن التلقائي والانحدار إلى المتوسط . ^{[44] [220]} يميل الاكتئاب إلى أن يكون له مسار عرضي، حيث يتعافى الأشخاص في النهاية حتى بدون تدخل طبي، ويميل الناس إلى طلب العلاج، وكذلك الالتحاق بالتجارب السريرية، عندما يشعرون بأسوأ حالاتهم. ^{[101] [220]} في التحليلات التلوية لتجارب علاجات الاكتئاب، قدر كيرش بناءً على التحسن في ضوابط قائمة الانتظار غير المعالجة أن التحسن التلقائي والانحدار إلى المتوسط ​​لا يمثلان سوى حوالي 25٪ من التحسن في درجات الاكتئاب مع العلاج بمضادات الاكتئاب. ^{[44] [221] [222] [223] [101]} ومع ذلك، فقد زعم أكاديمي آخر، مايكل ب. هينغارتنر ، وقدم أدلة على أن التحسن التلقائي والعودة إلى المتوسط ​​قد يكونان في الواقع مسؤولين عن معظم التحسن في درجات الاكتئاب مع مضادات الاكتئاب، وأن تأثير الدواء الوهمي الكبير الذي لوحظ في التجارب السريرية قد يكون إلى حد كبير من صنع المنهجية. ^[220] وهذا يشير إلى أن مضادات الاكتئاب قد تكون مرتبطة بفائدة علاجية أقل بكثير، سواء بسبب تأثير الدواء الوهمي أو مضاد الاكتئاب نفسه، مما كان يُفترض تقليديًا. ^[220]

يُعتقد أن مثبطات إعادة امتصاص السيروتونين الانتقائية (SSRIs) تزيد من المستوى خارج الخلية للناقل العصبي السيروتونين عن طريق الحد من إعادة امتصاصه في الخلية قبل المشبكية ، مما يزيد من مستوى السيروتونين في الشق المشبكي المتاح للارتباط بالمستقبل بعد المشبكي . ولديها درجات متفاوتة من الانتقائية لناقلات أحادي الأمين الأخرى ، حيث تتمتع مثبطات إعادة امتصاص السيروتونين الانتقائية النقية بتقارب ضعيف فقط لناقلات النورإبينفرين والدوبامين .

مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية هي مضادات الاكتئاب الأكثر انتشارًا في العديد من البلدان. ^​​[224] وقد تم التشكيك في فعالية مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية في حالات الاكتئاب الخفيفة أو المتوسطة. ^{[225] [226] [227] [228]}

مثبطات إعادة امتصاص السيروتونين والنورأدرينالين (SNRIs) هي مثبطات قوية لإعادة امتصاص السيروتونين والنورأدرينالين . ومن المعروف أن هذه الناقلات العصبية تلعب دورًا مهمًا في الحالة المزاجية. يمكن مقارنة مثبطات إعادة امتصاص السيروتونين والنورأدرينالين بمثبطات إعادة امتصاص السيروتونين الانتقائية الأكثر استخدامًا ( SSRIs ) ، والتي تعمل في الغالب على السيروتونين وحده.

ناقل السيروتونين البشري (SERT) وناقل النورأدرينالين (NET) هما بروتينان غشائيان مسؤولان عن إعادة امتصاص السيروتونين والنورأدرينالين. قد يوفر التثبيط المزدوج المتوازن لإعادة امتصاص أحادي الأمين مزايا مقارنة بأدوية مضادات الاكتئاب الأخرى من خلال علاج مجموعة أوسع من الأعراض. ^​​[229]

تُستخدم مثبطات استرداد السيروتونين والنورابينفرين أحيانًا أيضًا لعلاج اضطرابات القلق ، واضطراب الوسواس القهري (OCD)، واضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط (ADHD)، والألم العصبي المزمن ، ومتلازمة الألم العضلي الليفي (FMS)، ولتخفيف أعراض انقطاع الطمث .

تُعَد منظمات ومحفزات السيروتونين (SMSs)، والتي يُشار إليها أحيانًا ببساطة باسم " منظمات السيروتونين "، نوعًا من الأدوية ذات التأثير المتعدد الوسائط الخاص بنظام الناقل العصبي السيروتونين . وبشكل أكثر دقة، تعمل منظمات ومحفزات السيروتونين في نفس الوقت على تعديل مستقبل واحد أو أكثر من مستقبلات السيروتونين وتمنع إعادة امتصاص السيروتونين. وقد صيغ المصطلح في إشارة إلى آلية عمل مضاد الاكتئاب السيروتونيني فورتيوكسيتين ، والذي يعمل كمثبط لإعادة امتصاص السيروتونين (SRI)، وهو ناهض جزئي لمستقبل 5-HT 1A _، ومضاد لمستقبلات 5 -HT ₃ و5- HT ₇ . ^{[230] [231] [232]} ومع ذلك، يمكن تطبيقه تقنيًا أيضًا على فيلازودون ، وهو مضاد للاكتئاب أيضًا ويعمل كمضاد جزئي لمستقبلات SRI و5-HT _1A . ^[233]

المصطلح البديل هو مثبط إعادة امتصاص السيروتونين الجزئي (SPARI)، والذي يمكن تطبيقه فقط على فيلازودون. ^[234]

مضادات السيروتونين ومثبطات إعادة امتصاص السيروتونين ( SARIs) على الرغم من استخدامها بشكل أساسي كمضادات للاكتئاب إلا أنها تُستخدم أيضًا كمضادات للقلق ومنومات . تعمل عن طريق معارضة مستقبلات السيروتونين مثل 5 -HT _2A وتثبيط إعادة امتصاص السيروتونين والنورادرينالين و/أو الدوبامين . بالإضافة إلى ذلك، تعمل معظمها أيضًا كمضادات لمستقبلات ألفا ₁ الأدرينالية . تنتمي غالبية مضادات السيروتونين ومثبطات إعادة امتصاص السيروتونين التي يتم تسويقها حاليًا إلى فئة مركبات فينيل بيبيرازين . وهي تشمل ترازودون ونيفازودون .

تعمل غالبية مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات (TCAs) في المقام الأول كمثبطات لإعادة امتصاص السيروتونين والنورادرينالين (SNRIs) عن طريق منع ناقل السيروتونين (SERT) وناقل النورادرينالين (NET)، على التوالي، مما يؤدي إلى ارتفاع التركيزات المشبكية لهذه النواقل العصبية ، وبالتالي تعزيز النقل العصبي . ^{[235] [236]} والجدير بالذكر أنه باستثناء الأمينيبتين ، فإن مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات لديها تقارب ضعيف لناقل الدوبامين (DAT)، وبالتالي فإن فعاليتها كمثبطات لإعادة امتصاص الدوبامين (DRIs) منخفضة. ^[235]

على الرغم من أن مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات توصف أحيانًا لعلاج الاضطرابات الاكتئابية، إلا أنها استُبدلت إلى حد كبير في الاستخدام السريري في معظم أنحاء العالم بمضادات الاكتئاب الأحدث مثل مثبطات إعادة امتصاص السيروتونين الانتقائية (SSRIs) ومثبطات إعادة امتصاص السيروتونين والنورأدرينالين (SNRIs) ومثبطات إعادة امتصاص النورأدرينالين (NRIs). وقد وجد أن الآثار الضارة كانت بنفس المستوى بين مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ومثبطات إعادة امتصاص السيروتونين الانتقائية. ^[237]

مضادات الاكتئاب رباعية الحلقات (TeCAs) هي فئة من مضادات الاكتئاب التي تم تقديمها لأول مرة في سبعينيات القرن العشرين. وقد تم تسميتها على اسم بنيتها الكيميائية ، والتي تحتوي على أربع حلقات من الذرات ، وهي وثيقة الصلة بمضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات (TCAs)، والتي تحتوي على ثلاث حلقات من الذرات.

مثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAOIs) هي مواد كيميائية تمنع نشاط عائلة إنزيم أكسيداز أحادي الأمين . ولها تاريخ طويل من الاستخدام كأدوية موصوفة لعلاج الاكتئاب . وهي فعالة بشكل خاص في علاج الاكتئاب غير النمطي . ^[238] كما أنها تستخدم في علاج مرض باركنسون والعديد من الاضطرابات الأخرى.

نظرًا للتفاعلات الغذائية والدوائية القاتلة المحتملة، فقد تم الاحتفاظ بمثبطات أكسيداز أحادي الأمين تاريخيًا كخط أخير من العلاج، ولا يتم استخدامها إلا عندما تفشل فئات أخرى من الأدوية المضادة للاكتئاب (على سبيل المثال مثبطات إعادة امتصاص السيروتونين الانتقائية ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ). ^[239]

وُجِد أن مثبطات أكسيداز أحادي الأمين فعالة في علاج اضطراب الهلع مع الخوف من الأماكن المفتوحة ، ^[240] والرهاب الاجتماعي ، ^{[241] [242] [243]} والاكتئاب غير النمطي ^{[244] [245]} أو القلق والاكتئاب المختلط، والشره المرضي ، ^{[246] [247] [248] [249]} واضطراب ما بعد الصدمة ، ^[250] بالإضافة إلى اضطراب الشخصية الحدية . ^[251] ويبدو أن مثبطات أكسيداز أحادي الأمين فعالة بشكل خاص في علاج الاكتئاب ثنائي القطب وفقًا لتحليل بأثر رجعي. ^[252] هناك تقارير عن فعالية مثبطات أكسيداز أحادي الأمين في اضطراب الوسواس القهري (OCD)، ونتف الشعر ، ورهاب تشوه الشكل ، واضطراب الشخصية التجنبية ، ولكن هذه التقارير مأخوذة من تقارير حالات غير خاضعة للرقابة. ^[253]

يمكن أيضًا استخدام مثبطات أكسيداز أحادي الأمين في علاج مرض باركنسون من خلال استهداف مثبط أكسيداز أحادي الأمين-ب على وجه الخصوص (وبالتالي التأثير على الخلايا العصبية الدوبامينية )، فضلاً عن توفير بديل للوقاية من الصداع النصفي . يستخدم تثبيط كل من مثبط أكسيداز أحادي الأمين-أ ومثبط أكسيداز أحادي الأمين-ب في علاج الاكتئاب السريري واضطرابات القلق .

تعتبر مضادات مستقبلات NMDA مثل الكيتامين والإسكيتامين من مضادات الاكتئاب سريعة المفعول ويبدو أنها تعمل عن طريق حصار مستقبلات NMDA الأيونوتروبية للغلوتامات . ^[254] قد تلعب مضادات NMDA الأخرى أيضًا دورًا في علاج الاكتئاب. تمت الموافقة على الدواء المركب ديكستروميثورفان / بوبروبيون (Auvelity)، والذي يحتوي على ديكستروميثورفان ، مضاد مستقبلات NMDA ، في الولايات المتحدة في عام 2022 لعلاج اضطراب الاكتئاب الشديد. ^{[255] [256]}

راجع قائمة مضادات الاكتئاب وإدارة الاكتئاب للأدوية الأخرى التي لم يتم تحديدها على وجه التحديد.

الأدوية المساعدة هي فئة شاملة من المواد التي تزيد من فعالية مضادات الاكتئاب أو "تعززها". ^[257] تعمل هذه الأدوية عن طريق التأثير على متغيرات قريبة جدًا من مضادات الاكتئاب، مما يؤثر أحيانًا على آلية عمل مختلفة تمامًا . يمكن محاولة ذلك عندما لم تنجح علاجات الاكتئاب في الماضي.

تنقسم أنواع تقنيات العلاج المساعد الشائعة عمومًا إلى الفئات التالية:

• تناول اثنين أو أكثر من مضادات الاكتئاب معًا، إما من نفس الفئة أو فئات مختلفة (تؤثر على نفس منطقة الدماغ، وغالبًا على مستوى أعلى بكثير).
• مضاد للذهان ممزوج بمضاد للاكتئاب، وخاصة مضادات الذهان غير التقليدية مثل أريبيبرازول (أبيليفي)، وكويتيابين (سيروكويل)، وأولانزابين (زيبركسا)، وريسبيريدون (ريسبردال). ^[258]

من غير المعروف ما إذا كان الخضوع للعلاج النفسي في نفس الوقت مع تناول مضادات الاكتئاب يعزز التأثير المضاد للاكتئاب للدواء. ^[259]

تم استخدام الليثيوم لزيادة فعالية العلاج المضاد للاكتئاب لدى أولئك الذين فشلوا في الاستجابة لمضادات الاكتئاب وحدها. ^[260] وعلاوة على ذلك، يقلل الليثيوم بشكل كبير من خطر الانتحار في الاكتئاب المتكرر. ^[261] هناك بعض الأدلة على إضافة هرمون الغدة الدرقية، ثلاثي يودوثيرونين ، في المرضى الذين لديهم وظيفة الغدة الدرقية طبيعية. ^[262]

حاول علماء الأدوية النفسية أيضًا إضافة منبه ، وخاصةً D-amphetamine . ^[263] ومع ذلك، فإن استخدام المنشطات في حالات الاكتئاب المقاوم للعلاج مثير للجدل نسبيًا. ^{[264] [265]} وجدت مقالة مراجعة نُشرت في عام 2007 أن المنشطات النفسية قد تكون فعالة في الاكتئاب المقاوم للعلاج مع العلاج المضاد للاكتئاب المصاحب، ولكن لا يمكن التوصل إلى استنتاج أكثر يقينًا بسبب أوجه القصور الكبيرة في الدراسات المتاحة للنظر فيها، والطبيعة المتناقضة إلى حد ما لنتائجها. ^[265]

كانت فكرة مضادات الاكتئاب، إذا كان يُعتقد أن الكآبة مرادفة للاكتئاب، موجودة على الأقل منذ كتيب عام 1599 " حبة لتطهير الكآبة أو، تحضير للحزن: أو، التغطية، والقص، والتغطية: خذ أيًا منهما أو ما إذا كان: أو، اهرسهم، واسحقهم، واسحقهم، واخلطهم معًا..." . نُشر كتاب توماس دورفي " الذكاء والمرح: أو حبوب لتطهير الكآبة" ، وهو عنوان مجموعة كبيرة من الأغاني، بين عامي 1698 و1720.

قبل الخمسينيات من القرن العشرين، كانت المواد الأفيونية والأمفيتامينات تُستخدم بشكل شائع كمضادات للاكتئاب. ^{[266] [267] [196]} وُصف الأمفيتامين بأنه أول مضاد للاكتئاب. ^{[196] تم تقييد استخدام المواد الأفيونية} والأمفيتامينات لعلاج الاكتئاب لاحقًا بسبب طبيعتها المسببة للإدمان وآثارها الجانبية. ^{[266] [196]} تم استخدام مستخلصات عشبة سانت جون كـ "منشط للأعصاب" لتخفيف الاكتئاب. ^[268]

لقد فقدت عشبة سانت جون شعبيتها في معظم البلدان خلال القرنين التاسع عشر والعشرين، باستثناء ألمانيا ، حيث تم ترخيص مستخلصات نبتة سانت جون وتعبئتها ووصفها في النهاية. أجريت تجارب فعالية على نطاق صغير في السبعينيات والثمانينيات، وزاد الاهتمام في التسعينيات بعد تحليل تلوي . ^[269] تظل مكملًا بدون وصفة طبية في معظم البلدان. ​​يُنظر إلى تلوث الرصاص المرتبط باستخدامها على أنه مثير للقلق، حيث ترتفع مستويات الرصاص لدى النساء في الولايات المتحدة اللائي يتناولن عشبة سانت جون بنحو 20٪ في المتوسط. ^[270] يستمر البحث في التحقيق في مكونها النشط هايبرفورين ، وفهم طريقة عملها بشكل أكبر. ^{[271] [272]}

في عام 1951، بدأ إيرفينج سيليكوف وإدوارد إتش روبيتزيك، اللذان يعملان في مستشفى سي فيو في جزيرة ستاتن ، التجارب السريرية على اثنين من العوامل الجديدة المضادة للسل التي طورتها شركة هوفمان لاروش، أيزونيازيد وإيبرونيازيد . لم يُعالَج في البداية إلا المرضى الذين يعانون من تشخيص سيئ. ومع ذلك ، تحسنت حالتهم بشكل كبير. لاحظ سيليكوف وروبيتزيك "تحفيزًا عامًا خفيًا ... أظهر المرضى قوة متجددة وبالفعل ساعد هذا أحيانًا في إدخال مشاكل تأديبية". ^[273] تمت مناقشة الوعد بعلاج مرض السل في تجارب مستشفى سي فيو بحماس في الصحافة السائدة.

في عام 1952، بعد أن علم بالآثار الجانبية المحفزة للإيزونيازيد، جربه طبيب الأمراض النفسية في سينسيناتي ماكس لوري على مرضاه. وفي العام التالي، أفاد هو وهاري سالزر أن الإيزونيازيد يحسن الاكتئاب لدى ثلثي مرضاهم، لذلك صاغوا مصطلح مضاد للاكتئاب للإشارة إلى تأثيره. ^[274] وقعت حادثة مماثلة في باريس، حيث سمع جان ديلاي ، رئيس قسم الطب النفسي في مستشفى سانت آن، عن هذا التأثير من زملائه في أمراض الرئة في مستشفى كوشين. في عام 1952 (قبل لوري وسالزر)، أفاد ديلاي، مع المقيم جان فرانسوا بويسون، بالتأثير الإيجابي للإيزونيازيد على مرضى الاكتئاب. ^[275] لا تزال طريقة عمل الإيزونيازيد كمضاد للاكتئاب غير واضحة. ويُفترض أن تأثيره يرجع إلى تثبيط أوكسيديز ثنائي الأمين ، إلى جانب تثبيط ضعيف لأوكسيديز أحادي الأمين أ . ^[276]

كما قام سيليكوف وروبيتزيك بتجربة عقار آخر مضاد للسل، وهو الإبرونيازيد ؛ وقد أظهر العقار تأثيرًا نفسيًا منشطًا أكبر، ولكن سميته كانت أكثر وضوحًا. ^[277] وفي وقت لاحق، وصف جاكسون سميث وجوردون كامان وجورج إي كرين وفرانك أيد التطبيقات النفسية للإبرونيازيد. ووجد إرنست زيلر أن الإبرونيازيد مثبط قوي لأكسيداز أحادي الأمين . ^[278] ومع ذلك، ظل الإبرونيازيد غامضًا نسبيًا حتى بدأ ناثان إس كلاين ، رئيس قسم الأبحاث المؤثر في مستشفى روكلاند ستيت ، في الترويج له في الصحافة الطبية والشعبية باعتباره "منشطًا نفسيًا". ^{[278] [279]} بذلت شركة روش جهدًا تسويقيًا كبيرًا وراء الإبرونيازيد. ^[278] نمت مبيعاته حتى تم سحبه في عام 1961، بسبب تقارير عن سميته الكبدية القاتلة . ^[278]

تم اكتشاف التأثير المضاد للاكتئاب لمضاد الاكتئاب ثلاثي الحلقات ، وهو مركب ثلاثي الحلقات، لأول مرة في عام 1957 بواسطة رولاند كون في مستشفى للأمراض النفسية في سويسرا . تم استخدام مشتقات مضادات الهيستامين لعلاج الصدمة الجراحية وفي وقت لاحق كمضادات للذهان . على الرغم من أنه في عام 1955، ثبت أن الريزيربين أكثر فعالية من الدواء الوهمي في تخفيف الاكتئاب القلق، فقد تم تطوير مضادات الذهان كمهدئات ومضادات للذهان . ^{[ بحاجة لمصدر طبي ]}

في محاولة لتحسين فعالية الكلوربرومازين ، اكتشف كون - بالاشتراك مع شركة جايغي للأدوية - المركب "G 22355"، والذي تمت إعادة تسميته لاحقًا باسم إيميبرامين . كان لإيميبرامين تأثير مفيد على المرضى المصابين بالاكتئاب الذين أظهروا تخلفًا عقليًا وحركيًا . وصف كون مركبه الجديد بأنه "مُثبِّط للعواطف" على النقيض من مضادات الذهان "المُثبِّط للأعصاب" في عامي 1955 و1956. تم تأسيس هذه الأدوية تدريجيًا، مما أدى إلى براءة اختراعها وتصنيعها في الولايات المتحدة في عام 1951 بواسطة هافليجر وشيندر إيه. ^[280]

أصبحت مضادات الاكتئاب عقاقير طبية في الخمسينيات من القرن العشرين. وقد قُدِّر أن ما لا يزيد عن خمسين إلى مائة فرد لكل مليون شخص يعانون من نوع الاكتئاب الذي قد تعالجه هذه الأدوية الجديدة، ولم تكن شركات الأدوية متحمسة للتسويق لهذه السوق الصغيرة. وظلت المبيعات خلال الستينيات ضعيفة مقارنة بمبيعات المهدئات، ^{[281] [ مصدر طبي غير موثوق؟ ]} التي تم تسويقها لاستخدامات مختلفة. ^[282] وظل الإيميبرامين شائع الاستخدام وتم تقديم العديد من الخلفاء. زاد استخدام مثبطات أوكسيديز أحادي الأمين (MAOI) بعد تطوير وتقديم أشكال "قابلة للعكس" تؤثر فقط على النوع الفرعي من مثبطات MAO-A، مما يجعل هذا الدواء أكثر أمانًا للاستخدام. ^{[282] [283]}

بحلول ستينيات القرن العشرين، كان يُعتقد أن آلية عمل مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات هي تثبيط إعادة امتصاص النورإبينفرين. ومع ذلك، أصبح إعادة امتصاص النورإبينفرين مرتبطًا بتأثيرات منشطة. وفي وقت لاحق، كان يُعتقد أن مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات تؤثر على السيروتونين كما اقترح كارلسون وليندكفيست في عام 1969 وكذلك لابين وأوكسنكروج. ^{[ بحاجة لمصدر طبي ]}

بدأ الباحثون عملية تصميم الأدوية العقلانية لعزل المركبات المشتقة من مضادات الهيستامين والتي تستهدف هذه الأنظمة بشكل انتقائي. كان أول مركب من هذا القبيل يتم تسجيل براءة اختراعه هو الزيمليدين في عام 1971، بينما كان أول مركب تم إطلاقه سريريًا هو إندالبين . تمت الموافقة على الفلوكسيتين للاستخدام التجاري من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في عام 1988، ليصبح أول مثبط استرداد السيروتونين الانتقائي الرائج. تم تطوير الفلوكسيتين في شركة إيلي ليلي وشركاه في أوائل السبعينيات من قبل برايان مولوي وكلاوس شميجيل وديفيد تي وونغ وآخرين. ^{[284] [285]} أصبحت مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية تُعرف باسم "مضادات الاكتئاب الجديدة" جنبًا إلى جنب مع أدوية أخرى أحدث مثل مثبطات استرداد السيروتونين والنورأدرينالين ومضادات استرداد السيروتونين الانتقائية ذات التأثيرات الانتقائية المختلفة. ^[286]

تم تقديم الإسكيتامين (الاسم التجاري سبرافاتو)، وهو أول مضاد اكتئاب سريع المفعول تمت الموافقة عليه لعلاج الاكتئاب سريريًا، لهذا الغرض في مارس 2019 في الولايات المتحدة. ^[254]

قامت تجربة عشوائية محكومة أجريت عام 2016 بتقييم التأثيرات المضادة للاكتئاب السريعة للآياهواسكا المخدرة في الاكتئاب المقاوم للعلاج بنتيجة إيجابية. ^{[287] [288]} في عام 2018، منحت إدارة الغذاء والدواء تصنيف العلاج المبتكر للعلاج بمساعدة السيلوسيبين للاكتئاب المقاوم للعلاج وفي عام 2019، منحت إدارة الغذاء والدواء تصنيف العلاج المبتكر لعلاج السيلوسيبين لعلاج اضطراب الاكتئاب الشديد. ^[289]

وجدت مراجعة منهجية أجريت عام 2018 ونشرت في مجلة The Lancet لمقارنة فعالية 21 مضادًا للاكتئاب من الجيل الأول والثاني أن الأدوية المضادة للاكتئاب تميل إلى الأداء بشكل أفضل وتسبب أحداثًا سلبية أقل عندما كانت علاجات جديدة أو تجريبية مقارنة بتقييمها مرة أخرى بعد سنوات. ^[290] ارتبطت البيانات غير المنشورة أيضًا بأحجام تأثير إيجابية أصغر. ومع ذلك، لم تجد المراجعة دليلاً على التحيز المرتبط بالبحوث الممولة من الصناعة.

في المملكة المتحدة، أشارت الأرقام التي تم الإبلاغ عنها في عام 2010 إلى أن عدد مضادات الاكتئاب التي وصفها نظام الخدمة الصحية الوطنية (NHS) تضاعف تقريبًا على مدار عقد من الزمان. ^[291] أظهر تحليل آخر نُشر في عام 2014 أن عدد مضادات الاكتئاب التي يتم صرفها سنويًا في المجتمع ارتفع بمقدار 25 مليونًا في السنوات الـ 14 بين عامي 1998 و 2012، حيث ارتفع من 15 مليونًا إلى 40 مليونًا. حدث ما يقرب من 50٪ من هذا الارتفاع في السنوات الأربع التي أعقبت الركود الكبير ، وخلال هذه الفترة ارتفعت الزيادة السنوية في الوصفات الطبية من 6.7٪ إلى 8.5٪. ^[292] تشير هذه المصادر أيضًا إلى أنه بصرف النظر عن الركود، فإن العوامل الأخرى التي قد تؤثر على التغييرات في معدلات وصف الأدوية قد تشمل: تحسينات في التشخيص، وتقليل الوصمة المحيطة بالصحة العقلية، واتجاهات وصف الأدوية الأوسع، وخصائص الطبيب العام، والموقع الجغرافي، وحالة الإسكان. هناك عامل آخر قد يساهم في زيادة استهلاك مضادات الاكتئاب وهو حقيقة أن هذه الأدوية تستخدم الآن لعلاج حالات أخرى بما في ذلك القلق الاجتماعي واضطراب ما بعد الصدمة .

بين عامي 2005 و2017، تضاعف عدد المراهقين (من 12 إلى 17 عامًا) في إنجلترا الذين وُصفت لهم مضادات الاكتئاب. من ناحية أخرى، انخفضت وصفات مضادات الاكتئاب للأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 5 و11 عامًا في إنجلترا بين عامي 1999 و2017. ^{[293] [294]} ومنذ أبريل 2015، زادت الوصفات لكلا الفئتين العمريتين (للأشخاص الذين تتراوح أعمارهم بين 0 و17 عامًا) وبلغت ذروتها خلال أول إغلاق بسبب كوفيد في مارس 2020. ^[295]

وفقًا لإرشادات المعهد الوطني للتميز الصحي والرعاية (NICE)، يجب وصف مضادات الاكتئاب للأطفال والمراهقين المصابين بالاكتئاب واضطراب الوسواس القهري (OCD) مع العلاج وبعد تقييمهم من قبل طبيب نفسي للأطفال والمراهقين . ومع ذلك، بين عامي 2006 و2017، كان 1 من كل 4 من الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 12 و17 عامًا والذين وصف لهم طبيبهم العام مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية قد زاروا طبيبًا نفسيًا متخصصًا و1 من كل 6 زار طبيب أطفال. كانت نصف هذه الوصفات الطبية للاكتئاب و16٪ للقلق، ولم يتم ترخيص الأخير للعلاج بمضادات الاكتئاب. ^{[42] [296]} من بين الأسباب المحتملة المقترحة لعدم اتباع الأطباء العامين للإرشادات هي صعوبة الوصول إلى العلاجات بالكلام وقوائم الانتظار الطويلة وإلحاح العلاج. ^{[42] [297]} وفقًا لبعض الباحثين، فإن الالتزام الصارم بإرشادات العلاج من شأنه أن يحد من الوصول إلى الأدوية الفعالة للشباب الذين يعانون من مشاكل الصحة العقلية. ^[298]

في الولايات المتحدة، كانت مضادات الاكتئاب هي الدواء الأكثر وصفًا في عام 2013. ^[299] من بين ما يقدر بنحو 16 مليون مستخدم "طويل الأمد" (أكثر من 24 شهرًا)، حوالي 70 في المائة من الإناث. ^[299] اعتبارًا من عام 2017 ^[تحديث]، تناول حوالي 16.5٪ من البيض في الولايات المتحدة مضادات الاكتئاب مقارنة بـ 5.6٪ من السود في الولايات المتحدة. ^[300]

الولايات المتحدة: كانت مضادات الاكتئاب الأكثر شيوعًا في سوق التجزئة الأمريكية في عام 2010 هي: ^[301]

اسم الدواء	فئة الدواء	مجموع الوصفات الطبية
سيرترالين	مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية	33,409,838
سيتالوبرام	مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية	27,993,635
فلوكستين	مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية	24,473,994
اسيتالوبرام	مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية	23,000,456
ترازودون	ساري	18,786,495
فينلافاكسين (جميع التركيبات)	إس إن آر آي	16,110,606
بوبروبيون (جميع التركيبات)	المعهد الوطني لبحوث التنمية	15,792,653
دولوكستين	إس إن آر آي	14,591,949
باروكستين	مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية	12,979,366
اميتريبتيلين	تي سي ايه	12,611,254
فينلافاكسين XR	إس إن آر آي	7,603,949
بوبروبيون اكس ال	المعهد الوطني لبحوث التنمية	7,317,814
ميرتازابين	تيكا	6,308,288
فينلافاكسين ER	إس إن آر آي	5,526,132
بوبروبيون إس آر	المعهد الوطني لبحوث التنمية	4,588,996
ديسفينلافكسين	إس إن آر آي	3,412,354
نورتريبتيلين	تي سي ايه	3,210,476
بوبروبيون إي آر	المعهد الوطني لبحوث التنمية	3,132,327
فينلافاكسين	إس إن آر آي	2,980,525
بوبروبيون	المعهد الوطني لبحوث التنمية	753,516

هولندا: في هولندا، يعتبر الباروكستين هو مضاد الاكتئاب الأكثر وصفًا، يليه أميتريبتيلين ، وسيتالوبرام ، وفينلافاكسين . ^[302]

اعتبارًا من عام 2003 ^[تحديث]، على مستوى العالم، لم يتبع 30% إلى 60% من الأشخاص تعليمات ممارسهم بشأن تناول مضادات الاكتئاب، ^[303] واعتبارًا من عام 2013 ^[تحديث]في الولايات المتحدة، بدا أن حوالي 50% من الأشخاص لم يتناولوا مضادات الاكتئاب حسب توجيهات ممارسهم. ^[304]

عندما يفشل الأشخاص في تناول مضادات الاكتئاب، يكون هناك خطر أكبر من عدم مساعدة الدواء، وأن تزداد الأعراض سوءًا، وأنهم يتغيبون عن العمل أو يصبحون أقل إنتاجية في العمل، وأن الشخص قد يتم نقله إلى المستشفى. ^[305]

وقد أبرز بعض الأكاديميين ^{[ من؟ ]} الحاجة إلى فحص استخدام مضادات الاكتئاب والعلاجات الطبية الأخرى من منظور عبر الثقافات، لأن الثقافات المختلفة تصف وتلاحظ مظاهر وأعراض ومعاني وارتباطات مختلفة للاكتئاب والحالات الطبية الأخرى داخل شعوبها. ^{[306] [307]} وقد قيل إن هذه التناقضات بين الثقافات لها آثار على الفعالية المتصورة واستخدام مضادات الاكتئاب والاستراتيجيات الأخرى في علاج الاكتئاب في هذه الثقافات المختلفة. ^{[306] [307]} في الهند، يُنظر إلى مضادات الاكتئاب إلى حد كبير على أنها أدوات لمكافحة التهميش، وتوعد الفرد بالقدرة على إعادة الاندماج في المجتمع من خلال استخدامها - وهي وجهة نظر وارتباط لم نلاحظهما في الغرب. ^[306]

نظرًا لأن معظم مضادات الاكتئاب تعمل عن طريق تثبيط إعادة امتصاص النواقل العصبية السيروتونين والدوبامين والنورادرينالين ^[308]، يمكن لهذه الأدوية أن تتداخل مع مستويات النواقل العصبية الطبيعية في الكائنات الحية الأخرى المتأثرة بالتعرض غير المباشر. ^[309] تم اكتشاف مضادات الاكتئاب الفلوكسيتين والسيرترالين في الكائنات المائية المقيمة في مجاري المياه التي يهيمن عليها النفايات. ^[310] تسبب وجود مضادات الاكتئاب في المياه السطحية والكائنات المائية في إثارة القلق لأن التأثيرات السمية البيئية على الكائنات المائية بسبب التعرض للفلوكستين قد تم إثباتها. ^[311]

لقد ثبت أن أسماك الشعاب المرجانية تعمل على تعديل السلوك العدواني من خلال السيروتونين. ^{[312] إن} زيادة مستويات السيروتونين بشكل مصطنع في القشريات يمكن أن يعكس الوضع الاجتماعي مؤقتًا ويحول المرؤوسين إلى ذكور عدوانيين ومسيطرين إقليميًا. ^[313]

وقد ثبت أن التعرض للفلوكستين يزيد من النشاط السيروتونين في الأسماك، مما يقلل من السلوك العدواني. ^[314] وقد ثبت أن التعرض للفلوكستين في فترة ما حول الولادة بتركيزات بيئية مناسبة يؤدي إلى تعديلات كبيرة في معالجة الذاكرة في الحبار الذي يبلغ عمره شهرًا واحدًا. ^[315] وقد يؤدي هذا الخلل إلى إلحاق الضرر بالحبار وتقليل بقائه على قيد الحياة. يتم إفراز أقل من 10٪ من الفلوكستين الذي يتم تناوله عن طريق الفم من البشر دون تغيير أو على شكل جلوكورونيد . ^{[316] [317]}

• مضادات الاكتئاب في اليابان
• مضاد اكتئاب غير نمطي
• الاكتئاب والعلاجات الطبيعية
• الاكتئاب في مرحلة الطفولة والمراهقة
• قائمة مضادات الاكتئاب التجريبية
• إدارة الاكتئاب

• Stahl SM (1997). علم الأدوية النفسية لمضادات الاكتئاب . Informa Healthcare. ISBN 978-1-85317-513-8.

• الوسائط المتعلقة بمضادات الاكتئاب في ويكيميديا ​​كومنز