أدوية مضادة للملاريا

الموسوعة الحرة
نسبة الأطفال المصابين بالحمى الذين يتلقون أدوية مضادة للملاريا

الأدوية المضادة للملاريا، أو ببساطة مضادات الملاريا، هي نوع من العوامل الكيميائية المضادة للطفيليات ، وغالبًا ما تكون مشتقة من مصادر طبيعية ، ويمكن استخدامها لعلاج الملاريا أو الوقاية منها. في الحالة الأخيرة، تستهدف هذه الأدوية في أغلب الأحيان فئتين معرضتين للإصابة، وهما الأطفال الصغار والنساء الحوامل. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] في حين أن العديد من العلاجات، بما في ذلك علاجات الملاريا الحادة، لا تزال تعتمد على العلاجات المشتقة تاريخيًا من عقاري الكينين والأرتيسونات القابلين للحقن ، فقد استدعى ظهور مقاومة الطفيليات للأدوية تطوير علاجات جديدة مضادة للملاريا. [ 4 ] على الرغم من رصد مقاومة طفيل الملاريا للأدوية المضادة للملاريا بشكل متكرر، بما في ذلك العلاجات المركبة التي تحتوي على مادة الأرتيميسينين ، حيث لوحظت المقاومة سابقًا في جنوب شرق آسيا، إلا أن العلاجات المركبة القائمة على الأرتيميسينين (ACTs) ظلت العلاج الأساسي لملاريا المتصورة المنجلية عالميًا حتى عام 2024. [ 5 ] [ 6 ] من المتوقع أن يظل معدل الإصابة بالمرض وانتشاره ("عبء الملاريا") مرتفعًا عالميًا لسنوات عديدة قادمة. على الرغم من النتائج الإيجابية للعديد من العلاجات الحديثة، فقد لوحظت آثار جانبية خطيرة لدى بعض الأفراد الذين يتناولون الجرعات القياسية (مثل اعتلال الشبكية مع الكلوروكين ، وفقر الدم الانحلالي الحاد مع التافينوكوين ). [ 7 ] [ 8 ] [ 1 ]

يمكن استخدام الأدوية المضادة للملاريا لعلاج الملاريا لدى ثلاث فئات من الأفراد: (1) المشتبه بإصابتهم أو المصابين بها، (2) زوار المناطق الموبوءة بالملاريا الذين لا يملكون مناعة، وذلك للوقاية من العدوى ، (3) أو لدى مجموعات أوسع من الأفراد، في علاج وقائي روتيني متقطع في المناطق الموبوءة بالملاريا . ويعتمد علاج حالات الملاريا في أغلب الأحيان على مفهوم العلاج المركب (مثل استخدام أدوية مثل الأرتميثير واللوميفانترين ضد عدوى المتصورة المنجلية المقاومة للكلوروكين [ 9 ] )، لما يوفره هذا من مزايا تشمل انخفاض خطر فشل العلاج، وانخفاض خطر تطور المقاومة، بالإضافة إلى إمكانية تقليل الآثار الجانبية. ويُوصى بالتأكيد الطفيلي الفوري عن طريق الفحص المجهري، أو بديلًا عنه عن طريق الاختبارات التشخيصية السريعة، لجميع المرضى المشتبه بإصابتهم بالملاريا قبل بدء العلاج. [ 10 ] يُنظر في العلاج بناءً على الاشتباه السريري فقط عندما يتعذر التشخيص الطفيلي. [ 10 ]

تُحدث حملات المساعدة لمكافحة الملاريا تأثيراً إيجابياً عالمياً على النتائج الصحية وما وراءها. [ 11 ]

الأدوية

من العملي النظر في مضادات الملاريا حسب التركيب الكيميائي لأن هذا يرتبط بخصائص مهمة لكل دواء، مثل آلية العمل.

للكينين تاريخ طويل يمتد من بيرو ، مع اكتشاف شجرة الكينكونا والاستخدامات المحتملة لقشرتها، إلى يومنا هذا ومجموعة من مشتقاته التي لا تزال تُستخدم بكثرة في الوقاية من الملاريا وعلاجها. الكينين قلويد يعمل كمبيد للخلايا التكاثرية في الدم ومبيد ضعيف للأمشاج ضد بلازموديوم فيفاكس وبلازموديوم ملاريا . [ 12 ] وبصفته قلويدًا، يتراكم الكينين في الفجوات الغذائية لأنواع البلازموديوم ، وخاصة بلازموديوم فالسيباروم . يعمل الكينين عن طريق تثبيط التبلور الحيوي للهيموزوين ، مما يُسهل تجمع الهيم السام للخلايا . يُعد الكينين أقل فعالية وأكثر سمية كعامل مبيد للخلايا التكاثرية في الدم من الكلوروكين ؛ ومع ذلك، لا يزال فعالًا للغاية ويُستخدم على نطاق واسع في علاج الحالات الحادة من بلازموديوم فالسيباروم الشديد . يُعد الكينين مفيدًا بشكل خاص في المناطق التي تشهد مقاومة عالية للكلوروكين والميفلوكين ومزيج أدوية السلفا مع البيريميثامين . كما يُستخدم الكينين في علاج الأفراد العائدين من المناطق الموبوءة بالملاريا بعد تعرضهم للمرض .

يُعدّ نظام العلاج بالكينين معقدًا، ويتحدد بشكل كبير بناءً على مستوى مقاومة الطفيلي وسبب العلاج الدوائي (أي العلاج الحاد أو الوقاية). توصي منظمة الصحة العالمية  بجرعة أولية من الكينين مقدارها 20 ملغم/كغم، ثم 10  ملغم/كغم كل ثماني ساعات لمدة خمسة أيام في حال حساسية الطفيليات للكينين، وذلك بالتزامن مع الدوكسيسيكلين أو التتراسيكلين أو الكليندامايسين . يمكن إعطاء الجرعات عن طريق الفم أو الوريد أو العضل . ويُحدد مسار العلاج المقترح بناءً على الحاجة إليه والموارد المتاحة (مثل الإبر المعقمة للحقن الوريدي أو العضلي).

يُعرف استخدام الكينين بمتلازمة شائعة تُسمى التسمم بالكينين . ومن أكثر أعراضها شيوعًا طنين الأذن (ضعف السمع)، والطفح الجلدي، والدوار ، والغثيان، والقيء، وآلام البطن. وفي بعض الحالات، قد تحدث آثار عصبية نتيجة لخصائص الدواء السامة للأعصاب . وتحدث هذه الآثار من خلال تفاعلات الكينين التي تُسبب انخفاضًا في استثارة النهايات العصبية الحركية . وغالبًا ما يؤدي ذلك إلى خلل وظيفي في العصب القحفي الثامن ، مما يُسبب التشوش الذهني، والهذيان ، والغيبوبة. كما يُمكن أن يُسبب الكينين نقص سكر الدم من خلال تحفيزه لإفراز الأنسولين ؛ ويحدث هذا حتى مع الجرعات العلاجية، ولذلك يُنصح بمراقبة مستويات الجلوكوز لدى جميع المرضى كل 4-6 ساعات. وقد يتفاقم هذا التأثير أثناء الحمل، لذا من الضروري توخي الحذر الشديد عند إعطاء الدواء ومراقبة الجرعة. وقد يؤدي تكرار الجرعات أو تناول جرعات زائدة إلى الفشل الكلوي والوفاة نتيجة تثبيط الجهاز التنفسي .

يُعدّ كلٌّ من كوينيمكس وكينيدين من أكثر قلويدات الكينين استخدامًا في علاج الملاريا والوقاية منها. يتكون كوينيمكس من مزيج من أربعة قلويدات (الكينين، والكينيدين، والسينكونين، والسينكونيدين). وقد أظهرت العديد من الدراسات أن هذا المزيج أكثر فعالية من الكينين، ويُعزى ذلك على الأرجح إلى تأثير تآزري بين مشتقات الكينين الأربعة. أما الكينيدين فهو مشتق مباشر من الكينين، وهو متصاوغ فراغي ، وبالتالي يمتلك خصائص مضادة للملاريا مشابهة للمركب الأصلي. يُوصى باستخدام الكينيدين فقط لعلاج الحالات الشديدة من الملاريا.

كان مستخلص واربورغ خافضًا للحرارة طوره كارل واربورغ عام 1834، وكان الكينين أحد مكوناته الرئيسية. في القرن التاسع عشر، كان دواءً معروفًا لعلاج الملاريا. على الرغم من أنه كان يُباع في البداية كدواء سري، إلا أن مستخلص واربورغ حظي بتقدير كبير من قبل العديد من الأطباء البارزين الذين اعتبروه متفوقًا على الكينين (مثل الجراح العام دبليو سي ماكلين، وأستاذ الطب العسكري في كلية الطب بالجيش البريطاني في نيتلي). ظهر مستخلص واربورغ في كتاب مارتينديل: المرجع الكامل للأدوية من عام 1883 حتى حوالي عام 1920. ونُشرت تركيبته في مجلة لانسيت عام 1875. [ 13 ]

الكلوروكين

طُوِّر الكلوروكين في ثلاثينيات القرن العشرين، وأصبح أحد أكثر أدوية الملاريا استخدامًا خلال ستينيات وسبعينيات القرن نفسه. [ 14 ] وكان النموذج الأولي الذي اشتُقَّت منه معظم طرق العلاج. كما أنه الأقل تكلفة، والأكثر اختبارًا، والأكثر أمانًا من بين جميع الأدوية المتاحة. سُجِّلت مقاومة الكلوروكين لأول مرة في تايلاند عام 1957، قبل أن تنتشر بسرعة في جميع أنحاء جنوب شرق آسيا. [ 14 ] يُقلِّل ظهور سلالات طفيلية مقاومة للأدوية من فعاليته بشكل سريع؛ ومع ذلك، لا يزال الدواء المفضل كخط علاج أول في معظم دول أفريقيا جنوب الصحراء . ويُقترح الآن استخدامه مع أدوية أخرى مضادة للملاريا لإطالة فترة استخدامه الفعال. ومن الأدوية الشائعة التي تعتمد على فوسفات الكلوروكين (المعروف أيضًا باسم نيفاكين): كلوروكين إف إن إيه، وريزوكين، ودواكين.

الكلوروكين مركب من فئة 4-أمينوكينولون، ذو آلية عمل معقدة وغير واضحة حتى الآن. يُعتقد أنه يصل إلى تراكيز عالية في فجوات الطفيلي، مما يؤدي، نظرًا لطبيعته القلوية، إلى رفع درجة الحموضة الداخلية . يتحكم الكلوروكين في تحويل الهيم السام إلى هيموزوين عن طريق تثبيط التبلور الحيوي للهيموزوين، وبالتالي تسميم الطفيلي من خلال مستويات سمية زائدة. تشمل الآليات المحتملة الأخرى التي قد يعمل من خلالها الكلوروكين التدخل في التخليق الحيوي للأحماض النووية الطفيلية وتكوين معقد الكلوروكين-هيم أو معقد الكلوروكين-حمض نووي ريبوزي منقوص الأكسجين (DNA ). أظهرت الدراسات أن أعلى مستوى من الفعالية ضد الكلوروكين يظهر ضد جميع أشكال الشيزونتات ( باستثناء سلالات المتصورة المنجلية والمتصورة النشيطة المقاومة للكلوروكين )، وضد الجاميتوسيتات الخاصة بالمتصورة النشيطة ، والمتصورة الملاريا ، والمتصورة البيضاوية ، بالإضافة إلى الجاميتوسيتات غير الناضجة للمتصورة المنجلية . كما يتميز الكلوروكين بتأثيره الفعال في خفض الحرارة ومضادات الالتهاب عند استخدامه لعلاج عدوى المتصورة النشيطة ، ولذلك قد يظل فعالاً حتى في حال انتشار المقاومة على نطاق أوسع. ووفقًا لتقرير منشور على موقع شبكة العلوم والتنمية، قسم أفريقيا جنوب الصحراء، فإن مقاومة الأدوية ضئيلة جدًا بين الأطفال المصابين بالملاريا في جزيرة مدغشقر، إلا أن المقاومة الموجودة ضد الكلوروكين موجودة.

ينبغي إعطاء الأطفال والبالغين 25  ملغ من الكلوروكين لكل كيلوغرام من وزن الجسم على مدى ثلاثة أيام. ويُوصى بنظام دوائي أفضل من الناحية الحركية ، وفقًا لمنظمة الصحة العالمية، يتضمن إعطاء جرعة أولية قدرها 10  ملغ/كغ، تليها بعد 6-8 ساعات جرعة 5  ملغ/كغ، ثم جرعة 5  ملغ/كغ في اليومين التاليين. للوقاية الكيميائية : يُنصح بجرعة 5  ملغ/كغ أسبوعيًا (جرعة واحدة) أو 10  ملغ/كغ أسبوعيًا مقسمة على ست جرعات يومية. يُوصى باستخدام الكلوروكين كدواء وقائي فقط في المناطق المتأثرة فقط بسلالات المتصورة النشيطة (P. vivax) وسلالات المتصورة المنجلية الحساسة . وقد استُخدم الكلوروكين في علاج الملاريا لسنوات عديدة، ولم تُسجّل أي آثار مُجهضة أو مُشوّهة للأجنة خلال هذه الفترة؛ لذلك، يُعتبر استخدامه آمنًا جدًا أثناء الحمل. مع ذلك، قد تحدث حكة شديدة لا تُطاق، وقد يكون الكلوروكين عاملًا مُحفزًا لظهور الصدفية .

هيدروكسي كلوروكين

تم اشتقاق هيدروكسي كلوروكين في خمسينيات القرن العشرين عن طريق إضافة مجموعة هيدروكسيل إلى الكلوروكين الموجود، مما جعله أكثر تحملاً من الكلوروكين وحده. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]

أمودياكوين

الأمودياكوين دواء مضاد للملاريا من فئة 4-أمينوكينولون، يشبه الكلوروكين في تركيبه وآلية عمله. يُستخدم الأمودياكوين عادةً في المناطق التي تُعاني من مقاومة الكلوروكين، بينما يُفضّله بعض المرضى لكونه أقل تسبباً للحكة من الكلوروكين. يتوفر الأمودياكوين حالياً في تركيبة مُركّبة مع الأرتيسونات ( ASAQ )، وهو من بين العلاجات المُركّبة مع الأرتيميسينين التي تُوصي بها منظمة الصحة العالمية. لا يُنصح باستخدامه مع السلفادوكسين (بيريميثامين). [ 10 ]

يُعطى الدواء بجرعات تتراوح بين 25  و35  ملغم/كغم على مدى ثلاثة أيام، بطريقة مشابهة لتلك المستخدمة في إعطاء الكلوروكين. وتتشابه الآثار الجانبية عمومًا في شدتها ونوعها مع تلك التي تُلاحظ في علاج الكلوروكين. [ 18 ] بالإضافة إلى ذلك، سُجّلت حالات بطء القلب ، والحكة، والغثيان، والقيء، وبعض آلام البطن. كما لوحظت بعض اضطرابات الدم والكبد لدى عدد قليل من المرضى. [ 18 ]

بيريميثامين

يُستخدم البيريميثامين في علاج الملاريا غير المعقدة. وهو مفيد بشكل خاص في حالات سلالات المتصورة المنجلية المقاومة للكلوروكين عند استخدامه مع السلفادوكسين . [ 19 ] يعمل البيريميثامين عن طريق تثبيط إنزيم ديهيدروفولات ريدوكتاز في الطفيل، مما يمنع التخليق الحيوي للبيورينات والبيريميدينات ، وبالتالي يوقف عمليات تضاعف الحمض النووي ، وانقسام الخلايا ، والتكاثر. يؤثر البيريميثامين بشكل أساسي على الشيزونتات خلال المرحلة الإريثروسيتية، ويُستخدم حاليًا فقط بالتزامن مع السلفوناميد. [ 19 ]

بروغوانيل

البروغوانيل (الكلوروغوانيد) هو بيغوانيد ، وهو مشتق اصطناعي من البيريميدين. طُوِّر عام ١٩٤٥ من قِبَل مجموعة بحثية بريطانية متخصصة في مضادات الملاريا. له آليات عمل متعددة، لكن تأثيره الرئيسي يتم عبر تحويله إلى المستقلب النشط سيكلوغوانيل ، الذي يُثبِّط إنزيم ديهيدروفولات ريدوكتاز الخاص بالملاريا. يظهر تأثيره الأبرز على المراحل النسيجية الأولية لطفيليات المتصورة المنجلية، والمتصورة النشيطة ، والمتصورة البيضاوية . ليس له تأثير معروف على الأطوار الكامنة، لذا لا يُستخدم للوقاية من الانتكاس. يتميز بنشاط ضعيف في قتل الأطوار الدموية، ولا يُوصى به لعلاج العدوى الحادة. مع ذلك، يُعدّ مفيدًا في الوقاية عند استخدامه مع الأتوفاكون أو الكلوروكين (في المناطق التي لا توجد فيها مقاومة للكلوروكين).  الجرعة المُوصى بها هي ٣ ملغم/كغم يوميًا (وبالتالي، فإن الجرعة التقريبية للبالغين هي ٢٠٠  ملغم). [ 20 ] تشير الخصائص الحركية الدوائية للأدوية إلى أن نصف الجرعة، مرتين يوميًا، يحافظ على مستويات البلازما بدرجة أعلى من الثبات، مما يوفر مستوى أعلى من الحماية. لا يوفر مزيج البروغوانيل والكلوروكين حماية فعالة ضد سلالات المتصورة المنجلية المقاومة . تُعد الآثار الجانبية للبروغوانيل قليلة جدًا، حيث تم الإبلاغ أحيانًا عن تساقط طفيف للشعر وتقرحات في الفم بعد الاستخدام الوقائي. [ 20 ] يُسوّق هيدروكلوريد البروغوانيل تحت اسم بالودرين من قِبل شركة أسترازينيكا .

السلفوناميدات

يُعدّ كلٌّ من السلفادوكسين والسلفاميثوكسي بيريدازين مثبطات نوعية لإنزيم ثنائي هيدروبتيروات سينثاز في مسار تخليق رباعي هيدروفولات في طفيليات الملاريا. وهما نظيران بنيويان لحمض بارا -أمينوبنزويك (PABA)، ويتنافسان معه لمنع تحويله إلى حمض ثنائي هيدروفوليك. تعمل السلفوناميدات على أطوار الشيزونت في دورة التكاثر اللاجنسي (الكريات الحمراء). عند تناولها منفردة، لا تُعدّ السلفوناميدات فعّالة في علاج الملاريا، ولكن تناولها بالتزامن مع مضاد الفولات بيريميثامين ، والذي يُستخدم عادةً على شكل جرعة ثابتة من سلفادوكسين-بيريميثامين ( فانسيدار )، يُنتج تأثيرات تآزرية كافية لعلاج سلالات الملاريا الحساسة.

لا يُنصح باستخدام السلفوناميدات للوقاية الكيميائية بسبب حدوث تفاعلات جلدية نادرة ولكنها شديدة. ومع ذلك، تُستخدم بشكل متكرر لعلاج الحالات السريرية للمرض.

ميفلوكين

طُوِّر الميفلوكين خلال حرب فيتنام ، وهو مُرتبط كيميائيًا بالكينين. وقد طُوِّر لحماية القوات الأمريكية من طفيل الملاريا المتصورة المنجلية المقاومة للأدوية المتعددة . وهو مُبيد قوي جدًا للطور الدموي للطفيليات، وله عمر نصف طويل . يُعتقد أنه يعمل عن طريق تكوين مُركبات هيم سامة تُتلف الفجوات الغذائية للطفيلي. يُعد الميفلوكين فعالًا في الوقاية والعلاج الحاد. ويُستخدم حاليًا فقط للوقاية من سلالات المتصورة المنجلية المقاومة (عادةً ما يُستخدم مع الأرتيسونات )، على الرغم من فعاليته ضد المتصورة النشيطة ، والمتصورة البيضاوية، والمتصورة المارلارية . يجب استخدام الكلوروكين/البروغوانيل أو مُركبات السلفا-البيريميثامين في جميع حالات عدوى المتصورة الأخرى.

تُعدّ شركة روش للأدوية المُصنِّع التجاري الرئيسي لعلاج الملاريا القائم على الميفلوكين، والذي يُسوِّق الدواء تحت الاسم التجاري لاريام. ويُعتبر لاريام باهظ الثمن نسبياً، حيث يبلغ سعره حوالي ثلاثة يورو للقرص الواحد (أسعار عام 2000).

يُوصى بجرعة تتراوح بين 15 و25  ملغم/كغم، وذلك بحسب مدى انتشار مقاومة الميفلوكين. وترتبط زيادة الجرعة بارتفاع ملحوظ في مستوى عدم التحمل، لا سيما لدى الأطفال الصغار، حيث يُسبب الدواء القيء والتهاب المريء . لم يُوصى باستخدامه خلال الثلث الأول من الحمل، على الرغم من اعتباره آمنًا خلال الثلثين الثاني والثالث؛ ومع ذلك، في أكتوبر 2011، غيّرت مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC) توصيتها، وأجازت استخدام الميفلوكين للوقاية من الملاريا وعلاجها في جميع مراحل الحمل، بعد أن غيّرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) تصنيفه من الفئة C إلى الفئة B. يُسبب الميفلوكين آثارًا جانبية متكررة، تشمل الغثيان والقيء والإسهال وآلام البطن والدوار. وقد رُبط استخدامه بأحداث عصبية، منها اضطرابات المزاج والقلق ، والهلوسة، واضطرابات النوم، والذهان ، والاعتلال الدماغي السمي ، والتشنجات، والهذيان . تم تسجيل تأثيرات على القلب والأوعية الدموية، حيث تم تسجيل بطء القلب وعدم انتظام ضربات القلب بشكل مستمر في 68٪ من المرضى الذين عولجوا بالميفلوكين (في دراسة واحدة أجريت في أحد المستشفيات).

لا يمكن تناول الميفلوكين إلا لمدة تصل إلى ستة أشهر بسبب آثاره الجانبية. بعد ذلك، يجب تناول أدوية أخرى (مثل تلك التي تعتمد على البالودرين/نيفاكين) مرة أخرى. [ 21 ] [ 22 ]

أتوفاكون

يتوفر دواء أتوفاكون مع بروغوانيل تحت اسم مالارون ، وإن كان سعره أعلى من سعر لاريام. ويُستخدم عادةً للوقاية من الملاريا لدى المسافرين، كما يُستخدم لعلاج الملاريا المنجلية في الدول المتقدمة. ويتوفر معلق فموي سائل من أتوفاكون تحت اسم ميبرون.

بريماكين

البريماكين هو دواءٌ فعّالٌ للغاية من فئة 8-أمينوكينولون، وهو فعّالٌ ضدّ الخلايا الجنسية لمتصورة المنجلية، كما أنه يؤثر على الميروزويتات في مجرى الدم وعلى الهيبنوزويتات، وهي الأشكال الكبدية الكامنة لمتصورة النشيطة ومتصورة البيضة . [ 23 ] وهو الدواء الوحيد المعروف لعلاج كلٍّ من حالات الملاريا المتكررة والحالات الحادة. لم تُفهم آلية عمله بشكلٍ كامل، ولكن يُعتقد أنه يمنع عملية الأيض التأكسدي في طفيليات البلازموديوم. ويمكن أيضًا استخدامه مع الميثيلين الأزرق. [ 24 ]

للوقاية من انتكاس الإصابة بالمتصورة النشيطة والمتصورة البيضاوية،  يُعطى 0.15 ملغ/كغ لمدة 14 يومًا. أما في حالة الإصابة بالمتصورة المنجلية، فيكفي إعطاء جرعة واحدة مقدارها 0.75 ملغ/كغ تُكرر بعد سبعة أيام كدواء قاتل للأمشاج  . يُستخدم هذا العلاج فقط بالتزامن مع دواء آخر فعال قاتل للأطوار التكاثرية في الدم. توجد آثار جانبية قليلة، مع العلم أن البريماكين قد يُسبب فقدان الشهية ، والغثيان، والقيء، والتشنجات، وضعف الصدر، وفقر الدم ، وبعض تثبيط نشاط النخاع ، وآلام البطن. في حالات الجرعة الزائدة ، قد يحدث نقص في عدد الخلايا المحببة .

الأرتيميسينين ومشتقاته

الأرتيميسينين ( تشينغهاوسو ) مادة كيميائية تُستخدم في علاج الحمى منذ أكثر من ألف عام. [ 25 ] يُستخلص من نبات الشيح الحولي (Artemisia annua) ، وقد وُثِّق استخدامه كعامل علاجي ناجح في علاج الملاريا لأول مرة عام 340 ميلاديًا على يد جي هونغ في كتابه "تشو هو باي جي فانغ " ( دليل وصفات الطوارئ ). [ 26 ] استخلص جي هونغ الأرتيميسينين باستخدام طريقة نقع بسيطة ، ولا تزال هذه الطريقة مُستخدمة حتى اليوم. [ 27 ] عُزل المركب النشط لأول مرة عام 1971 وسُمِّي بالأرتيميسينين.

  • يتميز الأرتيميسينين بتأثيره السريع، حيث يُظهر غالبية المرضى المصابين بالملاريا الحادة تحسنًا ملحوظًا خلال 1-3 أيام من بدء العلاج. وقد أثبت فعاليته في التخلص من الجسم بسرعة مقارنةً بجميع مضادات الملاريا المستخدمة حاليًا، ويعمل بشكل أساسي على طور التروفوزويت ، مما يمنع تفاقم المرض. تُعد مشتقات الأرتيميسينين شبه الاصطناعية (مثل الأرتيسونات والأرتيميثير) أسهل استخدامًا من المركب الأصلي، وتتحول بسرعة داخل الجسم إلى المركب النشط ثنائي هيدروأرتيميسينين. في اليوم الأول من العلاج، تُعطى جرعة 20 ملغم/كغم، ثم تُخفض إلى 10 ملغم/كغم يوميًا للأيام الستة التالية. تُصاحب استخدام الأرتيميسينين آثار جانبية قليلة. مع ذلك، أبلغ عدد قليل من المرضى عن الصداع والغثيان والقيء والنزيف غير الطبيعي والبول الداكن والحكة وبعض أعراض الحمى الدوائية . كما تم الإبلاغ عن بعض التغيرات القلبية خلال تجربة سريرية، ولا سيما تغيرات غير محددة في قطاع ST وحصار أذيني بطيني من الدرجة الأولى (اختفت هذه الأعراض عند تعافي المرضى من حمى الملاريا).  
  • الأرتميثير هو مشتق من ثنائي هيدروأرتميسينين من مشتقات ميثيل الإيثر . وهو مشابه للأرتيميسينين في آلية عمله، ولكنه أقل فعالية كمبيد للخلايا الجنسية الكامنة، حيث يعمل بشكل أكبر على تقليل عدد الخلايا الجنسية. تُطبق قيود مماثلة لتلك المفروضة على الأرتميسينين لمنع تطور المقاومة، ولذلك يُستخدم فقط في العلاج المركب للحالات الحادة والشديدة من المتصورة المنجلية المقاومة للأدوية . يُعطى الأرتميثير على مدى سبعة أيام بجرعة 4  ملغم/كغم يوميًا لمدة ثلاثة أيام، تليها جرعة 1.6  ملغم/كغم لمدة ثلاثة أيام أخرى. الآثار الجانبية للدواء قليلة، ولكنها تشمل احتمال حدوث سمية عصبية في حال إعطاء جرعات عالية.
  • الأرتيسونات هو مشتق هيميسوكسينات من المستقلب النشط ثنائي هيدروأرتيميسين. وهو حاليًا الأكثر استخدامًا بين جميع أدوية الأرتيميسينين. ويقتصر تأثيره على تقليل انتقال الأمشاج. يُستخدم في العلاج المركب، وهو فعال في حالات الإصابة غير المعقدة بطفيل الملاريا المتصورة المنجلية . الجرعة الموصى بها من قِبل منظمة الصحة العالمية هي دورة علاجية لمدة خمسة أو سبعة أيام (حسب مستوى الالتزام المتوقع) بجرعة 4 ملغم/كغم لمدة ثلاثة أيام (عادةً ما تُعطى مع الميفلوكين)، تليها جرعة 2 ملغم/كغم لليومين أو الأربعة أيام المتبقية. لم تُظهر الدراسات الكبيرة التي أُجريت على أكثر من 10000 مريض في تايلاند أي آثار جانبية.  
  • ثنائي هيدروأرتيميسينين هو المستقلب النشط الذي يتحول إليه الأرتيميسينين. وهو المركب الأكثر فعالية من مركبات الأرتيميسينين والأقل استقرارًا. يتميز بتأثير قوي في قتل الأطوار التكاثرية في الدم، ويقلل من انتقال الأمشاج. يُستخدم لعلاج حالات الإصابة بالمتصورة المنجلية المقاومة وغير المعقدة .  يُوصى بجرعة 4 ملغم/كغم في اليوم الأول من العلاج، تليها جرعة 2  ملغم/كغم لمدة ستة أيام. وكما هو الحال مع الأرتيسونات، لم تُسجل أي آثار جانبية للعلاج حتى الآن.
  • أرتيثر هو مشتق إيثيلي من ثنائي هيدروأرتيميسينين. يُستخدم في العلاج المركب لحالات الإصابة غير المعقدة بـ P. falciparum المقاومة . الجرعة الموصى بها هي 150  ملغم/كغم يوميًا لمدة ثلاثة أيام، تُعطى عن طريق الحقن العضلي. باستثناء عدد قليل من الحالات التي أظهرت سمية عصبية بعد الإعطاء عن طريق الحقن، لم تُسجل أي آثار جانبية.

هالوفانترين

الهالوفانترين دواء حديث نسبياً طُوِّر في معهد والتر ريد لأبحاث الجيش في ستينيات القرن الماضي. وهو فينانثرين ميثانول ، يرتبط كيميائياً بالكينين، ويعمل كمبيد للطور الدموي (الشيزونتات) فعال ضد جميع طفيليات البلازموديوم . آلية عمله مشابهة لمضادات الملاريا الأخرى، حيث يُكوِّن مركبات سامة للخلايا مع فيريتوبورفيرين XI تُسبب تلفاً في غشاء البلازموديوم. على الرغم من فعاليته ضد الطفيليات المقاومة للأدوية، لا يُستخدم الهالوفانترين بشكل شائع في علاج الملاريا (الوقائي أو العلاجي) بسبب ارتفاع تكلفته. يتميز بتوافر حيوي متفاوت للغاية، وقد ثبتت احتمالية تسببه بمستويات عالية من السمية القلبية . مع ذلك، لا يزال دواءً مفيداً، ويمكن استخدامه للمرضى الذين لا يعانون من أمراض القلب والذين يعانون من أشكال حادة ومقاومة من الملاريا. ومن الأدوية الشائعة التي تعتمد على الهالوفانترين دواء هالفان. يساهم مستوى الرقابة الحكومية والأساس الذي لا يمكن استخدامه إلا بوصفة طبية في ارتفاع التكلفة، وبالتالي فإن الهالوفانترين لا يستخدم بشكل متكرر.

 يُنصح بإعطاء جرعة 8 ملغ/كغ من هالوفانترين على ثلاث جرعات بفاصل ست ساعات بين كل جرعة، طوال فترة النوبة السريرية. لا يُنصح باستخدامه للأطفال الذين يقل وزنهم عن 10  كغ، على الرغم من وجود بيانات تدعم استخدامه وتُظهر أنه جيد التحمل. تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا الغثيان، وآلام البطن، والإسهال، والحكة. تُلاحظ اضطرابات شديدة في نظم القلب البطيني ، قد تؤدي أحيانًا إلى الوفاة، عند إعطاء جرعات عالية، وذلك بسبب إطالة فترة QTc . لا يُنصح باستخدام هالوفانترين أثناء الحمل والرضاعة، أو للأطفال الصغار، أو للمرضى الذين سبق لهم تناول ميفلوكين.

لوميفانترين

اللوميفانترين هو دواء قريب من الهالوفانترين ويستخدم في بعض أنظمة العلاج المركبة المضادة للملاريا. [ 28 ]

دوكسي كلين

يُعد الدوكسيسيكلين ، وهو أحد أكثر أدوية الملاريا شيوعًا نظرًا لفعاليته النسبية وانخفاض تكلفته، مركبًا من التتراسيكلين مشتقًا من الأوكسيتتراسيكلين . وكانت التتراسيكلينات من أوائل مجموعات المضادات الحيوية التي طُوّرت، ولا تزال تُستخدم على نطاق واسع في علاج أنواع عديدة من العدوى. وهو عامل مُثبِّط لنمو البكتيريا ، يعمل على تثبيط عملية تخليق البروتين عن طريق الارتباط بالوحدة الفرعية 30S للريبوسوم، مما يمنع ارتباط الوحدتين 50S و30S. يُستخدم الدوكسيسيكلين بشكل أساسي للوقاية الكيميائية في المناطق التي تنتشر فيها مقاومة الكلوروكين. كما يُمكن استخدامه مع الكينين لعلاج حالات الملاريا المقاومة للمتصورة المنجلية، ولكنه بطيء المفعول جدًا في حالات الملاريا الحادة، ولا يُنصح باستخدامه كعلاج وحيد.

عند علاج الحالات الحادة، وبالتزامن مع الكينين،  يُعطى 100 ملغ من الدوكسيسيكلين يوميًا لمدة سبعة أيام. أما في العلاج الوقائي،  فيُعطى 100 ملغ (جرعة البالغين) من الدوكسيسيكلين يوميًا أثناء التعرض للملاريا.

تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا نقص تنسج المينا الدائم (مع العلم أن هذا يحدث فقط خلال فترة نمو الأسنان في العقد الأول من العمر)، وانخفاضًا مؤقتًا في نمو العظام، واضطرابات في الجهاز الهضمي، وزيادة طفيفة في حساسية الأسنان للضوء . ونظرًا لتأثيره على نمو العظام والأسنان، لا يُستخدم هذا الدواء للأطفال دون سن الثامنة، والنساء الحوامل أو المرضعات، والأشخاص الذين يعانون من خلل وظيفي معروف في الكبد.

يُستخدم التتراسيكلين فقط ضمن علاجات مركبة للحالات الحادة من عدوى المتصورة المنجلية ، وذلك بسبب بطء بدء مفعوله. وعلى عكس الدوكسيسيكلين، لا يُستخدم التتراسيكلين في الوقاية الكيميائية.  الجرعة الموصى بها للبالغين من التتراسيكلين هي 250 ملغ (لا يُستخدم للأطفال) لمدة خمسة أو سبعة أيام، وذلك حسب مدى التزام المريض بالعلاج. من المعروف أن التتراسيكلين قد يُسبب تقرحات في المريء، واضطرابات في الجهاز الهضمي، واضطرابات في عملية التعظم ، وتثبيط نمو العظام. كما يُعاني المرضى من معظم الآثار الجانبية المرتبطة بالدوكسيسيكلين.

كليندامايسين

الكليندامايسين مشتق من اللينكومايسين ، وله تأثير بطيء على طفيليات الدم. يُستخدم فقط مع الكينين في علاج الحالات الحادة من عدوى المتصورة المنجلية المقاومة ، وليس كوقاية. ولأنه أكثر سمية من المضادات الحيوية الأخرى، يُستخدم فقط في الحالات التي يُمنع فيها استخدام التتراسيكلينات (مثل الأطفال).

يُعطى الكليندامايسين مع الكينين بجرعة 300  ملغ (للبالغين) أربع مرات يوميًا لمدة خمسة أيام. الآثار الجانبية الوحيدة المُسجلة لدى المرضى الذين يتناولون الكليندامايسين هي الغثيان والقيء وآلام وتشنجات البطن. ويمكن تخفيف هذه الأعراض بتناول كميات كبيرة من الماء والطعام أثناء تناول الدواء. كما لوحظت إصابة بعض المرضى بالتهاب القولون الغشائي الكاذب (الناجم عن بكتيريا المطثية العسيرة )، وقد تكون هذه الحالة مميتة في حالات نادرة.

مثبطات الأنابيب الدقيقة

تُعدّ بعض مثبطات الأنابيب الدقيقة، بما في ذلك فينكريستين وتاكسول، فعّالة للغاية ضد طفيليات الملاريا، إذ تُعطّل بنية الأنابيب الدقيقة، ولكن على حساب سمية عالية للثدييات. وتتميز مبيدات الأعشاب من نوع ثنائي نيترو أنيلين أو فوسفوروثيو أميدات بسمية خلوية منخفضة للغاية مع احتفاظها بنشاط معتدل مضاد للملاريا. يتراكم تريفلورالين في كريات الدم الحمراء المصابة بالطفيليات ليصل تركيزه إلى حوالي 300 ضعف تركيزه الخارجي، مع العلم أنه قد يكون من الضروري تطوير جزيئات مشتقة ذات قابلية ذوبان أفضل لتسهيل عملية الإعطاء. [ 29 ] [ 30 ]

مقاومة

تُعرَّف مقاومة الأدوية المضادة للملاريا بأنها: "قدرة الطفيل على البقاء و/أو التكاثر رغم تناول الدواء وامتصاصه بجرعات مساوية أو أعلى من الجرعات الموصى بها عادةً، ولكن ضمن نطاق تحمل المريض. يجب أن يصل الدواء إلى الطفيل أو خلية الدم الحمراء المصابة طوال المدة اللازمة لعمله الطبيعي." [ 31 ] تُعد مقاومة الأدوية المضادة للملاريا شائعة. [ 32 ] في معظم الحالات، تشير هذه المقاومة إلى الطفيليات المتبقية بعد العلاج المُراقَب؛ وبالتالي، فهي تستبعد جميع الحالات التي فشلت فيها الوقاية من الملاريا. لكي تُصنَّف الحالة على أنها مقاومة، يجب أن يكون المريض قد تلقى علاجًا معروفًا ومُراقَبًا مضادًا للملاريا مع مراقبة تركيزات الدواء ومستقلباته في الدم في الوقت نفسه؛ تشمل التقنيات المستخدمة لإثبات ذلك الاختبارات الحيوية ، والاختبارات المخبرية ، واختبارات النماذج الحيوانية ، والتقنيات الجزيئية التي طُوِّرت مؤخرًا.

كثيراً ما تُستخدم الطفيليات المقاومة للأدوية لتفسير فشل علاج الملاريا. مع ذلك، فهما حالتان سريريتان مختلفتان تماماً. يُعدّ عدم القدرة على التخلص من الطفيليات في الدم والتعافي من نوبة سريرية حادة بعد تلقي العلاج المناسب هو مقاومة الملاريا الحقيقية. قد تؤدي مقاومة الأدوية إلى فشل العلاج، لكن فشل العلاج ليس بالضرورة ناتجاً عن مقاومة الأدوية، رغم أنها تُسهم في تطورها. تتداخل عوامل عديدة في هذه العملية، منها مشاكل عدم الالتزام بالعلاج، وضعف جودة الدواء، والتفاعلات مع أدوية أخرى، وضعف الامتصاص، والتشخيص الخاطئ، وإعطاء جرعات غير صحيحة. تُسهم معظم هذه العوامل أيضاً في تطور مقاومة الأدوية.

قد يكون توليد المقاومة عملية معقدة وتختلف بين أنواع طفيليات البلازموديوم . من المقبول عمومًا أن تبدأ هذه المقاومة في المقام الأول من خلال طفرة تلقائية تُوفر فائدة تطورية ، مما يُقلل من حساسية الطفيليات للأدوية المضادة للملاريا المستخدمة. قد ينتج هذا عن طفرة نقطية واحدة أو طفرات متعددة. في معظم الحالات، تكون الطفرة قاتلة للطفيلي، أو أن ضغط الدواء يقضي على الطفيليات التي لا تزال حساسة، إلا أن بعض الطفيليات المقاومة قد تنجو. يمكن أن تترسخ المقاومة بقوة داخل مجتمع الطفيليات، وتستمر لفترات طويلة.

كان أول نوع من المقاومة يُعترف به هو مقاومة الكلوروكين في تايلاند عام ١٩٥٧. وقد اكتُشف لاحقًا أن الآلية البيولوجية وراء هذه المقاومة مرتبطة بتطور آلية طرد تُخرج الكلوروكين من الطفيل قبل الوصول إلى المستوى المطلوب لتثبيط عملية بلمرة الهيم بشكل فعال (وهي ضرورية لمنع تراكم النواتج الثانوية السامة الناتجة عن هضم الهيموجلوبين). وقد دعمت هذه النظرية أدلة تُظهر إمكانية عكس المقاومة بشكل فعال بإضافة مواد توقف عملية الطرد. ويُعتقد أن مقاومة مضادات الملاريا الأخرى من فئة الكينولون، مثل الأمودياكوين والميفلوكين والهالوفانترين والكينين، قد حدثت بآليات مماثلة.

طوّرت طفيليات البلازموديوم مقاومةً للأدوية المركبة المضادة للفولات ، وأكثرها شيوعًا السلفادوكسين والبيريميثامين. يُعتقد أن طفرتين جينيتين مسؤولتان عن ذلك، مما يسمح بحجب متآزر لإنزيمين يشاركان في تخليق الفولات . وتؤدي الاختلافات الإقليمية في طفرات محددة إلى مستويات متفاوتة من المقاومة.

يُنصح باستخدام الأتوفاكون فقط مع مركب آخر مضاد للملاريا، إذ يحدث ظهور طفيليات مقاومة بسرعة كبيرة عند استخدامه كعلاج وحيد. ويُعتقد أن المقاومة تنشأ من طفرة نقطية واحدة في الجين المسؤول عن ترميز السيتوكروم ب.

انتشار المقاومة

لا يوجد عامل واحد يؤثر بشكل كبير على انتشار مقاومة الأدوية، ولكن تم تحديد عدد من الأسباب المحتملة المرتبطة بزيادة هذه المقاومة. وتشمل هذه الأسباب جوانب اقتصادية، وسلوك الإنسان، وعلم حركية الدواء، وبيولوجيا النواقل والطفيليات.

يتم فيما يلي دراسة الأسباب الأكثر تأثيراً:

  1. تعتمد التأثيرات البيولوجية على قدرة الطفيليات على البقاء في وجود مضادات الملاريا، مما يُتيح استمرار المقاومة وإمكانية انتقال العدوى رغم العلاج. في الظروف الطبيعية، يقضي جهاز المناعة على أي طفيليات تبقى بعد العلاج، لذا فإن أي عوامل تُعيق القضاء على الطفيليات قد تُسهّل تطور المقاومة. وهذا يُفسّر ضعف الاستجابة المناعية لدى الأفراد ذوي المناعة الضعيفة ، والنساء الحوامل، والأطفال الصغار.
  2. وقد ظهرت أدلة تشير إلى أن بعض تركيبات الطفيليات والناقلات يمكن أن تعزز أو تثبط انتقال الطفيليات المقاومة، مما يتسبب في ظهور مناطق مقاومة "تشبه الجيوب".
  3. إن استخدام مضادات الملاريا المُطوَّرة من مركبات كيميائية أساسية متشابهة قد يزيد من معدل تطور المقاومة، على سبيل المثال، المقاومة المتبادلة للكلوروكين والأمودياكين، وهما من مشتقات 4-أمينوكينولون، بالإضافة إلى مقاومة الميفلوكين للكينين والهالوفانترين. قد تُقلل هذه الظاهرة من فعالية العلاجات المُطوَّرة حديثًا قبل استخدامها على نطاق واسع.
  4. قد تزداد مقاومة مضادات الملاريا من خلال عملية موجودة في بعض أنواع المتصورة ، حيث تم إظهار درجة من المرونة الظاهرية ، مما يسمح بالتطور السريع للمقاومة لدواء جديد، حتى لو لم يتم تجربة الدواء من قبل.
  5. تُعدّ الخصائص الحركية الدوائية للدواء المُختار المضاد للملاريا عاملاً أساسياً؛ فقرار اختيار دواء ذي عمر نصف طويل بدلاً من دواء سريع الاستقلاب معقد ولا يزال غير واضح. تتطلب الأدوية ذات عمر النصف الأقصر تناولها بشكل متكرر للحفاظ على تركيزها الصحيح في البلازما، مما قد يُسبب مشاكل أكثر في حال عدم انتظام الالتزام بالعلاج، بينما قد تُؤدي الأدوية طويلة المفعول إلى زيادة مقاومة الجسم للدواء نتيجةً لفترات طويلة من انخفاض تركيزه في البلازما.
  6. تُعدّ الحركية الدوائية للأدوية المضادة للملاريا مهمة عند استخدام العلاج المركب. فتركيبات الأدوية غير المتوافقة، على سبيل المثال، وجود فترة "غير محمية" يهيمن فيها أحد الأدوية، قد تزيد بشكل كبير من احتمالية ظهور طفيليات مقاومة.
  7. من الناحية البيئية، هناك ارتباط بين مستوى انتقال العدوى وتطور المقاومة، إلا أن هذا الأمر لا يزال غير واضح في الوقت الحالي.
  8. قد يكون لنظام العلاج الموصوف تأثير كبير على تطور المقاومة. وقد يشمل ذلك تناول الدواء، والجمع بين الأدوية، والتفاعلات الدوائية، بالإضافة إلى الخصائص الحركية والديناميكية للدواء.

وقاية

يُعدّ منع مقاومة الأدوية المضادة للملاريا ذا أهمية بالغة للصحة العامة . ومن المسلّم به أنه لا يوجد علاج قيد التطوير حاليًا أو سيُطوّر في المستقبل القريب يوفر حماية كاملة ضد الملاريا. وبناءً على ذلك، ثمة احتمال لظهور مقاومة لأي علاج يتم تطويره. وهذا مصدر قلق بالغ، إذ إن معدل إنتاج الأدوية الجديدة لا يواكب بأي حال من الأحوال معدل تطور المقاومة. إضافةً إلى ذلك، تميل أحدث العلاجات إلى أن تكون الأغلى ثمنًا، وتحتاجها بعض أفقر مناطق العالم بكميات كبيرة. لذا، من الواضح أن مدى السيطرة على الملاريا يعتمد على الاستخدام الدقيق للأدوية الموجودة للحدّ، قدر الإمكان، من أي تطور إضافي للمقاومة.

تشمل التدابير الأساسية لهذه العملية توفير رعاية صحية أولية سريعة، حيث يكون الموظفون مدربين تدريباً جيداً ومدعومين بالإمدادات اللازمة لعلاج فعال. إلا أن هذا الأمر غير كافٍ في المناطق الشاسعة التي يتوطن فيها الملاريا، مما يمثل مشكلة أولية. ومن بين الطرق المقترحة لتجنب النقص الجوهري في البنية التحتية للرعاية الصحية في بعض البلدان ، خصخصة بعض القطاعات، مما يتيح شراء الأدوية من السوق المفتوحة من مصادر غير تابعة رسمياً لقطاع الرعاية الصحية. ورغم أن هذه الطريقة تحظى حالياً ببعض التأييد، إلا أن هناك العديد من المشاكل المتعلقة بمحدودية الوصول إلى الأدوية وسوء استخدامها، مما قد يزيد من معدل تطور مقاومة الأدوية بشكل أكبر.

هناك نهجان عامان لمنع انتشار المقاومة: منع الإصابة بالملاريا ، ومنع انتقال الطفيليات المقاومة.

يُؤثر منع الإصابة بالملاريا بشكل كبير على معدل تطور مقاومة الطفيليات للأدوية، وذلك بتقليل عدد حالات الإصابة بالملاريا بشكل مباشر، وبالتالي تقليل الحاجة إلى العلاج المضاد للملاريا. كما يُحدّ منع انتقال الطفيليات المقاومة من خطر تحوّل عدوى الملاريا المقاومة إلى مرض متوطن، ويمكن السيطرة على ذلك من خلال مجموعة متنوعة من الطرق غير الطبية، بما في ذلك الناموسيات المعالجة بالمبيدات الحشرية ، والرش الموضعي داخل المنازل ، والتدابير البيئية (مثل تجفيف المستنقعات)، ووسائل الحماية الشخصية كاستخدام طارد البعوض . وتُعدّ الوقاية الكيميائية مهمة أيضاً في منع انتقال عدوى الملاريا ومقاومتها في فئات سكانية محددة (مثل المسافرين).

يُعدّ تطوير لقاح فعّال ضد الملاريا أملاً واعداً لمستقبل علاج الملاريا . إذ يُمكن أن يُحقق هذا اللقاح فوائد صحية عامة هائلة، مُوفراً نهجاً فعالاً من حيث التكلفة وسهل التطبيق للوقاية ليس فقط من ظهور الملاريا، بل أيضاً من انتقال الأمشاج، مما يُقلل من خطر ظهور مقاومة اللقاح. كما يُمكن تنويع علاج الملاريا من خلال الجمع بين لقاح فعّال محتمل والعلاج الكيميائي الحالي، مما يُقلل من احتمالية ظهور مقاومة اللقاح.

العلاج المركب

يجب الموازنة بين مشكلة تطور مقاومة الملاريا والهدف الأساسي للرعاية المضادة للملاريا، ألا وهو الحد من معدلات الإصابة والوفيات. لذا، لا بد من تحقيق توازن يسعى إلى تحقيق كلا الهدفين دون المساس بأي منهما بشكل كبير. وقد تمثلت أنجح المحاولات حتى الآن في استخدام العلاج المركب، والذي يُعرَّف بأنه "الاستخدام المتزامن لدواءين أو أكثر من الأدوية المضادة للطفيليات الدموية، ذات آليات عمل مستقلة وأهداف كيميائية حيوية مختلفة في الطفيلي". [ 33 ] توجد أدلة كثيرة تدعم استخدام العلاجات المركبة، وقد نوقش بعضها سابقًا، إلا أن عدة مشكلات تحول دون استخدامها على نطاق واسع في المناطق التي يُنصح فيها باستخدامها. وتشمل هذه المشكلات: صعوبة تحديد الدواء الأنسب لمختلف الحالات الوبائية، وتكلفة العلاج المركب (فهو أغلى بأكثر من عشرة أضعاف من العلاج الأحادي التقليدي)، وسرعة بدء تطبيق البرامج، بالإضافة إلى المشكلات المرتبطة بتنفيذ السياسات وقضايا الامتثال.

يمكن تقسيم تركيبات الأدوية الموصوفة حاليًا إلى فئتين: تركيبات لا تعتمد على مادة الأرتيميسينين، وتركيبات تعتمد على مادة الأرتيميسينين. ومن المهم أيضًا التمييز بين العلاجات المركبة ذات الجرعة الثابتة (حيث يتم دمج دوائين أو أكثر في قرص واحد) والتركيبات التي يتم الحصول عليها بتناول دوائين منفصلين مضادين للملاريا.

تركيبات غير قائمة على مادة الأرتيميسينين

عناصروصفجرعة
سلفادوكسين-بيريميثامين (SP) ( فانسيدار )يُستخدم هذا المزيج ذو الجرعة الثابتة منذ سنوات عديدة، وهو قليل الآثار الجانبية، ورخيص وفعّال بجرعة واحدة، مما يقلل من المشاكل المرتبطة بالالتزام بالعلاج. من الناحية الفنية، لا يُعتبر فانسيدار علاجًا مُركبًا حقيقيًا لأن مكوناته لا تمتلك فعالية علاجية مستقلة. [ 10 ] يجب التوقف عن استخدام فانسيدار بمفرده لعلاج الملاريا المنجلية.25  ملغ/كغ من السلفادوكسين و 1.25  ملغ/كغ من البيريميثامين.
إس بي بالإضافة إلى الكلوروكينإن ارتفاع مستويات المقاومة لأحد أو كلا المكونين يعني أن هذا المزيج فعال في أماكن قليلة، ولا توصي به منظمة الصحة العالمية . [ 10 ]الكلوروكين 25  ملغ/كغ على مدى ثلاثة أيام مع جرعة واحدة من SP كما هو موضح أعلاه.
إس بي بالإضافة إلى أمودياكوينوقد ثبت أن هذا المزيج يحقق معدل تعافي سريري أسرع من مزيج السلفادوكسين سلفادوكسين والكلوروكين، ولكنه أقل فعالية بشكل واضح من تركيبات الأرتيميسينين (ACTs) لعلاج الملاريا. [ 10 ]10  ملغ/كغ من الأمودياكوين يوميًا لمدة ثلاثة أيام مع جرعة قياسية واحدة من SP.
دواء SP بالإضافة إلى ميفلوكين ( فانسيميف )لقد وفرت هذه الحبة ذات الجرعة الواحدة مزايا واضحة من حيث الراحة مقارنة بالأنظمة الأكثر تعقيدًا، ولكن لم يُوصى باستخدامها لسنوات عديدة بسبب انتشار مقاومة مكوناتها.
الكينين بالإضافة إلى التتراسيكلين/الدوكسيسيكلينيحافظ هذا المزيج العلاجي على نسبة شفاء عالية في العديد من المناطق. تشمل مشاكل هذا النظام العلاجي تعقيد نظام الدواء نسبيًا، حيث يجب تناول الكينين كل ثماني ساعات لمدة سبعة أيام. إضافةً إلى ذلك، توجد آثار جانبية خطيرة للكينين ( التسمم بالكينين )، كما أن التتراسيكلينات ممنوعة الاستخدام للأطفال والنساء الحوامل (يُفضل استخدام الكليندامايسين بدلاً منها). مع ظهور العلاجات المركبة القائمة على الأرتيميسينين، أصبح العلاج بالكينين أقل شيوعًا من ذي قبل.جرعات الكينين 10  ملغ/كغ كل ثماني ساعات والتتراسيكلين  بجرعات 4 ملغ/كغ كل ست ساعات لمدة سبعة أيام.

ينبغي استخدام العلاجات المركبة القائمة على مادة الأرتيميسينين بدلاً من الأمودياكوين بالإضافة إلى سلفادوكسين-بيريميثامين لعلاج الملاريا غير المعقدة الناتجة عن طفيل المتصورة المنجلية . [ 10 ]

العلاجات المركبة القائمة على مادة الأرتيميسينين (ACTs)

يختلف الأرتيميسينين اختلافًا كبيرًا في آلية عمله عن مضادات الملاريا التقليدية (انظر المعلومات أعلاه)، مما يجعله مفيدًا بشكل خاص في علاج العدوى المقاومة. مع ذلك، وللوقاية من تطور مقاومة هذا الدواء، يُوصى باستخدامه فقط مع علاج آخر لا يعتمد على الأرتيميسينين. يُحدث الأرتيميسينين انخفاضًا سريعًا جدًا في كتلة الطفيليات الحيوية، مصحوبًا بانخفاض في الأعراض السريرية، ومن المعروف أنه يُقلل من انتقال الأمشاج، وبالتالي يُقلل من احتمالية انتشار الأليلات المقاومة. حاليًا، لا توجد مقاومة معروفة للأرتيميسينين (مع أن بعض السلالات المقاومة قد تظهر) [ 34 ] ، كما أن الآثار الجانبية المُبلغ عنها لاستخدام الدواء قليلة جدًا، إلا أن هذه البيانات محدودة.

عناصروصفجرعة
الأرتيسونات والأمودياكين ( كورسوكام أو ASAQ )تم اختبار هذا المزيج وثبتت فعاليته في العديد من المناطق التي يحتفظ فيها الأمودياكوين ببعض الفعالية. ومن عيوبه المحتملة ارتباطه المحتمل بنقص العدلات . وتوصي به منظمة الصحة العالمية لعلاج الملاريا المنجلية غير المعقدة . [ 10 ]الجرعة هي عبارة عن تركيبة جرعة ثابتة ( ASAQ ) موصى بها على النحو التالي: 4  ملغ/كغ من الأرتيسونات و10  ملغ/كغ من الأمودياكوين يوميًا لمدة ثلاثة أيام.
أرتيسونات وميفلوكين ( أرتيكوين أو ASMQ )استُخدم هذا العلاج كخط أول فعال في مناطق تايلاند لسنوات عديدة. من المعروف أن الميفلوكين يُسبب القيء لدى الأطفال، ويُحدث بعض الآثار العصبية والنفسية والسمية القلبية. يبدو أن هذه الآثار الجانبية تقل عند دمج الدواء مع الأرتيسونات، ويُعتقد أن ذلك يعود إلى تأخر بدء مفعول الميفلوكين. لا يُعتبر هذا خيارًا مناسبًا للتطبيق في أفريقيا نظرًا لطول عمر النصف للميفلوكين، مما قد يُؤدي إلى زيادة الضغط الانتقائي على الطفيليات. توصي منظمة الصحة العالمية باستخدامه لعلاج الملاريا المنجلية غير المُعقدة . [ 10 ]الجرعة القياسية المطلوبة هي 4  ملغ/كغ يوميًا من الأرتيسونات بالإضافة إلى 25  ملغ/كغ من الميفلوكين كجرعة مقسمة من 15  ملغ/كغ في اليوم الثاني و10  ملغ/كغ في اليوم الثالث.
أرتيميثير ولوميفانترين ( كوارتم رياميت ، فافيريد ، أماتيم ، لونارت أو AL )خضع هذا المزيج لاختبارات مكثفة في 16 تجربة سريرية، وأثبت فعاليته لدى الأطفال دون سن الخامسة، كما تبين أنه أفضل تحملاً من مزيج الأرتيسونات والميفلوكين. لم تُسجّل أي آثار جانبية خطيرة، ولكن لا يُنصح باستخدامه للنساء الحوامل أو المرضعات نظرًا لمحدودية اختبارات السلامة في هاتين الفئتين. يُعدّ هذا الخيار الأمثل للاستخدام الواسع، وهو متوفر بتركيبات ذات جرعات ثابتة، مما يُحسّن الالتزام بالعلاج. توصي به منظمة الصحة العالمية لعلاج الملاريا المنجلية غير المعقدة . [ 10 ]
أرتيسونات وسلفادوكسين / بيريميثامين ( أريبلس أو أمالار بلس )هذا مزيج جيد التحمل، لكن مستوى فعاليته الإجمالية لا يزال يعتمد على مستوى مقاومة الطفيليات للسلفادوكسين والبيريميثامين، مما يحد من استخدامه. وتوصي به منظمة الصحة العالمية لعلاج الملاريا المنجلية غير المعقدة . [ 10 ]يوصى به بجرعات 4  ملغ/كغ من الأرتيسونات يوميًا لمدة ثلاثة أيام وجرعة واحدة من 25  ملغ/كغ من SP.
ثنائي هيدروارتيميسينين - بيبيراكين ( دوو-كوتيكسين ، أو أرتيكين )تمت دراسة هذا الدواء بشكل رئيسي في الصين وفيتنام ودول أخرى في جنوب شرق آسيا. وقد ثبتت فعاليته العالية (أكثر من 90%). وتوصي به منظمة الصحة العالمية لعلاج الملاريا المنجلية غير المعقدة . [ 10 ]
أرتيسينين/بيبيراغوين/بريماكين ( القضاء السريع على الملاريا من خلال استئصال المصدر (FEMSE ))يتضمن هذا البروتوكول ثلاث جرعات من دواء أرتيكويك، يفصل بينها شهر. وتُعطى الجرعة الأولى مصحوبة بجرعة من دواء بريماكين . وقد طُبّق هذا البروتوكول في برنامج تجريبي في جزر القمر. في البداية، كان أكثر من 90% من سكان بعض القرى مصابين بالملاريا. وفي إحدى الجزر، انخفض عدد الحالات بنسبة 95%. وفي عام 2012، في الجزيرة الثانية، انخفض عدد الحالات بنسبة 97%. [ 35 ]
بيروناريدين وأرتيسونات ( بيراماكس )تم تطوير دواء بيراماكس من قبل شركة شين بونغ للأدوية ومؤسسة أدوية الملاريا (MMV). وهو أول علاج مركب قائم على مادة الأرتيميسينين بجرعة ثابتة يحصل على رأي علمي إيجابي من وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) بموجب المادة 58، وذلك فيما يتعلق بفعاليته وسلامته وجودته، لعلاج طفيليي المتصورة المنجلية والمتصورة النشيطة لدى البالغين والأطفال الذين يزيد وزنهم عن 20  كيلوغرامًا، استنادًا إلى خمس تجارب سريرية متعددة المراكز من المرحلة الثالثة أُجريت في أفريقيا وجنوب شرق آسيا. وقد أثبت بيراماكس فعاليته العالية (أكثر من 97%) ضد كلا النوعين، وهو العلاج المركب الوحيد المعتمد من قبل هيئة تنظيمية صارمة لعلاج كل من المتصورة المنجلية والمتصورة النشيطة حتى الآن.

تركيبات أخرى

استُخدمت أو يجري تطوير العديد من التركيبات الأخرى المضادة للملاريا. على سبيل المثال، أظهر الكلوربروغوانيل - دابسون والأرتيسونات فعالية في التجارب التي أُجريت في أواخر التسعينيات والعقد الأول من الألفية الثانية، ولكن من المرجح أن تمنع مشكلة انحلال الدم لدى المرضى الذين يعانون من نقص إنزيم جلوكوز-6-فوسفات ديهيدروجينيز (G6PD) استخدامها على نطاق واسع. [ 36 ]

حسب نوع الملاريا

يمكن أيضًا تصنيف الأدوية المضادة للملاريا ومجموعاتها وفقًا لنوع الملاريا التي تُستخدم فيها.

الملاريا المنجلية

تُعدّ العلاجات المركبة القائمة على مادة الأرتيميسينين (ACTs) العلاجات الموصى بها للملاريا غير المعقدة التي يُسببها طفيل المتصورة المنجلية . [ 10 ] ويُحدد اختيار العلاج المركب القائم على مادة الأرتيميسينين في أي بلد أو منطقة بناءً على مستوى مقاومة الطفيل لمكونات هذا العلاج. [ 10 ] بالنسبة للنساء الحوامل، يُوصى بالعلاج الأولي خلال الثلث الأول من الحمل باستخدام الكينين مع الكليندامايسين لمدة سبعة أيام. [ 10 ] أما في الثلثين الثاني والثالث من الحمل، فيُوصى باستخدام العلاجات المركبة القائمة على مادة الأرتيميسينين المعروفة بفعاليتها في البلد/المنطقة، أو الأرتيسونات مع الكليندامايسين لمدة سبعة أيام، أو الكينين مع الكليندامايسين لمدة سبعة أيام. [ 10 ] ويجب أن تتلقى المرضعات العلاج القياسي المضاد للملاريا (بما في ذلك العلاجات المركبة القائمة على مادة الأرتيميسينين) باستثناء الدابسون والبريماكين والتتراسيكلينات . يوصى بإعطاء العلاجات المركبة القائمة على مادة الأرتيميسينين كخط علاج أولي للرضع والأطفال الصغار، مع الحرص على دقة الجرعات والتأكد من الاحتفاظ بالجرعة المعطاة. [ 10 ]

في حالات الملاريا المنجلية الحادة ، يُوصى بإجراء تقييم سريري سريع وتأكيد التشخيص، يليه إعطاء جرعات كاملة من العلاج المضاد للملاريا عن طريق الحقن دون تأخير، باستخدام أي دواء فعال متوفر أولاً. [ 10 ] يُوصى للبالغين باستخدام الأرتيسونات عن طريق الحقن الوريدي أو العضلي . [ 10 ] يُعد الكينين بديلاً مقبولاً في حال عدم توفر الأرتيسونات عن طريق الحقن. [ 10 ] يجب إعطاء مضادات الملاريا عن طريق الحقن لمدة لا تقل عن 24 ساعة في علاج الملاريا الحادة، بغض النظر عن قدرة المريض على تحمل الأدوية الفموية سابقاً. [ 10 ] بعد ذلك، يُوصى بإكمال العلاج بإعطاء دورة كاملة من أي مما يلي: [ 10 ]

  • قانون
  • أرتيسونات بالإضافة إلى كليندامايسين أو دوكسيسيكلين؛
  • الكينين بالإضافة إلى الكليندامايسين أو الدوكسيسيكلين.

الملاريا المتصورة النشيطة

لا يزال الكلوروكين هو العلاج المفضل لملاريا المتصورة النشيطة ، [ 10 ] باستثناء منطقة إيريان جايا ( غرب غينيا الجديدة ) في إندونيسيا وبابوا غينيا الجديدة المتجاورة جغرافيا ، حيث تكون مقاومة الكلوروكين شائعة (تصل إلى 20٪ مقاومة).

الملاريا في الدواجن

لا توجد أدوية معتمدة في الولايات المتحدة لعلاج الملاريا في الدواجن . [ 37 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 آشلي، إليزابيث أ.؛ فيو، أونغ بياي (25 مايو 2018). "الأدوية قيد التطوير لعلاج الملاريا" . مجلة الأدوية . 78 (9): 861-879 . doi : 10.1007/s40265-018-0911-9 . PMC 6013505. PMID 29802605 .  
  2. ^ داليساندرو، سارة. سكاكاباروزي، ديليتا؛ سينيوريني، لوسيا؛ بيريجو، فيديريكا؛ إلبودو، دينيس ب.؛ فيرانتي، باسكوالي؛ ديلبو ، سيرينا (8 يناير 2020). "استخدام الأدوية المضادة للملاريا ضد العدوى الفيروسية" . الكائنات الحية الدقيقة . 8 (1): 85. دوى : 10.3390/الكائنات الحية الدقيقة8010085 . بمك 7022795 . بميد 31936284 .  
  3. ↑ مينويليت، أوكي؛ يوهالاو، ديلينساو؛ ​​سيفيريه، ملكامو؛ أتيناف، جيتنيت (22 مايو 2025). "آخر المستجدات حول الملاريا أثناء الحمل: مراجعة منهجية" . مجلة الأمراض المدارية وطب السفر واللقاحات . 11 (1): 14. doi : 10.1186/s40794-025-00248-1 . PMC 12096600. PMID 40399982 .  
  4. ↑ الغامدي، جواهر م؛ القحطاني، أروى أ؛ الهاملان، فاطمة س؛ القحطاني، أحمد أ (4 نوفمبر 2024). " التطورات الحديثة في علاج الملاريا" . الصيدلة . 16 (11): 1416. doi : 10.3390/pharmaceutics16111416 . PMC 11597227. PMID 39598540 .  
  5. ↑ برنامج منظمة الصحة العالمية العالمي لمكافحة الملاريا (4 ديسمبر 2025). تقرير الملاريا العالمي 2025. منظمة الصحة العالمية. ص 112. ISBN  978-92-4-011782-2.
  6. ↑ وودرو، تشارلز جيه؛ وايت، نيكولاس جيه (1 يناير 2017). "الأثر السريري لمقاومة الأرتيميسينين في جنوب شرق آسيا وإمكانية انتشارها مستقبلاً" . مجلة FEMS لعلم الأحياء الدقيقة . 41 (1): 34-48 . doi : 10.1093/femsre/fuw037 . PMC 5424521. PMID 27613271 .  
  7. ↑ ميترا، روبرت أ.؛ ميلر، ويليام ف. (2013). "سمية الأدوية للجزء الخلفي من العين". شبكية العين . ص 1532-1554 . doi : 10.1016/B978-1-4557-0737-9.00089-8 . ISBN  978-1-4557-0737-9.
  8. ↑ "تحديث تصنيف منظمة الصحة العالمية لمتغيرات نقص إنزيم G6PD والتصنيف الدولي للأمراض" (ملف PDF) . www.who.int . 2019. تاريخ الاطلاع: 24 مارس 2020 .
  9. ↑ الوقاية، مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (28 يونيو 2023). "مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها - الملاريا - التشخيص والعلاج (الولايات المتحدة) - العلاج (الولايات المتحدة) - إرشادات للأطباء (الجزء 1)" . www.cdc.gov . تم الاطلاع عليه بتاريخ 12 سبتمبر 2023 .
  10. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ ١٥ ١٦ ١٧ ١٨ ١٩ ٢٠ ٢١ ٢٢ ٢٣ منظمة الصحة العالمية ( ٢٠١٥ ) . إرشادات علاج الملاريا ( الطبعة الثالثة). منظمة الصحة العالمية (WHO). hdl : ١٠٦٦٥/١٦٢٤٤١ . ISBN  978-92-4-154912-7.
  11. ↑ كويكن، ماريا؛ ثويلييه، جوسلين؛ فالفورت، ماري آن (2020). "المرض وتراكم رأس المال البشري: أدلة من شراكة دحر الملاريا في أفريقيا". المجلة الاقتصادية . 131 (637): 2171-2202 . doi : 10.1093/ej/ueaa134 .
  12. ^ عشان ، جين. تاليسونا، أمبروز O .؛ ايرهارت، أنيت. يكا، أدوك؛ تيبينديرانا، جيمس ك.؛ باليرين، فريدريك ن.؛ روزنتال، فيليب J .؛ داليساندرو ، أمبرتو (2011/05/24). "الكينين دواء قديم مضاد للملاريا في العالم الحديث: دوره في علاج الملاريا" . مجلة الملاريا . 10 (1) 144. بيب كود : 2011MalJ...10..144A . دوى : 10.1186/1475-2875-10-144 . ردمك 1475-2875 . بمك 3121651 . بميد 21609473 .   
  13. ↑ سباركس، رولاند. مقال، www.belmonthistory.org.ukأُرشف بتاريخ 6 أغسطس 2022 في أرشيف الإنترنت (Wayback Machine) ، وتم استرجاعه بتاريخ 5 يناير 2010.
  14. 1 2 باكارد، راندال م. (31 يوليو 2014). "أصول مقاومة الأدوية المضادة للملاريا" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 371 (5): 397-399 . doi : 10.1056/NEJMp1403340 . ISSN 0028-4793 . 
  15. ↑ «تدقيق الحقائق: الهيدروكسي كلوروكين ليس هو نفسه الكينين ولا يمكن تحضيره منزلياً» . رويترز . 31 مايو 2020.
  16. ↑ "مستحضر جديد من هيدروكسي كلوروكين" .
  17. ↑ "طريقة تحضير كبريتات هيدروكسي كلوروكين" .
  18. 1 2 سكولار، إريك (2007-01-01)، "أمودياكوين" ، في إينا، إس جيه؛ بايلوند، ديفيد بي (محرران)، إكس فارم: المرجع الشامل لعلم الأدوية ، نيويورك: إلسيفير، ص 1-4 ، ISBN  978-0-08-055232-3تم الاطلاع عليه بتاريخ 2023-08-04
  19. 1 2 "بيريميثامين" . go.drugbank.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2023-08-04 .
  20. 1 2 "بروغوانيل" . go.drugbank.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2023-08-04 .
  21. ^ فرانس تيمرهوس (2013/02/04). Handboek weldreiziger . إلمار بي في، أويتجفريج. رقم ISBN 978-90-389-2055-9.
  22. ↑ الأكاديميات الوطنية للعلوم والهندسة؛ قسم الصحة والطب؛ لجنة مراجعة الآثار الصحية طويلة المدى للأدوية المضادة للملاريا؛ مجلس ممارسة صحة السكان والصحة العامة؛ ستيكا، آن ن.؛ سافيتز، ديفيد أ. (25-02-2020)، "الميفلوكين" ، تقييم الآثار الصحية طويلة المدى للأدوية المضادة للملاريا عند استخدامها للوقاية ، مطبعة الأكاديميات الوطنية (الولايات المتحدة الأمريكية) ، تم الاطلاع عليه بتاريخ 22-12-2025
  23. ↑ ماركوس، إم بي (2018). "المفاهيم البيولوجية في الملاريا المتكررة الناجمة عن طفيل المتصورة النشيطة ". علم الطفيليات . 145 (13): 1765-1771 . doi : 10.1017/S003118201800032X . PMID 29564998. S2CID 206250162 .  
  24. ^ ديكو، الحسن. روه ميشيل إي. دياوارا، حليماتو؛ المحامر، المحمود؛ سوماري، هارونا م . لانكي، كيرستين؛ برادلي، جون. سانوجو، كوالي؛ كوني ، داودا تي . ديارا، خليفة؛ كيتا، سيكوبا؛ إيسياكا، جبريلا؛ تراوري ، سيكو إف . مكولوتش، تشارلز. ستون، ويل جيه آر؛ هوانج، جيمي. مولر، أولاف. براون ، جويل م. سرينيفاسان، فيناي؛ دريكيلي، كريس. جوسلينج، رولي؛ تشن، انغريد. بوسيما ، تيون (يونيو 2018). "فعالية وسلامة البريماكين والميثيلين الأزرق للوقاية من انتقال المتصورة المنجلية في مالي: المرحلة الثانية، تجربة عشوائية محكومة وحيدة التعمية" . مجلة لانسيت للأمراض المعدية . 18 (6): 627– 639. doi : 10.1016/S1473-3099(18)30044-6 . PMC 5968371 . PMID 29422384 .  
  25. ↑ "الأرتيميسينينات الشرجية تقضي بسرعة على طفيليات الملاريا" . يوريك أليرت!، 27 مارس 2008. مؤرشف من الأصل في 3 أبريل 2008. تم الاطلاع عليه بتاريخ 28 مارس 2008 .
  26. ↑ "تاريخ الطب الصيني التقليدي" . مؤرشف من الأصل في 25 ديسمبر 2007. تم الاطلاع عليه في 19 ديسمبر 2007 .
  27. ↑ "استخدام شاي نبات الشيح الحولي لمكافحة الملاريا" (ملف PDF) . 13 نوفمبر 2008. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 13-11-2008.
  28. ↑ فان فوغت م، بروكمان أ، جيمبرلي ب، لوكسمبورغر س، غاثمان إ، رويس س، سلايت ت، لوريسوان س، وايت ن ج، نوستن ف (يناير 1998). "مقارنة عشوائية بين أرتيميثير-بينفلوميتول وأرتيسونات-ميفلوكين في علاج الملاريا المنجلية المقاومة للأدوية المتعددة" . العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 42 (1): 135-139 . doi : 10.1128/AAC.42.1.135 . PMC 105468. PMID 9449273 .  
  29. ↑ نوتون، جولي آن؛ هيوز، روث؛ براي، باتريك؛ بيل، أنغوس (15 أبريل 2008). "تراكم مثبطات الأنابيب الدقيقة المضادة للملاريا، تريفلورالين وفينبلاستين، في بلازموديوم فالسيباروم". علم الأدوية الكيميائية الحيوية . 75 (8): 1580-1587 . doi : 10.1016/j.bcp.2008.01.002 . PMID 18291349 . 
  30. ↑ إستيفز، م.أ.؛ فراغياداكي، إ.؛ لوبيز، ر.؛ سكوليكا، إ.؛ كروز، م.إ.م. (1 يناير 2010). "تخليق وتقييم بيولوجي لنظائر التريفلورالين كعوامل مضادة لداء الليشمانيات" . الكيمياء العضوية والطبية الحيوية . 18 (1): 274-281 . doi : 10.1016/j.bmc.2009.10.059 . PMID 19926293 . 
  31. ↑ فيليبني، صموئيل؛ هرتشوفا، غابرييلا (13 ديسمبر 2012). الإمكانات الدوائية لمركبات طبيعية مختارة في مكافحة الأمراض الطفيلية . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 3. ISBN  978-3-7091-1326-4.
  32. ↑ وايت ، ن. ج. (أبريل 2004). "مقاومة الأدوية المضادة للملاريا" . مجلة التحقيقات السريرية . 113 (8): 1084-1092 . Bibcode : 2004JCliI.113.1084W . doi : 10.1172/JCI21682 . PMC 385418. PMID 15085184 .  
  33. ↑ أنتوني إتش إيه، باريجا إس سي (2016). "مقاومة الأدوية المضادة للملاريا: نظرة عامة" . علم الطفيليات الاستوائية . 6 (1): 30-41 . doi : 10.4103/2229-5070.175081 . PMC 4778180. PMID 26998432 .  
  34. ↑ ليم ب؛ ألكر أ.ب؛ خيم ن؛ وآخرون (2009). "عدد نسخ جين Pfmdr1 وفشل العلاج المركب بمشتقات الأرتيمينيسين في علاج الملاريا المنجلية في كمبوديا" . مجلة الملاريا. 8 11. doi : 10.1186 /1475-2875-8-11 . PMC 2627910. PMID 19138391 .   
  35. ↑ "القضاء على الملاريا: علاج شامل؟" . مجلة الإيكونوميست . 25 يناير 2014. تاريخ الاسترجاع: 16 فبراير 2014 .
  36. ↑ بريمجي ز، أوميه ر.إ، أوسو-أجي س، وآخرون (2009). "كلوربروغوانيل-دابسون-أرتيسونات مقابل أرتيميثير-لوميفانترين: تجربة عشوائية مزدوجة التعمية من المرحلة الثالثة على الأطفال والمراهقين الأفارقة المصابين بملاريا المتصورة المنجلية غير المعقدة " . PLOS ONE . 4 (8) e6682. Bibcode : 2009PLoSO...4.6682P . doi : 10.1371/ journal.pone.0006682 . PMC 2724683. PMID 19690618 .   
  37. ↑ ويتير، أرنو ج. فان (25 فبراير 2020). "عدوى البلازموديوم في الدواجن - الدواجن" . دليل ميرك البيطري . تم الاطلاع عليه بتاريخ 21 يوليو 2022 .

للمزيد من القراءة

  • مبادرة الأدوية لمكافحة الملاريا (MMV) [ MMV ] "MMV Science" - للحصول على معلومات حول أكبر محفظة على الإطلاق تضم أكثر من 50 مشروعًا مضادًا للملاريا، تعمل بالتعاون مع أكثر من 100 شريك من شركات الأدوية والأوساط الأكاديمية والبلدان الموبوءة في 38 دولة.
  • شبكة مقاومة الملاريا العالمية (WWARN) هي تعاون عالمي ينتج معلومات موثوقة وفي الوقت المناسب لتتبع ظهور وانتشار مقاومة الملاريا - وهي معلومات بالغة الأهمية لضمان حصول أي شخص مصاب بالملاريا على علاج آمن وفعال.
  • تتوفر إرشادات عام 2007 من وكالة حماية الصحة في المملكة المتحدة، مؤرشفة بتاريخ 28-09-2013 على موقع Wayback Machine الإلكتروني كملف PDF، وتتضمن معلومات مفصلة خاصة بكل بلد للمسافرين من المملكة المتحدة.
  • تقدم منظمة الصحة العالمية نصائح خاصة بكل بلد بشأن الوقاية من الملاريا. وتتفق نصائح وكالة حماية الصحة ومنظمة الصحة العالمية بشكل عام (مع وجود بعض الاختلافات).
  • يُقدّم موقع مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها معلومات مُحدّثة باستمرار حول الملاريا، خاصة بكل دولة. لكن النصائح الواردة فيه أقل تفصيلاً، وتتسم بالحذر الشديد، وقد لا تكون مناسبة لجميع المناطق داخل الدولة الواحدة. ويُفضّل المسافرون من الولايات المتحدة الأمريكية زيارة هذا الموقع.