التخليق الكلي لفيتامين ب 12

تم إنجاز التخليق الكلي لفيتامين ب ₁₂ ( كوبالامين ) في عام 1972 من خلال نهجين مختلفين بين مجموعتي البحث المتعاونتين لروبرت بيرنز وودوارد في جامعة هارفارد ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}^{[ 5 ]} وألبرت إشنموسر في المعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا في زيورخ ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}^{[ 12 ].} تطلب هذا المسعى التخليقي جهد 91 باحثًا ما بعد الدكتوراه (77 من هارفارد، و14 من المعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا في زيورخ) ^{[ 13 ]}^{: 9-10}^{[ 14 ]} ، و12 طالب دكتوراه (من المعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا في زيورخ ^{[ 12 ]}^{: 1420} ) على مدى ما يقرب من 12 عامًا. ^{[ 5 ]}^{: 1:14:00-1:14:32، 1:15:50-1:19:35}^{[ 14 ]}^{: 17-18.} أحدث مشروع التركيب ^{[ 15 ]} تحولًا جذريًا في مجال تركيب المنتجات الطبيعية ^{[ 16 ]}^{[ 17 ]}^{: 37}^{[ 18 ]}^{: 1488.}^[¹⁹^]^[²⁰^]^[²¹^]

الجزيء المستهدف

يُعدّ فيتامين ب ₁₂ (صيغته الجزيئية C63H88CoN14O14P ₎ أكثر الفيتامينات المعروفة تعقيدًا . وقد _تمّ تحديد بنيته الكيميائية سابقًا باستخدام تقنية حيود الأشعة السينية عام 1956 من قِبل فريق بحث دوروثي هودجكين ₍أكسفورد ) ، بالتعاون مع كينيث ن. ترو بلود ( _جامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس ) وجون ج. وايت ( برينستون ). ^[²⁴^]^[²⁵^] يُشكّل نظام الكورين ، وهو نظام ليجاند رباعي التنسيق نيتروجيني، جوهر هذا الجزيء . ^[^{ملاحظة 1}^] يرتبط نظام الكورين بيولوجيًا بالبورفيرينات والكلوروفيل ، ولكنه يختلف عنها بنيويًا. يفتقر هيكله الكربوني إلى "جسر" ذرة الكربون الميزو الذي يربط عادةً الحلقات الخماسية الشبيهة بالبيرول؛ اثنتان من هذه الحلقات (أ و د، الشكل 1) ملتحمتان مباشرةً برابطة أحادية C–C . تصطف على محيط حلقة الكورين B12 _ثماني مجموعات ميثيل، وثلاث مجموعات بروباناميد ، وثلاث سلاسل جانبية من الأسيتاميد . ويحتوي المحيط أيضًا على تسعة مراكز فراغية . يرتبط ربيطة الكورين أحادية القاعدة استوائيًا بأيون الكوبالت ثلاثي التكافؤ Co3 ^{+ ، الذي يحمل}ربيطتين محوريتين إضافيتين . ^[^{ملاحظة 2}^] توجد عدة متغيرات طبيعية لبنية B12 _تختلف في هوية هذه الربيطات المحورية.

في فيتامين ب ₁₂ نفسه، يرتبط الكوبالت بمجموعة سيانو على الجانب العلوي من مستوى الكورين ( سيانوكوبالامين )، وحلقة نيوكليوتيدية على الجانب المقابل. تتصل هذه الحلقة النيوكليوتيدية من طرفها الآخر بمجموعة بروباناميد طرفية تقع في الحلقة د (الشكل 1)، وتتكون من عناصر بنائية مشتقة من أمينوبروبانول ، وفوسفات ، وريبوز ، و5،6-ثنائي ميثيل بنزيميدازول . يرتبط مشتق الإيميدازول محوريًا بالكوبالت، مُغلقًا الحلقة.

يفتقر حمض الكوبيريك، وهو أحد المشتقات الطبيعية لفيتامين ب ₁₂ ، ^{[ 26 ]} إلى حلقة النيوكليوتيد هذه. وبحسب طبيعة الرابطين المحوريين في مركز الكوبالت، فإنه يُظهر وظيفة حمض البروبيونيك في الحلقة D على شكل كربوكسيلات (كما هو موضح في الشكل 1)، أو على شكل حمض كربوكسيلي، في حالة وجود رابطين من السيانيد على الكوبالت.

التركيبان

كان تحديد بنية فيتامين ب ₁₂ أول منتج طبيعي منخفض الوزن الجزيئي يتم تحديده بواسطة تحليل الأشعة السينية بدلاً من التحلل الكيميائي. ونتيجة لذلك، على الرغم من تحديد بنية هذا النوع الجديد من الجزيئات الحيوية المعقدة، إلا أن خصائصه الكيميائية ظلت مجهولة إلى حد كبير. وأصبح استكشاف هذه الخصائص الكيميائية أحد مهام التخليق الكيميائي للفيتامين . ^{[ 12 ]}^{: 1411}^{[ 18 ]}^{: 1488-1489}^{[ 27 ]}^{: 275} في ذلك الوقت، مثّل تخليق مثل هذه البنية المعقدة والفريدة تحديًا كبيرًا في طليعة البحث في تخليق المنتجات الطبيعية العضوية. ^{[ 17 ]}^{: 27-28}^{[ 1 ]}^{: 519-521}

في عام 1960، نجح فريق بحث عالم الكيمياء الحيوية كونراد بيرنهاور في شتوتغارت في إعادة تركيب فيتامين ب ₁₂ من أحد مشتقاته الطبيعية، وهو حمض الكوبيريك. ^{[ 26 ]} وقد تحقق ذلك من خلال بناء حلقة النيوكليوتيدات الخاصة بالفيتامين تدريجيًا. ^{[ ملاحظة 4 ]} وقد مثّل هذا العمل تحديدًا تخليقًا جزئيًا لفيتامين ب ₁₂ من منتج طبيعي يحتوي على جميع العناصر البنائية لفيتامين ب ₁₂ ، باستثناء حلقة النيوكليوتيدات . ونتيجة لذلك، تم اختيار حمض الكوبيريك كجزيء مستهدف للتخليق الكامل لفيتامين ب ₁₂ . ^{[ 6 ]}^{: 183-184}^{[ 1 ]}^{: 521}^{[ 8 ]}^{: 367-368}

أسفر العمل التعاوني ^{[ 3 ]}^{: 1456}^{[ 17 ]}^{[ 30 ]}^{: 302-313} بين مجموعات بحثية في جامعة هارفارد والمعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا في زيورخ (ETH ) عن تخليق حمض الكوبيريك مرتين (الشكل 3)، تم إنجازهما في وقت واحد عام 1972، ^{[ 31 ]}^{[ 32 ]} إحداهما من قبل جامعة هارفارد ^{[ 3 ]} والأخرى من قبل المعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا في زيورخ. ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}^{[ 12 ]} كان "التعاون التنافسي" الموصوف ^{[ 17 ]}^{: 30}^{[ 33 ]}^{: 626} بهذا الحجم (بإجمالي 103 طلاب دراسات عليا وباحثين ما بعد الدكتوراه لمدة تقارب 177 سنة عمل) ^{[ 13 ]}^{: 9-10} غير مسبوق في تاريخ التخليق العضوي آنذاك . ^{[ 4 ]}^{: 0:36:25-0:37:37} تتشابك عمليتا التخليق كيميائيًا بشكل معقد، ^{[ 18 ]}^{: 1571} على الرغم من اختلافهما في طريقة بناء نظام رابطة الكورين الحلقية الكبيرة المركزية . كلا الاستراتيجيتين مستوحتان من نموذجين لتخليق الكورين تم تطويرهما في ETH. ^{[ 8 ]}^{[ 18 ]}^{: 1496، 1499}^{[ 34 ]}^{: 71-72} حققت أولى هاتين العمليتين، المنشورة عام 1964، ^{[ 28 ]} بناء كروموفور الكورين من خلال دمج مكون A-D مع مكون B-C عبر تكثيفات C-C من نوع إيمينوإستر / إينامين ؛ تم تحقيق الإغلاق الحلقي النهائي بين الحلقتين A و B. ^[³⁵^] أما نموذج التخليق الثاني، الذي نُشر في عام 1969، ^[³⁶^] فقد استكشف عملية تحويل حلقي ضوئي كيميائي جديدة لإنشاء وصلة الحلقة A/D المباشرة، مع حدوث الإغلاق الحلقي النهائي بين الحلقتين A و D. ^[³⁷^]

تم اتباع نهج A/B لتخليق حمض الكوبيريك بشكل تعاوني وإنجازه في عام 1972 في جامعة هارفارد. جمع هذا النهج بين مكون ثنائي الحلقة A–D من جامعة هارفارد ومكون B–C من جامعة ETH ، وأغلق حلقة الكورين الكبيرة بين الحلقتين A وB. ^{[ 3 ]}^{: 145، 176}^{[ 4 ]}^{: 0:36:25-0:37:37.} أما نهج A/D للتخليق، الذي تم إنجازه في جامعة ETH وانتهى في نفس وقت نهج A/B من جامعة هارفارد، فيضيف تباعًا الحلقتين D وA إلى مكون B–C من نهج A/B ويحقق إغلاق حلقة الكورين بين الحلقتين A و D. ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}^{[ 12 ]} وقد التقى مسارا التخليقين في وسيط كورينويد مشترك. ^{[ 11 ]}^{: 519}^{[ 38 ]}^{: 172} كما نُفذت الخطوات النهائية من هذا المركب الوسيط إلى حمض الكوبيريك المستهدف بشكل تعاوني؛ حيث عملت كل مجموعة على مادة مُحضرة وفقًا لنهجها الخاص . ^{[ 17 ]}^{: 33}^{[ 18 ]}^{: 1567}

ملخص التعاون بين جامعة هارفارد والمعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا في زيورخ

البدايات

شرع وودوارد وإيشنموسر في مشروع التخليق الكيميائي لفيتامين ب ₁₂ بشكل مستقل. بدأ فريق المعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا في زيورخ (ETH) بدراسة نموذجية حول كيفية تخليق نظام رابطة الكورين في ديسمبر 1959. ^{[ 18 ]}^{: 1501.} في أغسطس 1961، ^{[ 17 ]}^{: 29}^{[ 13 ]}^{: 7،} بدأ فريق جامعة هارفارد بمعالجة بناء بنية فيتامين ب ₁₂ مباشرةً من خلال استهداف الجزء الأكثر تعقيدًا من جزيء فيتامين ب ₁₂ ، ما يُسمى "النصف الغربي" ^{[ 1 ]}^{: 539،} الذي يحتوي على الوصلة المباشرة بين الحلقتين A وD (مكون A-D). بحلول أكتوبر 1960، ^{[ 17 ]}^{: 29}^{[ 13 ]}^{: 7}^{[ 39 ]}^{: 67،} كان فريق المعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا في زيورخ قد بدأ بتخليق طليعة الحلقة B لفيتامين ب ₁₂ .

كان التقدم في جامعة هارفارد سريعًا منذ البداية، ^{[ 40 ]} إلى أن أدى مسار كيميائي فراغي غير متوقع لخطوة تكوين الحلقة المركزية إلى توقف المشروع. ^{[ 41 ]}^{[ 17 ]}^{: 29} أصبح إدراك وودوارد للغز الكيميائي الفراغي (الذي ظهر من خلال السلوك المزعج لإحدى خطواته التركيبية المخطط لها بدقة) وفقًا لكتاباته الخاصة، ^{[ 41 ]} جزءًا من التطورات التي أدت إلى قواعد تناظر المدارات .

بعد عام 1965، واصلت مجموعة هارفارد العمل على مكون A–D وفقًا لخطة معدلة، باستخدام الكافور السالب ^{[ 42 ]} كمصدر للحلقة D. ^{[ 17 ]}^{: 29}^{[ 18 ]}^{: 1556}

توحيد الجهود: نهج A/B لتخليق حمض الكوبيريك

بحلول عام 1964، أنجزت مجموعة ETH أول عملية تركيب نموذجية للكورين ، ^{[ 28 ]}^{[ 27 ]}^{: 275} ، بالإضافة إلى تحضير طليعة الحلقة B كجزء من بناء جزيء فيتامين B12 _نفسه . ^{[ 39 ]}^{[ 43 ]} ونظرًا للتكامل الواضح بين التقدم المستقل للمجموعتين نحو هدفهما طويل الأمد، قرر وودوارد وإيشنموسر في عام 1965 ^{[ 18 ]}^{: 1497}^{[ 17 ]}^{: 30} متابعة مشروع تركيب فيتامين _B12 بشكل تعاوني، مع التخطيط لاستخدام استراتيجية بناء الرابطة (ربط الحلقات بالمكونات) لنظام ETH النموذجي. ^{[ 2 ]}^{: 283}^{[ 18 ]}^{: 1555-1574}

بحلول عام 1966، نجح فريق ETH في تخليق المكون B–C (النصف الشرقي المماثل ^{[ 1 ]}^{: 539} ) عن طريق ربط طليعة الحلقة B بطليعة الحلقة C. ^{[ 18 ]}^{: 1557} وقد تم تحضير طليعة الحلقة C هذه أيضًا في جامعة هارفارد من الكافور السالب باستخدام استراتيجية ابتكرها واستخدمها سابقًا كل من أ. بيلتر وج. و . كورنفورث في عام 1961. ^{[ ملاحظة 6 ]} في ETH، تضمن تخليق المكون B–C تنفيذ تفاعل تكثيف C–C عبر انكماش الكبريتيد . وقد أثبتت هذه الطريقة المطورة حديثًا أنها توفر حلاً عامًا لمشكلة بناء العناصر الهيكلية المميزة لصبغة الكورين، وهي أنظمة الأميدين الفينيلوجية التي تربط الحلقات الطرفية الأربع. ^{[ 18 ]}^{: 1499}

الشكل 4 – 5,15-بيسنور-كورينويدات ^{[ ملاحظة 2 ]}

في أوائل عام 1967، أنجز فريق جامعة هارفارد تركيب المكون النموذجي A–D، ^{[ ملاحظة 7 ]} حيث كانت السلسلة الجانبية "f" (الشكل 4) غير متمايزة، وتحمل مجموعة ميثيل إستر مثل جميع السلاسل الجانبية الأخرى. ^{[ 18 ]}^{: 1557} ومنذ ذلك الحين، تبادل الفريقان بشكل منهجي عينات من نصفي بنية الكورينويد المستهدفة. ^{[ 17 ]}^{: 30-31}^{[ 18 ]}^{: 1561}^{[ 32 ]}^{: 17} وبحلول عام 1970، ربط الفريقان بشكل تعاوني المكون A–D غير المتمايز من جامعة هارفارد مع المكون B–C من جامعة ETH، مما أنتج ثنائي سيانو-كوبالت(III)-5،15-بيسنور-هيبتاميثيل-كوبيرينات ( 1 ، الشكل 4). ^{[ ملاحظة 2 ]} وقد تم تحديد وسيط الكورينويد الاصطناعي هذا بواسطة فريق جامعة ETH من خلال مقارنة مباشرة مع عينة منتجة من فيتامين B12 _{الطبيعي} . ^{[ 2 ]}^{: 301-303}^{[ 18 ]}^{: 1563}

في هذه الدراسة النموذجية المتقدمة، تم تحديد ظروف التفاعل للعمليات المعقدة لربط C/D وتكوين الحلقة A/B عبر طريقة انكماش الكبريتيد. وقد تم استكشاف ظروف تفاعل ربط C/D بنجاح في كلا المختبرين، مع التوصل إلى أفضل الظروف في جامعة هارفارد. ^{[ 2 ]}^{: 290-292}^{[ 18 ]}^{: 1562.} وتم تطوير ظروف التفاعل المثالية لإغلاق الحلقة A/B عبر نسخة داخلية من انكماش الكبريتيد ^{[ 46 ]}^{[ 36 ]}^{[ 47 ]} في المعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا في زيورخ (ETH). ^{[ 2 ]}^{: 297-299}^{[ 48 ]}^{[ 18 ]}^{: 1562-1564.} لاحقًا، تبين في جامعة هارفارد أنه يمكن أيضًا تحقيق إغلاق الحلقة A/B عن طريق تكثيف ثيو -إيمينوإستر/إينامين. ^{[ 2 ]}^{: 299-300}^{[ 18 ]}^{: 1564.}

بحلول أوائل عام 1971، أنجز فريق هارفارد تركيب المكون النهائي A-D، ^{[ ملاحظة 8 ]} الذي يحتوي على مجموعة نيتريل كجزء من السلسلة الجانبية "f" الموجودة على الحلقة D، وهي تختلف عن مجموعات الكربوكسيل المتبقية ( 2 ، الشكل 4 ؛ انظر أيضًا الشكل 3 ). ^{[ 3 ]}^{: 153-157.} يُمثل الجزء A/D من بنية فيتامين _B12 في مجموعات الكربوكسيل، من الناحية التركيبية والتكوينية، الجزء الأكثر تعقيدًا في جزيء الفيتامين؛ ويُعتبر تركيبه ذروة فن وودوارد في التخليق الكلي للمنتجات الطبيعية. ^{[ 11 ]}^{: 519}^{[ 12 ]}^{: 1413}^{[ 18 ]}^{: 1564}^{[ 33 ]}^{: 626}

النهج البديل لتخليق حمض الكوبيريك

في عام 1966، ^{[ 37 ]}^{: 1946،} بدأ فريق ETH باستكشاف استراتيجية بديلة لتخليق الكورين، حيث تُغلق حلقة الكورين بين الحلقتين A وD. استُلهم المشروع من إمكانية وجود عملية إعادة تنظيم روابط غير معروفة. ^{[ 37 ]}^{: 1943-1946} . هذه العملية، إن وُجدت، ستجعل بناء حمض الكوبيريك من مادة أولية واحدة أمرًا ممكنًا. ^{[ 6 ]}^{: 185}^{[ 8 ]}^{: 392، 394-395}^{[ 33 ].} من المهم الإشارة إلى أن هذه العملية الافتراضية، التي فُسِّرت على أنها تتضمن عمليتي إعادة ترتيب متتاليتين، اعتُبرت مشمولة رسميًا بتصنيفات التفاعل الجديدة لإعادة الترتيب السيغماتروبي والتفاعلات الحلقية الكهربائية التي طرحها وودوارد وهوفمان في سياق قواعد تناظر المدارات الخاصة بهما ! ^[⁸^]^:^{395-397، 399}^[¹¹^]^:⁵²¹^[⁴⁹^]^[¹⁸^]^:^1571-1572

بحلول مايو 1968، ^{[ 18 ]}^{: 1555،} أثبت فريق ETH في دراسة نموذجية أن العملية المتوقعة، وهي عملية تحويل حلقي ضوئي كيميائي من A/D-سيكو-كورينات إلى كورينات، موجودة بالفعل. وقد وُجد أن هذه العملية تحدث أولاً مع معقد البلاديوم (II)، ولكنها لا تحدث إطلاقاً مع معقدات النيكل (II) أو الكوبالت (III) المقابلة من A/D-سيكو-كورينات. ^{[ 36 ]}^{[ 50 ]}^{: 21-22} كما أن عملية التحويل الحلقي تحدث بسلاسة في معقدات أيونات المعادن مثل الزنك وأيونات المعادن الأخرى الخاملة ضوئياً وذات الارتباط الضعيف. ^{[ 8 ]}^{: 400-404}^{[ 12 ]}^{: 1414} ويمكن استبدال أيونات المعادن هذه بسهولة بالكوبالت بعد إغلاق الحلقة. ^{[ 8 ]}^{: 404} فتحت هذه الملاحظات الباب لما أصبح فيما بعد النهج الكيميائي الضوئي A/D لتخليق حمض الكوبيريك. ^{[ 7 ]}^{: 31}^{[ 9 ]}^{: 72-74}^{[ 37 ]}^{: 1948-1959}

ابتداءً من خريف عام 1969، ^{[ 51 ]}^{: 23} باستخدام المكون B–C من منهج A/B وسلف الحلقة D المُحضر من المتماثل المرآوي للمادة الأولية المؤدية إلى سلف الحلقة B، استغرق طالب الدكتوراه والتر فوهرر ^{[ 51 ]} أقل من عام ونصف ^{[ 17 ]}^{: 32} لترجمة نموذج التخليق الكيميائي الضوئي للكورين إلى تخليق المركب 2 ( الشكل 4 )، وهو وسيط الكورينويد الشائع في المسار التخليقي لحمض الكوبيريك. في جامعة هارفارد، تم الحصول على الوسيط 2 في نفس الوقت تقريبًا عن طريق ربط مكون A–D من هارفارد المُميز بالحلقة D (المتوفر في ربيع عام 1971 ^{[ 18 ]}^{: 1564، الحاشية 54أ}^{[ 3 ]}^{: 153-157} ) مع مكون B–C من ETH، بتطبيق طرق التكثيف التي طُورت سابقًا باستخدام مكون A–D غير المُميز. ^{[ 1 ]}^{: 544-547}^{[ 2 ]}^{: 285-300}

في ربيع عام ١٩٧١، ^{[ ٣٣ ]}^{: ٦٣٤،} أصبح مساران مختلفان متاحين للوصول إلى وسيط الكورينويد المشترك ٢ ( الشكل ٤ ). تطلّب نهج هارفارد/إي تي إتش A/B ٢ و٦٢ خطوة تركيبية، بينما تطلّب نهج إي تي إتش A/D ٢ و٤٢ خطوة. في كلا النهجين، اشتُقت الحلقات الطرفية الأربع من سلائف نقية ضوئياً تمتلك الاتجاه الصحيح للكيرالية ، متجاوزةً بذلك مشاكل كيميائية فراغية رئيسية في بناء نظام الربيطة. ^{[ ١ ]}^{: ٥٢٠-٥٢١}^{[ ٧ ]}^{: ١٢-١٣}^{[ ١١ ]}^{: ٥٢١-٥٢٢.} في بناء وصلة A/D عن طريق التماثل الحلقي A/D-سيكو-كورين→كورين، كان من المتوقع تكوين اثنين من المتماثلات الفراغية A/D . أدى استخدام الكادميوم (II) كأيون فلزي منسق إلى انتقائية فراغية عالية جدًا ^{[ 51 ]}^{: 44-46} لصالح المتصاوغ الطبيعي A/D- trans . ^{[ 12 ]}^{: 1414-1415}

بمجرد تكوين بنية الكورين بأي من الطريقتين، تبين أن المراكز الفراغية الثلاثة C–H الموجودة على المحيط المجاور لنظام الكروموفور عرضة للتحول الفراغي . ^{[ 2 ]}^{: 286}^{[ 9 ]}^{: 88}^{[ 3 ]}^{: 158}^{[ 4 ]}^{: 1:53:33-1:54:08}^{[ 18 ]}^{: 1567} تطلب ذلك فصل المتصاوغات الفراغية في مرحلة متقدمة من التخليق. وبالمصادفة، كانت تقنية كروماتوغرافيا السائل عالي الأداء (HPLC) قد طُورت حديثًا؛ ^{[ 52 ]} وأصبحت هذه التقنية أداة لا غنى عنها في كلا المختبرين. ^{[ 32 ]}^{: 25}^{[ 9 ]}^{: 88-89}^{[ 3 ]}^{: 165}^{[ 4 ]}^{: 0:01:52-0:02:00، 2:09:04-2:09:32.} كان استخدام تقنية كروماتوغرافيا السائل عالي الأداء (HPLC) في مشروع فيتامين ب ₁₂ ، الذي رائدَه جاكوب شرايبر في المعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا في زيورخ (ETH)، ^{[ 53 ]} أول تطبيق لهذه التقنية في تخليق المنتجات الطبيعية. ^{[ 18 ]}^{: 1566-1567}^{[ 38 ]}^{: 190}^{[ 54 ]}

الخطوات النهائية المشتركة

تطلّب التحويل النهائي للوسيط الكورينويدي الشائع 2 (الشكل 6) من الطريقتين إلى حمض الكوبيريك المستهدف إدخال مجموعتي الميثيل المفقودتين في الموضعين C-5 وC-15 الميزو من كروموفور الكورين بين الحلقتين A/B وC/D، بالإضافة إلى تحويل جميع وظائف الكربوكسيل الطرفية إلى شكلها الأميدي، باستثناء مجموعة الكربوكسيل الحرجة في السلسلة الجانبية "f" من الحلقة D (الشكل 6). وقد دُرست هذه الخطوات بشكل تعاوني متوازٍ، حيث استخدمت مجموعة هارفارد المادة المُنتجة عبر طريقة A/B، بينما استخدمت مجموعة ETH المادة المُحضّرة بطريقة A/D الكيميائية الضوئية. ^{[ 17 ]}^{: 33}^{[ 18 ]}^{: 1567}

الشكل 6 – مشتقات الكوبيرينات ^{[ ملاحظة 2 ]}^{[ ملاحظة 9 ]}

تم إجراء أول تحديد حاسم لوسيط اصطناعي بالكامل على المسار الاصطناعي لحمض الكوبيريك في فبراير 1972 باستخدام عينة بلورية من ثنائي سيانو كوبالت (III)-هيكساميثيل-كوبيرينات-f-أميد 3 الاصطناعي (الشكل 6)، ووجد أنها متطابقة في جميع البيانات مع عينة بلورية وسيطة مصنوعة من فيتامين B12 _عن طريق الميثانوليز إلى "كوبيستر" 4 ، ^{[ ملاحظة 9 ]} متبوعًا بالأمونيا الجزئية وفصل الخليط الناتج. ^{[ 55 ]}^{: 44-45,126-143}^{[ 3 ]}^{: 170}^{[ 57 ]}^{: 46-47} في الوقت الذي أعلن فيه وودوارد عن "التخليق الكامل لفيتامين ب ₁₂ " في مؤتمر الاتحاد الدولي للكيمياء البحتة والتطبيقية في نيودلهي في فبراير 1972، ^{[ 3 ]}^{: 177} كانت العينة الاصطناعية بالكامل من f-amide هي تلك التي تم صنعها في ETH عن طريق نهج A/D الكيميائي الضوئي، ^{[ 17 ]}^{: 35}^{[ 58 ]}^{: 148}^{[ 18 ]}^{: 1569-1570} بينما تم الحصول على أول عينة من حمض الكوبيريك الاصطناعي، الذي تم تحديده باستخدام حمض الكوبيريك الطبيعي، في جامعة هارفارد عن طريق التخليق الجزئي من مادة f-amide المشتقة من فيتامين ب _{12 .}^{[ 57 ]}^{: 46-47}^{[ 3 ]}^{: 171-176} كان إنجاز وودوارد/إشنموسر في ذلك الوقت، بالمعنى الدقيق للكلمة، هو إجراء عمليتي تخليق كلي رسميتين لحمض الكوبيريك، بالإضافة إلى عمليتي تخليق كلي رسميتين للفيتامين. ^{[ 57 ]}^{: 46-47}^{[ 18 ]}^{: 1569-1570}

في أواخر عام 1972، تم تحديد اثنين من المتماثلات البلورية للمركب 3 ، بالإضافة إلى اثنين من المتماثلات البلورية لمركب النتريل-f المصنّع بالكامل (جميعها مُحضّرة باستخدام كلا النهجين التركيبيين)، بدقة عالية باستخدام تقنيات الكروماتوغرافيا والتحليل الطيفي، وذلك بمقارنتها بالمواد المشتقة من فيتامين ب ₁₂ . ^[¹⁸^]^:^1570-1571^[⁵⁵^]^:^{181-197، 206-221}^[⁵^]^:^{0:21:13-0:46:32، 0:51:45-0:52:49}^[⁵⁹^] وفي جامعة هارفارد، تم تصنيع حمض الكوبيريك أيضًا من مركب الأميد-f المصنّع بالكامل 3، والمُحضّر باستخدام نهج A/B. ^[⁵⁷^]^:^48-49 وأخيرًا، في عام 1976 في جامعة هارفارد، ^[⁵⁷^] تم تحويل حمض الكوبيريك المصنّع بالكامل إلى فيتامين ب ₁₂ عبر المسار الذي ابتكره كونراد بيرنهاور . ^[^{ملاحظة 4}^]

سجل النشر

على مدار ما يقارب 12 عامًا، وهي المدة التي استغرقتها المجموعتان لتحقيق هدفهما، قدم كل من وودوارد وإيشنموسر تقارير دورية عن مراحل المشروع التعاوني في محاضرات، نُشر بعضها في مطبوعات. ناقش وودوارد منهجية A/B في محاضرات نُشرت عامي 1968 ^{[ 1 ]} و1971 ^{[ 2 ]،} والتي تُوّجت بالإعلان عن "التخليق الكلي لفيتامين B12 _" في نيودلهي في فبراير 1972 ^{[ 3 ]}^{: 177،} والذي نُشر عام 1973 ^{[ 3 ].} يقتصر هذا المنشور، ومحاضرات أخرى تحمل العنوان نفسه ألقاها وودوارد في أواخر عام 1972 ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]،} على منهجية A/B للتخليق، ولا تتناول منهجية ETH A/D.

ناقش إشنموسر مساهمات المعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا في زيورخ (ETH) في منهجية A/B خلال مؤتمر مؤسسة روبرت أ. ويلش عام 1968 في هيوستن، ^{[ 7 ]} وكذلك في محاضرته المئوية للجمعية الملكية للكيمياء عام 1969 بعنوان "طرق إلى كورينز"، والتي نُشرت عام 1970. ^{[ 8 ]} وقدّم إشنموسر منهجية A/D الكيميائية الضوئية للمعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا في زيورخ لتخليق فيتامين ب ₁₂ في المؤتمر الثالث والعشرين للاتحاد الدولي للكيمياء البحتة والتطبيقية (IUPAC) في بوسطن عام 1971. ^{[ 9 ]} وأعلن الفريق الذي يتخذ من زيورخ مقرًا له عن إنجاز تخليق حمض الكوبيريك عبر منهجية A/D الكيميائية الضوئية في محاضرتين ألقاهما طالبان في الدكتوراه، هانز ماغ ووالتر فوهرر، في اجتماع الجمعية الكيميائية السويسرية في أبريل 1972. ^{[ 10 ]} وقدّم إشنموسر محاضرة بعنوان "التخليق الكلي لفيتامين ب ₁₂ : المسار الكيميائي الضوئي" لأول مرة كمحاضرة ويلسون بيكر في جامعة بريستول في 8 مايو 1972. ^{[ ملاحظة] 10 ]}

بحلول عام ١٩٧٧، لم يكن قد نُشر بعدُ أيُّ بحثٍ علميٍّ مشتركٍ وتعاونيٍّ حول عمليات التخليق التي أجرتها مجموعتا هارفارد والمعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا في زيورخ. ^{[ ملاحظة ١٢ ]} بل نُشرت مقالةٌ تصفُ النسخةَ النهائيةَ من منهجِ التحويل الضوئيّ الكيميائيّ (الذي سبق تحقيقه في عام ١٩٧٢ ^{[ ١٠ ]}^{[ ٥١ ]}^{[ ٥٥ ]}^{[ ٦٣ ]} ) في عام ١٩٧٧ في مجلة ساينس . ^{[ ١٢ ]}^{[ ٥٨ ]}^{: ١٤٨.} هذه المقالة هي ترجمةٌ إنجليزيةٌ موسَّعةٌ لمقالةٍ نُشرت بالفعل في عام ١٩٧٤ في مجلة ناتورفيسنشافتن ، ^{[ ١١ ]} استنادًا إلى محاضرةٍ ألقاها إشنموسر في ٢١ يناير ١٩٧٤، في اجتماعٍ لجمعية زيورخ لأبحاث الطبيعة.

بعد أربعة عقود، في عام 2015، نشر إشنموسر سلسلة من ست أوراق بحثية كاملة تصف عمل مجموعة ETH على تركيب الكورين . ^{[ 64 ]}^{[ 18 ]}^{[ 65 ]}^{[ 66 ]}^{[ 35 ]}^{[ 37 ]} يحتوي الجزء الأول من السلسلة على فصل بعنوان "المرحلة النهائية من التعاون بين جامعة هارفارد وجامعة ETH في تركيب فيتامين ب ₁₂ "، ^{[ 18 ]}^{: 1555-1574} ، حيث تم تسجيل مساهمات مجموعة ETH في العمل التعاوني على تركيب فيتامين ب _{12 بين عامي 1965 و1972.}

تم توثيق جميع أعمال المعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا في زيورخ (ETH) بتفاصيلها التجريبية الكاملة في أطروحات دكتوراه متاحة للعموم، ^{[ 39 ]}^{[ 43 ]}^{[ 60 ] [46]}^{[ 61 ]}^{[ 56 ]}^[⁶²^]^[^{44 ]}^[⁴⁸^]^[⁵¹^]^[⁵⁵^]^[⁶³^]^، بإجمالي يقارب 1900 صفحة، جميعها باللغة الألمانية. ^[⁶⁷^] وقد دُمجت مساهمات باحثي ما بعد الدكتوراه الأربعة عشر من المعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا في زيورخ (ETH) المشاركين في تخليق حمض الكوبيريك في معظم هذه الأطروحات. ^[¹²^]^:¹⁴²⁰^[⁶⁴^]^:¹⁴⁸⁰^[¹³^]^:¹²^،^38. أما العمل التجريبي المفصل في جامعة هارفارد فقد وُثِّق في تقارير أعدها باحثو ما بعد الدكتوراه السبعة والسبعون المشاركون، في مجلد إجمالي يحتوي على أكثر من 3000 صفحة. ^[¹³^]^:^{9، 38}^[^{ملاحظة 11}^]

نُشرت مراجعاتٌ شاملةٌ للنهجين المُستخدمين في التخليق الكيميائي لفيتامين ب _{12 بالتفصيل من قِبَل كلٍّ من أ. هـ. جاكسون وك. م. سميث،}^{[ 45 ]} وت. غوتو، ^{[ 68 ]} و ر. ف. ستيفنز، ^{[ 38 ]} وك. س. نيكولاو وإ. ج. سورنسن، ^{[ 15 ]}^{[ 19 ]،} وقد لخّصها كلٌّ من ج. مولزر ود. ريثر، ^{[ 69 ]} و ج. و. كريغ، ^{[ 14 ]}^{[ 33 ]} ، بالإضافة إلى العديد من المنشورات الأخرى التي تُناقش هذه التخليقات الرائدة. ^{[ ملاحظة 13 ]}

تخليق حمض الكوبيريك في جامعة هارفارد/المعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا في زيورخ: الطريق إلى وسيط الكورينويد الشائع عبر إغلاق حلقة A/B-كورين

في طريقة A/B لتحضير حمض الكوبيريك، تم ربط المكون A–D من جامعة هارفارد بالمكون B–C من جامعة ETH بين الحلقتين D وC، ثم تم إغلاقه ليشكل الكورين بين الحلقتين A وB. وقد أُنجزت هاتان الخطوتان الحاسمتان عن طريق اقتران C–C عبر انكماش الكبريتيد ، وهو نوع جديد من التفاعلات طُوِّر في تخليق المكون B–C في جامعة ETH. تم تخليق المكون A–D في جامعة هارفارد من طليعة الحلقة A (المُحضَّرة من مواد أولية غير متناظرة )، وطليعة الحلقة D المُحضَّرة من الكافور السالب . استُخدم نموذج للمكون A–D لدراسة ظروف الاقتران. يختلف هذا التركيب عن المكون A–D المستخدم في التخليق النهائي بوجود مجموعة إستر ميثيل على السلسلة الجانبية "f" للحلقة D بدلاً من مجموعة النيتريل .

توليفة هارفارد لمكونات AD لنهج A/B

تخليق طليعة الحلقة أ

كانت نقطة البداية لتخليق طليعة الحلقة A هي ميثوكسي ثنائي ميثيل إندول H-1 ، الذي تم تخليقه بتكثيف قاعدة شيف من "م"-أنيسيدين وأسيتوين . أدى التفاعل مع كاشف غرينيارد من يوديد البروبارجيل إلى تكوين بروبارجيل إندولينين راسيمي rac - H-2 ؛ وتم إغلاق الحلقة إلى أمينوكيتون rac - H-3 بواسطة BF3 و HgO في الميثانول من خلال المركب الوسيط rac - H-2a ( إضافة إلكتروفيلية ) _مع إجبار مجموعتي الميثيل على اتخاذ وضعية سيس لأسباب حركية وديناميكية حرارية. ^{[ 1 ]}^{: 521-522}

فصل الأمينوكيتون الراسيمي إلى المتماثلين الضوئيين

أتاح تفاعل المركب rac - H-3 مع (−)-1-فينيل إيثيل إيزوسيانات عزل أحد مشتقي اليوريا المتماثلين الناتجين عن طريق التبلور (بينما لم يتبلور الآخر). أدى تفاعل الكيتون الراسيمي rac - H-3 (أو المحاليل الأم من عملية التبلور السابقة) مع (+)-1-فينيل إيثيل إيزوسيانات إلى الحصول على المتماثل المرآوي لمشتق اليوريا الأول . أدى التحلل الحراري لكل من مشتقات اليوريا هذه إلى الحصول على أمينوكيتونات نقية مرآويًا ، وهما المركبان المطلوبان (+)- H-3 و(−)- H-3 . ^[¹^]^:^524-525. استُخدم المتماثل المرآوي "غير الطبيعي" (−)- H-3 لتحديد التكوين المطلق . في خطوات لاحقة، استُخدم المركب (−)- H-3 والمركبات الوسيطة المشتقة منه كمركبات نموذجية في تجارب استكشافية. ^[³⁸^]^:¹⁷³ كتب وودوارد بخصوص المتماثل الضوئي غير الطبيعي: "لقد كانت تجربتنا على هذا النحو، وهو تقريبًا النوع الوحيد من الدراسات النموذجية التي نعتبرها موثوقة تمامًا". ^[¹^]^:⁵²⁹

تحديد التكوين المطلق لسلف الحلقة A (+)-H-3

في هذه الدراسة، استُخدم المتصاوغ المرآتي اليساري ("غير الطبيعي") للأمينوكيتون (−)- H-3 لتوفير المواد الثمينة. أدى تفاعل الأستلة لمجموعة الأمين في (−)- H-3 باستخدام كلوريد الكلورواسيتيل ، متبوعًا بمعالجة الناتج H-3a باستخدام بوتوكسيد البوتاسيوم الثالثي في ثالثي بوتانول ، إلى الحصول على كيتو-لاكتام رباعي الحلقات H-3b . حُوِّلَت مجموعة الكيتو-كربونيل فيه إلى مجموعة ميثيلين عن طريق إزالة الكبريت من ثنائي ثيوكيتال H -3b باستخدام نيكل راني، مما أعطى اللاكتام H-3c . أدى تدمير الحلقة العطرية بواسطة الأوزونوليز ، والذي يتضمن فقدان وظيفة الكربوكسيل عن طريق إزالة الكربوكسيل التلقائية ، إلى حمض اللاكتام-الكربوكسيلي ثنائي الحلقات H-3d . تم تحديد هذه المادة على أنها ناتج H-3h مشتق من الكافور (+) ، وله نفس التركيب والتكوين المطلق كما هو موضح في الصيغة H-3d . ^{[ 1 ]}^{: 525-526}

تم تحضير المادة المستخدمة لتحديد H-3d من الكافور (+) كما يلي: تم تحويل حمض cis -isoketopinic H-3e ، المُستخلص من الكافور (+) بطريقة موثقة في المراجع ^{[ 70 ]} ، عبر الكلوريد والأزيد والإيزوسيانات المقابلة إلى ميثيل يوريثان H-3f . عند معالجته ببوتوكسيد البوتاسيوم الثالثي في ثالثي بوتانول ، ثم بهيدروكسيد البوتاسيوم، تحول H-3f إلى H-3h ، مرورًا بالمركب الوسيط H-3g . أكدت هوية عينتي H-3d و H-3h المُستخلصتين بالطريقتين الموصوفتين التكوين المطلق لـ (+)- H-3 ، وهو المتماثل المرآوي لسلف الحلقة A. ^[¹^]^:^525-526

تخليق المركب الأولي للحلقة D من الكافور (–)

تمت نيتروزة الكافور السالب في الموضع ألفا لمجموعة الكربونيل لإنتاج الأوكسيم H-4 . أدى انشطار بيكمان، عبر النتريل المقابل، إلى تكوين الأميد H-5 . أدى تحلل هوفمان، عبر أمين وسيط، وإغلاق الحلقة إلى تكوين اللاكتام H-6 . أدى تحويل مشتق N- نيتروزو H-7 إلى تكوين مركب الديازو H-8 . حفز التحلل الحراري لـ H-8 هجرة مجموعة الميثيل لإنتاج السيكلوبنتين H-9 . اختُزل المركب إلى H-10 _{باستخدام} LiAlH4 ، ثم أُكسد باستخدام حمض الكروميك لإنتاج الألدهيد H-11 . أدى تفاعل ويتيج مع كاربوميثوكسي ميثيلين تراي فينيل فوسفوران إلى تكوين H-12 ، وأدى التحلل المائي اللاحق لمجموعة الإستر في النهاية إلى تكوين حمض الكربوكسيليك المتحول H-13 . ^{[ 1 ]}^{: 527-528}^{[ ملاحظة 14 ]}

اقتران سلائف الحلقة A والحلقة D لتكوين "بنتاسيكلينون"

أدى تفاعل N- أسيلة الأمينوكيتون ثلاثي الحلقات (+)- H-3 مع كلوريد H-14 من حمض الكربوكسيل H-13 إلى تكوين الأميد H-15 ، الذي عولج بدوره مع بوتوكسيد البوتاسيوم في ثالثي بوتانول لإنتاج كيتو-لاكتام خماسي الحلقات H-16 بشكل انتقائي فراغيًا عبر تفاعل مايكل داخل الجزيء ، مما يوجه ذرات الهيدروجين المشار إليها في وضعية ترانس بالنسبة لبعضها البعض. تحسبًا لاختزال بيرش للحلقة العطرية ، كانت هناك حاجة إلى مجموعات حماية لوظيفتي الكربونيل في H-16 ، إحداهما لمجموعة كربونيل الكيتون على شكل كيتال H-17 ، والأخرى لمجموعة كربونيل اللاكتام على شكل إينول إيثر H-20 شديد الحساسية . تم تحقيق الحماية الأخيرة بمعالجة المركب H-17 بملح ميروين (رباعي فلوروبورات ثلاثي إيثيل أوكسونيوم) لإنتاج ملح الإيمينيوم H-18 ، ثم تحويله إلى أورثوأميد H-19 ( باستخدام NaOMe /MeOH)، وأخيرًا طرد جزيء واحد من الميثانول بالتسخين في التولوين. أدى اختزال بيرش للمركب H-20 ( باستخدام الليثيوم في الأمونيا السائلة ، و t- بيوتانول، و THF ) إلى إنتاج رباعي الإين H-21 . أدت المعالجة بالحمض في ظل ظروف مضبوطة بدقة إلى تكوين ثنائي كين وسيط برابطة مزدوجة في الموضع β،γ، والذي انتقل إلى الموضع المترافق في ثنائي الكينين H-22 ، المسمى بنتا سيكلينون . ^[¹^]^:^528-531^[¹⁴^]^:⁵

من "بنتاسيكلينون" إلى "كورنورستيرون"

تم تحويل مجموعة الإيثيلين كيتال الواقية في البنتاسيكلينون H-22 إلى مجموعة الكيتون في H-23 عن طريق التحلل المائي المحفز حمضيًا . ^{[ 1 ]}^{: 531} ثم تم تحلل الديوكسيم ، المتكون أساسًا من تفاعل ثنائي الكيتون H-23 مع كلوريد الهيدروكسيل أمونيوم ، بشكل انتقائي موضعيًا ( باستخدام حمض النيتروز /حمض الخليك) إلى أحادي الأوكسيم المطلوب H-24 . وهو أوكسيم مجموعة الكيتون الأكثر إعاقة فراغية ، والتي ستصبح ذرة النيتروجين فيها ذرة النيتروجين في الحلقة D للجزيء المستهدف. ويُعد التكوين عند الرابطة المزدوجة في أحادي الأوكسيم، حيث تشغل مجموعة الهيدروكسيل الموضع الأقل إعاقة فراغية، أمرًا بالغ الأهمية لهذا الغرض. ^{[ 1 ]}^{: 532} تم بعد ذلك كسر الروابط المزدوجة C–C لكل من حلقة السيكلوبنتين وحلقة السيكلوهكسينون في المركب H-24 بواسطة الأوزونوليز (الأوزون عند 80 درجة مئوية في الميثانول، حمض البيروديك )، وتمت أسترة مجموعة الكربوكسيل المتكونة مع ديازوميثان لتكوين ثنائي الكيتون H-25 . أدى تكثيف ألدول داخل الجزيء لوحدة 1،5-ثنائي الكربونيل في الميثانول باستخدام أسيتات البيروليدين كقاعدة، متبوعًا بتوسيل مجموعة الهيدروكسيل للأوكسيم، إلى الحصول على مشتق السيكلوهكسينون H-26 . أدى إجراء أوزونوليز ثانٍ في أسيتات الميثيل الرطب ، متبوعًا بالمعالجة بحمض البيروديك وديازوميثان، إلى الحصول على المركب H-27 . أدى إعادة ترتيب بيكمان (ميثانول، سلفونات بوليسترين الصوديوم، ساعتان، 170 درجة مئوية) إلى إنتاج اللاكتام H-27a (غير معزول) بشكل انتقائي موضعيًا [1]: 532، والذي تفاعل لاحقًا في سلسلة من تفاعلات تكثيف الأمين-كربونيل ← تكثيف الألدول لإنتاج المركب الحلقي الرباعي ^H^-²⁸^،^[ 1 ] ^:^533-534^،^والذي^يُطلق عليه اسم ألفا-كورنورستيرون نظرًا لكونه وسيطًا أساسيًا ^[¹^]^:⁵³⁴ في تخليق المكون المطلوب لـ AD. ^[¹^]^:^531-537

تطلّب هذا المركب ظروفًا قلوية قوية لفتح حلقة اللاكتام ، ولكن تبيّن أن متصاوغًا ثانويًا (معزولًا أيضًا من مزيج التفاعل) وهو β-كورنورستيرون H-29 ، يخضع لفتح حلقة اللاكتام هذه بسهولة بالغة في ظل ظروف قلوية. ^{[ 1 ]}^{: 536.} من الناحية التركيبية، يختلف المتصاوغان فقط في اتجاه السلسلة الجانبية لحمض البروبيونيك في الحلقة A؛ إذ يتميز المتصاوغ β- بالاتجاه العابر الأكثر استقرارًا لهذه السلسلة مقارنةً بسلسلة حمض الأسيتيك المجاورة المتكونة بعد فتح حلقة اللاكتام. وقد أدى موازنة α-كورنورستيرون H-28 بالتسخين في قاعدة قوية، متبوعًا بالتحميض والمعالجة بديازوميثان، إلى عزل β-كورنورستيرون H-29 النقي بنسبة 90 %. ^{[ 1 ]}^{: 537} تم تأكيد التكوين المطلق الصحيح للمراكز الستة المتجاورة غير المتناظرة في β-كورنورستيرون من خلال تحليل بنية البلورة بالأشعة السينية لبرومو-β-كورنورستيرون ^{[ 71 ]}^{[ 1 ]}^{: 529} ذي التكوين "غير الطبيعي". ^{[ 1 ]}^{: 538}^{[ 14 ]}^{: 8}^{[ 4 ]}^{: 0:49:20-0:50:42}

تركيب المكون A–D الذي يحمل وظيفة حمض البروبيونيك في الحلقة D كمجموعة ميثوكسي كربونيل (المكون A–D النموذجي)

أدى تفاعل β-كورنورستيرون H-29 مع حمض الهيدروكلوريك الميثانولي إلى كسر حلقة اللاكتام وإنتاج مشتق إينول إيثر يُسمى هيسبريمين ^{[ ملاحظة 15 ]} H-30u . ثم أُجريت عملية أوزونوليز لإنتاج الألدهيد H-32u ، تلتها عملية اختزال لمجموعة الألدهيد باستخدام NaBH4 في _{الميثانول} لإنتاج الكحول الأولي H-33u ، وأخيرًا، أدى تحويل مجموعة الهيدروكسيل عبر الميسيلات المقابلة إلى إنتاج البروميد H-34u . يشكل هذا المكون النموذجي A-D، وهو المكون الذي يحتوي على وظيفة حمض البروبيونيك غير المتمايزة في الحلقة D، ويحمل مجموعة إستر ميثيل مثل جميع السلاسل الجانبية الأخرى. ^{[ 1 ]}^{: 539-540}

تخليق المكون A–D الذي يحمل وظيفة حمض البروبيونيك في الحلقة D كمجموعة نيتريل

تحويل β-corrnorsterone H-29 إلى المكون A–D المناسب H-34 ^{[ 1 ]}^{: 538-539} الذي يحتوي على وظيفة الكربوكسيل لسلسلة حمض البروبيونيك الحلقية D كمجموعة نيتريل ، والتي تميزت عن جميع مجموعات ميثوكسي كربونيل الأخرى، تضمن الخطوات التالية: معالجة H-29 بمحلول ميثانولي من الثيوفينول وHCl أدى إلى مشتق فينيل-ثيوينول إيثر H-30 ، والذي عند الأوزونوليز في درجة حرارة منخفضة أعطى ثيوإستر - ألدهيد H-31 المقابل ، وعندما يتبع ذلك المعالجة بالأمونيا السائلة، الأميد H-32 . اختزال مجموعة الألدهيد باستخدام NaBH₄ _إلى H -33 ، ثم إضافة مجموعة الميثيل إلى مجموعة الهيدروكسيل الأولية باستخدام أنهيدريد الميثان سلفونيك في ظروف تحول أيضًا مجموعة الأميد الأولية إلى مجموعة النيتريل المطلوبة، وأخيرًا، استبدال مجموعة ميثان سلفونيلوكسي بالبروميد، مما ينتج عنه المكون AD- H-34 الذي يحتوي على وظيفة حمض البروبيونيك في الحلقة D على شكل نيتريل، وهو ما يميزه عن جميع السلاسل الجانبية الأخرى المماثلة. ^{[ 1 ]}^{: 539-540}^{[ 4 ]}^{: 1:01:56-1:19:47}

ربط مكونات هارفارد AD بمكون ETH BC

يشكل بناء كروموفور الكورين، بوحداته الأميدينية الثلاث المتماثلة ، التحدي الأكبر لأي محاولة لتخليق فيتامين ب ₁₂ ، إلى جانب الرابطة الأحادية المباشرة بين الحلقتين A وD. وقد توقف أول نهج للتخليق الكلي لفيتامين ب _12، الذي بدأه كورنفورث ^[⁴⁵^]^:^261-268، عند مواجهة مهمة ربط سلائف الحلقة المُصنّعة. ^[¹⁸^]^:^{1493، 1496.} تطلب ربط مكون هارفارد A-D بمكون ETH B-C عملاً استكشافياً مكثفاً، على الرغم من المعرفة المكتسبة من نماذج تخليق ETH للكورينات الأقل استبدالاً في الأطراف. ما يمكن وصفه بجهد جبار لتكوين رابطتين كربون-كربون فقط، استمر من أوائل عام 1967 ^[¹⁸^]^:¹⁵⁵⁷ حتى يونيو 1970. ^[²^]

في كل من ETH وهارفارد، أظهرت دراسات نموذجية مكثفة حول اقتران نظائر الإينامين المبسطة للمكون A–D مع حلقة C إيمينوإستر ومشتق ثيو-إيمينوإستر للمكون B–C الكامل، باستمرار أنه من الصعب تحقيق اقتران مكونات هارفارد وETH بالطريقة التي نجحت في تخليق الكورين الأبسط، وهي تكثيف إينامينو-إيمينو (أو ثيو-إيمينو)إستر بين الجزيئات ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}^{[ 18 ]}^{: 1561}^{[ 62 ]}^{: 41-58 [}¹^]^:⁵⁴⁴^[⁴^]^:^{1:25:02-1:26:26.}^وقد حددت نتائج هذه الدراسات النموذجية نوع البنية النهائية لمكون A–D في هارفارد، وهي بنية قادرة على العمل كمكون في اقتران C/D عن طريق انكماش الكبريتيد ، ^[⁸^]^:^384-386^[⁴⁷^] (بروميد H-34u ). ^[⁷^]^:^18-22^[⁶²^]^:^{47، 51-52.} وقد سبق أن طبقت مجموعة ETH هذه الطريقة في تركيب المكون B–C . ^[³³^]^:^16-19^[³⁷^]^:^1927-1941^[¹⁸^]^:^1537-1540

تم إجراء بحث مكثف عن الظروف المثلى، أولاً لربط C/D لمكون A–D مع مكون ETH B–C E-19 ، ثم لظروف إغلاق حلقة A/B-corrin داخل الجزيء اللاحق في كلا المختبرين، باستخدام نموذج السلسلة الجانبية "f" غير المتمايز A–D ^{[ ملاحظة 7 ]} H-34u ^{[ 1 ]}^{: 540} كنموذج. ^{[ 2 ]}^{: 287-300}^{[ 18 ]}^{: 1561-1564} وجد يوشيتو كيشي ^{[ 2 ]}^{: 290}^{[ 18 ]}^{: 1562}^{[ 14 ]}^{: 11-12} الظروف المثلى لربط C/D في جامعة هارفارد، بينما حدد بيتر شنايدر في المعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا ^{[ 48 ]}^{: 12، 22-29}^{[ 18 ]}^{: 1563-1564} الطريقة الأولى والأكثر موثوقية لإغلاق حلقة الكورين بين الحلقتين A وB. ^{[ 18 ]}^{: 1562} تم تطبيق إجراءات ربط C/D وإغلاق حلقة الكورين A/B التي طُورت في هذه السلسلة النموذجية لاحقًا على الخطوات المقابلة في سلسلة السلسلة الجانبية "f" المتمايزة كجزء من تخليق حمض الكوبيريك.

تخليق ثنائي سيانو كوبالت (III)-5،15-بيسنور-أ،ب،ج،د،هـ،و،ز-هيبتاميثيل-كوبيرينات من المكون النموذجي غير المتمايز A–D للحلقة D

اقتران التيار المستمر. ^{[ 7 ]}^{: 22-23}^{[ 2 ]}^{: 287-292}^{[ 48 ]}^{: 12، 22-28}^{[ 18 ]}^{: 1561-1562}

تمثلت المشكلة الرئيسية في هذه الخطوة في عدم استقرار ناتج الاقتران الأولي، وهو ثيوإيثر HE-35u ، الذي يتحول في البداية إلى ثيوإيثرات أخرى غير قابلة للانكماش بالكبريتيد في إجراء قابل للتكرار وبمردود مقبول. ^{[ 2 ]}^{: 287-290}^{[ 4 ]}^{: 1:26:59-1:32:00.} وبتحفيز من بوتوكسيد البوتاسيوم الثالثي في رباعي هيدروفوران/ بيوتانول ثالثي في ظل ظروف مضبوطة بدقة مع استبعاد تام للهواء والرطوبة، تفاعل المكون النموذجي AD، H-34u، بسلاسة مع المكون BC، E-19 ^{[ 48 ]}^{: 53-58،} ليعطي ناتج الاقتران المرتبط بالكبريت HE-35u ، المسمى "ثيوإيثر من النوع الأول"، بمردود كمي تقريبًا. ^{[ 2 ]}^{: 287-288} ومع ذلك، لم يكن من الممكن عزل هذا المنتج إلا في ظل ظروف مضبوطة بدقة متناهية، نظرًا لأنه يتوازن بسهولة بالغة (على سبيل المثال، باستخدام الكروماتوغرافيا، أو آثار حمض ثلاثي فلورو أسيتيك في محلول كلوريد الميثيلين) إلى متصاوغ ثيوإيثر أكثر استقرارًا HE-36u (النوع الثاني من الثيوإيثر) والذي يحتوي، على عكس النوع الأول من الثيوإيثر، على نظام π لأميدين فينيلوجي مستقر بالاقتران. ^{[ 2 ]}^{: 289} وتبعًا للظروف، لوحظ وجود متصاوغ آخر HE-37u (النوع الثالث من الثيوإيثر). ^{[ 2 ]}^{: 290} بدءًا من هذه الخلائط من نواتج الاقتران، وجدت مجموعة ETH مجموعة متنوعة من الظروف (مثل مركب ميثيل الزئبق، BF3 ، ^ثلاثي فينيل فوسفين ^[₄₈^]^{: 58-65}^{[ 2 ]}^{: 291} ) التي يمكن أن تحفز (عبر HE-38u ) خطوة الانكماش إلى HE-39u بعوائد متوسطة. ^{[ 18 ]}^{: 1562}^{[ 2 ]}^{: 287-292} مع اكتشاف أن اختيار المذيب أمر بالغ الأهمية؛ ^{[ 4 ]}^{: في الفترة من 1:34:52 إلى 1:35:12} في جامعة هارفارد، كانت الطريقة المثلى هي تسخين مركب HE-36u من النوع الثاني في السلفولان بوجود 5.3 مكافئات من حمض ثلاثي فلورو أسيتيك و4.5 مكافئات من ثلاثي (β-سيانو إيثيل) فوسفين عند 60 درجة مئوية لمدة 20 ساعة، مما ينتج عنه HE-39u بنسبة تصل إلى 85%. ^{[ 2 ]}^:292^{[ 48 ]}^{: 65-72} لاحقًا، اكتُشف أن النيتروميثان يُمكن استخدامه أيضًا كمذيب.^{[ 4 ]}^{: 1:34:52-1:35:13}^{[ 48 ]}^{: 28}

إغلاق الحلقة A/B. ^{[ 2 ]}^{: 293-300}^{[ 48 ]}^{: 12، 29-39}^{[ 18 ]}^{: 1562-1564}

تم حل مشكلة إغلاق حلقة الكورين بين الحلقتين A وB بطريقتين مختلفتين، إحداهما طُوّرت في المعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا في زيورخ (ETH)، والأخرى في جامعة هارفارد. ^{[ 32 ]}^{: 19} تتوافق كلتا الطريقتين مع إجراءات طُوّرت سابقًا في تخليق المركبات المعدنية ^{[ 72 ]} وكذلك الروابط الحرة ^{[ 73 ]} للكورينات الأبسط. ^{[ 7 ]}^{: 25-28}^{[ 8 ]}^{: 387-389}^{[ 18 ]}^{: 1563} في استكشافات إجراءات إغلاق الحلقة للوسيط A/B-سيكو-كورينويد HE-39u الأكثر استبدالًا ، ركّز فريق ETH على النسخة الجزيئية الداخلية من طريقة انكماش الكبريتيد التأكسدي، مما أدى في النهاية إلى معقد ثنائي سيانو الكوبالت (III) HE48u . ^{[ 48 ]}^{: 29-39}^{[ 2 ]}^{: 297-299} تم تحديد هذا المركب الوسيط الكورينويدي الاصطناعي بالكامل لأول مرة من خلال عينة مماثلة مشتقة من فيتامين ب ₁₂ . ^{[ 18 ]}^{: 1563}

في جامعة هارفارد، تبيّن أن إغلاق حلقة الكورين الكبيرة يمكن تحقيقه أيضًا بطريقة تكثيف الثيوإيمينوإستر/الإينامين. ^{[ 2 ]}^{: 299-300.} تطلّب تنفيذ جميع التفاعلات الموصوفة هنا إجراءها على نطاق صغير جدًا، مع "أقصى درجات الدقة في استبعاد الأكسجين من مخاليط التفاعل" ^{[ 2 ]}^{: 296.} علاوة على ذلك، خضعت معظم هذه التفاعلات لعزل تام للرطوبة والضوء، مما استلزم معايير عالية جدًا من الخبرة التجريبية. ^{[ 2 ]}^{: 304}

كان العائق الرئيسي أمام تحقيق إغلاق حلقة كورين A/B هو انكشاف الرابطة المزدوجة الميثيليدينية الخارجية غير المستقرة للغاية في الحلقة B ، والتي تميل إلى التحول بسهولة بالغة إلى وضع داخلي أكثر استقرارًا وأقل تفاعلًا. ^{[ 48 ]}^{: 86، 97-98}^{[ 2 ]}^{: 293-294}^{[ 3 ]}^{: 161}^{[ 18 ]}^{: 1562}

تم حل المشكلة في المعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا _[^{18 ] :}^{1562-1563 [}^{48 ] :}^{29-39 ، 126-135،} وذلك باكتشاف أن معالجة المركب الوسيط ثيولاكتون-ثيولاكتام HE-40u (المُستخلص من HE-39u بالتفاعل مع P₂S₅ ^[₄₈^]^{: 73-83} ) بثنائي ميثيل أمين في ميثانول جاف (في درجة حرارة الغرفة، مع استبعاد الهواء والضوء) تفتح حلقة الثيولاكتون بسلاسة عند الحلقة B، مُكَوِّنًا ^، عن طريق إزالة H₂S _، الرابطة المزدوجة الميثيليدينية الخارجية، بالإضافة إلى مجموعة ثنائي ميثيل أمينو أميد في السلسلة الجانبية لحمض الأسيتيك. ^{[ 48 ]}^{: 32-34، 96-99.} هذه الظروف معتدلة بما يكفي لمنع تحول الرابطة المزدوجة إلى الوضع المتماثل الأكثر استقرارًا من الناحية الديناميكية الحرارية في الحلقة. أدى التحويل الفوري باستخدام معقد بيركلورات الزنك-هيكسا(ثنائي ميثيل فورماميد) في الميثانول إلى معقد الزنك HE-41u ، متبوعًا بالاقتران التأكسدي (محلول 0.05 ملي مولار من I₂ / KI في الميثانول، 3 ساعات) إلى الحصول على HE-42u . ^{[ 48 ]}^{: 100-105.}_أدى انكماش الكبريتيد (ثلاثي فينيل فوسفين، حمض ثلاثي فلورو أسيتيك، 85 درجة مئوية، مع استبعاد الهواء والضوء) متبوعًا بإعادة التكوين مع Zn(ClO₄ ₎ ₂ ₍ KCl، MeOH، ثنائي إيزوبروبيل أمين ) إلى معقد كلورو الزنك HE-43u . ^{[ 48 ]}^{: 105-116} أُعيد تكوين معقد ملح الكورينيوم الحر المتكون عند معالجة HE-43u بحمض ثلاثي فلورو أسيتيك في الأسيتونيتريل مع كلوريد الكوبالت اللامائي ( _CoCl2) في رباعي هيدروفيوران (THF) لتكوين معقد ثنائي سيانو الكوبالت (III) HE-44u . ^{[ 48 ]}^{: 117-125}^{[ 2 ]}^{: 295} أدى تحويل مجموعة ثنائي ميثيل أمينو أميد في السلسلة الجانبية لحمض الأسيتيك في الحلقة B إلى مجموعة ميثيل إستر المقابلة ( ميثلة الأكسجين بواسطة رباعي فلوروبورات ثلاثي ميثيل أوكسونيوم ، متبوعًا بتحلل ملح الإيمينيوم باستخدام بيكربونات الصوديوم المائية ) إلى الحصول على _{5،15 -ثنائي نور-هيبتاميثيل كوبيرينات}HE-48u المُصنّع بالكامل . ^{[ 48 ]}^{: 11،117-125} عينة بلورية من HE-48uتم التعرف عليه من خلال أطياف الأشعة فوق البنفسجية / المرئية والأشعة تحت الحمراء و ORD مع عينة بلورية مقابلة مشتقة من فيتامين ب ₁₂^{[ 48 ]}^{: 42،135-141}^{[ 55 ]}^{: 14،64-71،78-90}^{[ 2 ]}^{: 287،301-303}^{[ 3 ]}^{: 146-150}^{[ 74 ]}

لاحقًا في جامعة هارفارد، ^{[ 2 ]}^{: 299-300،} تم تحقيق إغلاق حلقة A/B-corrin أيضًا عن طريق تحويل وسيط ثيولاكتون-ثيولاكتام HE-40u إلى ثيولاكتون-ثيوإيمينوإستر HE-45u عن طريق مثيلة الكبريت في الثيولاكتام (باستخدام MeHgOi-Pr، ثم رباعي فلوروبورات ثلاثي ميثيل أوكسونيوم). خضع الناتج HE-45u للمعالجة بثنائي ميثيل أمين (كما في حالة ETH)، مما أدى إلى تكوين مشتق الميثيليدين شديد الحساسية HE-46u ، والذي تم تحويله بعد ذلك باستخدام CoCl2 اللامائي _في THF إلى معقد ثنائي سيانو كوبالت (III) HE-47u ، وهو الركيزة الجاهزة للخضوع لإغلاق الحلقة A→B عن طريق تكثيف ثيوإيمينوإستر/إينامين. أدى بحث دقيق في جامعة هارفارد عن ظروف التفاعل إلى إجراء (KO- t -Bu، 120 درجة مئوية، أسبوعين) أنتج معقد الكوبالت الكوريني HE-44u ، وهو مطابق للمركب HE-44u الذي تم الحصول عليه باستخدام طريقة ETH لتقليص الكبريتيد، وبمردود إجمالي مماثل. ^{[ 2 ]}^{: 300} ونظرًا لأن تكثيف C–C في تركيبات نموذج الكوريني يتطلب تحفيزًا بواسطة قاعدة قوية، فإن تطبيقه على ركيزة تحتوي على سبع مجموعات ميثيل إستر لم يخلُ من المشاكل؛ ^{[ 18 ]}^{: 1562} لذا تم تطبيق ظروف تفاعل أكثر اعتدالًا. ^{[ 3 ]}^{: 162}

تخليق ثنائي سيانو-كوبالت(III)-5،15-بيسنور-أ،ب،د،هـ،ز-خماسي ميثيل-كوبيرينات-ج- N،N- ثنائي ميثيل أميد-و-نيتريل (الوسيط الكورينيويد الشائع) من المكون A–D المتمايز بالحلقة D

أصبح المكون A–D، H-34 ^{[ ملاحظة 8 ]} ، بوظيفته الحمضية البروبيونيكية في الحلقة D، والتي تميزه عن جميع وظائف الكربوكسيل الأخرى كمجموعة نيتريل، متاحًا في جامعة هارفارد في ربيع عام 1971. ^{[ 51 ]}^{: 23} ونتيجةً للعمل الاستكشافي الشامل الذي أُجري على نموذج المكون A–D في هارفارد والمعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا في زيورخ، ^{[ 2 ]}^{: 288-292}^{[ 48 ]}^{: 22-28}^{[ 18 ]}^{: 1561-1562،} تم ربط المكون A–D الصحيح H-34 مع المكون B–C ، E-19 ، بثلاث عمليات: H-34 + E-19 →→ HE-36 → HE-39 . ^{[ 3 ]}^{: 158-159}^{[ 4 ]}^{: 1:19:48-1:36:15}

تم إغلاق حلقة الكورين بالتسلسل التالي: HE -39 (P2S5 _،_زيلين، γ- بيكولين ) ← HE-40 ^{[ 4 ]}^{: 1:36:45-1:37:49} ← HE-41 ^{[ 4 ]}^: 1 ^{:37:51-1:42:33} ← HE-42 ^{[ 4 ]}^{: 1:42:35-1:44:34} ← HE-43 (بمردود إجمالي "حوالي 60 %" ^{[ 4 ]}^{: 1:44:35-1:46:32} )، وأخيرًا إلى معقد الكوبالت HE-44 . ^{[ 4 ]}^{: 1:46:34-1:52:51}^{[ 3 ]}^{: 160-166.} استندت التفاعلات في هذا التسلسل إلى الإجراءات المطورة في سلسلة النماذج غير المتمايزة . ^{[ 2 ]}^{: 293-300}^{[ 48 ]}^{: 29-39}^{[ 18 ]}^{: 1562-1564.} توفرت طريقتان لإغلاق الحلقة A/B: انكماش الكبريتيد التأكسدي داخل مركب الزنك، متبوعًا باستبدال الزنك بالكوبالت (ETH ^{[ 3 ]}^{: 162-165} )، أو طريقة هارفارد الألكيلية لانكماش الكبريتيد، ^{[ 3 ]}^{: 160-162،} تكثيف ثيو-إيمينوإستر/إينامين لمركب الكوبالت (ظروف تفاعل محسنة: ديازابيسيكلونونانون في ثنائي ميثيل فورماميد، 60 درجة مئوية، عدة ساعات ^{[ 3 ]}^{: 162} ). فضل وودوارد الطريقة الأولى، فكتب: ^{[ 3 ]}^{: 165} "...الطريقة التأكسدية أفضل نوعًا ما، لأنها أسهل نسبيًا في التكرار، ....". ^{[ 4 ]}^{: 1:52:37-1:53:06}

لعب مركب الكورين ثنائي سيانو-كوبالت(III)-5،15-ثنائي نور-خماسي ميثيل-كوبيرينات-ج- N،N- ثنائي ميثيل أميد-و-نيتريل HE-44 دور الوسيط الكوريني المشترك في طريقتي تخليق حمض الكوبيريك: HE-44 ≡ E-37 . ونظرًا لعدم استقرار التكوين الفراغي العالي لمراكز C–H الفراغية C-3 وC-8 وC-13 ^{[ 4 ]}^{: 1:21:49-1:23:42، 1:35:43-1:36:14، 1:51:51-1:52:30} على محيط الرابطة في الوسط القاعدي أو الحمضي، كان الفصل بواسطة HPLC ضروريًا لعزل وتنقية وتوصيف المتصاوغات الفراغية النقية لهذا الوسيط الكوريني والوسائط اللاحقة. ^{[ 3 ]}^{: 165-166}^{[ 9 ]}^{: 88-89}^{[ 4 ]}^{: 1:53:07-2:01:24}

تحضير المركب الأولي للحلقة C من الكافور (+) بواسطة مجموعة هارفارد

كانت المادة الأولية لتخليق طليعة الحلقة C هي (+)- _{كامفوركينون} H -35 ^{[ ملاحظة 16 ]} ، والتي حُوِّلت إلى حمض أسيتوكسي-تريميثيل سيكلوهكسين-كربوكسيليك H-36 بواسطة BF3 في أنهيدريد الخل ، وهو تفاعل رائد ابتكره أ. ماناس وإ. صموئيل عام 1902، ^{[ 75 ]} ، وقد طُبِّق بنجاح في تخليق سابق لطليعة الحلقة C بواسطة بيلتر وكورنفورث. ^{[ ملاحظة 6 ]} تلا ذلك تحويل H-36 إلى أميد H-37 ، ثم تحلله بالأوزون إلى بيروكسيد H-38 ، والذي اختُزل إلى كيتوسكسينيميد H -46 بواسطة الزنك والميثانول. أدى المعالجة بحمض الهيدروكلوريك الميثانولي إلى تكوين اللاكتام H-40 ، ثم أُزيل الميثانول حراريًا للحصول على المركب الأولي للحلقة C، وهو H-41 ^{[ 1 ]}^{: 540-542}^{[ 48 ]}^{: 49-50}^{[ 14 ]}^{: 4-5، 15.} وقد وُجد أن هذا المركب مطابق للمركب الأولي للحلقة C، وهو E-13، المُحضر بطريقة مختلفة ^{[ ملاحظة 5 ]} في المعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا في زيورخ (ETH). ^{[ 61 ]}^{: 32}^{[ 44 ]}^{: 30، 33-34، 81}

تخليق حمض الكوبيريك باستخدام الإيثيلين تيريفثالات: الطريق إلى وسيط الكورينويد الشائع عبر إغلاق حلقة A/D-corrin

في طريقة A/D لتخليق حمض الكوبيريك، تُشتقّ سلائف الحلقات الأربع (سليفة الحلقة C شكليًا فقط ^{[ 12 ]}^{: المرجع 22} ) من المتماثلين المرآويين لمادة أولية كيرالية مشتركة. وقد بُنيت جميع جسور الأميدين الفينيلوجية الثلاثة التي تربط الحلقات الطرفية الأربع باستخدام طريقة انكماش الكبريتيد ، حيث يعمل المكون B–C - المُجهز مسبقًا لطريقة A/B - كوسيط. ^{[ 12 ]}^{[ 11 ]} يُعدّ التفاعل الكيميائي الضوئي A/D لتكوين حلقة سيكو-كورين → كورين، والذي يتم من خلاله إغلاق حلقة الكورين بين الحلقتين A وD، عمليةً جديدةً، تم استهدافها ووُجد أنها موجودة في دراسة نموذجية ( الشكل 2 ). ^{[ 36 ]}^{[ 37 ]}^{: 1943-1948}

تركيب مكون ETH BC (جزء من نهج A/B وكذلك نهج A/D)

تخليق المركب الأولي للحلقة B

تم تحقيق طريقتين لتخليق المركب الأولي للحلقة B (+)- E-5 ؛ واستُخدمت الطريقة التي تبدأ من 2-بيوتانون لاحقًا. ^{[ 6 ]}^{: 188} طُوِّرت مساران لتحويل المركب الأولي للحلقة B إلى المركب الأولي للحلقة C (+)- E-5 → (−)- E-13 ≡ H-41 ، أحدهما في المعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا في زيورخ (ETH) ، ^{[ 44 ]}^{: 15-39}^{[ 1 ]}^{: 544} ، والآخر في جامعة هارفارد. ^{[ 6 ]}^{: 193}^{[ ملاحظة 17 ]} تبين أن هذه التحويلات غير كافية لإنتاج كميات كبيرة من المركب الأولي للحلقة C. ^{[ 46 ]}^{: 38}^{[ 18 ]}^{: 1561} مع ذلك، فقد خدم المسار الذي طُوِّر في المعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا في زيورخ الغرض من تحديد التكوين المطلق للمركب الأولي للحلقة B. ^{[ 6 ]}^{: 193}^{[ 61 ]}^{: 32} تم تحضير كميات كبيرة من طليعة الحلقة C المستخدمة في إنتاج المكون B–C في ETH ^{[ 44 ]}^{: 40}^{[ 6 ]}^{: 193}^{[ 33 ]}^{: 631} في جامعة هارفارد من الكافور (+) بطريقة طورها بيلتر وكورنفورث في الأصل. ^{[ ملاحظة 6 ]}

طليعة الحلقة B من 2-بيوتانون وحمض الجليوكسيليك.

أدى تكثيف الألدول بين 2-بيوتانون وحمض الجليوكسيليك بمعالجته بحمض الفوسفوريك المركز إلى إنتاج حمض ( trans )-3-ميثيل-4-أوكسو-2-بنتينويك E-1 بشكل انتقائي فراغي . ^[³⁹^]^:^{11-20، 45-45.} أدى تفاعل ديلز-ألدر لـ E-1 _مع البيوتاديين في البنزين بوجود SnCl4 إلى إنتاج الراسيمات الناتجة عن إضافة ديلز-ألدر الكيرالية E-2 ، والتي تم فصلها إلى متماثلاتها الضوئية عن طريق تكوين ملح متسلسل مع كل من (−)- و(+)- 1-فينيل إيثيل أمين . ^[⁴³^]^:^{22، 59-62.} امتلكت المراكز الكيرالية للمتماثل الضوئي (+) - E-2 التكوين المطلق للحلقة B في فيتامين _B12 . ^[⁶⁰^]^:³⁵^[⁶^]^:¹⁹¹ أدى أكسدة هذا المتماثل الضوئي (+) باستخدام حمض الكروميك في الأسيتون بوجود حمض الكبريتيك إلى تكوين ثنائي اللاكتون (+)- E-3 للحمض ثلاثي الكربوكسيل الوسيط E-3a . ^[⁴³^]^:^{35، 72-73} يؤدي التحكم الديناميكي الحراري في تكوين ثنائي اللاكتون إلى التكوين cis لوصلة الحلقة. ^[⁴³^]^:^32-34 أدى إطالة السلسلة الجانبية لحمض الأسيتيك في (+)- E-3 بواسطة تفاعل أرندت-إيسترت (عبر كلوريد الحمض المقابل والديازوكيتون) إلى تكوين ثنائي اللاكتون (+)- E-4 . ^[⁶¹^]^:^{15-16، 65-67.} أدى تفاعل (+)- E-4 _مع NH3 في الميثانول عند درجة حرارة الغرفة إلى تكوين خليط ثنائي من اللاكتونات المتماثلة بنسبة 2 :1، مع سيادة المركب الأولي للحلقة B (+)- E-5 (تم عزله بنسبة 55%). ^[⁴⁶^]^:^{12-17، 57-63}^[⁶^]^:^186-188^[¹²^]^[¹^]^:^542-543 يمكن تحويل اللاكتام-لاكتون المتماثل إلى (+)- E-5 عن طريق المعالجة بحمض الهيدروكلوريك الميثانولي. ^{[ 61 ]}^{: 24-26، 81-84}

التخليق البديل للحلقة B الراسيمية الأولية من إستر هاجيمان: تطبيق إعادة ترتيب أميداسيتال-كلايسن.

تطلّب تحويل إستر هاغمان rac - E-6 إلى راسيمات اللاكتام-لاكتون rac - E-5، وهو الشكل الأولي للحلقة B، خمس خطوات. _[^{60 ] :}^{14-31 [}^{6 ] :}^{188-190 .} نُقّي ناتج خطوة مثيلة الكربون rac - E-6 → rac - E-7 ( NaH , CH3I ) عبر أوكسيمه البلوري . كان لا بد من فصل إستر الهيدروكسيل cis (الذي تم تأمين تكوينه بتكوين اللاكتون ^{[ 60 ]}^{: 64} ) الناتج عن خطوة الاختزال rac - E-7 → rac - E-8 ( NaBH4 ₎ عن المتصاوغ trans . يمثل إعادة الترتيب الحراري rac - E-8 → rac - E-9 تطبيقًا لإعادة ترتيب أميد أسيتال-كلايسن في التخليق العضوي، ^{[ 76 ]}^{[ 60 ]}^{: 36-49،} وهو سابقة لإعادة ترتيب أورثو إستر-كلايسن لجونسون وإعادة ترتيب إستر-إينولات لأيرلندا . ^{[ 77 ]}_أدى التحلل الأوزوني ( O3 _/ MeOH، HCOOH / H2O2 ) لإستر N،N- ثنائي ميثيل أميد rac - E-9 _إلى حمض ثنائي لاكتون rac - E-10 ، والذي أدى تفاعلان منه إلى لاكتام-لاكتون ميثيل إستر rac - E-7 ، وهو الراسيمات لسلف الحلقة B (+)- E-7 . ^{[ 60 ]}^{: 57-67}

تحديد التكوين المطلق لسلف الحلقة (+)-B من خلال تحويله إلى سلف الحلقة (+)-C

استند تحويل المركب الأولي للحلقة B إلى المركب الأولي للحلقة C على نزع الكربون الاختزالي للثيولاكتون E -12 باستخدام كلورو-تريس-(تراي فينيل فوسفينو)-روديوم(I). ^{[ 44 ]}^{: 14-32}^{[ 6 ]}^{: 191-193}^{[ 12 ]} أدى معالجة محلول ميثانولي من المركب الأولي للحلقة B (+)- E-5 مع ديازوميثان بوجود كميات حفزية من ميثوكسيد الصوديوم ، متبوعًا بإزالة حرارية للميثانول، إلى إنتاج ميثيليدين لاكتام E-11 ، والذي تم تحويله إلى الثيولاكتون E-12 باستخدام كبريتيد الهيدروجين _السائل المحتوي على كمية حفزية من حمض ثلاثي فلورو أسيتيك . ^{[ 44 ]}^{: 15-16، 56-58.} أدى تسخين المركب E-12 في التولوين مع معقد الروديوم الأحادي إلى الحصول على المركب الأولي للحلقة C، وهو المركب (−)-E-13، بالإضافة إلى مشتق السيكلوبروبان المقابل E-14 . وُجد أن المركبات الأولية للحلقة C المُحضّرة بهذه الطريقة ومن الكافور (+) في جامعة هارفارد ^{[ 1 ]}^{: 540-542} متطابقة: (−)- E-13 ≡ H-41 . ^{[ 44 ]}^{: 33-34}

أدى تحلل الأوزون لسلف الحلقة C (−)- E-13 إلى مشتق السكسينيميد (−)- E-15 . ^{[ 44 ]}^{: 33-35، 88-89.} وُجد أن هذا السكسينيميد مطابق ^{[ 6 ]}^{: 193}^{[ 1 ]}^{: 543-544} في التركيب والدوران البصري للسكسينيميد المقابل المشتق من الحلقة C لفيتامين B12 _، والذي تم عزله بعد تحلل الأوزون لهيبتاميثيل كوبيرينات البلوري (كوبيستر ^{[ ملاحظة 9 ]} ) المُحضر من فيتامين B12 _. [ ^{56 ] :}^{9-18 ، 67-70.}

اعتمد النهج المتبع في جامعة هارفارد لتحويل طليعة الحلقة B إلى طليعة الحلقة C على التحلل الكيميائي الضوئي لمجموعة الكربوكسيل في السلسلة الجانبية لحمض الأسيتيك، بدءًا من (+)- E-7 المحضر في ETH. ^{[ ملاحظة 17 ]}

ربط سلائف الحلقتين B و C بالمكون B–C وتطبيق طريقة تكثيف C–C لانكماش الكبريتيد

طريقة تكثيف الإيمينوإستر / الإينامين C–C لبناء نظام الأميدين الفينيلوجي ، التي تم تطويرها في الدراسات النموذجية حول تخليق الكورين ، ^[²⁸^]^[³⁵^] فشلت تمامًا في محاولات إنشاء الرابطة C–C المستهدفة بين طليعة الحلقة B (+)- E-5 مع طليعة الحلقة C (−)- E-13 لإعطاء مكون B–C E-18 . ^[⁶^]^:^193-194^[⁸^]^:³⁷⁹^[¹^]^:⁵⁴⁴ تم حل المشكلة من خلال "التكوين الجزيئي الداخلي" لعملية تكوين الرابطة بين ذرة الكربون المحبة للإلكترونات في مجموعة الثيو-إيمينوإستر وذرة الكربون المحبة للنواة في مجموعة الميثيليدين لنظام الإينامين ، وذلك عن طريق ربط هذين المركزين أولاً بجسر كبريتي عبر عملية أكسدة، ثم تحقيق تكوين الرابطة C–C من خلال تكثيف جزيئي داخلي بين الثيو -إيمينوإستر والإينامين مع نقل متزامن للكبريت إلى مجموعة محبة للكبريت. ^[⁶^]^:^194-197^[⁸^]^:^380-386^[¹⁸^]^:^1537-1538

تحويل اللاكتام (+)- E-5 إلى الثيولاكتام المقابل E-16 (P ₂ S ₅ )، ^{[ 46 ]}^{: 20-23،74-75} أكسدة E-16 باستخدام بيروكسيد البنزويل في وجود طليعة الحلقة C (−)-E-13 (المحضر بواسطة هارفارد عبر طريقة كورنفورث ^{[ ملاحظة 6 ]} )، متبوعًا بتسخين ناتج التفاعل E-17 في ثلاثي إيثيل فوسفيت (كمذيب ومحب للكبريت) أعطى المكون B–C E-18 كمزيج غير مفصول من اثنين من المتماثلين الفراغيين (فيما يتعلق بتكوين السلسلة الجانبية البروبيونيكية في الحلقة B) بنسبة تصل إلى 80٪. ^{[ 46 ]}^{: 38-43، 96-102}^{[ 33 ]}^{: 16-19}^{[ 8 ]}^{: 381-383}^{[ 48 ]}^{: 20-21، 50-52}

توضح الصيغ بين قوسين في مخطط التفاعل نوع الآلية العاملة في العملية. E-16a = اقتران أولي بين E-12 و E-10 لتكوين E-13 ؛ E-17a = إخراج ذرة الكبريت (التي التقطها الثيوفيل) إلى E-14 ، حيث يبقى غير واضح ما إذا كانت هذه العملية الأخيرة تحدث في مرحلة الإيبسلفيد. وقد أدى مفهوم التفاعل هذا، الذي طُوِّر في هذه المرحلة وأُطلق عليه اسم انكماش الكبريتيد ، ^{[ 6 ]}^{: 199}^{[ 47 ]}^{[ 18 ]}^{: 1534-1541}^{[ 37 ]}^{: 1927-1941} ، إلى جعل بناء جميع جسور الكربون الميزو الثلاثة لربيطة الكورين الخاصة بالفيتامين ممكنًا في كلا نهجي التخليق. ^{[ 12 ]}^{[ 11 ]}^{[ 2 ]}^{: 288-292، 297-300}^{[ 3 ]}^{: 158-164}

تم تحويل اللاكتون-لاكتام ثنائي الحلقة E-18 إلى الثيولاكتون-ثيولاكتام المقابل E-20 عن طريق التسخين مع P₂S₅ / _4- ميثيل بيريدين في الزيلين عند 130 درجة مئوية؛ أما في ظروف ألطف، فقد تم إنتاج الثيولاكتام-لاكتون E _- 19 ، والذي استُخدم للاقتران مع مكونات هارفارد A-D . ^{[ 51 ]}^{: 73-83}

اقتران المكون BC مع سلائف الحلقة D والحلقة A

تخليق طليعة الحلقة D لنهج A/D

تم تحضير المادة الأولية لسلف الحلقة D، ^{[ 61 ]}^{: 40-61}^{[ 63 ]}^{: 17-22}^{[ 12 ]} ، وهي المتصاوغ المرآتي السالب (−) لحمض ثنائي اللاكتون الكربوكسيلي (−)- E-3 ، من المتصاوغ المرآتي السالب (−) لناتج إضافة ديلز-ألدر (−)- E-2 ^{[ ملاحظة 18 ]} عن طريق الأكسدة بحمض الكروميك /حمض الكبريتيك في الأسيتون. ^{[ 43 ]}^{: 35، 72-73.} أدى تفاعل (−)- E-3 مع الأمونيا _في الميثانول إلى تكوين حمض لاكتون-لاكتام، والذي تم أسترةه باستخدام ديازوميثان للحصول على الإستر E-21 ، ^{[ 61 ]}^{: 104-110،} والذي تم فتح حلقة اللاكتون فيه باستخدام سيانيد البوتاسيوم في الميثانول للحصول على E-22 . ^{[ 61 ]}^{: 114-116} أدت الظروف التقليدية لتفاعل _أرندت -إيسترت ( SOCl2 : كلوريد الحمض، ثم CH2N2 في THF: ديازوكيتون، معالج بـ _Ag2O في MeOH) إلى إغلاق حلقي غير متوقع ولكنه مفيد للإستر الممتد السلسلة المتكون أصلاً من خلال مشاركة مجموعة السيانو كإلكتروفيل مجاور _، مما أدى إلى _تكوين مشتق الإينامينو-إستر ثنائي الحلقة E-23 . ^{[ 61 ]}^{: 116-120} أدى التحلل المائي باستخدام حمض الهيدروكلوريك المائي، مصحوبًا بإزالة الكربوكسيل، وإعادة الأسترة باستخدام ديازوميثان إلى تكوين كيتو-لاكتام-إستر E-24 . ^{[ 61 ]}^{: 123-126}^{[ 63 ]}^{: 40-41} تمت عملية تكوين الكيتال ( CH₂OH ) _₂ ، CH(OCH₃ ₎ ₃ _، TsOH ) للمركب E-24 _، ثم تحويل هذا اللاكتام-إستر إلى ثيولاكتام E-25 ( P₂S₅ ) _. تلا ذلك إزالة الكبريت بالاختزال باستخدام _نيكل راني ، ثم أستلة مجموعة الأمين، وأخيرًا تحلل الكيتال (AcOH) للحصول على المركب E-26 . ^{[ 63 ]}^{: 42-59}تم تحويل هذا المركب بإزالة مجموعة الأسيتيل من مجموعة الأمين باستخدام حمض الهيدروكلوريك، ثم بمعالجته بمزيج من هيدروكسيد الأمونيوم وحمض الهيدروكلوريك، أو _{الميثانول} وأسيتات الصوديوم، إلى أوكسيم E-27 . أدى تفتيت بيكمان (باستخدام حمض الهيدروكلوريك، وكلوريد _{الثيونيل} في الكلوروفورم _، وN-بوليستيريل-بيبيريدين) لهذا الأوكسيم E-27 إلى إنتاج إيمينو-نيتريل E-28 ، ^{[ 63 ]}^{: 60-67} ، والذي عند معالجته بالبروم (في الميثانول، ومحلول فوسفات منظم عند درجة حموضة 7.5، ودرجة حرارة -10 درجة مئوية) أعطى المركب الأولي للحلقة D، وهو E-29 . ^{[ 51 ]}^{: 84-88}

تحويل المركب الأولي للحلقة B إلى المركب الأولي للحلقة A لنهج A/D

يُعدّ المركب الأولي للحلقة A، (−)- E-31، المطلوب في طريقة A/D، مشتقًا قريبًا من المركب الأولي للحلقة B، (+)- E-5 . وقد تطلّب تحضيره من (+)- E-5 فتح حلقة اللاكتون ( باستخدام سيانيد البوتاسيوم في الميثانول)، ثم إعادة الأسترة باستخدام ديازوميثان للحصول على E-30 ، ثم تحويل مجموعة اللاكتام إلى مجموعة ثيولاكتام باستخدام P₂S₅ _لإنتاج ( ₋ ) -E-31 . ^[⁵¹^]^:^63-72^[¹²^]

اقتران المكون B–C مع سلائف الحلقة D والحلقة A

كانت الطريقة الأكثر فعالية لربط الحلقتين D و A بالمكون B–C، E-18، هي تحويل E-18 مباشرةً إلى مشتق الثيولاكتام- ثيولاكتون E-20 ، ثم المتابعة بربط طليعة الحلقة D، E-29، بالحلقة C، ثم ربط طليعة الحلقة A، E-31 ، بالحلقة B، وذلك باستخدام طريقة انكماش الكبريتيد. ^{[ 51 ]}^{: 26-31}^{[ 9 ]}^{: 80-83}^{[ 12 ]} وقد سُهِّل البحث عن ظروف التفاعل لهذه الروابط بشكل كبير من خلال العمل الاستكشافي الذي أُجري على خطوتي انكماش الكبريتيد في دراسة نموذج نهج A/B . ^{[ 51 ]}^{: 27}^{[ 48 ]}^{: 22-39}^{[ 2 ]}^{: 285-300}

أدى ربط الحلقة D الأولية E-29 بالحلقة C thiolactam في E-20 عن طريق انكماش الكبريتيد عبر الاقتران الألكيلي ( t -BuOK في t -BuOH/THF، tris-(β-cyano-ethyl)-phosphin/ CF ₃ COOH في sulfolane ) إلى الحصول على B/C/D-sesqui-corrinoid E-32 . ^{[ 51 ]}^{: 89-97} لربط المركب E-31 ، وهو طليعة الحلقة A، تم تحفيز الحلقة B من المركب E-32 لكشف الرابطة المزدوجة الخارجية للميثيليدين عن طريق المعالجة بثنائي ميثيل أمين في الميثانول (باستخدام الطريقة ^[^{ملاحظة 19}^] التي طورها شنايدر ^[⁴⁸^]^:^32-34 ) لتكوين المركب E-33 ^[⁵¹^]^:^108-115، والذي خضع لسلسلة العمليات التالية: ^[⁵¹^]^:^130-150 اليودنة ( N- يودوسكسينيميد ، CH2Cl2 _،₀ درجة مئوية)، والاقتران مع كبريت الثيولاكتام في طليعة الحلقة A، المركب E -31 ([(CH3 ₎ 3Si _] 2N _- Na في البنزين/ ثالثي بوتانول)، والتكوين المعقد (Cd(ClO4 ₎ 2 _في الميثانول)، والمعالجة بـ تم إجراء تفاعل ثلاثي فينيل فوسفين / _CF₃COOH في البنزين المغلي (انكماش الكبريتيد)، وأخيرًا، إعادة تكوين المعقد مع Cd(ClO₄ ₎ ₂ _/ N ,N- ثنائي إيزوبروبيل إيثيل أمين في البنزين/الميثانول. أعطت هذه العمليات الست، التي نُفذت جميعها دون عزل المركبات الوسيطة ، معقد A/D-سيكو-كورين E-34 كمزيج من المتماثلات الطرفية (قابلة للفصل بواسطة HPLC ^[⁵¹^]^:^143-147 ) بنسبة مردود إجمالية تتراوح بين 42 و46%. ^[⁵¹^]^:¹³⁹

إغلاق حلقة A/D-corrin عن طريق التماثل الحلقي A/D-seco-corrin→corrin الكيميائي الضوئي

إغلاق حلقة A/D-corrin عن طريق التفاعل الكيميائي الضوئي A/D-seco-corrin→corrin cycloisomerization إلى dicyano-cobalt(III)-5,15-bisnor-a,b,d,e,g-pentamethyl-cobyrinate-c- N,N -dimethylamide-f-nitrile (وسيط corrinoid الشائع)

تم استخلاص الشروط والمتطلبات الأساسية لإغلاق حلقة (A→D)-corrin النهائية من دراسات نموذجية مكثفة للكورين. ^{[ 36 ]}^{[ 78 ]}^{[ 9 ]}^{: 71-74، 83-84}^{[ 18 ]}^{: 1565-1566}^{[ 37 ]}^{: 1942-1962} المشاكل الخاصة بتخليق حمض الكوبيريك التي كان لا بد من معالجتها هي: ^{[ 9 ]}^{: 84-88} التكوين المحتمل لاثنين من الوصلات المتماثلة A/D -trans في إغلاق الحلقة، ^{[ 51 ]}^{: 37-38} انكشاف الرابطة المزدوجة للميثيليدين في الحلقة A من A/D-seco-corrin E-34 في مركب الكادميوم غير المستقر، ^{[ 51 ]}^{: 35-36}^{[ 18 ]}^{: 1566} وقابلية التماثل الفراغي للمراكز الفراغية الطرفية C-3 وC-8 وC-13 قبل وبعد إغلاق الحلقة. ^{[ 51 ]}^{: 39}^{[ 3 ]}^{: 148-150}

في تطبيق هذه العملية الجديدة في نهج A/D لتخليق حمض الكوبيريك، ^{[ 9 ]}^{: 86-95}^{[ 51 ]}^{: 39-53}^{[ 12 ]}^{: 1419} سار التفاعل بكفاءة عالية وبأعلى انتقائية فراغية للملف لصالح الوصلة الطبيعية A/D- trans في مركب الكادميوم A/D-seco-corrin. ^[⁵¹^]^:^42-45^[³^]^:¹⁶⁶ معالجة معقد الكادميوم E-34 كمزيج من المتماثلات الطرفية مع 1,8-ديازابيسيكلو(5.4.0)أونديك-7-إين في السلفولان عند 60 درجة مئوية مع حماية صارمة من الضوء لإزالة مجموعة السيانو في الحلقة A، متبوعة مباشرة بإعادة المعالجة بـ Cd(ClO4 ₎ 2 _، أدت إلى ^[⁵¹^]^:¹⁷² معقد A/D-سيكو-كورين E-35 غير المستقر كمزيج من المتماثلات الطرفية. تم إخضاع هذا مباشرة للخطوة الرئيسية، وهي تفاعل إغلاق الحلقة الكيميائي الضوئي مع استبعاد صارم للهواء: ^[⁵¹^]^:⁴⁰ ضوء مرئي، تحت الأرجون ، MeOH، AcOH، 60 درجة مئوية. كان ناتج إغلاق الحلقة A/D هو الرابطة الحرة للكورين E-36 ، حيث يتفكك مركب Cd-corrinate المتكون أصلاً (على عكس Cd- seco -corrinate E-35 ) في وسط التفاعل. ^[⁵¹^]^:¹⁷³^[¹²^]^:^1419. تم تكوين معقد Corrin E-36 على الفور ( CoCl2 _،^[¹⁸^]^:^{1499-1500، 1563-64} KCN ، هواء، H2O _، CH2Cl2 ₎_وتم عزله في النهاية ( باستخدام كروماتوغرافيا الطبقة السميكة ) كمزيج من المتماكبات الطرفية بنسبة 45-50% على مدى أربع عمليات: ^[⁵¹^]^:^169-179، المركب الوسيط المشترك للكورينويد ثنائي سيانو-كوبالت (III) E-37 ≡ HE-44 . ^[^{ملاحظة 20}^]

أظهر تحليل HPLC لهذا المزيج E-37 وجود ستة متماثلات فراغية ذات حلزونية طبيعية للرابطة ( مجموع 95%، أطياف CD )، من بينها 26% من المتماثل الفراغي الطبيعي 3α,8α,13α، وكمية مماثلة من متماثله الفراغي الجديد C-13 3α,8α,13β. ^{[ 51 ]}^{: 46، 179-186}^{[ 12 ]}^{: 1414.} احتوى جزءان من HPLC (مجموع 5%) على متماثلات فراغية ذات حلزونية غير طبيعية للرابطة، كما هو موضح بواسطة أطياف CD العكسية. ^{[ 51 ]}^{: 42-43} تم دمج مخاليط المنتجات من العديد من عمليات التماثل الحلقي هذه من أجل الفصل التحضيري HPLC والتوصيف الكامل للـ 14 متماثلًا فراغيًا معزولًا من E-37 ^{[ 51 ]}^{: 207-251} (من 16 ممكنًا نظريًا، فيما يتعلق بالحلزونية والمراكز المتماثلة C-3، C-8، C-13 ^{[ 51 ]}^{: 39} ).

في تجربة تحليلية، تم فصل خليط متماثلات معقد الكادميوم-سيكو E-35 بواسطة كروماتوغرافيا السائل عالي الأداء (HPLC) (في الظلام) إلى المتماثل الفراغي الطبيعي لكلورو-كادميوم-3α،8α،13α-A/D-سيكو-كورينات (ααα)-E-35 وأربعة أجزاء متماثلة فراغية أخرى ^{[ 51 ]}^{: 281-293.} عند التشعيع ^{[ 51 ]}^{: 53}^{[ 12 ]} وبعد إضافة الكوبالت، أنتج (ααα)-E-35 المركب E-37 بنسبة 70-80% كخليط ثنائي أساسًا يتكون بشكل رئيسي من المتماثل الفراغي 3α،8α،13α، بالإضافة إلى بعض المتماثل الفراغي 3α،8α،13β. تشكلت أقل من 1% من الأجزاء ذات البنية غير الطبيعية (HPLC، UV-VIS ، CD ). ^{[ 51 ]}^{: 293-300}

من الناحية الميكانيكية ، تتضمن عملية التماثل الحلقي الضوئي A/D-seco-corrin corrin تحولًا سيغماتروبيًا أنتارافيشيًا للهيدروجين ألفا في الموضع C-19 من CH2 _في الحلقة D إلى الموضع CH2 _{لمجموعة} الميثيليدين في الحلقة A ضمن حالة إثارة ثلاثية ، مما يؤدي إلى إنشاء نظام π عابر مكون من 15 مركزًا و16 إلكترونًا (انظر E-35a في الشكل 27 ) والذي ينهار أنتارافيشيًا بين الموضعين C-1 وC-19 إلى نظام corrin. ^[³⁶^]^[³⁷^]^:^{1946، 1967-1993}^[⁷⁹^] يُفسَّر انتقائية إغلاق الحلقة لصالح الحلزونية الطبيعية لربيطة الكورين على أنها مرتبطة بالاختلاف في الإعاقة الفراغية بين سلسلة حمض الأسيتيك غاما-ميثوكسي كربونيل في الحلقة D ومنطقة الميثيليدين في الحلقة A في التكوينين الحلزونيين المحتملين لمركب A/D-سيكو-كورين (الشكل 28). ^[⁵¹^]^:³⁸^[³⁷^]^:^1960-1962

ETH/هارفارد – الخطوات النهائية المنفذة بشكل مشترك من وسيط الكورينويد المشترك إلى حمض الكوبيريك

أُجريت الخطوات النهائية من المركب الوسيط الكورينويدي المشترك E-37/HE-44 إلى حمض الكوبيريك E-44/HE-51 بشكل تعاوني ومتوازٍ بين المجموعتين، حيث عملت مجموعة ETH على المواد المُنتَجة باستخدام منهج A/D ، بينما عملت مجموعة هارفارد على المواد المُنتَجة باستخدام منهج A/B . ^{[ 63 ]}^{: 15}^{[ 55 ]}^{: 22}^{[ 57 ]}^{: 47}^{[ 14 ]}^{: 12}^{[ 18 ]}^{: 1570-1571} وبذلك، أنجزت المجموعتان في الواقع الخطوات النهائية المشتركة لعمليتي تخليق مختلفتين. ^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}

تمثلت مهام هذه المرحلة النهائية من المشروع في إدخال مجموعات الميثيل بشكل انتقائي في الموضعين C-5 وC-15 في جزيء E-37/HE-44 ، متبوعًا بتحويل جميع وظائف الكربوكسيل الطرفية إلى مجموعات أميد أولية ، باستثناء تلك الموجودة في السلسلة الجانبية "f" في الحلقة D، والتي كان لا بد أن تنتهي كمجموعة كربوكسيل حرة. اتضح أن هذه الخطوات النهائية، التي بدت بسيطة من الناحية النظرية، معقدة للغاية في الواقع، بما في ذلك مآزق غير متوقعة، من بينها خسارة فادحة لمادة اصطناعية ثمينة في 9 يوليو 1971 فيما عُرف بـ"الجمعة السوداء". ^{[ 55 ]}^{: 39-40، 107-118}^{[ 9 ]}^{: 97-99}^{[ 3 ]}^{: 168-169}^{[ 5 ]}^{: 0:07:54-0:09:33}^{[ 18 ]}^{: 1568-1569}

إدخال مجموعات الميثيل في موقعين ميزو

يمكن الاستناد في إدخال مجموعات الميثيل إلى دراسات استكشافية على نماذج الكورين ^{[ 7 ]}^{: 13-14}^{[ 8 ]}^{: 375-377}^{[ 80 ]}^{[ 18 ]}^{: 1528، 1530-1532} ، بالإضافة إلى تجارب استكشافية أُجريت في المعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا في زيورخ (ETH) على الكوبيستر ^{[ ملاحظة 9 ]} ومشتق اللاكتون (c→C-8) الخاص به. ^{[ 55 ]}^{: 27-43.} أدى ألكلة إيثر كلوروميثيل بنزيل إلى ألكلة الموضع C-10 في الكوبيستر، ولكن ليس في اللاكتون المقابل ، ويعكس هذا الاختلاف في السلوك اختلاف الإعاقة الفراغية التي تمارسها البدائل المجاورة على الموضع C-10. ^{[ 55 ]}^{: 37-39} كانت هذه النتيجة حاسمة في اختيار الركيزة المستخدمة لإدخال مجموعات الميثيل في الموضعين C-5 وC-10 من E-37/HE-44 . ^{[ 9 ]}^{: 96-99}^{[ 55 ]}^{: 19}^{[ 3 ]}^{: 167}^{[ 18 ]}^{: 1567-1568} في هذه المرحلة الأخيرة من التخليق، أثبتت تقنية HPLC مرة أخرى أنها لا غنى عنها للفصل والعزل والتمييز، وربما الأهم من ذلك، تحديد المتصاوغات النقية لمركبات ثنائي سيانو الكوبالت (III) ذات الأصل التخليقي الكلي والجزئي. ^{[ 9 ]}^{: 96-102}^{[ 3 ]}^{: 165}^{[ 55 ]}^{: 61-63}^{[ 5 ]}^{: 0:21:13-0:25:28}^{[ 18 ]}^{: 1566-1567}

تمثلت الخطوة الأولى في تحويل مجموعة c- N,N- ثنائي ميثيل كاربوكساميد في المركب E-37/HE-44 إلى مشتق اللاكتون (c→C-8) E-38/HE-45 عن طريق المعالجة باليود /حمض الخليك، مما أدى إلى إضافة اليود عند ذرة الكربون C-8، متبوعًا بألكلة داخلية لمجموعة الكاربوكساميد إلى ملح إيمينيوم يتحلل مائيًا إلى اللاكتون. ^{[ 63 ]}^{: 23 ، 90-108}^{[ 3 ]}^{: 166-167}^{[ 4 ]}^{: 2:02:18-2:09:02.} يؤدي هذا التكوين اللاكتوني إلى حلقات ملتحمة من نوع cis . ^{[ 55 ]}^{: 19}^{[ 5 ]}^{: 0:09:34-0:10:43} تفاعل اللاكتون (c→C-8) E-38/HE-45 مع إيثر كلوروميثيل بنزيل في الأسيتونيتريل بوجود كلوريد الليثيوم أعطى، بالإضافة إلى الناتج الأحادي، الناتج الثنائي بنزيلوكسي E-39/HE-46 . عند معالجته بالثيوفينول ، أنتج هذا الناتج مشتق ثنائي فينيل ثيو E-40/HE-47 . لم تُحرر المعالجة بنيكل راني في الميثانول مجموعتي الميثيل في الموضعين ميزو فحسب، بل فتحت أيضًا حلقة اللاكتون اختزاليًا لمجموعة الكربوكسيل الحرة في الموضع c عند الحلقة B، مما أنتج التكوين α الصحيح عند C-8. أدى أسترة مجموعة الكربوكسيل في الموضع c مع ديازوميثان إلى إنتاج سداسي ميثيل إستر-f-نيتريل E-41/HE-48 . ^{[ 55 ]}^{: 19-21، 39-43، 146-205}^{[ 3 ]}^{: 167-169} لأسباب فراغية، تفاعل فقط المتماثل الفراغي السائد ^C -3 α-epimer (مع السلسلة الجانبية C-3 أسفل مستوى حلقة الكورين) [55]: 19 [63]: 24 [4]: 2:08:20-2:09:02 لتكوين الناتج E-38/H-45 ثنائي الاستبدال في الموضعين 5 و15 ^{، وبذلك يكون}^{التفاعل بمثابة}^فصل^{كيميائي}^{للمتماثلات}^{الفراغية}^C^-³^.^[ 55 ] : 40 ^[⁵^]^:⁰^:¹²^:^51-0^{:14:33، 0:15:56-0:16:24}

في إجراءات مُحسّنة طُوّرت في جامعة هارفارد لاحقًا في عام 1972، ^{[ 18 ]}^{: 1569، الحاشية 62،} استُبدل كاشف كلوروميثيل بنزيل إيثر بالفورمالديهايد /السلفولان/حمض الهيدروكلوريك في الأسيتونيتريل لخطوة الألكلة، واستُبدل نيكل راني في خطوة الاختزال بالزنك/حمض الأسيتيك للحصول على المركب E-41/HE-48 . ^{[ 5 ]}^{: 0:00:32-0:21:12}

ثنائي سيانو-كوبالت(III)-3α،8α،13α-أ،ب،ج،د،هـ،ز-هيكساميثيل-كوبيرينات-و-أميد: تم التعرف عليه من خلال مادة مشتقة من فيتامين ب ₁₂

أدى استخدام حمض الكبريتيك المركز ( _H2SO4₎ عند درجة حرارة الغرفة إلى تحويل وظيفة النيتريل في (3α,8α,13α)-E-41/HE-48 النقي إلى مجموعة f- أميد الأولية في E-42/HE-49 ، بالإضافة إلى حدوث عملية تحويل جزئية عند C-13؛ ^{[ 9 ]}^{: 100-103}^{[ 55 ]}^{: 21، 134-136}^{[ 3 ]}^{: 150-151، 169-170.}_وقد تم تطوير إجراء بديل للتحويل الانتقائي من f-نيتريل إلى f- أميد ( BF3 في CH3COOH ₎ لاحقًا في جامعة هارفارد دون حدوث عملية تحويل عند C-13. ^{[ 18 ]}^{: 1569 حاشية 62}^{[ 5 ]}^{: 0:46:40-0:49:45}^{[ 55 ]}^{: 21} كانت عينة بلورية من المتماثل الفراغي 3α،8α،13α لمركب ثنائي سيانو كوبالت (III)-أ،ب،ج،د،هـ،ز-هيكساميثيل كوبيرينات-و-أميد E-42/HE-49 ، المعزولة بواسطة كروماتوغرافيا السائل عالي الأداء (HPLC)، أول وسيط اصطناعي بالكامل يتم التعرف عليه كروماتوغرافيًا وطيفيًا باستخدام عينة وسيطة مصنوعة من فيتامين ب ₁₂ . ^{[ 55 ]}^{: 136-141}^{[ 3 ]}^{: 170}

في الخطوات المتبقية من عملية التخليق، لعبت عملية التماثل الفراغي عند ذرة الكربون C-13 دورًا هامًا فقط، ^{[ 55 ]}^{: 19-21،} حيث يمثل 13α التكوين الفراغي للكورينويدات الطبيعية، بينما يُعرف 13β باسم المتماثلات الفراغية الجديدة لفيتامين B12 _{ومشتقاته} ؛ ^{[ 3 ]}^{: 169-170}^{[ 81 ]} ويمكن فصل هذه المتماثلات بسهولة باستخدام كروماتوغرافيا السائل عالي الأداء (HPLC). ^{[ 5 ]}^{: 0:19:30-0:20:21}^{[ 55 ]}^{: 135، 208-209}

خلال عام 1972، تم إجراء عمليات تحديد شاملة (HPLC، UV-VIS ، IR ، NMR ، CD ، أطياف الكتلة ) لعينات بلورية من وسائط اصطناعية بالكامل مع المركبات المقابلة المشتقة من فيتامين B12 _{في كلا المختبرين: تمت مقارنة وتحديد كل من 3α،8α،13α و3α،8α،13β}neo- epimer من f-amide E-42/HE-49 ، بالإضافة إلى الزوج المقابل من C-13-epimer nitriles E-41/HE-48 . ^{[ 55 ]}^{: 206-221}^{[ 57 ]}^{: 46-47}^{[ 5 ]}^{: 0:27:28-0:46:32} جميع معقدات ثنائي سيانو الكوبالت (III) هذه قابلة للذوبان في المذيبات العضوية ^{[ 56 ]}^{: 11} حيث تتجاوز قدرة فصل HPLC بكثير قدرة الطرق التحليلية التي تعمل في الماء، ^{[ 55 ]}^{: 44-45} المذيب الذي كان من المقرر فيه تحديد حمض الكوبيريك، وحيث يوجد على شكل معقدين مائيين سيانويين متوازنين بسهولة، متماثلين فيما يتعلق بموقع رابطتي الكوبالت المحوريتين غير المتطابقتين . ^{[ 63 ]}^{: 196-197}^{[ 57 ]}^{: 49-60}

تُشير هذه التحديدات الدقيقة للمواد المُصنّعة كليًا والمواد المُصنّعة جزئيًا إلى إنجاز العمليتين التركيبيتين. كما قدمت هذه التحديدات، في المقابل، دليلًا على بنية متصاوغ بنيوي مُحدد معزول من خليط من أحاديات الأميد المتصاوغة المُتكونة في عملية التحلل الأموني الجزئي للكوبيستر المُشتق من فيتامين ب _{12 ،}^{[ ملاحظة 9 ]} والذي يُرجح أنه 3α،8α،13α-f-أميد E-42/HE-49 (انظر الشكل 30). ^{[ 56 ]}^{: 9-18، 67-70}^{[ 55 ]}^{: 226-239}^{[ 59 ]}

حمض الكوبيريك الاصطناعي

تطلبت المهمة النهائية المتمثلة في الوصول إلى حمض الكوبيريك من f-amide E-42/HE-49 الخطوة الحاسمة المتمثلة في تحلل وظيفة الأميد المفردة إلى وظيفة كربوكسيل حرة دون لمس أي من مجموعات الميثوكسي كربونيل الستة حول محيط الجزيء. نظراً لأن المحاولات الاستكشافية بالطريقة التقليدية لتحلل الأميد عبر النترزة أدت إلى تفاعلات جانبية ضارة في الكروموفور ، فقد تم ابتكار طريقة جديدة " لتحلل " مجموعة f-أميد دون المساس بمجموعات الميثيل إستر الست واستكشافها في ETH: معالجة f-أميد E-42/HE-49 (مادة ترحيل مشتقة من B12 ₎ بالكاشف غير العادي α-كلورو-بروبيل-(N-سيكلوهكسيل)-نيترون [ ^{82 ] و} AgBF4 في CH2Cl2 _، ثم مع HCl في H2O _/ ديوكسان ، وأخيراً مع ثنائي ميثيل أمين في _{إيزوبروبانول}_، مما أدى إلى الحصول على f-حمض E-43/HE-50 بنسبة 57%. ^[⁶³^]^:^{24-25، 159-172}_[³^]^:^170-172^[⁵^]^:⁰^{:53:17-0:58:30} أظهرت التجارب المستمرة في جامعة هارفارد في النهاية نجاح طريقة النترزة ( N2O4 _، CCl4 ، NaOAc ) وإنتاج مجموعة الكربوكسيل f بكفاءة أكبر. ^[³^]^:^172-173^[₅^]^{: 0:}⁵⁸^:19-0:59:15

في جامعة هارفارد أيضًا، تم استكشاف ظروف الخطوة الأخيرة، وهي تحويل جميع مجموعات الإستر المتبقية إلى مجموعات أميد أولية عن طريق الأمونوليز . حوّل الأمونيا السائل في الإيثيلين جليكول ، بوجود كلوريد الأمونيوم (NH₄Cl ₎ وغياب الأكسجين، مركب f-كربوكسي-هيكساميثيل إستر E-43/HE-50 إلى مركب f-كربوكسي-هيكسا-أميد E-44/HE-51 (حمض الكوبيريك). ^{[ 3 ]}^{: 173-175}^{[ 55 ]}^{: 24} تمت بلورة هذا المركب، وثبت أن كلا من الشكلين α-سيانو-β-أكوا و α-أكوا-β-سيانو متطابقان كروماتوغرافيًا وطيفيًا مع الأشكال المقابلة لحمض الكوبيريك الطبيعي. ^{[ 5 ]}^{: 0:59:53-1:09:58}^{[ 3 ]}^{: 175-176}^{[ 63 ]}^{: 26-27، 196-221} في جامعة هارفارد، أُجري التحويل E-43/HE-50 → E-44/HE-51 بدءًا من f-أميد الذي تم الحصول عليه عن طريق التخليق الكلي باستخدام منهج A/B. ^{[ 57 ]}^{: 47-61} اكتفت مجموعة ETH بتحويل مماثل من f-أميد إلى حمض الكوبيريك وتحديد حمض الكوبيريك لاحقًا، حيث تم اشتقاق مادة البداية الفعلية f-أميد من فيتامين B12 _. [ ^{55 ] :}^{22 [}^{63 ] :}^{15 [}^{12 ] :}^{الحاشية 45}^{[ 18 ]}^{: 1570-1571}

ملحوظات

↑ للاطلاع على مراجعة حول تركيب الكورين، انظر^{[ 27 ]} ؛ ويشمل ذلك مناهج تركيبية أحدث لفيتامين ب₁₂ من قِبل مجموعات ستيفنز^{[ 27 ]}^{: 293-298} ، وجاكوبي^{[ 27 ]}^{: 298-300} ، ومولزر [27^]^:^300-301^،^{بالإضافة} إلى إشارات إلى مناهج تود أو كورنفورث (انظر أيضًا^[⁴⁵^]^:^261-268⁾ التي سبقت جهود إشنموسر وودوارد . ^[¹⁸ ]^:^1493-1496
توضح الصيغ في الشكلين 4 و 6 تعداد الذرات والحلقات والسلاسل الجانبية في الكورين: " تسمية الكورينويدات" . الكيمياء البحتة والتطبيقية . 48 (4): 495-502 . 1976. doi : 10.1351/pac197648040495 .
↑ يشير عام 1964 إلى أول عملية تخليق للكورين الخماسي ميثيل كورين عبر عملية التدوير A/B بواسطة تكثيف إيمينوإستر/إينامين-C،C؛ [28] تم تحضير الهيبتا ^{ميثيل كورين الموضح} هنا(M = Co(CN)₂ ) بنفس طريقة إغلاق الحلقة في عام 1967.^[²⁹^]
1 2 فريدريش، دبليو؛ جروس. بيرنهاور، ك. زيلر، ب. (1960). "Synthesen auf dem Vitamin-B ₁₂ -Gebiet. 4. Mitteilung. Partialsynthese von Vitamin B ₁₂ ". هلفتيكا شيميكا اكتا . 43 (3): 704-712 . دوى : 10.1002/hlca.19600430314 .للاطلاع على أحدث طرق التخليق الجزئي لفيتامين ب ₁₂ والإنزيم المساعد ب ₁₂ من حمض الكوبيريك، انظر: Widner, Florian J.; Gstrein, Fabian; Kräutler, Bernhard (2017). "التخليق الجزئي للإنزيم المساعد ب ₁₂ من حمض الكوبيريك". Helvetica Chimica Acta . 100 (9) e1700170. doi : 10.1002/hlca.201700170 .
1 2 انظر تحديد التكوين المطلق لسلف الحلقة (+)-B من خلال تحويله إلى سلف الحلقة (+)-C في (إظهار/إخفاء) " تخليق مكون ETH BC (جزء من نهج A/B وكذلك A/D) ".
١ ٢ ٣ ٤ رسالة من جيه دبليو كورنفورث إلى أ. إشنموسر، ١٦ أبريل ١٩٨٤، انظر^{[ ١٨ ]}^{: ١٥٦١ الحاشية ٥١} ؛ انظر أيضًا المراجع^{[ ٦ ]}^{[ ٤٤ ]}^{: ٤٠}^{[ ٤٥ ]}^{: ٢٦٥.} تضمنتحضير طليعة الحلقة C من الكافور (+) ثماني خطوات ، مقارنةً بأربع خطوات^{[ ملاحظة ٥ ]} من طليعة الحلقة B للإيثيوم، واستخدم طليعة متوفرة بكثرة بدلًا من مادة "ثمينة".
1 2 انظر تركيب مكون AD الذي يحمل وظيفة حمض البروبيونيك في الحلقة D كمجموعة ميثوكسي كربونيل (نموذج مكون AD) في (إظهار/إخفاء) " تركيب هارفارد لمكونات AD لنهج A/B ".
1 2 انظر تركيب مكون AD الذي يحمل وظيفة حمض البروبيونيك في الحلقة D كمجموعة نيتريل في (إظهار/إخفاء) " تركيب هارفارد لمكونات AD لنهج A/B ".
1 2 3 4 5 كوبستر (هيبتاميثيل إستر حمض ثنائي سيانو-كوبيرينيك) هو مشتق غير طبيعي من حمض الكوبيريك، وقد لعب دورًا ثانويًا هامًا فيالتخليق الكلي لفيتامين_{ب 12 ؛}^{[ 55 ]}^{: 14، 21، 51-90، 222-260} . يُحضر في خطوة واحدة من فيتامين ب₁₂ عن طريق التحلل الميثانولي المحفز حمضيًا.^{[ 56 ]}^{: 9-18}
↑ "جامعة بريستول. ندوة ويلسون بيكر: محاضرات ويلسون بيكر السابقة" (ملف PDF) . مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 29 فبراير 2020. تم الاطلاع عليه بتاريخ 29 أكتوبر 2019 .أنظر أيضاً إعلانات محاضرات إشنموسر في "نوتيزن". Nachrichten aus Chemie und Technik . 20 (5): 89-90 . 1972. دوى : 10.1002 / nadc.19720200502 .
توجد تقارير بحثية لزملاء ما بعد الدكتوراه في جامعة هارفارد، والذين شاركوا في تصنيع فيتامين ب_12،في أرشيفات هارفارد؛ انظر "مجموعة: أوراق روبرت بيرنز وودوارد، 1873-1980، 1930-1979 | HOLLIS للاكتشاف الأرشيفي" . تم الاطلاع عليها بتاريخ 29 أكتوبر 2019 .
↑ المنشور المشترك الوحيد هو مقابلة أجريت عام 1972 مع إشنموسر وودوارد في بازل؛^{[ 31 ]} انظر أيضًا^{[ 18 ]}^{: 1572-1574}^{[ 64 ]}^{: 1478} .
المراجع المذكورة هنا هي مختارات من أكثر من 60 منشورًا تُناقش فيها هذه التخليقات الرائدة بتفصيل متفاوت. تُستخدم هذه المراجع أيضًا لتدريس تخليق المنتجات الطبيعية في دورات متقدمة أو حلقات نقاش لمجموعات بحثية، على سبيل المثال: Eschenmoser, A. (2001). " خاتمة: تخليق الإنزيم المساعد B12 _: وسيلة لتدريس التخليق العضوي". في: Quinkert, Gerhard; Kisakürek, M. Volkan (محرران). مقالات في الكيمياء المعاصرة: من التركيب الجزيئي نحو علم الأحياء . زيورخ: Verlag Helvetica Chimica Acta. ص 391-441 . doi : 10.1002/9783906390451.ch12 . ISBN 978-3-906390-28-4.نسخة مجانية: إشنموسر، ألبرت (2015). "Synthesen von Vitamin B12 (an die Hörer verteilte Unterlagen، Sommersemester 1973)" . دوى : 10.3929/ethz-a-010521002 .
↑ هذا هو الجزء الوحيد من مساهمات جامعة هارفارد المنشور حتى الآن والذي يتضمن تفاصيل تجريبية كاملة: فليمنج، إيان ؛ وودوارد، آر بي (1973). "تخليق حمض (−)-(R)-trans-β-(1,2,3-trimethylcyclopent-2-enyl)acrylic". مجلة الجمعية الكيميائية، معاملات بيركن 1 : 1653-1657 . doi : 10.1039/P19730001653 .فليمنج، إيان ؛ وودوارد، آر بي (1968). "إكسو-2-هيدروكسي إيبكامفور". مجلة الجمعية الكيميائية ج: العضوية : 1289-1291 . doi : 10.1039/J39680001289 .
↑ يرتبط اسم وحدة البناء الموجودة على الجانب الأيسر ("النصف الغربي") بحوريات الغرب ( Hesperides ) ،كما هو الحال مع Hesperidium و Hesperidin (غير المرتبط بها كيميائيًا على الإطلاق)؛^[¹^] انظر أيضًا التسميات الأخرى المميزة التي أطلقها وودوارد: بنتاسايكلينون،^[¹^]^:⁵³⁰ كورنورستيرون؛^[¹^]^:⁵³⁴ كوريجينوليد، كوريجينات: كورين - مولد سيكو-كورين.^[²^]^:^{285، 296.} أطلقت مجموعة ETH على وحدة البناء الموجودة على الجانب الأيمن اسم "(ثيو)ديكسترولين" استنادًا إلى كلمة "ديكستر" اللاتينية التي تعني "يمين".^[¹^]^:^538-539
↑ يُنتَج الكامفوركينون من الكافور عن طريق تفاعله مع ثاني أكسيد السيلينيوم : انظر: White, James D.; Wardrop, Duncan J.; Sundermann, Kurt F. (2002). "Camphorquinone and Camphorquinone Monoxime". Organic Syntheses . 79. تمت مراجعته بواسطة Kenji Koga وKei Manabe وChristopher E. Neipp وStephen F. Martin: 125. doi : 10.15227/orgsyn.079.0125 .
1 2 ويك، ألكسندر: تقرير الجزء الأول، جامعة هارفارد 1967 (غير منشور^{[ ملاحظة 11 ]} )، مقتبس في^{[ 44 ]}^{: 38-39} .
↑ انظر تركيبات السلائف الحلقية B في (إظهار/إخفاء) " تركيب مكون ETH BC ".
↑ انظر إغلاق الحلقة A/B في (إظهار/إخفاء) " اقتران مكونات هارفارد AD مع مكون ETH BC ".
↑ انظر تركيب ثنائي سيانو كوبالت (III)-5،15-بيسنور-أ،ب،د،ه،ز-بنتاميثيل-كوبيرينات-ج- N،N- ثنائي ميثيل أميد-و-نيتريل (الوسيط الكورينيويد الشائع) من المكون AD المتمايز للحلقة D في (إظهار/إخفاء) " اقتران مكونات هارفارد AD مع مكون ETH BC ".

مراجع

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 وودوارد، ر.ب. (1968). "التطورات الحديثة في كيمياء المنتجات الطبيعية" . الكيمياء البحتة والتطبيقية . 17 ( 3-4 ): 519-547 . doi : 10.1351/pac196817030519 . PMID 5729287 .
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 وودوارد، ر.ب. (1971). "التطورات الحديثة في كيمياء المنتجات الطبيعية" . الكيمياء البحتة والتطبيقية . 25 (1): 283-304 . doi : 10.1351/pac197125010283 . PMID 5095424 .
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 وودوارد، ر.ب. (1973). "التخليق الكلي لفيتامين ب ₁₂ " . الكيمياء البحتة والتطبيقية . 33 (1): 145-178 . doi : 10.1351/pac197333010145 . PMID 4684454 .
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 وودوارد، روبرت ب. (27 نوفمبر 1972). محاضرة روبرت ب. وودوارد حول التخليق الكلي لفيتامين ب12 - الجزء الأول (محاضرة مسجلة). مقدمة من ديفيد دولفين. جامعة هارفارد، كامبريدج، ماساتشوستس (الولايات المتحدة الأمريكية): يوتيوب. مؤرشف من الأصل في 21 ديسمبر 2021. تم الاطلاع عليه في 25 يناير 2020 .
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 وودوارد، روبرت ب . (27 نوفمبر 1972). محاضرة روبرت ب. وودوارد حول التخليق الكلي لفيتامين ب12 - الجزء الثاني (محاضرة مسجلة). جامعة هارفارد، كامبريدج، ماساتشوستس (الولايات المتحدة الأمريكية): يوتيوب. مؤرشف من الأصل في 21 ديسمبر 2021. تم الاطلاع عليه في 25 يناير 2020 .
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 إشنموسر، أ. ( 1968). "يموت سينثيز فون كورينن". Moderni Sviluppi della Sintesi Organica (X Corso estivo di chimica، Fondazione Donegani، Frascati 25.9.-5.10.1967) (بالألمانية). روما: Accademia Nazionale dei Lincei. ص 181 – 214. ISBN 88-218-0405-4ISSN 0515-2216
1 2 3 4 5 6 7 8 9 إشنموسر، أ. (1969). "الجوانب الحالية لتخليق الكورينويد" . وقائع مؤتمر مؤسسة روبرت أ. ويلش للبحوث الكيميائية . 12 : 9-47 . doi : 10.3929/ethz-b-000467558 . ISSN 0557-1588 .
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 إشنموسر، أ. ( 1970). "محاضرة الذكرى المئوية (أُلقيت في نوفمبر 1969). طرق إلى الكورينز". المراجعات الفصلية، الجمعية الكيميائية . 24 (3): 366-415 . doi : 10.1039/qr9702400366 .
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 إشنموسر، أ. (1971). دراسات في التخليق العضوي . المؤتمر الدولي الثالث والعشرون للكيمياء البحتة والتطبيقية: محاضرات خاصة أُلقيت في بوسطن، الولايات المتحدة الأمريكية، 26-30 يوليو 1971. المجلد 2. لندن: بتروورث. الصفحات 69-106 . doi : 10.3929/ethz-a-010165162 . hdl : 20.500.11850/84699 . ISBN 0-408-70316-4.
1 2 3 4 5 فوهرر، دبليو؛ شنايدر، ب. شيلينغ، دبليو؛ وايلد، ه.؛ شرايبر، J .؛ إشنموسر، أ. (1972). "Totalsynthese von Vitamin B ₁₂ : die photochemische Secocorrin-Corrin-Cycloisomirisierung". CHIMIA (ملخص المحاضرة). 26 : 320.ماج، ه.؛ أوباتا، ن.؛ هولمز، أ.؛ شنايدر، ب. شيلينغ، دبليو؛ شرايبر، J .؛ إشنموسر، أ. (1972). "Totalsynthese von Vitamin B ₁₂ : Endstufen". CHIMIA (ملخص المحاضرة). 26 : 320.
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 إشنموسر، أ. (1974). "Organische Naturstoffsynthese heute. فيتامين ب ₁₂ als Beispiel". يموت Naturwissenschaften . 61 (12): 513– 525. بيب كود : 1974NW .....61..513E . دوى : 10.1007/BF00606511 . بميد 4453344 . S2CID 45688091 .
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 إشنموسر، أ .؛ وينتنر، س. ( 1977). "تخليق المنتجات الطبيعية وفيتامين ب ₁₂ ". مجلة ساينس . 196 (4297): 1410-1420 . Bibcode : 1977Sci...196.1410E . doi : 10.1126/science.867037 . PMID 867037 .
1 2 3 4 5 6 زاس، إي. (2014). "من عملية تركيب كلي رائدة لم تُنشر بعد بتفاصيل تجريبية كاملة - فيتامين ب ₁₂ (شرائح محاضرة جائزة سكولنيك في الاجتماع الوطني الـ248 للجمعية الكيميائية الأمريكية، سان فرانسيسكو، كاليفورنيا، 12 أغسطس 2014)" . سلايد شير . لينكد إن . تم الاطلاع عليه في 25 يناير 2020 .انظر أيضًا: وار، ويندي (2014). "ندوة جائزة هيرمان سكولنيك تكريمًا لإنجلبرت زاس" . نشرة المعلومات الكيميائية . 66 (4/شتاء 2014): 37-40 . تاريخ الاسترجاع: 25 يناير 2020 .
1 2 3 4 5 6 7 8 كريج، جي. واين (2016). "التخليق الكلي لفيتامين ب ₁₂ - زمالة الحلقة". مجلة البورفيرينات والفثالوسيانينات . 20 : 1-20 . doi : 10.1142/S1088424615500960 .
1 2 نيكولاو, كانساس ; سورنسن، إي جيه (1996). "الفصل الثامن: فيتامين ب _12. آر بي وودوارد وأ. إيشنموسر (1973)". الكلاسيكيات في التوليف الكلي: الأهداف والاستراتيجيات والأساليب . فاينهايم: VCH Verlag Chemie. ص 99 – 136. ISBN 978-3-527-29231-8.
↑ ماركو، آي إي (2001). " تخليق المنتجات الطبيعية: فن التخليق الكلي". مجلة ساينس . 294 (5548): 1842-1843 . doi : 10.1126/science.1067545 . PMID 11729290. S2CID 22467000 .
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 إشنموسر، أ. (2001). "روبرت بيرنز وودوارد، وفيتامين ب ₁₂ ، والتعاون بين جامعة هارفارد والمعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا في زيورخ". في: بنفي، أو. ثيودور؛ موريس، بيتر جيه تي (محرران). روبرت بيرنز وودوارد - مهندس وفنان في عالم الجزيئات . سلسلة تاريخ العلوم الكيميائية الحديثة. فيلادلفيا: مؤسسة التراث الكيميائي. ص 23-38 . ISBN 978-0-941901-25-3ISSN 1069-2452
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 إشنموسر، ألبرت (2015). "تخليق الكورين. الجزء الأول" . هيلفيتيكا كيميكا أكتا . 98 ( 11 - 12): 1483 - 1600. دوى : 10.1002/hlca.201400277 .
1 2 نيكولاو، ك.س .؛ سورنسن، إ.ج.؛ وينسينجر، ن. (1998). "فن وعلم تخليق المنتجات العضوية والطبيعية" . مجلة التعليم الكيميائي . 75 (10): 1225-1258 . Bibcode : 1998JChEd..75.1225N . doi : 10.1021/ed075p1225 .
↑ نيكولاو، ك.س .؛ فورلوميس، ديونيسيوس؛ وينسينجر، نيكولاس؛ باران، فيل س. (2000). "فن وعلم التخليق الكلي في فجر القرن الحادي والعشرين". Angewandte Chemie International Edition . 39 (1): 44–122 . doi : 10.1002/(SICI)1521-3773(20000103)39:1 < 44::AID-ANIE44 > 3.0.CO ; 2-L . PMID 10649349 .
↑ إشنموسر، ألبرت (1988). "فيتامين ب ₁₂ : تجارب تتعلق بأصل بنيته الجزيئية". Angewandte Chemie International Edition in English . 27 : 5–39 . doi : 10.1002/anie.198800051 .
↑ برينك-شوميكر، كلارا؛ كروكشانك، د. و. ج.؛ كروفوت هودجكين، دوروثي ؛ كامبر، م. جينيفر؛ بيلينغ، ديانا (1964). "بنية فيتامين ب ₁₂ السادس. بنية بلورات فيتامين ب ₁₂ النامية من الماء والمغمورة فيه". وقائع الجمعية الملكية في لندن. السلسلة أ. العلوم الرياضية والفيزيائية . 278 (1372): 1-26 . Bibcode : 1964RSPSA.278....1B . doi : 10.1098/rspa.1964.0042 . S2CID 93447375 .
↑ "مدخل CSD: فيتامين ب ₁₂ هيدرات" . قاعدة بيانات كامبريدج الهيكلية CCDC/Fiz Karlsruhe . تم الاسترجاع في 24 ديسمبر 2020 .
↑ هودجكين، دوروثي كروفوت ؛ كامبر، جينيفر؛ ماكاي، مورين ؛ بيكوورث، جيني ؛ ترو بلود، كينيث ن .؛ وايت، جون ج. (1956). "بنية فيتامين ب ₁₂ ". مجلة نيتشر . 178 (4524): 64-66 . Bibcode : 1956Natur.178...64H . doi : 10.1038 / 178064a0 . PMID 13348621. S2CID 4210164 .
↑ غلوسكر، جيني ب. (1995). "فيتامين ب ₁₂ والإنزيمات المساعدة لفيتامين ب ₁₂ ". الفيتامينات والهرمونات . 50 : 1-76 . doi : 10.1016/S0083-6729(08)60654-8 . ISBN 978-0-12-709850-0PMID 7709599
1 2 برنهاور، ك.؛ ديلويج، هـ؛ فريدريش، دبليو؛ جروس جيزيلا. فاغنر، ف. (1960). "ملاحظة: فيتامين ب ₁₂ - عامل V1a، هو "مكمل غير مكتمل" آخر لفيتامين ب _{12 -} مجموعة" . Zeitschrift für Naturforschung B. 15 (5): 336-337 . دوى : 10.1515/znb-1960-0522 . S2CID 98606543 .
1 2 مونتفورتس، فرانز-بيتر؛ أوزمرز، مارتينا؛ ليوبولد، دينيس (2012). "التخليق الكيميائي للكورينات الاصطناعية". في: كاديش، كارل م.؛ سميث، كيفن م.؛ غيلارد، روجر (محررون). دليل علم البورفيرين . المجلد 25. دار النشر العالمية العلمية. الصفحات 265-307 . doi : 10.1142/9789814397605_0020 . ISBN 978-981-4397-66-7.
1 2 3 4 بيرتيل، إي؛ بوس، ه.؛ الأماكن القريبة : إلسينجر، ف. إشنموسر، أ . فيلنر، أنا. غريبي، إتش بي؛ جشويند، H .؛ ماير، إي إف؛ بيزارو، م. شيفولد، ر. (1964). “الطريق الاصطناعي لنظام كورين”. Angewandte Chemie الطبعة الدولية باللغة الإنجليزية . 3 (7): 490-496 . دوى : 10.1002/anie.196404901 .
^ فيلنر-كابوجا، آي. فيشلي، أ. ويك، أ.؛ بيزارو، م. بورمان، د.؛ ويناكر، إل. إشنموسر، أ. (1967). "rac.-Dicyano-(1,2,2,7,7,12,12-heptamethylcorrin)-cobalt(III)". Angewandte Chemie الطبعة الدولية باللغة الإنجليزية . 6 (10): 864-866 . دوى : 10.1002/anie.196708643 .
↑ بنفي، أو. ثيودور؛ موريس، بيتر جيه تي، محرران. (2001). روبرت بيرنز وودوارد - مهندس وفنان في عالم الجزيئات . سلسلة تاريخ العلوم الكيميائية الحديثة. فيلادلفيا: مؤسسة التراث الكيميائي. ISBN 978-0-941901-25-3ISSN 1069-2452
1 2 ""سيدي وودوارد، هذا هو السبب وراء نجاح الكيس." Woodward und Eschenmoser über Vitamin B ₁₂ und die Situation der Organic Chemie ". Nachrichten aus Chemie und Technik . 20 (8): 147– 150. 2010. doi : 10.1002/nadc.19720200804 .
1 2 3 4 كريجر، جيه إتش (1973). "فيتامين ب ₁₂ : الصراع نحو التخليق". أخبار الكيمياء والهندسة . 51 (11/مارس 12): 16-29 . doi : 10.1021/cen-v051n011.p016 .
1 2 3 4 5 6 7 8 كريج، جي. واين (2014). "نهج إشنموسر لفيتامين ب ₁₂ باستخدام استراتيجية A/D". ريزونانس . 19 (7): 624-640 . doi : 10.1007/s12045-014-0064-4 . S2CID 118161709 .
↑ سميث، ك.م. (1971). "التطورات الحديثة في كيمياء المركبات البيرولية". المراجعات الفصلية، الجمعية الكيميائية . 25 : 31-85 . doi : 10.1039/qr9712500031 .
1 2 3 بيرتيل، إيرهارد؛ شيفولد، رولف. جشويند، هاينز؛ بيزارو، ماريو؛ فيشلي، ألبرت؛ روث، مارتن. شوسيج، يورغن؛ إشنموسر، ألبرت (2015). “توليفات كورين. الجزء الرابع “. هلفتيكا شيميكا اكتا . 98 ( 11 – 12): 1755 – 1844. دوى : 10.1002/hlca.201200342 .
1 2 3 4 5 6 يامادا، ياسوجي؛ ميليكوفيتش، د.؛ ويرلي، P.؛ غولدنغ، ب. لوليجر، ب. كيسي، ر. مولر، ك. إشنموسر، أ. (1969). “نوع جديد من تركيب كورين”. Angewandte Chemie الطبعة الدولية باللغة الإنجليزية . 8 (5): 343-348 . دوى : 10.1002/anie.196903431 . بميد 4977933 .
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 يامادا، ياسوجي؛ ويرلي، بيوس؛ ميليكوفيتش، دوسان؛ وايلد، هانز جاكوب؛ بوهلر، نيكلاوس. جوتشي، إروين؛ غولدينغ، برنارد. لوليجر، بيتر؛ جليسون، جون. بيس، بريان. إليس، لاري. هونكلر، والتر. شنايدر، بيتر؛ فوهرر، والتر. نوردمان، رينيه. سرينيفاساشار، كاستوري؛ كيسي، رينهارت. مولر، كلاوس. نير، رينهارد. إشنموسر، ألبرت (2015). "توليفات كورين. الجزء السادس" . هلفتيكا شيميكا اكتا . 98 ( 11 – 12): 1921 – 2054. دوى : 10.1002/hlca.201500012 .
1 2 3 4 ستيفنز، آر في (1982). "التخليق الكلي لفيتامين ب ₁₂ ". في دولفين، د. (محرر). فيتامين ب ₁₂ . المجلد 1. نيويورك: جون وايلي وأولاده. الصفحات 169-200 . ISBN 978-0-471-03655-5.
1 2 3 4 5 وايلد ، جوست (1964). Synthetische Ver suche in Richtung auf natürlich vorkommende Corrinoide (PDF) (دكتوراه). ETH زيورخ (Promotionsarbeit Nr. 3492). دوى : 10.3929/ethz-a-000088927 . اتش دي ال : 20.500.11850/132003 .
^ وودوارد، ر.ب (1963). "Versuche zur Synthese des Vitamins B ₁₂ ". أنجيواندتي كيمي . 75 (18): 871– 872. بيب كود : 1963AngCh..75..871W . دوى : 10.1002/ange.19630751827 .
1 2 وودوارد، آر بي (1967). "حفظ تناظر المدارات". العطرية . منشور خاص للجمعية الكيميائية. المجلد 21. لندن: الجمعية الملكية للكيمياء. الصفحات 217-249 .
↑ موني، ت. (1985). "الكافور: مادة أولية كيرالية في تخليق المنتجات الطبيعية". تقارير المنتجات الطبيعية . 2 (3): 253-289 . doi : 10.1039/np9850200253 . PMID 3906448 .
1 2 3 4 5 6 7 لوشير، أورس (1964). Darstellung eines Zwischenproduktes zur Synthese von Vitamin B ₁₂ (PDF) (PhD). ETH زيورخ (Promotionsarbeit Nr. 3611). دوى : 10.3929/ethz-a-000090323 . اتش دي ال : 20.500.11850/131398 .
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 دوبس، بول (1969). توليف فيتامين ب ₁₂ : دراسة مادة الفينيل أميدين باستخدام طريقة استخلاص الكبريت (PDF) (دكتوراه). ETH زيورخ (Promotionsarbeit Nr. 4297). دوى : 10.3929/ethz-a-000093384 . اتش دي ال : 20.500.11850/133822 .
1 2 3 جاكسون، أ.هـ؛ سميث، ك.م. (1973). "التخليق الكلي لأصباغ البيرول". في أبسيمون، جون (محرر). التخليق الكلي للمنتجات الطبيعية . المجلد 1. الصفحات 143-278 . doi : 10.1002/9780470129647.ch3 . ISBN 978-0-471-03251-9.
1 2 3 4 5 6 7 لوليجر، بيتر (1968). Darstellung eines die Ringe B und C umfassenden Zwischenproduktes zur Synthese von Vitamin B ₁₂ (PDF) (PhD). ETH زيورخ (Promotionsarbeit Nr. 4074). دوى : 10.3929/ethz-a-000093406 . اتش دي ال : 20.500.11850/133844 .
1 2 3 روث، م.؛ دوبس، ص. جوتشي، E.؛ إشنموسر، أ. (1971). "Sulfidkontraktion via alkylative Kupplung: Eine Methode zur Darstellung von β-Dicarbonylderivaten. Über Synthetische Methoden, 1. Mitteilung". هلفتيكا شيميكا اكتا . 54 (2): 710-734 . دوى : 10.1002/hlca.19710540229 .
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 شنايدر ، بيتر (1972). Totalsynthese من مشتقات Dicyano-cobalt(III)-5,15-bis-nor-cobyrinsäure-hepta-methylesters (PDF) (دكتوراه). ETH زيورخ (Promotionsarbeit Nr. 4819). دوى : 10.3929/ethz-a-000090603 . اتش دي ال : 20.500.11850/132893 .
↑ إشنموسر، أ. (1994). "ب ₁₂ : ذكريات وتأملات". في تشادويك، ديريك ج.؛ أكريل، كيت (محرران). التخليق الحيوي لأصباغ التترا بيرول . ندوة مؤسسة سيبا 180 (سلسلة ندوات مؤسسة نوفارتس 105). تشيتشستر: جون وايلي وأولاده. ص 309-336 . ISBN 978-0-471-93947-4.
↑ إشنموسر، أ. (1969). "دور الفلزات الانتقالية في التخليق الكيميائي للكورينات" . الكيمياء البحتة والتطبيقية . 20 (1): 1-23 . doi : 10.1351/pac196920010001 .
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 فوهرر ، والتر (1973). Totalsynthese من فيتامين ب ₁₂ : الطريقة الكيميائية الضوئية (PDF) (دكتوراه). ETH زيورخ (Promotionsarbeit Nr. 5158). دوى : 10.3929/ethz-a-000086601 . اتش دي ال : 20.500.11850/131362 .
↑ هوبر، جيه إف كيه (1969). "الكروماتوغرافيا السائلة عالية الكفاءة وعالية السرعة في الأعمدة". مجلة علوم الكروماتوغرافيا . 7 (2): 85-90 . doi : 10.1093/chromsci/7.2.85 .
^ شرايبر، ج. (1971). "Ein Beispiel zur Anwendung der schnellen Flüssigchromatogarphie in derorganischen Synthese". كيميا . 25 (12): 405 – 407.
^ هيرتزوغ، د. (1973). “استخدام الكروماتوغرافيا السائلة بالضغط العالي والتوليف العضوي”. معلومات شيميك . 119 : 229 – 231.
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 ماج ، هانز (1973). Totalsynthese من فيتامين ب ₁₂ : Dicyano-Co(III)-Cobyrinsäure-Hexamethylester-f-Amid (PDF) (دكتوراه). ETH زيورخ (Promotionsarbeit Nr. 5173). دوى : 10.3929/ethz-a-000085446 . اتش دي ال : 20.500.11850/131110 .
1 2 3 4 5 6 ويرثمان، لوسيوس (1968). Unter suchungen and Kobalt(II)- and Kobalt(III)-Compplexen des Cobyrinsäure-heptamethylesters (PDF) (دكتوراه). ETH زيورخ (Promotionsarbeit Nr. 4097). دوى : 10.3929/ethz-a-000093488 . اتش دي ال : 20.500.11850/133926 .
1 2 3 4 5 6 7 8 9 وودوارد، آر بي (1979). "فيتامين ب ₁₂ الاصطناعي ". في: زاغالاك، ب.؛ فريدريش، و. (محرران). فيتامين ب ₁₂ (وقائع الندوة الأوروبية الثالثة حول فيتامين ب ₁₂ والعامل الداخلي، جامعة زيورخ، 5-8 مارس 1979) . برلين: دبليو دي غرويتر. ص 37-87 . doi : 10.1515/9783111510828-005 . ISBN 3-11-007668-3.
1 2 وينتنر، كلود إي. (2006). "استذكار معهد الكيمياء العضوية، المعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا في زيورخ، 1972-1990" . مجلة الكيمياء . 60 (3): 142-148 . doi : 10.2533/000942906777675029 .
1 2 إرنست، لودجر؛ ماغ، هانز (2006). "تحضير وإثبات بنية أربعة متصاوغات من أحادي أميد إستر سداسي ميثيل حمض ثنائي سيانوكوبيرينيك التي تحمل مجموعة الأميد على سلسلة جانبية من حمض البروبيونيك". حوليات ليبيغ . 1996 (3): 323-326 . doi : 10.1002/jlac.199619960306 .
1 2 3 4 5 6 7 ويك، ألكسندر (1964). Unter suchungen في Richtung einer Totalsynthese von Vitamin B ₁₂ (PDF) (دكتوراه). ETH زيورخ (Promotionsarbeit Nr. 3617). دوى : 10.3929/ethz-a-000090041 . اتش دي ال : 20.500.11850/132537 .
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 فيديركير، رينيه (1968). Darstellung von Zwischenprodukten zur Synthese von Vitamin B ₁₂ (PDF) (دكتوراه). ETH زيورخ (Promotionsarbeit Nr. 4239). دوى : 10.3929/ethz-a-000087656 . اتش دي ال : 20.500.11850/131502 .
1 2 3 4 هوبر، ويلي (1969). Beiträge zur Synthese von Vitamin B ₁₂ : Zum Trouble der (CD)-Verknüpfung (PDF) (دكتوراه). ETH زيورخ (Promotionsarbeit Nr. 4298). دوى : 10.3929/ethz-a-000090323 . اتش دي ال : 20.500.11850/132700 .
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 شيلينغ ، والتر (1974). توتالسينثيز من فيتامين ب ₁₂ . Darstellung von Zwischenprodukten und Partynthetische Endstufen (PDF) (دكتوراه). ETH زيورخ (Promotionsarbeit Nr. 5352). دوى : 10.3929/ethz-a-000085344 . اتش دي ال : 20.500.11850/131064 .
1 2 3 إشنموسر، ألبرت (2015). "ملاحظات تمهيدية حول سلسلة المنشورات 'Corrin Syntheses-Parts I-VI'"". هيلفيتيكا شيميكا اكتا . 98 ( 11– 12): 1475– 1482. دوى : 10.1002/hlca.201400399 .
^ رولف شيفولد. بيرتيل، إيرهارد؛ جشويند، هاينز؛ هاوسرمان، فيرنر؛ ويرلي، بيوس؛ هوبر، ويلي. إشنموسر، ألبرت (2015). "توليفات كورين. الجزء الثاني" . هلفتيكا شيميكا اكتا . 98 ( 11 - 12): 1601 - 1682. دوى : 10.1002/hlca.201200095 .
^ بيزارو، ماريو. إلسنجر، فريتز؛ بوس، هيلموت؛ فيلنر-كابوجا، إيفو؛ غريبي، هانسبيتر؛ ويك، الكسندر. جشويند، هاينز؛ إشنموسر، ألبرت (2015). “توليفات كورين. الجزء الثالث “. هلفتيكا شيميكا اكتا . 98 ( 11 - 12): 1683 - 1754. دوى : 10.1002/hlca.201200308 .بليزر، هانز أولريش؛ الأماكن القريبة : فيشلي، ألبرت؛ هارديجر، برونو؛ بورمان، ديتر. هاشيموتو، ناوتو؛ شوسيج، يورغن؛ كيسي، رينهارت. إشنموسر، ألبرت (2015). “توليفات كورين. الجزء الخامس”. هلفتيكا شيميكا اكتا . 98 ( 11 - 12): 1845 - 1920. دوى : 10.1002/hlca.201300064 .
↑ "مجموعة أبحاث ETH (سابقًا مجموعة ETH الإلكترونية)" . جامعة ETH زيورخ . تم الاطلاع عليه بتاريخ 25 يناير 2020 .
^ جوتو ، توشيو (1975). "الفصل 11.34: تركيب فيتامين ب ₁₂ ". في ناكانيشي، كوجي ; غوتو، توشيو. شو، إيتو؛ ناتوري، شينساكو؛ نوزوي ، شيجيو (محرران). كيمياء المنتجات الطبيعية . المجلد. 2. طوكيو: كودانشا / الصحافة الأكاديمية. ص 480 – 496. ISBN 0-12-513902-0.
↑ ريثر، دوريس؛ مولزر، يوهان (2003). "التخليق الكلي لحمض الكوبيريك: التطور التاريخي والابتكارات التركيبية الحديثة". المجلة الأوروبية للكيمياء العضوية . 2003 : 30-45 . doi : 10.1002/1099-0690(200301)2003:1 < 30::AID-EJOC30 > 3.0.CO ; 2-I .
^ كوري، إي جيه ؛ تشاو، جنوب غرب. شيرير، را (1957). "تخليق α-santalene وtrans-Δ ^11,12 -iso-α-santalene". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 79 (21): 5773-5777 . دوى : 10.1021 / ja01578a049 .غوها، بي سي؛ بهاتاشارجيا، إس سي (1944). "سلسلة السانتالول. الجزء الثاني: تخليق د- ودل- π- هيدروكسي كامفور، د- ودل - تيريسانتالول، وحمض د- ودل -ترايسيكلو إيكاسانتاليك ". مجلة الجمعية الكيميائية الهندية . 21 : 271-280 .كوري، إي جيه ؛ أونو، ماساجي؛ تشاو، إس دبليو؛ شيرر، روبرت أ. (1959). "التحلل المحفز بالحمض لمركبات الترايسيكلين المستبدلة في الموقع π. تخليق 3،8-سيكلوكافور". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 81 (23): 6305-6309 . doi : 10.1021/ja01532a048 .هاسلستروم، تورستن (1931). "دراسات حول مشتقات π-الكافور. الجزء الثاني: تطابق حمض ثنائي هيدرو-تيريسانتاليك مع حمض 7-π-أبوكامفان-كربوكسيليك". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 53 (3): 1097-1103 . doi : 10.1021/ja01354a043 .
↑ كاسكي، بكالوريوس (1971). دراسات حول التعبئة في البلورات الجزيئية (دكتوراه). جامعة هارفارد. ص. II-1.
^ بليزر ، هانز أولريش (1971). Herstellung und Eigenschaften eines metallfreien Corrin-Derivates (PDF) (دكتوراه). ETH زيورخ (Promotionsarbeit Nr. 4662). دوى : 10.3929/ethz-a-000091385 . اتش دي ال : 20.500.11850/133210 .
^ فيشلي، ألبرت (1968). Die Synthese metallfreier Corrine (PDF) (دكتوراه). ETH زيورخ (Promotionsarbeit Nr. 4077). دوى : 10.3929/ethz-a-000267791 . اتش دي ال : 20.500.11850/137445 .
^ جورنيج، د.؛ راب، ص. روف، ج. (1973). "5-ولا-، 15-ولا- و5،15-دينوركورينويد". Hoppe-Seyler's Zeitschrift für physiologische Chemie . 354 (8): 957-966 . دوى : 10.1515/bchm2.1973.354.2.957 .
^ ماناس، O.؛ صموئيل إي. (1902). "رد الفعل من Campherchinons" . Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 35 (3): 3829-3843 . دوى : 10.1002/cber.190203503216 .
^ ويك، AE؛ فيليكس دوروثي. ستين، كاتارينا؛ إشنموسر، أ. (1964). "Claisen'sche Umlagerungen bei Allyl- und Benzylalkoholen mit Hilfe von Acetalen des N,N -Dimethylacetamids. Forläufige Mitteilung". هلفتيكا شيميكا اكتا . 47 (8): 2425–2429 . دوى : 10.1002/hlca.19640470835 .فيليكس دوروثي. جشويند ستين، كاتارينا؛ ويك، الإمارات العربية المتحدة؛ إشنموسر، أ. (1969). "Claisen'sche Umlagerungen bei Allyl- und Benzylalkoholen mit 1-Dimethylamino-1-methoxy-äthen". هلفتيكا شيميكا اكتا . 52 (4): 1030–1042 . دوى : 10.1002/hlca.19690520418 .
↑ جونسون، ويليام سمر ؛ ويرثمان، لوسيوس؛ بارتليت، ويليام ر.؛ بروكسوم، تيموثي ج.؛ لي، تسونغ-تي؛ فولكنر، د. جون؛ بيترسن، مايكل ر. (1970). "نسخة بسيطة انتقائية فراغيًا من إعادة ترتيب كلايسن تؤدي إلى روابط أوليفينية ثلاثية الاستبدال من نوع ترانس. تخليق السكوالين". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 92 (3): 741-743 . doi : 10.1021/ja00706a074 .أيرلندا، روبرت إي.؛ مولر، ريتشارد إتش.؛ ويلارد، ألفين ك. (1976). "إعادة ترتيب كلايسن لإستر الإينولات. التحكم الفراغي من خلال تكوين الإينولات الانتقائي فراغيًا". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 98 (10): 2868-2877 . doi : 10.1021/ja00426a033 .
^ وايلد ، هانز جاكوب (1972). Die Synthese von Corrin-Komplexen durch photochemische A/D-Cycloisomerisierung (PDF) (دكتوراه). ETH زيورخ (Promotionsarbeit Nr. 4848). دوى : 10.3929/ethz-a-000090212 . اتش دي ال : 20.500.11850/132648 .
↑ غاردينر، مورين؛ طومسون، أندرو جيه. (1974). "خصائص التلألؤ لبعض الميتالوكورينات الاصطناعية". مجلة الجمعية الكيميائية، معاملات دالتون (8): 820-828 . doi : 10.1039/DT9740000820 .
^ ويناكر ، إرنست لودفيج (1968). Ligandreaktivität Synthetischer Kobalt(III)-Corrin-Komplexe (PDF) (دكتوراه). ETH زيورخ (Promotionsarbeit Nr. 4177). دوى : 10.3929/ethz-a-000150375 . اتش دي ال : 20.500.11850/136417 .
↑ بونيت، ر.؛ غودفري، ج.م.؛ ماث، ف.ب. (1971). "سيانو-13-إبيكوبالامين (نيوفيتامين ب ₁₂ ) ومشتقاته". مجلة الجمعية الكيميائية ج: العضوية . 22 : 3736-43 . doi : 10.1039/j39710003736 . PMID 5167083 .
^ كيمبي، UM؛ داس غوبتا، TK؛ بلات، ك. جيجاكس، P.؛ فيليكس دوروثي. إشنموسر، أ. (1972). "α-Chlor-nitrone I: Darstellung und Ag ⁺ -induzierte Reaktion mit Olefinen. Über Synthetische Methoden, 5. (Vorläufige) Mitteilung". هلفتيكا شيميكا اكتا . 55 (6): 2187–2198 . دوى : 10.1002/hlca.19720550640 .

[Approaches-26] للاطلاع على مراجعة حول تركيب الكورين، انظر^{[ 27 ]} ؛ ويشمل ذلك مناهج تركيبية أحدث لفيتامين ب₁₂ من قِبل مجموعات ستيفنز^{[ 27 ]}^{: 293-298} ، وجاكوبي^{[ 27 ]}^{: 298-300} ، ومولزر [27^]^:^300-301^،^{بالإضافة} إلى إشارات إلى مناهج تود أو كورنفورث (انظر أيضًا^[⁴⁵^]^:^261-268⁾ التي سبقت جهود إشنموسر وودوارد . ^[¹⁸ ]^:^1493-1496

[Nomenclature-27] توضح الصيغ في الشكلين 4 و 6 تعداد الذرات والحلقات والسلاسل الجانبية في الكورين: " تسمية الكورينويدات" . الكيمياء البحتة والتطبيقية . 48 (4): 495-502 . 1976. doi : 10.1351/pac197648040495 .

[Heptamethyl-32] يشير عام 1964 إلى أول عملية تخليق للكورين الخماسي ميثيل كورين عبر عملية التدوير A/B بواسطة تكثيف إيمينوإستر/إينامين-C،C؛ [28] تم تحضير الهيبتا ^{ميثيل كورين الموضح} هنا(M = Co(CN)₂ ) بنفس طريقة إغلاق الحلقة في عام 1967.^[²⁹^]

[CobyricAcid-33] 1 2 فريدريش، دبليو؛ جروس. بيرنهاور، ك. زيلر، ب. (1960). "Synthesen auf dem Vitamin-B ₁₂ -Gebiet. 4. Mitteilung. Partialsynthese von Vitamin B ₁₂ ". هلفتيكا شيميكا اكتا . 43 (3): 704-712 . دوى : 10.1002/hlca.19600430314 .للاطلاع على أحدث طرق التخليق الجزئي لفيتامين ب ₁₂ والإنزيم المساعد ب ₁₂ من حمض الكوبيريك، انظر: Widner, Florian J.; Gstrein, Fabian; Kräutler, Bernhard (2017). "التخليق الجزئي للإنزيم المساعد ب ₁₂ من حمض الكوبيريك". Helvetica Chimica Acta . 100 (9) e1700170. doi : 10.1002/hlca.201700170 .

[RingBtoC-50] 1 2 انظر تحديد التكوين المطلق لسلف الحلقة (+)-B من خلال تحويله إلى سلف الحلقة (+)-C في (إظهار/إخفاء) " تخليق مكون ETH BC (جزء من نهج A/B وكذلك A/D) ".

[Cornforth-51] ١ ٢ ٣ ٤ رسالة من جيه دبليو كورنفورث إلى أ. إشنموسر، ١٦ أبريل ١٩٨٤، انظر^{[ ١٨ ]}^{: ١٥٦١ الحاشية ٥١} ؛ انظر أيضًا المراجع^{[ ٦ ]}^{[ ٤٤ ]}^{: ٤٠}^{[ ٤٥ ]}^{: ٢٦٥.} تضمنتحضير طليعة الحلقة C من الكافور (+) ثماني خطوات ، مقارنةً بأربع خطوات^{[ ملاحظة ٥ ]} من طليعة الحلقة B للإيثيوم، واستخدم طليعة متوفرة بكثرة بدلًا من مادة "ثمينة".

[A-D-ester-52] 1 2 انظر تركيب مكون AD الذي يحمل وظيفة حمض البروبيونيك في الحلقة D كمجموعة ميثوكسي كربونيل (نموذج مكون AD) في (إظهار/إخفاء) " تركيب هارفارد لمكونات AD لنهج A/B ".

[A-D-nitril-56] 1 2 انظر تركيب مكون AD الذي يحمل وظيفة حمض البروبيونيك في الحلقة D كمجموعة نيتريل في (إظهار/إخفاء) " تركيب هارفارد لمكونات AD لنهج A/B ".

[Cobester-65] 1 2 3 4 5 كوبستر (هيبتاميثيل إستر حمض ثنائي سيانو-كوبيرينيك) هو مشتق غير طبيعي من حمض الكوبيريك، وقد لعب دورًا ثانويًا هامًا فيالتخليق الكلي لفيتامين_{ب 12 ؛}^{[ 55 ]}^{: 14، 21، 51-90، 222-260} . يُحضر في خطوة واحدة من فيتامين ب₁₂ عن طريق التحلل الميثانولي المحفز حمضيًا.^{[ 56 ]}^{: 9-18}

[WilsonBaker-69] "جامعة بريستول. ندوة ويلسون بيكر: محاضرات ويلسون بيكر السابقة" (ملف PDF) . مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 29 فبراير 2020. تم الاطلاع عليه بتاريخ 29 أكتوبر 2019 .أنظر أيضاً إعلانات محاضرات إشنموسر في "نوتيزن". Nachrichten aus Chemie und Technik . 20 (5): 89-90 . 1972. دوى : 10.1002 / nadc.19720200502 .

[HarvardArchiv-74] توجد تقارير بحثية لزملاء ما بعد الدكتوراه في جامعة هارفارد، والذين شاركوا في تصنيع فيتامين ب_12،في أرشيفات هارفارد؛ انظر "مجموعة: أوراق روبرت بيرنز وودوارد، 1873-1980، 1930-1979 | HOLLIS للاكتشاف الأرشيفي" . تم الاطلاع عليها بتاريخ 29 أكتوبر 2019 .

[JointPubl-76] المنشور المشترك الوحيد هو مقابلة أجريت عام 1972 مع إشنموسر وودوارد في بازل؛^{[ 31 ]} انظر أيضًا^{[ 18 ]}^{: 1572-1574}^{[ 64 ]}^{: 1478} .

[DiscussionSynthesis-82] المراجع المذكورة هنا هي مختارات من أكثر من 60 منشورًا تُناقش فيها هذه التخليقات الرائدة بتفصيل متفاوت. تُستخدم هذه المراجع أيضًا لتدريس تخليق المنتجات الطبيعية في دورات متقدمة أو حلقات نقاش لمجموعات بحثية، على سبيل المثال: Eschenmoser, A. (2001). " خاتمة: تخليق الإنزيم المساعد B12 _: وسيلة لتدريس التخليق العضوي". في: Quinkert, Gerhard; Kisakürek, M. Volkan (محرران). مقالات في الكيمياء المعاصرة: من التركيب الجزيئي نحو علم الأحياء . زيورخ: Verlag Helvetica Chimica Acta. ص 391-441 . doi : 10.1002/9783906390451.ch12 . ISBN 978-3-906390-28-4.نسخة مجانية: إشنموسر، ألبرت (2015). "Synthesen von Vitamin B12 (an die Hörer verteilte Unterlagen، Sommersemester 1973)" . دوى : 10.3929/ethz-a-010521002 .

[HarvardPubl-84] هذا هو الجزء الوحيد من مساهمات جامعة هارفارد المنشور حتى الآن والذي يتضمن تفاصيل تجريبية كاملة: فليمنج، إيان ؛ وودوارد، آر بي (1973). "تخليق حمض (−)-(R)-trans-β-(1,2,3-trimethylcyclopent-2-enyl)acrylic". مجلة الجمعية الكيميائية، معاملات بيركن 1 : 1653-1657 . doi : 10.1039/P19730001653 .فليمنج، إيان ؛ وودوارد، آر بي (1968). "إكسو-2-هيدروكسي إيبكامفور". مجلة الجمعية الكيميائية ج: العضوية : 1289-1291 . doi : 10.1039/J39680001289 .

[Hesperimin-86] يرتبط اسم وحدة البناء الموجودة على الجانب الأيسر ("النصف الغربي") بحوريات الغرب ( Hesperides ) ،كما هو الحال مع Hesperidium و Hesperidin (غير المرتبط بها كيميائيًا على الإطلاق)؛^[¹^] انظر أيضًا التسميات الأخرى المميزة التي أطلقها وودوارد: بنتاسايكلينون،^[¹^]^:⁵³⁰ كورنورستيرون؛^[¹^]^:⁵³⁴ كوريجينوليد، كوريجينات: كورين - مولد سيكو-كورين.^[²^]^:^{285، 296.} أطلقت مجموعة ETH على وحدة البناء الموجودة على الجانب الأيمن اسم "(ثيو)ديكسترولين" استنادًا إلى كلمة "ديكستر" اللاتينية التي تعني "يمين".^[¹^]^:^538-539

[Camphorquinone-90] يُنتَج الكامفوركينون من الكافور عن طريق تفاعله مع ثاني أكسيد السيلينيوم : انظر: White, James D.; Wardrop, Duncan J.; Sundermann, Kurt F. (2002). "Camphorquinone and Camphorquinone Monoxime". Organic Syntheses . 79. تمت مراجعته بواسطة Kenji Koga وKei Manabe وChristopher E. Neipp وStephen F. Martin: 125. doi : 10.15227/orgsyn.079.0125 .

[WickHarvard-92] 1 2 ويك، ألكسندر: تقرير الجزء الأول، جامعة هارفارد 1967 (غير منشور^{[ ملاحظة 11 ]} )، مقتبس في^{[ 44 ]}^{: 38-39} .

[RingB-95] انظر تركيبات السلائف الحلقية B في (إظهار/إخفاء) " تركيب مكون ETH BC ".

[AB-96] انظر إغلاق الحلقة A/B في (إظهار/إخفاء) " اقتران مكونات هارفارد AD مع مكون ETH BC ".

[f-Nitril-98] انظر تركيب ثنائي سيانو كوبالت (III)-5،15-بيسنور-أ،ب،د،ه،ز-بنتاميثيل-كوبيرينات-ج- N،N- ثنائي ميثيل أميد-و-نيتريل (الوسيط الكورينيويد الشائع) من المكون AD المتمايز للحلقة D في (إظهار/إخفاء) " اقتران مكونات هارفارد AD مع مكون ETH BC ".

[RBW1968-1] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 وودوارد، ر.ب. (1968). "التطورات الحديثة في كيمياء المنتجات الطبيعية" . الكيمياء البحتة والتطبيقية . 17 ( 3-4 ): 519-547 . doi : 10.1351/pac196817030519 . PMID 5729287 .

[RBW1971-2] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 وودوارد، ر.ب. (1971). "التطورات الحديثة في كيمياء المنتجات الطبيعية" . الكيمياء البحتة والتطبيقية . 25 (1): 283-304 . doi : 10.1351/pac197125010283 . PMID 5095424 .

[RBW1973-3] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 وودوارد، ر.ب. (1973). "التخليق الكلي لفيتامين ب ₁₂ " . الكيمياء البحتة والتطبيقية . 33 (1): 145-178 . doi : 10.1351/pac197333010145 . PMID 4684454 .

[RBW_YouTube1-4] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 وودوارد، روبرت ب. (27 نوفمبر 1972). محاضرة روبرت ب. وودوارد حول التخليق الكلي لفيتامين ب12 - الجزء الأول (محاضرة مسجلة). مقدمة من ديفيد دولفين. جامعة هارفارد، كامبريدج، ماساتشوستس (الولايات المتحدة الأمريكية): يوتيوب. مؤرشف من الأصل في 21 ديسمبر 2021. تم الاطلاع عليه في 25 يناير 2020 .

[RBW_YouTube2-5] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 وودوارد، روبرت ب . (27 نوفمبر 1972). محاضرة روبرت ب. وودوارد حول التخليق الكلي لفيتامين ب12 - الجزء الثاني (محاضرة مسجلة). جامعة هارفارد، كامبريدج، ماساتشوستس (الولايات المتحدة الأمريكية): يوتيوب. مؤرشف من الأصل في 21 ديسمبر 2021. تم الاطلاع عليه في 25 يناير 2020 .

[AE1968Lincei-6] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 إشنموسر، أ. ( 1968). "يموت سينثيز فون كورينن". Moderni Sviluppi della Sintesi Organica (X Corso estivo di chimica، Fondazione Donegani، Frascati 25.9.-5.10.1967) (بالألمانية). روما: Accademia Nazionale dei Lincei. ص 181 – 214. ISBN 88-218-0405-4ISSN 0515-2216

[AE1968-7] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 إشنموسر، أ. (1969). "الجوانب الحالية لتخليق الكورينويد" . وقائع مؤتمر مؤسسة روبرت أ. ويلش للبحوث الكيميائية . 12 : 9-47 . doi : 10.3929/ethz-b-000467558 . ISSN 0557-1588 .

[AE1970-8] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 إشنموسر، أ. ( 1970). "محاضرة الذكرى المئوية (أُلقيت في نوفمبر 1969). طرق إلى الكورينز". المراجعات الفصلية، الجمعية الكيميائية . 24 (3): 366-415 . doi : 10.1039/qr9702400366 .

[AE1971Boston-9] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 إشنموسر، أ. (1971). دراسات في التخليق العضوي . المؤتمر الدولي الثالث والعشرون للكيمياء البحتة والتطبيقية: محاضرات خاصة أُلقيت في بوسطن، الولايات المتحدة الأمريكية، 26-30 يوليو 1971. المجلد 2. لندن: بتروورث. الصفحات 69-106 . doi : 10.3929/ethz-a-010165162 . hdl : 20.500.11850/84699 . ISBN 0-408-70316-4.

[AE1972-10] 1 2 3 4 5 فوهرر، دبليو؛ شنايدر، ب. شيلينغ، دبليو؛ وايلد، ه.؛ شرايبر، J .؛ إشنموسر، أ. (1972). "Totalsynthese von Vitamin B ₁₂ : die photochemische Secocorrin-Corrin-Cycloisomirisierung". CHIMIA (ملخص المحاضرة). 26 : 320.ماج، ه.؛ أوباتا، ن.؛ هولمز، أ.؛ شنايدر، ب. شيلينغ، دبليو؛ شرايبر، J .؛ إشنموسر، أ. (1972). "Totalsynthese von Vitamin B ₁₂ : Endstufen". CHIMIA (ملخص المحاضرة). 26 : 320.

[AE1974-11] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 إشنموسر، أ. (1974). "Organische Naturstoffsynthese heute. فيتامين ب ₁₂ als Beispiel". يموت Naturwissenschaften . 61 (12): 513– 525. بيب كود : 1974NW .....61..513E . دوى : 10.1007/BF00606511 . بميد 4453344 . S2CID 45688091 .

[AE1977-12] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 إشنموسر، أ .؛ وينتنر، س. ( 1977). "تخليق المنتجات الطبيعية وفيتامين ب ₁₂ ". مجلة ساينس . 196 (4297): 1410-1420 . Bibcode : 1977Sci...196.1410E . doi : 10.1126/science.867037 . PMID 867037 .

[SkolnikAward2014-13] 1 2 3 4 5 6 زاس، إي. (2014). "من عملية تركيب كلي رائدة لم تُنشر بعد بتفاصيل تجريبية كاملة - فيتامين ب ₁₂ (شرائح محاضرة جائزة سكولنيك في الاجتماع الوطني الـ248 للجمعية الكيميائية الأمريكية، سان فرانسيسكو، كاليفورنيا، 12 أغسطس 2014)" . سلايد شير . لينكد إن . تم الاطلاع عليه في 25 يناير 2020 .انظر أيضًا: وار، ويندي (2014). "ندوة جائزة هيرمان سكولنيك تكريمًا لإنجلبرت زاس" . نشرة المعلومات الكيميائية . 66 (4/شتاء 2014): 37-40 . تاريخ الاسترجاع: 25 يناير 2020 .

[Craig2016-14] 1 2 3 4 5 6 7 8 كريج، جي. واين (2016). "التخليق الكلي لفيتامين ب ₁₂ - زمالة الحلقة". مجلة البورفيرينات والفثالوسيانينات . 20 : 1-20 . doi : 10.1142/S1088424615500960 .

[ClassicsTotSynth-15] 1 2 نيكولاو, كانساس ; سورنسن، إي جيه (1996). "الفصل الثامن: فيتامين ب _12. آر بي وودوارد وأ. إيشنموسر (1973)". الكلاسيكيات في التوليف الكلي: الأهداف والاستراتيجيات والأساليب . فاينهايم: VCH Verlag Chemie. ص 99 – 136. ISBN 978-3-527-29231-8.

[Marko2001-16] ماركو، آي إي (2001). " تخليق المنتجات الطبيعية: فن التخليق الكلي". مجلة ساينس . 294 (5548): 1842-1843 . doi : 10.1126/science.1067545 . PMID 11729290. S2CID 22467000 .

[AE2001-17] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 إشنموسر، أ. (2001). "روبرت بيرنز وودوارد، وفيتامين ب ₁₂ ، والتعاون بين جامعة هارفارد والمعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا في زيورخ". في: بنفي، أو. ثيودور؛ موريس، بيتر جيه تي (محرران). روبرت بيرنز وودوارد - مهندس وفنان في عالم الجزيئات . سلسلة تاريخ العلوم الكيميائية الحديثة. فيلادلفيا: مؤسسة التراث الكيميائي. ص 23-38 . ISBN 978-0-941901-25-3ISSN 1069-2452

[Corrin_I-18] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 إشنموسر، ألبرت (2015). "تخليق الكورين. الجزء الأول" . هيلفيتيكا كيميكا أكتا . 98 ( 11 - 12): 1483 - 1600. دوى : 10.1002/hlca.201400277 .

[Nicolaou1998-19] 1 2 نيكولاو، ك.س .؛ سورنسن، إ.ج.؛ وينسينجر، ن. (1998). "فن وعلم تخليق المنتجات العضوية والطبيعية" . مجلة التعليم الكيميائي . 75 (10): 1225-1258 . Bibcode : 1998JChEd..75.1225N . doi : 10.1021/ed075p1225 .

[Nicolaou2000-20] نيكولاو، ك.س .؛ فورلوميس، ديونيسيوس؛ وينسينجر، نيكولاس؛ باران، فيل س. (2000). "فن وعلم التخليق الكلي في فجر القرن الحادي والعشرين". Angewandte Chemie International Edition . 39 (1): 44–122 . doi : 10.1002/(SICI)1521-3773(20000103)39:1 < 44::AID-ANIE44 > 3.0.CO ; 2-L . PMID 10649349 .

[AE1988-21] إشنموسر، ألبرت (1988). "فيتامين ب ₁₂ : تجارب تتعلق بأصل بنيته الجزيئية". Angewandte Chemie International Edition in English . 27 : 5–39 . doi : 10.1002/anie.198800051 .

[Hodgkin1964-22] برينك-شوميكر، كلارا؛ كروكشانك، د. و. ج.؛ كروفوت هودجكين، دوروثي ؛ كامبر، م. جينيفر؛ بيلينغ، ديانا (1964). "بنية فيتامين ب ₁₂ السادس. بنية بلورات فيتامين ب ₁₂ النامية من الماء والمغمورة فيه". وقائع الجمعية الملكية في لندن. السلسلة أ. العلوم الرياضية والفيزيائية . 278 (1372): 1-26 . Bibcode : 1964RSPSA.278....1B . doi : 10.1098/rspa.1964.0042 . S2CID 93447375 .

[CSD-23] "مدخل CSD: فيتامين ب ₁₂ هيدرات" . قاعدة بيانات كامبريدج الهيكلية CCDC/Fiz Karlsruhe . تم الاسترجاع في 24 ديسمبر 2020 .

[Hodgkin1956-24] هودجكين، دوروثي كروفوت ؛ كامبر، جينيفر؛ ماكاي، مورين ؛ بيكوورث، جيني ؛ ترو بلود، كينيث ن .؛ وايت، جون ج. (1956). "بنية فيتامين ب ₁₂ ". مجلة نيتشر . 178 (4524): 64-66 . Bibcode : 1956Natur.178...64H . doi : 10.1038 / 178064a0 . PMID 13348621. S2CID 4210164 .

[Glusker-25] غلوسكر، جيني ب. (1995). "فيتامين ب ₁₂ والإنزيمات المساعدة لفيتامين ب ₁₂ ". الفيتامينات والهرمونات . 50 : 1-76 . doi : 10.1016/S0083-6729(08)60654-8 . ISBN 978-0-12-709850-0PMID 7709599

[Bernhauer1960-28] 1 2 برنهاور، ك.؛ ديلويج، هـ؛ فريدريش، دبليو؛ جروس جيزيلا. فاغنر، ف. (1960). "ملاحظة: فيتامين ب ₁₂ - عامل V1a، هو "مكمل غير مكتمل" آخر لفيتامين ب _{12 -} مجموعة" . Zeitschrift für Naturforschung B. 15 (5): 336-337 . دوى : 10.1515/znb-1960-0522 . S2CID 98606543 .

[Montforts2012-29] 1 2 مونتفورتس، فرانز-بيتر؛ أوزمرز، مارتينا؛ ليوبولد، دينيس (2012). "التخليق الكيميائي للكورينات الاصطناعية". في: كاديش، كارل م.؛ سميث، كيفن م.؛ غيلارد، روجر (محررون). دليل علم البورفيرين . المجلد 25. دار النشر العالمية العلمية. الصفحات 265-307 . doi : 10.1142/9789814397605_0020 . ISBN 978-981-4397-66-7.

[Corrin1964-30] 1 2 3 4 بيرتيل، إي؛ بوس، ه.؛ الأماكن القريبة : إلسينجر، ف. إشنموسر، أ . فيلنر، أنا. غريبي، إتش بي؛ جشويند، H .؛ ماير، إي إف؛ بيزارو، م. شيفولد، ر. (1964). “الطريق الاصطناعي لنظام كورين”. Angewandte Chemie الطبعة الدولية باللغة الإنجليزية . 3 (7): 490-496 . دوى : 10.1002/anie.196404901 .

[Corrin1967-31] فيلنر-كابوجا، آي. فيشلي، أ. ويك، أ.؛ بيزارو، م. بورمان، د.؛ ويناكر، إل. إشنموسر، أ. (1967). "rac.-Dicyano-(1,2,2,7,7,12,12-heptamethylcorrin)-cobalt(III)". Angewandte Chemie الطبعة الدولية باللغة الإنجليزية . 6 (10): 864-866 . دوى : 10.1002/anie.196708643 .

[RBW-34] بنفي، أو. ثيودور؛ موريس، بيتر جيه تي، محرران. (2001). روبرت بيرنز وودوارد - مهندس وفنان في عالم الجزيئات . سلسلة تاريخ العلوم الكيميائية الحديثة. فيلادلفيا: مؤسسة التراث الكيميائي. ISBN 978-0-941901-25-3ISSN 1069-2452

[AE_RBW1972-35] 1 2 ""سيدي وودوارد، هذا هو السبب وراء نجاح الكيس." Woodward und Eschenmoser über Vitamin B ₁₂ und die Situation der Organic Chemie ". Nachrichten aus Chemie und Technik . 20 (8): 147– 150. 2010. doi : 10.1002/nadc.19720200804 .

[CEN1973-36] 1 2 3 4 كريجر، جيه إتش (1973). "فيتامين ب ₁₂ : الصراع نحو التخليق". أخبار الكيمياء والهندسة . 51 (11/مارس 12): 16-29 . doi : 10.1021/cen-v051n011.p016 .

[Craig2014-37] 1 2 3 4 5 6 7 8 كريج، جي. واين (2014). "نهج إشنموسر لفيتامين ب ₁₂ باستخدام استراتيجية A/D". ريزونانس . 19 (7): 624-640 . doi : 10.1007/s12045-014-0064-4 . S2CID 118161709 .

[Smith1971-38] سميث، ك.م. (1971). "التطورات الحديثة في كيمياء المركبات البيرولية". المراجعات الفصلية، الجمعية الكيميائية . 25 : 31-85 . doi : 10.1039/qr9712500031 .

[Corrin_IV-39] 1 2 3 بيرتيل، إيرهارد؛ شيفولد، رولف. جشويند، هاينز؛ بيزارو، ماريو؛ فيشلي، ألبرت؛ روث، مارتن. شوسيج، يورغن؛ إشنموسر، ألبرت (2015). “توليفات كورين. الجزء الرابع “. هلفتيكا شيميكا اكتا . 98 ( 11 – 12): 1755 – 1844. دوى : 10.1002/hlca.201200342 .

[Corrin1969-40] 1 2 3 4 5 6 يامادا، ياسوجي؛ ميليكوفيتش، د.؛ ويرلي، P.؛ غولدنغ، ب. لوليجر، ب. كيسي، ر. مولر، ك. إشنموسر، أ. (1969). “نوع جديد من تركيب كورين”. Angewandte Chemie الطبعة الدولية باللغة الإنجليزية . 8 (5): 343-348 . دوى : 10.1002/anie.196903431 . بميد 4977933 .

[Corrin_VI-41] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 يامادا، ياسوجي؛ ويرلي، بيوس؛ ميليكوفيتش، دوسان؛ وايلد، هانز جاكوب؛ بوهلر، نيكلاوس. جوتشي، إروين؛ غولدينغ، برنارد. لوليجر، بيتر؛ جليسون، جون. بيس، بريان. إليس، لاري. هونكلر، والتر. شنايدر، بيتر؛ فوهرر، والتر. نوردمان، رينيه. سرينيفاساشار، كاستوري؛ كيسي، رينهارت. مولر، كلاوس. نير، رينهارد. إشنموسر، ألبرت (2015). "توليفات كورين. الجزء السادس" . هلفتيكا شيميكا اكتا . 98 ( 11 – 12): 1921 – 2054. دوى : 10.1002/hlca.201500012 .

[Stevens1982-42] 1 2 3 4 ستيفنز، آر في (1982). "التخليق الكلي لفيتامين ب ₁₂ ". في دولفين، د. (محرر). فيتامين ب ₁₂ . المجلد 1. نيويورك: جون وايلي وأولاده. الصفحات 169-200 . ISBN 978-0-471-03655-5.

[WildJ-43] 1 2 3 4 5 وايلد ، جوست (1964). Synthetische Ver suche in Richtung auf natürlich vorkommende Corrinoide (PDF) (دكتوراه). ETH زيورخ (Promotionsarbeit Nr. 3492). دوى : 10.3929/ethz-a-000088927 . اتش دي ال : 20.500.11850/132003 .

[RBW1963-44] وودوارد، ر.ب (1963). "Versuche zur Synthese des Vitamins B ₁₂ ". أنجيواندتي كيمي . 75 (18): 871– 872. بيب كود : 1963AngCh..75..871W . دوى : 10.1002/ange.19630751827 .

[RBW1967-45] 1 2 وودوارد، آر بي (1967). "حفظ تناظر المدارات". العطرية . منشور خاص للجمعية الكيميائية. المجلد 21. لندن: الجمعية الملكية للكيمياء. الصفحات 217-249 .

[Camphor-46] موني، ت. (1985). "الكافور: مادة أولية كيرالية في تخليق المنتجات الطبيعية". تقارير المنتجات الطبيعية . 2 (3): 253-289 . doi : 10.1039/np9850200253 . PMID 3906448 .

[Locher-47] 1 2 3 4 5 6 7 لوشير، أورس (1964). Darstellung eines Zwischenproduktes zur Synthese von Vitamin B ₁₂ (PDF) (PhD). ETH زيورخ (Promotionsarbeit Nr. 3611). دوى : 10.3929/ethz-a-000090323 . اتش دي ال : 20.500.11850/131398 .

[Dubs-48] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 دوبس، بول (1969). توليف فيتامين ب ₁₂ : دراسة مادة الفينيل أميدين باستخدام طريقة استخلاص الكبريت (PDF) (دكتوراه). ETH زيورخ (Promotionsarbeit Nr. 4297). دوى : 10.3929/ethz-a-000093384 . اتش دي ال : 20.500.11850/133822 .

[Jackson1973-49] 1 2 3 جاكسون، أ.هـ؛ سميث، ك.م. (1973). "التخليق الكلي لأصباغ البيرول". في أبسيمون، جون (محرر). التخليق الكلي للمنتجات الطبيعية . المجلد 1. الصفحات 143-278 . doi : 10.1002/9780470129647.ch3 . ISBN 978-0-471-03251-9.

[Loeliger-53] 1 2 3 4 5 6 7 لوليجر، بيتر (1968). Darstellung eines die Ringe B und C umfassenden Zwischenproduktes zur Synthese von Vitamin B ₁₂ (PDF) (PhD). ETH زيورخ (Promotionsarbeit Nr. 4074). دوى : 10.3929/ethz-a-000093406 . اتش دي ال : 20.500.11850/133844 .

[Roth1971-54] 1 2 3 روث، م.؛ دوبس، ص. جوتشي، E.؛ إشنموسر، أ. (1971). "Sulfidkontraktion via alkylative Kupplung: Eine Methode zur Darstellung von β-Dicarbonylderivaten. Über Synthetische Methoden, 1. Mitteilung". هلفتيكا شيميكا اكتا . 54 (2): 710-734 . دوى : 10.1002/hlca.19710540229 .

[Schneider-55] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 شنايدر ، بيتر (1972). Totalsynthese من مشتقات Dicyano-cobalt(III)-5,15-bis-nor-cobyrinsäure-hepta-methylesters (PDF) (دكتوراه). ETH زيورخ (Promotionsarbeit Nr. 4819). دوى : 10.3929/ethz-a-000090603 . اتش دي ال : 20.500.11850/132893 .

[AE1994-57] إشنموسر، أ. (1994). "ب ₁₂ : ذكريات وتأملات". في تشادويك، ديريك ج.؛ أكريل، كيت (محرران). التخليق الحيوي لأصباغ التترا بيرول . ندوة مؤسسة سيبا 180 (سلسلة ندوات مؤسسة نوفارتس 105). تشيتشستر: جون وايلي وأولاده. ص 309-336 . ISBN 978-0-471-93947-4.

[AE1969-58] إشنموسر، أ. (1969). "دور الفلزات الانتقالية في التخليق الكيميائي للكورينات" . الكيمياء البحتة والتطبيقية . 20 (1): 1-23 . doi : 10.1351/pac196920010001 .

[Fuhrer-59] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 فوهرر ، والتر (1973). Totalsynthese من فيتامين ب ₁₂ : الطريقة الكيميائية الضوئية (PDF) (دكتوراه). ETH زيورخ (Promotionsarbeit Nr. 5158). دوى : 10.3929/ethz-a-000086601 . اتش دي ال : 20.500.11850/131362 .

[Huber_JFK1969-60] هوبر، جيه إف كيه (1969). "الكروماتوغرافيا السائلة عالية الكفاءة وعالية السرعة في الأعمدة". مجلة علوم الكروماتوغرافيا . 7 (2): 85-90 . doi : 10.1093/chromsci/7.2.85 .

[HPLC1971-61] شرايبر، ج. (1971). "Ein Beispiel zur Anwendung der schnellen Flüssigchromatogarphie in derorganischen Synthese". كيميا . 25 (12): 405 – 407.

[HPLC1973-62] هيرتزوغ، د. (1973). “استخدام الكروماتوغرافيا السائلة بالضغط العالي والتوليف العضوي”. معلومات شيميك . 119 : 229 – 231.

[Maag-63] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 ماج ، هانز (1973). Totalsynthese من فيتامين ب ₁₂ : Dicyano-Co(III)-Cobyrinsäure-Hexamethylester-f-Amid (PDF) (دكتوراه). ETH زيورخ (Promotionsarbeit Nr. 5173). دوى : 10.3929/ethz-a-000085446 . اتش دي ال : 20.500.11850/131110 .

[Werthemann-64] 1 2 3 4 5 6 ويرثمان، لوسيوس (1968). Unter suchungen and Kobalt(II)- and Kobalt(III)-Compplexen des Cobyrinsäure-heptamethylesters (PDF) (دكتوراه). ETH زيورخ (Promotionsarbeit Nr. 4097). دوى : 10.3929/ethz-a-000093488 . اتش دي ال : 20.500.11850/133926 .

[RBW1979-66] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 وودوارد، آر بي (1979). "فيتامين ب ₁₂ الاصطناعي ". في: زاغالاك، ب.؛ فريدريش، و. (محرران). فيتامين ب ₁₂ (وقائع الندوة الأوروبية الثالثة حول فيتامين ب ₁₂ والعامل الداخلي، جامعة زيورخ، 5-8 مارس 1979) . برلين: دبليو دي غرويتر. ص 37-87 . doi : 10.1515/9783111510828-005 . ISBN 3-11-007668-3.

[Wintner2006-67] 1 2 وينتنر، كلود إي. (2006). "استذكار معهد الكيمياء العضوية، المعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا في زيورخ، 1972-1990" . مجلة الكيمياء . 60 (3): 142-148 . doi : 10.2533/000942906777675029 .

[Ernst1996-68] 1 2 إرنست، لودجر؛ ماغ، هانز (2006). "تحضير وإثبات بنية أربعة متصاوغات من أحادي أميد إستر سداسي ميثيل حمض ثنائي سيانوكوبيرينيك التي تحمل مجموعة الأميد على سلسلة جانبية من حمض البروبيونيك". حوليات ليبيغ . 1996 (3): 323-326 . doi : 10.1002/jlac.199619960306 .

[Wick-70] 1 2 3 4 5 6 7 ويك، ألكسندر (1964). Unter suchungen في Richtung einer Totalsynthese von Vitamin B ₁₂ (PDF) (دكتوراه). ETH زيورخ (Promotionsarbeit Nr. 3617). دوى : 10.3929/ethz-a-000090041 . اتش دي ال : 20.500.11850/132537 .

[Wiederkehr-71] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 فيديركير، رينيه (1968). Darstellung von Zwischenprodukten zur Synthese von Vitamin B ₁₂ (PDF) (دكتوراه). ETH زيورخ (Promotionsarbeit Nr. 4239). دوى : 10.3929/ethz-a-000087656 . اتش دي ال : 20.500.11850/131502 .

[Huber-72] 1 2 3 4 هوبر، ويلي (1969). Beiträge zur Synthese von Vitamin B ₁₂ : Zum Trouble der (CD)-Verknüpfung (PDF) (دكتوراه). ETH زيورخ (Promotionsarbeit Nr. 4298). دوى : 10.3929/ethz-a-000090323 . اتش دي ال : 20.500.11850/132700 .

[Schilling-73] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 شيلينغ ، والتر (1974). توتالسينثيز من فيتامين ب ₁₂ . Darstellung von Zwischenprodukten und Partynthetische Endstufen (PDF) (دكتوراه). ETH زيورخ (Promotionsarbeit Nr. 5352). دوى : 10.3929/ethz-a-000085344 . اتش دي ال : 20.500.11850/131064 .

[Corrin_Intro-75] 1 2 3 إشنموسر، ألبرت (2015). "ملاحظات تمهيدية حول سلسلة المنشورات 'Corrin Syntheses-Parts I-VI'"". هيلفيتيكا شيميكا اكتا . 98 ( 11– 12): 1475– 1482. دوى : 10.1002/hlca.201400399 .

[Corrin_II-77] رولف شيفولد. بيرتيل، إيرهارد؛ جشويند، هاينز؛ هاوسرمان، فيرنر؛ ويرلي، بيوس؛ هوبر، ويلي. إشنموسر، ألبرت (2015). "توليفات كورين. الجزء الثاني" . هلفتيكا شيميكا اكتا . 98 ( 11 - 12): 1601 - 1682. دوى : 10.1002/hlca.201200095 .

[Corrin_III_V-78] بيزارو، ماريو. إلسنجر، فريتز؛ بوس، هيلموت؛ فيلنر-كابوجا، إيفو؛ غريبي، هانسبيتر؛ ويك، الكسندر. جشويند، هاينز؛ إشنموسر، ألبرت (2015). “توليفات كورين. الجزء الثالث “. هلفتيكا شيميكا اكتا . 98 ( 11 - 12): 1683 - 1754. دوى : 10.1002/hlca.201200308 .بليزر، هانز أولريش؛ الأماكن القريبة : فيشلي، ألبرت؛ هارديجر، برونو؛ بورمان، ديتر. هاشيموتو، ناوتو؛ شوسيج، يورغن؛ كيسي، رينهارت. إشنموسر، ألبرت (2015). “توليفات كورين. الجزء الخامس”. هلفتيكا شيميكا اكتا . 98 ( 11 - 12): 1845 - 1920. دوى : 10.1002/hlca.201300064 .

[ETHcollection-79] "مجموعة أبحاث ETH (سابقًا مجموعة ETH الإلكترونية)" . جامعة ETH زيورخ . تم الاطلاع عليه بتاريخ 25 يناير 2020 .

[Nakanishi1975-80] جوتو ، توشيو (1975). "الفصل 11.34: تركيب فيتامين ب ₁₂ ". في ناكانيشي، كوجي ; غوتو، توشيو. شو، إيتو؛ ناتوري، شينساكو؛ نوزوي ، شيجيو (محرران). كيمياء المنتجات الطبيعية . المجلد. 2. طوكيو: كودانشا / الصحافة الأكاديمية. ص 480 – 496. ISBN 0-12-513902-0.

[Mulzer2003-81] ريثر، دوريس؛ مولزر، يوهان (2003). "التخليق الكلي لحمض الكوبيريك: التطور التاريخي والابتكارات التركيبية الحديثة". المجلة الأوروبية للكيمياء العضوية . 2003 : 30-45 . doi : 10.1002/1099-0690(200301)2003:1 < 30::AID-EJOC30 > 3.0.CO ; 2-I .

[Isoketopinic-83] كوري، إي جيه ؛ تشاو، جنوب غرب. شيرير، را (1957). "تخليق α-santalene وtrans-Δ ^11,12 -iso-α-santalene". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 79 (21): 5773-5777 . دوى : 10.1021 / ja01578a049 .غوها، بي سي؛ بهاتاشارجيا، إس سي (1944). "سلسلة السانتالول. الجزء الثاني: تخليق د- ودل- π- هيدروكسي كامفور، د- ودل - تيريسانتالول، وحمض د- ودل -ترايسيكلو إيكاسانتاليك ". مجلة الجمعية الكيميائية الهندية . 21 : 271-280 .كوري، إي جيه ؛ أونو، ماساجي؛ تشاو، إس دبليو؛ شيرر، روبرت أ. (1959). "التحلل المحفز بالحمض لمركبات الترايسيكلين المستبدلة في الموقع π. تخليق 3،8-سيكلوكافور". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 81 (23): 6305-6309 . doi : 10.1021/ja01532a048 .هاسلستروم، تورستن (1931). "دراسات حول مشتقات π-الكافور. الجزء الثاني: تطابق حمض ثنائي هيدرو-تيريسانتاليك مع حمض 7-π-أبوكامفان-كربوكسيليك". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 53 (3): 1097-1103 . doi : 10.1021/ja01354a043 .

[Xray1971-85] كاسكي، بكالوريوس (1971). دراسات حول التعبئة في البلورات الجزيئية (دكتوراه). جامعة هارفارد. ص. II-1.

[Blaser-87] بليزر ، هانز أولريش (1971). Herstellung und Eigenschaften eines metallfreien Corrin-Derivates (PDF) (دكتوراه). ETH زيورخ (Promotionsarbeit Nr. 4662). دوى : 10.3929/ethz-a-000091385 . اتش دي ال : 20.500.11850/133210 .

[Fischli-88] فيشلي، ألبرت (1968). Die Synthese metallfreier Corrine (PDF) (دكتوراه). ETH زيورخ (Promotionsarbeit Nr. 4077). دوى : 10.3929/ethz-a-000267791 . اتش دي ال : 20.500.11850/137445 .

[Nor-corrine-89] جورنيج، د.؛ راب، ص. روف، ج. (1973). "5-ولا-، 15-ولا- و5،15-دينوركورينويد". Hoppe-Seyler's Zeitschrift für physiologische Chemie . 354 (8): 957-966 . دوى : 10.1515/bchm2.1973.354.2.957 .

[Manasse1902-91] ماناس، O.؛ صموئيل إي. (1902). "رد الفعل من Campherchinons" . Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 35 (3): 3829-3843 . دوى : 10.1002/cber.190203503216 .

[Claisen-93] ويك، AE؛ فيليكس دوروثي. ستين، كاتارينا؛ إشنموسر، أ. (1964). "Claisen'sche Umlagerungen bei Allyl- und Benzylalkoholen mit Hilfe von Acetalen des N,N -Dimethylacetamids. Forläufige Mitteilung". هلفتيكا شيميكا اكتا . 47 (8): 2425–2429 . دوى : 10.1002/hlca.19640470835 .فيليكس دوروثي. جشويند ستين، كاتارينا؛ ويك، الإمارات العربية المتحدة؛ إشنموسر، أ. (1969). "Claisen'sche Umlagerungen bei Allyl- und Benzylalkoholen mit 1-Dimethylamino-1-methoxy-äthen". هلفتيكا شيميكا اكتا . 52 (4): 1030–1042 . دوى : 10.1002/hlca.19690520418 .

[Johnson_Ireland-94] جونسون، ويليام سمر ؛ ويرثمان، لوسيوس؛ بارتليت، ويليام ر.؛ بروكسوم، تيموثي ج.؛ لي، تسونغ-تي؛ فولكنر، د. جون؛ بيترسن، مايكل ر. (1970). "نسخة بسيطة انتقائية فراغيًا من إعادة ترتيب كلايسن تؤدي إلى روابط أوليفينية ثلاثية الاستبدال من نوع ترانس. تخليق السكوالين". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 92 (3): 741-743 . doi : 10.1021/ja00706a074 .أيرلندا، روبرت إي.؛ مولر، ريتشارد إتش.؛ ويلارد، ألفين ك. (1976). "إعادة ترتيب كلايسن لإستر الإينولات. التحكم الفراغي من خلال تكوين الإينولات الانتقائي فراغيًا". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 98 (10): 2868-2877 . doi : 10.1021/ja00426a033 .

[WildH-97] وايلد ، هانز جاكوب (1972). Die Synthese von Corrin-Komplexen durch photochemische A/D-Cycloisomerisierung (PDF) (دكتوراه). ETH زيورخ (Promotionsarbeit Nr. 4848). دوى : 10.3929/ethz-a-000090212 . اتش دي ال : 20.500.11850/132648 .

[Thomson1974-99] غاردينر، مورين؛ طومسون، أندرو جيه. (1974). "خصائص التلألؤ لبعض الميتالوكورينات الاصطناعية". مجلة الجمعية الكيميائية، معاملات دالتون (8): 820-828 . doi : 10.1039/DT9740000820 .

[Winnacker-100] ويناكر ، إرنست لودفيج (1968). Ligandreaktivität Synthetischer Kobalt(III)-Corrin-Komplexe (PDF) (دكتوراه). ETH زيورخ (Promotionsarbeit Nr. 4177). دوى : 10.3929/ethz-a-000150375 . اتش دي ال : 20.500.11850/136417 .

[neoB12-101] بونيت، ر.؛ غودفري، ج.م.؛ ماث، ف.ب. (1971). "سيانو-13-إبيكوبالامين (نيوفيتامين ب ₁₂ ) ومشتقاته". مجلة الجمعية الكيميائية ج: العضوية . 22 : 3736-43 . doi : 10.1039/j39710003736 . PMID 5167083 .

[Chlornitron-102] كيمبي، UM؛ داس غوبتا، TK؛ بلات، ك. جيجاكس، P.؛ فيليكس دوروثي. إشنموسر، أ. (1972). "α-Chlor-nitrone I: Darstellung und Ag ⁺ -induzierte Reaktion mit Olefinen. Über Synthetische Methoden, 5. (Vorläufige) Mitteilung". هلفتيكا شيميكا اكتا . 55 (6): 2187–2198 . دوى : 10.1002/hlca.19720550640 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ].

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[

[

[

[ 22 ]

[ 23 ]

[

[

[

[

[ 26 ]

[ 27 ]

[ ملاحظة 3 ]

[ ملاحظة 4 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 28 ]

[

[

[

[ 38 ]

[ 39 ]

[ 40 ]

[ 41 ]

[ 42 ]

[ 43 ]

[ ملاحظة 6 ]

[ ملاحظة 7 ]

[ 46 ]

[ 47 ]

[ 48 ]

[ ملاحظة 8 ]

[

[ 50 ]

[ 51 ]

[ 52 ]

[ 53 ]

[ 54 ]

[ ملاحظة 9 ]

[ 55 ]

[ 57 ]

[ 58 ]

[

[ ملاحظة] 10 ]

[ 60 ]

[ 61 ]

[ 56 ]

[ 62 ]

[ 44 ]

[ 63 ]

[ ملاحظة 11 ]

[ ملاحظة ١٢ ]

[ 64 ]

[ 65 ]

[ 66 ]

اللغة	العربية (RTL)
روابط موسوعية	30 رابطاً
المصدر الأصلي	ويكيبيديا ↗