مضاد الفولات

مضادات الفولات هي فئة من الأدوية المضادة للانتقائية التي تعاكس (أي تمنع) أفعال حمض الفوليك (فيتامين ب ₉ ). ^[1] الوظيفة الأساسية لحمض الفوليك في الجسم هي كعامل مساعد لمختلف ميثيل ترانسفيرازات تشارك في تخليق السيرين والميثيونين والثيميدين والبيورين. وبالتالي، تمنع مضادات الفولات انقسام الخلايا وتخليق الحمض النووي / الحمض النووي الريبي وإصلاحه وتخليق البروتين. بعضها مثل بروجوانيل وبيريميثامين وتريميثوبريم تمنع بشكل انتقائي أفعال حمض الفوليك في الكائنات الحية الدقيقة مثل البكتيريا والطفيليات والفطريات. تعمل غالبية مضادات الفولات عن طريق تثبيط اختزال ثنائي هيدروفولات (DHFR). ^[2]

• 
  الميثوتركسيت
• 
  بيميتريكسيد
• 
  رالتيتركسيد
• 
  برالاتريكسات

دواء	فصل	الهدف الدوائي	تأثير مثبط نخاع العظم	فئة الحمل في الولايات المتحدة	دواعي الاستعمال	الآثار السلبية الملحوظة
الميثوتركسيت [3]	مضاد للأورام ومثبط للمناعة	DHFR الثدييات	+++	إكس	الأورام الخبيثة (خاصة الأورام الخبيثة في الدم والساركوما العظمية )، والحمل خارج الرحم، وأمراض المناعة الذاتية (خاصة التهاب المفاصل الروماتويدي ، والصدفية ، والحبيبات المصاحبة لالتهاب الأوعية الدموية ، ومتلازمة جودباستشر ، وما إلى ذلك).	الفشل الكلوي أو الكبدي، متلازمة ستيفنز جونسون ، انحلال البشرة السام ، العدوى، فقر الدم اللاتنسجي، العدوى الانتهازية والتأثيرات على الجهاز الهضمي.
بيميتريكسيد [4]	مضاد للورم	الثدييات DHFR، TS، GARFT	+++	د	سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة والورم المتوسط	الغثيان، والتقيؤ، وضيق التنفس، والإمساك، وألم الصدر، والإسهال، وفقدان الوزن، والتهاب الفم، والطفح الجلدي، والحمى، والاعتلال العصبي المحيطي، والجفاف، وفشل الكلى، ومتلازمة ستيفنز جونسون، وانحلال البشرة السام، والحمامي المتعددة الأشكال.
بروجوانيل [5]	مضاد للملاريا	DHFR الأولي	+/-	ج	الملاريا والوقاية منها وعلاجها	آلام البطن، الصداع، زيادة وظائف الكبد، آلام عضلية، غثيان، عدوى انتهازية، إسهال، قيء، إلخ. وفي حالات أقل شيوعًا، متلازمة ستيفنز جونسون، انحلال البشرة السام، ندرة المحببات، فشل الكبد، الحساسية المفرطة، إلخ.
بيريميثامين [6]	مضاد للطفيليات الأولية	DHFR الأولي	+/-	ج	الملاريا وداء المقوسات والالتهاب الرئوي الناجم عن المتكيسة الجؤجؤية.	متلازمة ستيفنز جونسون، انحلال البشرة السام، ندرة المحببات وفقر الدم اللاتنسجي.
تريميثوبريم [7]	مضاد للميكروبات واسع الطيف	DHFR الميكروبية	+/-	ج	علاج والوقاية من الالتهاب الرئوي الناتج عن المتكيسة الرئوية ، والملاريا ، وداء المقوسات (خاصة عند استخدامه مع السلفوناميد والسلفاميثوكسازول) . علاج داء المليويد ، وداء الشيغيلات ، والليستيريا ، والتهابات المسالك البولية ، والتفاقمات المعدية الحادة لالتهاب الشعب الهوائية المزمن ، والوقاية من العدوى لدى الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية، والطفيليات الأولية السيكلوسبورا، إلخ .	متلازمة ستيفنز جونسون، انحلال البشرة السام، ندرة المحببات وفقر الدم اللاتنسجي.

العديد منها هي في المقام الأول مثبطات DHFR، ولكن رالتيتركسيد هو مثبط لثيميديلات سينثاز، و بيميتريكسيد يثبط كلا الإنزيمين وإنزيم ثالث.

تعمل مضادات الفولات بشكل خاص أثناء تخليق الحمض النووي والحمض النووي الريبوزي، وبالتالي فهي سامة للخلايا أثناء المرحلة S من دورة الخلية. وبالتالي، يكون لها تأثير سام أكبر على الخلايا سريعة الانقسام (مثل الخلايا الخبيثة والخلايا النخاعية، والجهاز الهضمي والغشاء المخاطي للفم)، والتي تتضاعف فيها الحمض النووي بشكل أكثر تكرارًا، وبالتالي تمنع نمو وانتشار هذه الخلايا غير السرطانية بالإضافة إلى التسبب في الآثار الجانبية المذكورة.

يستهدف تأثير مضادات الفولات بشكل خاص الخلايا سريعة الانقسام، ويميل إلى إحداث تأثيرات ضارة على نخاع العظام والجلد والشعر . ونظرًا لأن حمض الفوليك ضروري في الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل لنمو الجنين بشكل صحي، فإن استخدام مضادات الفولات محظور بشدة أثناء الحمل ويحمل مخاطر تشوهات خلقية كبيرة .

يمكن أن تؤدي الجرعات المنخفضة من الميثوتركسيت إلى استنزاف مخزون حمض الفوليك والتسبب في آثار جانبية مماثلة لنقص حمض الفوليك . قد تساعد كل من الأنظمة الغذائية الغنية بحمض الفوليك ومكملات حمض الفوليك في تقليل الآثار الجانبية السامة لجرعات الميثوتركسيت المنخفضة دون تقليل فعاليتها. ^{[8] [9]} يجب على أي شخص يتناول جرعة منخفضة من الميثوتركسيت للمشاكل الصحية المذكورة أعلاه استشارة الطبيب حول الحاجة إلى مكمل حمض الفوليك.

في حين أن دور حمض الفوليك كعلاج للسرطان معروف جيدًا، فإن فعاليته على المدى الطويل تتضاءل بسبب الاستجابة الخلوية. استجابةً لانخفاض رباعي هيدروفولات (THF)، تبدأ الخلية في نسخ المزيد من اختزال DHF، وهو الإنزيم الذي يختزل DHF إلى THF. ولأن الميثوتركسيت مثبط تنافسي لاختزال DHF، فإن التركيزات المتزايدة من اختزال DHF يمكن أن تتغلب على تثبيط الدواء.

هناك العديد من الأدوية الجديدة قيد التطوير لتقليل مقاومة الأدوية المضادة لحمض الفوليك . ^{[10] [11]}

يشير اسم مضاد الفولات عادةً إلى الأدوية التي يكون تأثيرها المضاد للفولات مقصودًا. في المقابل، هناك بعض الأدوية الأخرى، من عدة فئات من الأدوية ، التي تعمل على مقاومة الفولات بشكل عرضي، كأثر ضار ، سواء كان خفيفًا أو شديدًا. غالبًا ما لا يُلاحظ هذا التأثير إلا عندما يتسبب في عيب في الأنبوب العصبي في الجنين الذي تحمله امرأة تتناول الدواء. تشمل هذه الأدوية بعض مضادات الاختلاج ( حمض الفالبرويك ، والكاربامازيبين ، والفينوباربيتال ، والفينيتوين ، والبريميدون ) والتريميثوبريم . لاموتريجين هو أيضًا مضاد للاختلاج له تأثيرات مضادة للفولات ضعيفة معروفة (من الاختبارات المعملية ). ^[12]

• السلفوناميدات ، وهي فئة من المضادات الحيوية التي تعمل عن طريق تثبيط تخليق حمض الفوليك.

• مضادات الفولات في المكتبة الوطنية الأمريكية للطب - العناوين الطبية (MeSH)